PT1368358E - Derivados de isoxazolina como anti-depressivos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ISOXAZOLINA COMO ANTI-DEPRESSIVOS" A invenção diz respeito a derivados de isoxazolinas substituidas com actividade antidepressiva e/ou actividade ansiolitica e/ou actividade de controlo do peso do corpo, processos para a sua preparação, composições farmacêuticas compreendendo-os e sua utilização como medicamento, em particular para o tratamento de depressão, ansiedade, perturbações relacionadas com "stress" associadas a depressão e/ou ansiedade e perturbações do peso corporal, incluindo anorexia nervosa e bulimia. A invenção também se refere a combinações novas de derivados de isoxazolinas substituidas, com actividade antidepressiva e/ou actividade ansiolitica e/ou actividade de controlo do peso do corpo, com antidepressivos, ansioliticos e/ou anti-psicóticos.

Derivados tetra-hidronaftaleno e indano exibindo actividade antidepressiva são conhecidos do documento EP-361 577 BI. Estes compostos são bloqueadores tipicos da recaptação de monoamina com actividade antagonista de a,2-adrenoceptores adicional e exibem actividade anti-depressiva sem efeito sedativo.

Os problemas associados aos compostos de acordo com a técnica actual consistem no facto dos compostos causarem efeitos secundários consideráveis, tais como náusea, excitação, um batimento cardíaco aumentado e função sexual reduzida. Suplementarmente, requerem um período de tempo 2 longo, em particular 3-4 semanas, antes do início da resposta. A finalidade da presente invenção consiste em fornecer novos derivados de compostos com actividade antidepressiva e/ou ansiolítica e/ou de controlo do peso corporal, em particular compostos que não exibam as desvantagens acima mencionadas. A presente invenção refere-se a novos derivados de isoxazolina de acordo com a Fórmula geral (I):

aos respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, às respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e às respectivas formas de N-óxidos, em que: X é CH2, N-R7, S ou 0; R7 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquilcarbonilo, alquiloxi-carbonilo e mono- e dialquilaminocarbonilo, em que os grupos fenilo e alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo; R1 e R2 são seleccionados, cada um independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, ciano, halo, OSCçH, OSO2CH3, fenilo, fenilalquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetra-hidrofuraniloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, 3 alquiloxialquilcarboniloxi, piridinilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alceniloxi, alcenilcarboniloxi e mono- e dialquilamino-alquiloxi, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino, ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -R1-R2- seleccionado do grupo de -CH2-CH2- 0-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, CH2-O-CH2- e -O-CH2-CH2-O-; a e b são centros assimétricos; (CH2) m é uma cadeia hidrocarbonada linear com m átomos de carbono, em que m é um inteiro que varia desde 1 até 4; Pir é um radical de acordo com qualquer uma das Fórmulas (lia) , (Hb) ou (IIc) :

em que: cada R8 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo e alquilo; n é um inteiro que varia desde 1 até 5; R9 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo e formilo, e R3 é um radical de acordo com qualquer uma das Fórmulas (11Ia) , (IHb) e (IIIc) : 4 4 R10

(R6)q (a) (b) (c) em que: d é uma ligação simples quando Z for um radical bivalente seleccionado do grupo de -CH2-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(alquil)-, -0-, -S-, -S (=0), -NH-e -SH-; ou d é uma ligação dupla quando Z for um radical trivalente de fórmula =CH- ou =C(alquil)-/ A é um anel homociclico ou heterociclico aromático de 5 ou 6 membros seleccionado do grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo; p é um inteiro que varia desde 0 até 4; q é um inteiro que varia desde 0 até 7; R4 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilo, bifenilo, naftilo, halo e ciano, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino; R5 é igual a R4, ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -R4-R5- seleccionado do grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -0-, -NH-, =N-, -S-, -CH2N(- alquil)-, -CH=N-, -CH20- e -0CH2-; cada R6 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, fenilo, alquiloxi, feniloxi, alquilcarboniloxi, alquil-oxicarbonilo, alquiltio, mono- e 5 dialquilamino, alquilcarbonilamino, mono- e dialquilamino-carbonilo, mono- e dialquilaminocarboniloxi, mono- e dialquilaminoalquiloxi, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino, ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -R6-R6- seleccionado do grupo de -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-C (=0)-, -0-CH2-0-, -ch2-o-ch2-, -o-ch2-ch2-o-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=0) - e -CH2-CH2-CH2-CH2-, e R10 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilalquilo e fenilo.

Preferivelmente, a invenção refere-se àqueles compostos em que X = 0 ou NH; R1 e R2 são ambos alquiloxi; m = 1; Pir é um radical de acordo com a Fórmula (lia) em que R8 é hidrogénio e n = 4; R3 é um radical de acordo com a Fórmula (Illb) em que Z é =CH-, d é uma ligação dupla, A é um anel fenilo, R4 é um alquilo e R10 é hidrogénio. Mais preferivelmente, a invenção refere-se a compostos em que X = 0/ R1 e R2 são ambos metoxi; m = 1; Pir é um radical de acordo com a Fórmula (lia) em que R8 é hidrogénio e n = 4/ R3 é um radical de acordo com a Fórmula (Illb) em que Z é =CH-, d é uma ligação dupla, A é um anel fenilo, R4 é metilo e R10 é hidrogénio.

Na organização desta candidatura, alquilo define radicais hidrocarboneto saturados lineares ou ramificados com 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, hexilo; ou alquilo define radicais hidrocarboneto saturados 6 cíclicos com 3 até 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Halo é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo e iodo. Radicais alquilo opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo são, por exemplo, radicais poli-haloalquilo, por exemplo, difluorometilo e trifluorometilo.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos de modo a compreenderem as formas de sais de adição ácidos não tóxicas e terapeuticamente activas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Esses sais podem ser obtidos tratando a forma da base dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo, ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido halogenídrico, em particular ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclâmico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) contendo protões acídicos também podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas e terapeuticamente activas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, em particular 7 os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.

Inversamente, essas formas de sais podem ser convertidas nas formas livres por tratamento com uma base ou ácido apropriado. 0 termo sal de adição, tal como é utilizado na organização desta candidatura, também compreende os solvatos que os compostos de acordo com a Fórmula (I), bem como os respectivos sais, são capazes de formar. Esses solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.

Pretende-se que as formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula (I) compreendam aqueles compostos de Fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto estão oxidados formando o denominado N-óxido, particularmente aqueles N-óxidos em que um ou mais azotos do radical piperazinilo estão N-oxidados. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como foi aqui utilizado antes, define todas as possíveis formas estereoisoméricas que os compostos de Fórmula (I) possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos designa a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, cujas misturas contêm todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, os centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes em radicais (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes podem ter a configuração cis ou trans. Compostos 8 abrangendo ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z nessa ligação dupla. Obviamente, pretende-se que as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmula (I) estejam abrangidas no âmbito desta invenção.

Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes numa molécula, é atribuído um descritor R ou S (com base na regra de sequências de Cahn-Ingold-Prelog) ao centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos [F*,.R*] ou [R*,S*], em que R* é sempre especificado como sendo o centro de referência, [R*,R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*,S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo da molécula tiver uma configuração Se o segundo centro for R, o descritor estereogénico será especificado como . Se forem utilizados "a" e "β": a posição do substituinte de prioridade mais elevada do átomo de carbono assimétrico do sistema em anel com o número de anel mais baixo está arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema em anel. A posição do substituinte de prioridade mais elevada do outro átomo de carbono assimétrico do sistema em anel (átomo de hidrogénio em compostos de Fórmula (I)) relativamente à posição do substituinte de prioridade mais elevada do átomo de referência é denominada "a" se estiver no mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema em anel, ou "β" se estiver no outro lado do plano médio determinado pelo sistema em anel. 9

Os compostos de Fórmula (I) e alguns dos intermediários têm pelo menos dois centros estereogénicos na sua estrutura, respectivamente designados a e b na Fórmula (I). Devido à via de síntese seguida para a síntese do sistema tricíclico, a configuração desses dois centros assimétricos a e b está predeterminada, de modo que a configuração relativa do centro a é S* e a do centro b é R*. A invenção também compreende compostos derivados (habitualmente designados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente activos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo dando origem aos compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são, habitualmente (mas nem sempre), de potência inferior, no receptor alvo, aos compostos nos quais são degradados. Os pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades químicas ou físicas que tornam a sua administração difícil ou ineficaz. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas fracamente solúvel, pode ser fracamente transportado através do epitélio das mucosas ou pode ter um tempo de semi-vida no plasma indesejavelmente curto. Pode encontrar-se uma discussão suplementar sobre pró-fármacos em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, páginas 112-176, e Drugs, 1985, 29, páginas 455-473.

Nesses grupos

Em geral, as formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente activos de acordo com a invenção serão compostos de acordo com a Fórmula (I), os respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, as respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e as respectivas formas de N-óxidos, tendo um grupo ácido que está esterifiçado ou amidado. Nesses grupos ácidos 10 esterifiçados estão incluídos grupos de fórmula -COORx, em que Rx é um Ci-6alquilo, fenilo, benzilo ou um dos grupos seguintes:

Grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONRyRz, em que RY é H, Ci_6alquilo, fenilo ou benzilo, e Rz é -OH, H, Ci-6alquilo, fenilo ou benzilo.

Compostos de acordo com a invenção possuindo um grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído, como formaldeído, para formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar em solução aquosa com cinética de primeira ordem.

Os compostos de Fórmula (I) como preparados nos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados entre si seguindo procedimentos de resolução conhecidos na área. Os compostos racémicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos correspondentes por reacção com um ácido quiral adequado. Essas formas de sais diastereoméricos são subsequentemente separadas, por exemplo, por cristalização selectiva ou fraccionada, e os enantiómeros são libertados por alcali. Um modo alternativo de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser 11 derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecifica. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero especifico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecificos. Estes métodos empregarão, vantajosamente, materiais de partida enantiomericamente puros.

Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos de acordo com a invenção têm actividade inibidora da recaptação de serotonina (5-HT) selectiva em combinação com actividade antagonista de a.2-adrenoceptores adicional e exibem uma forte actividade antidepressiva e/ou ansiolitica e/ou uma actividade de controlo do peso do corpo sem serem sedativos. Também, considerando a sua actividade inibidora da recaptação de serotonina (5-HT) selectiva bem como antagonista de a2-adrenoceptores, os compostos de acordo com a invenção também são adequados para tratamento e/ou profilaxia de doenças em que qualquer uma das actividades isoladamente ou a combinação dessas actividades pode ter aplicação terapêutica. Em particular, os compostos de acordo com a invenção podem ser adequados para o tratamento e/ou profilaxia das doenças seguintes: • Perturbações do sistema nervoso central, incluindo: • Perturbações do humor, incluindo particularmente perturbação de depressão major, depressão com ou sem caracteristicas psicóticas, caracteristicas catatónicas, caracteristicas melancólicas, caracteristicas atipicas de inicio no pós-parto e, no caso de episódios recorrentes, com ou sem padrão sazonal, perturbação distimica, perturbação bipolar I, perturbação bipolar II, perturbação 12 ciclotímica, perturbação depressiva breve recorrente, perturbação afectiva misturada, perturbação bipolar sem mais especificações, perturbação do humor devido a estado médico geral, perturbação do humor induzida por substâncias, perturbação do humor sem mais especificações, perturbação afectiva sazonal e perturbações disfóricas pré-menstruais . • Perturbações de ansiedade, incluindo ataques de pânico, agorafobia, perturbação de pânico sem agorafobia, agorafobia sem historial de perturbação de pânico, fobia especifica, fobia social, perturbação obsessiva-compulsiva, perturbação de "stress" pós-traumático, perturbação de "stress" agudo, perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de ansiedade devido a um estado médico geral, perturbação de ansiedade induzida por substâncias e perturbação de ansiedade sem mais especificações. • Perturbações relacionadas com o "stress" associadas a depressão e/ou ansiedade, incluindo reacção de "stress" agudo, perturbações de ajustamento (reacção de depressão breve, reacção de depressão prolongada, reacção de ansiedade e depressão misturadas, perturbação de ajustamento com distúrbio predominante de outras emoções, perturbação de ajustamento com distúrbio predominante da conduta, perturbação de ajustamento com distúrbio misturado de emoções e conduta, perturbações de ajustamento com outros sintomas predominantes especificados) e outras reacções a "stress" grave. • Demência, perturbações amnésicas e perturbações cognitivas sem mais especificações, especialmente demência causada por perturbações degenerativas, lesões, traumatismos, infecções, perturbações vasculares, toxinas, anoxia, deficiência de vitaminas ou perturbações 13 endócrinas, ou perturbações amnésicas causadas por álcool ou outras causas de deficiência de tiamina, danos no lobo temporal bilateral devido a encefalite causada por Herpes simplex e outras encefalites limbicas, perda neuronal secundária a anoxia / hipoglicemia / convulsões graves e cirurgia, perturbações degenerativas, perturbações vasculares ou patologia em redor do ventrículo III. • Perturbações cognitivas devido a enfraquecimento cognitivo resultante de outros estados médicos. • Perturbações da personalidade, incluindo perturbação de personalidade paranóide, perturbação de personalidade esquizóide, perturbação de personalidade esquizotípica, perturbação de personalidade anti-social, perturbação de personalidade limite, perturbação de personalidade histriónica, perturbação de personalidade narcisista, perturbação de personalidade esquiva, perturbação de personalidade dependente, perturbação de personalidade obsessiva-compulsiva e perturbação de personalidade sem mais especificações. • Perturbações esquizoafectivas resultantes de várias causas, incluindo perturbações esquizoafectivas do tipo maníaco, do tipo depressivo, de tipo misturado, esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatónica, indiferenciada e residual, perturbação esquizofreniforme, perturbação esquizoafectiva, perturbação delirante, perturbação psicótica breve, perturbação psicótica partilhada, perturbação psicótica induzida por substâncias e perturbação psicótica sem mais especificações. • Acinesia, síndromas rígidas acinéticas, discinesia e parkinsonismo induzido por medicação, síndroma de Gilles de la Tourette e seus sintomas, tremores, coreia, mioclonia, tiques e distonia. 14 • Desordem de hiperactividade / deficiência da atenção (ADHD). • Doença de Parkinson, Parkinsonismo induzido por fármacos, Parkinsonismo pós-encefalitico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração corticobasal, complexo parkinsonismo-ALS-demência e calcificação de gânglios basais. • Demência do tipo de Alzheimer, com inicio precoce ou tardio, com humor deprimido. • Perturbações comportamentais e perturbações de conduta em demência e atraso mental, incluindo inquietação e agitação. • Perturbações do movimento extrapiramidais. • Síndroma de Down. • Acatisia. • Perturbações da Alimentação, incluindo anorexia nervosa, anorexia nervosa atípica, bulimia nervosa, bulimia nervosa atípica, alimentação excessiva associada a outros distúrbios psicológicos, vómitos associados a outros distúrbios psicológicos e perturbações de alimentação não especificadas. • Demência associada a SIDA. • Estados de dor crónica, incluindo dor neuropática, dor inflamatória, dor devido a cancro e dor pós-operatória após cirurgia, incluindo cirurgia dentária. Estas indicações também podem incluir dor aguda, dor do músculo-esquelético, dor na parte inferior das costas, dor na extremidade superior, fibromialgia e síndromas de dor miofascial, dor orofascial, dor abdominal, dor fantasma, tiques dolorosos e dor atípica na face, danos nas raízes dos nervos e aracnoidite, dor geriátrica, dor central e dor inflamatória. 15 • Doenças neurodegenerativas, incluindo doença de

Alzheimer, coreia de Huntington, doença de Creutzfeld-Jacob, doença de Pick, perturbações de desmielinização, como esclerose múltipla e ALS, outras neuropatias e neuralgia, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrópica, acidente vascular cerebral e traumatismo craniano. • Perturbações de dependência, incluindo: • Dependência ou abuso de substâncias com ou sem dependência fisiológica, particularmente quando a substância é álcool, anfetaminas, substâncias do tipo de anfetamina, cafeina, cannabis, cocaína, alucinogénios, substâncias para inalar, nicotina, opióides, fenciclidina, compostos do tipo da fenciclidina, sedativos-hipnóticos, benzodiazepinas e/ou outras substâncias, particularmente útil para tratar a privação das substâncias acima e delírio de privação de álcool. • Perturbações do humor induzidas particularmente por álcool, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinogénios, substâncias para inalar, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias. • Perturbações de ansiedade induzidas particularmente por álcool, anfetaminas, cafeína, cannabis, cocaína, alucinogénios, substâncias para inalar, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos e outras substâncias e perturbações de ajustamento com ansiedade. • Deixar de fumar. • Controlo do peso do corpo, incluindo obesidade. • Perturbações e distúrbios do sono, incluindo: • Dissónias e/ou parassónias como perturbações primárias do sono, perturbações do sono relacionadas com outra 16 perturbação mental, perturbação do sono devido a um estado médico geral e perturbação do sono induzida por substâncias. • Perturbações dos ritmos circadianos. • Melhoria da qualidade do sono. • Disfunção sexual, incluindo perturbações do desejo sexual, perturbações do despertar sexual, perturbações orgásmicas, perturbações de dor sexual, disfunção sexual devido a um estado médico geral, disfunção sexual induzida por substâncias e disfunção sexual sem mais especificações.

Assim, a presente invenção também se refere a compostos de Fórmula (I) como aqui definidos acima, aos respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, as respectivas formas estereoquimicamente isoméricas, às respectivas formas de N-óxidos, bem como aos respectivos pró-fármacos, para utilização como medicamento.

Suplementarmente, a presente invenção também se refere à utilização de um composto de Fórmula (I), respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas, respectivas formas de N-óxidos, bem como respectivos pró-fármacos, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações de depressão, ansiedade e peso do corpo ou, mais geralmente, de qualquer uma das doenças mencionadas acima.

Os compostos de acordo com a invenção também podem ser adequados como tratamento aditivo e/ou profilaxia das doenças listadas acima em combinação com antidepressivos, ansioliticos e/ou anti-psicóticos que estão presentemente disponíveis, ou em desenvolvimento, ou que se tornarão 17 disponíveis no futuro, para melhorar a eficácia e/ou início da acção. Isto é avaliado em modelos de roedores nos quais se verifica serem activos antidepressivos, ansiolíticos e/ou anti-psicóticos. Por exemplo, os compostos são avaliados em combinação com antidepressivos, ansiolíticos e/ou anti-psicóticos quanto à atenuação de hipertermia induzida por "stress".

Em consequência, a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os compostos de acordo com a invenção e um ou mais compostos diferentes seleccionados do grupo dos antidepressivos, ansiolíticos e anti-psicóticos, bem como à utilização dessa composição para o fabrico de um medicamento destinado a melhorar a eficácia e/ou início da acção no tratamento de depressão e/ou ansiedade.

Podem utilizar-se estudos in vitro de ligação e transdução do sinal de receptores e transportadores de neurotransmissores para avaliar a actividade de antagonismo de a.2_adrenoceptores e actividade de inibição da recaptação de serotonina (5-HT) dos presentes compostos. Como índice da penetração central e potência para bloquear os 0,2-adrenoceptores e transportadores da serotonina, respectivamente, pode utilizar-se a ocupação de a.2-adrenoceptores e transportadores de serotonina ex vivo. Como índice do antagonismo de a.2-adrenoceptores in vivo, pode utilizar-se a reversão da perda do reflexo de endireitamento, observado em ratos após injecção subcutânea ou dosagem oral do composto antes da administração intravenosa de medetomidina em ratos (teste de medetomidina). Como índice da actividade de inibição da recaptação de serotonina (5-HT) pode utilizar-se a inibição 18 de contracções musculares da cabeça e excitação em ratos, observadas após injecção subcutânea ou dosagem oral do composto antes da administração subcutânea de p-cloroanfetamina em ratos (teste de pCA). A invenção também se refere a uma composição compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção. Os compostos da invenção, ou qualquer subgrupo destes, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem citar-se todas as composições habitualmente empregues para administrar fármacos de modo sistémico. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como ingrediente activo, é combinada em mistura intima com um transportador farmaceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma grande variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão, desejavelmente, em forma galénica unitária adequada, em particular, para administração oralmente, rectalmente, percutaneamente, por injecção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições em forma galénica oral pode empregar-se qualquer um dos meios farmacêuticos habituais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e afins no caso de preparações liquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos, tais como amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e afins no caso de pós, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Devido à sua 19 19 facilidade de administração, pastilhas e cápsulas representam as formas galénicas unitárias orais mais vantaj osas, em cujo caso se empregam, obviamente, transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador compreenderá habitualmente água esterilizada, pelo menos em grande parte, apesar de se poderem incluir outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem preparar-se soluções injectáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem preparar-se suspensões injectáveis, em cujo caso se podem empregar transportadores líquidos e agentes de suspensão apropriados e afins. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinadas a serem convertidas, pouco tempo antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende, opcionalmente, um agente intensificador da penetração e/ou um agente humedecedor adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções muito pequenas, cujos aditivos não introduzem nenhum efeito prejudicial significativo na pele. Esses aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar a preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de vários modos, por exemplo, como um emplastro transdérmico, como uma aplicação local ("spot-on"), como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma galénica unitária, por facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma galénica unitária, tal como é aqui utilizado, refere- 20 se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, em que cada unidade contém uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos dessas formas galénicas unitárias são pastilhas (incluindo pastilhas com incisão ou revestidas), cápsulas, comprimidos, pacotes de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injectáveis e afins, e respectivos múltiplos separados.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de passos, cada um dos quais é conhecido do experimentado.

Em particular, os compostos de acordo com a Fórmula (I) com um radical Pir de acordo com a Fórmula (lia) podem ser preparados por uma reacção de substituição nucleofilica com uma piperazina substituída de acordo com a Fórmula (V) num intermediário de Fórmula (IV) . Estas reacções podem ser conduzidas num solvente inerte para a reacção, como dioxano, metilisobutilcetona ou N,N'-dimetilformamida, na presença de uma base adequada, como carbonato de potássio, carbonato de sódio ou trietilamina, ou mesmo sem uma base, utilizando, neste último caso, um excesso do reagente de Fórmula (V) . Temperaturas reaccionais convenientes variam entre 100°C e 150°C. ,8'

(IV) (V) (VI) ,3 21

No composto (IV), L representa qualquer grupo abandonante reactivo adequado, em particular halo, como cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi, como metilsulfoniloxi ou 4-metilbenzenossulfoniloxi.

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) com um radical Pir de acordo com a Fórmula (lia) também podem ser preparados por um esquema reaccional em 2 passos, no qual um intermediário de Fórmula (IV) reage primeiramente com uma piperazina substituida de acordo com a Fórmula (VII), após o que o radical R3 é introduzido na molécula. As condições reaccionais são semelhantes às descritas acima para os compostos de Fórmula (VI).

No composto (IV), L representa qualquer grupo abandonante reactivo adequado, em particular halo, como cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi, como metilsulfoniloxi ou 4-metilbenzenossulfoniloxi.

No composto intermediário (VII), uma das funções azoto também pode ser protegida, por exemplo, com um grupo tert-butiloxicarbonilo. 22

(passo 2) (vm) (ix) (VI)

No composto (IX), L representa qualquer qrupo abandonante reactivo adequado, em particular halo, como cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi, como metilsulfoniloxi ou 4-metilbenzenossulfoniloxi. Também pode utilizar-se R3-CHO como composto (IX).

Os compostos de acordo com a Fórmula (I) com um radical Pir de acordo com a Fórmula (lia) também podem ser preparados por um esquema reaccional em 2 passos, no qual um intermediário de Fórmula (VIII) reaqe com um ácido de acordo com a Fórmula (X) , seguido de uma redução subsequente da função carbonilo do intermediário (XI) . As reacções do passo 1 podem ser conduzidas num solvente inerte para a reacção, como clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou uma mistura destes, utilizando qualquer um dos métodos conhecidos do experimentado na área utilizando reagentes de condensação, como 1,1'-carbonildiimidazolo, N,N'-diciclo-hexilcarbo-diimida, ou por transformação prévia do ácido carboxilico de Fórmula (X) no seu cloreto de ácido correspondente. As reacções mostradas no passo 2 podem ser efectuadas utilizando um agente redutor adequado, como hidreto de litio e alumínio ou hidreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano. Em geral, estas reacções são conduzidas a uma temperatura que varia entre -20°C e a temperatura ambiente. 23 Λ

+ A-OOOH

(passo 1) (vm*

PO (XI) tfft.

(passo 2) R^CHgA (ΧΠ)

Nos compostos intermediários (XI) e (XII), o grupo A representa um sistema em anel homociclico ou heterociclico aromático opcionalmente substituído incluindo uma cadeia hidrocarbonada parcialmente ou completamente hidrogenada com o máximo de 5 átomos de comprimento, dos quais um ou mais átomos de carbono podem estar substituídos por um ou mais átomos seleccionados do grupo do oxigénio, azoto e enxofre, pela qual o sistema em anel está ligado ao radical Pir que foi definido acima.

Os substituintes R1 e R2 podem ser alterados ou inter-convertidos entre si por métodos bem conhecidos na área, como desmetilação, acilação, esterificação, aminação e amidação.

Os materiais de partida e alguns dos intermediários são compostos que estão comercialmente disponíveis ou que podem ser preparados de acordo com procedimentos reaccionais convencionais geralmente conhecidos na área. Por exemplo, os intermediários de Fórmula (IV) em que X = 0 podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte (Esquema 1) : 24 Esquema 1

(XHI)

-CHO (passo la) (XV)

No composto intermediário (XIV), L representa qualquer grupo abandonante reactivo adequado, em particular halo, como cloro, bromo ou iodo, ou sulfoniloxi, como metilsulfoniloxi ou 4-metilbenzenossulfoniloxi.

Suplementarmente, Alq no composto intermediário (XIV) representa qualquer grupo Ci_6 alquilo, em particular um grupo etilo, e m é como definido na Fórmula (I).

Os intermediários de acordo com a Fórmula (IV) em que X = NH também podem ser preparados de um modo equivalente ao passo 1 acima, desde que o composto intermediário (XIII) seja substituído pelo seu análogo amina (XVI), preferivelmente com o grupo amina protegido, por exemplo, com um grupo COCF3. 0 passo de alquilação pode ser conduzido num solvente inerte para a reacção, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, na presença de uma base forte, como hidreto de sódio ou potássio, e a adição de um éter em coroa, como 18-coroa-6 ou 15-coroa-5. Temperaturas reaccionais convenientes variam entre a temperatura ambiente e 60°C.

CHO * t ‘NHOOCf

-C02Alq (XVII) (passo lb) (XVI) (XIV) 25

•CHO (XVH) ,-C02Alq ^ JfeNOH-ϋ^-ΎΥ

*A^k'K (XVΙΠ) (passo 2)

Os intermediários de Fórmula (XVII) são convertidos em oximas de Fórmula (XVIII) utilizando técnicas conhecidas na área, tais como utilizando cloridrato de hidroxilamina na presença de NaHC03 ou piridina num solvente inerte para a reacção, por exemplo, etanol. 0 intermediário (XVIII) é oxidado formando o seu óxido de nitrilo e sofre, in situ, uma cicloadição intramolecular, dando origem ao composto de Fórmula (XIX). Esta oxidação pode ser efectuada utilizando uma solução de hipoclorito de sódio na presença de trietilamina num solvente inerte, como diclorometano, à temperatura ambiente. A oxidação também pode ser efectuada utilizando Cloramina-T (sal de sódio de iV-cloro-4-metilbenzenossulfonamida), agitando e aquecendo num solvente, como etanol em refluxo. Nesta fase formam-se os dois centros estereogénicos a e b da Fórmula (I).

CaNOH

ÍXVHD

(passo 3)

Pode preparar-se um composto de Fórmula (XX) utilizando procedimentos conhecidos na área, por exemplo, por redução do composto carbonilo de Fórmula (XIX) na presença de um agente redutor adequado, por exemplo, boro-hidreto de sódio, num solvente adequado, como água, um álcool, tetra-hidrofurano ou uma mistura destes, em geral à temperatura ambiente. 26 «—ο

(XIX)

Ο intermediário de Fórmula (IV) pode ser preparado a partir do intermediário de Fórmula (XX) utilizando técnicas comuns. Assim, a reacção com cloreto de metanossulfonilo ou cloreto de 4-metilbenzenossulfonilo na presença de uma base, como trietilamina, num solvente inerte para a reacção, por exemplo, diclorometano, a temperaturas reaccionais que variam entre 0°C e a temperatura ambiente, dá origem ao derivado sulfoniloxi correspondente intermediário (IV). Também pode preparar-se o derivado halo correspondente, por exemplo, tratando o intermediário de Fórmula (XX) com trifenilfosfina na presença de tetraclorometano, num solvente inerte para a reacção, como tetra-hidrofurano, agitando e refluindo a mistura.

^OH __ (passo 5) QQQ * (IV) É evidente que, nas reacções anteriores e nas seguintes, os produtos reaccionais podem ser isolados do meio reaccional e, se necessário, suplementarmente purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na área, como extracção, cristalização e cromatografia. É suplementarmente evidente que produtos reaccionais que existam em mais do que uma forma enantiomérica podem ser 27 isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, como HPLC preparativa. Tipicamente, os compostos intermediários (IV) e compostos finais de acordo com a Fórmula (I) podem ser separados nas suas formas enantioméricas.

Os compostos de acordo com a invenção nos quais X = CH2 podem ser preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte (Esquema 2), em que um composto intermediário de acordo com a Fórmula (V) é primeiramente N-alquilado com um derivado di-halo de Fórmula (XX) utilizando técnicas comuns, na presença ou ausência de uma base e num solvente inerte para a reacção, como clorofórmio, diclorometano ou 1,2-dicloroetano, e a temperaturas reaccionais que variam entre a temperatura ambiente e 80°C, dando origem a um intermediário de Fórmula (XXI). Fez-se reagir um aldeído de Fórmula (XXII) com tert-butilamina num solvente aprótico, como tolueno, agitando e aquecendo à temperatura de refluxo com remoção de água utilizando um dispositivo comum, como um separador de água de Dean-Stark, dando origem a uma imina de Fórmula (XXIV). A C-alquilação do composto intermediário de Fórmula (XXIV) com o intermediário de Fórmula (XXI) pode ser conseguida na presença de um derivado alquil-lítio, como n-butil-litio, sob uma atmosfera inerte e num solvente inerte seco, como tetra-hidrofurano, a baixas temperaturas que variam entre -78°C e 0°C, dando origem a um intermediário de Fórmula (XXV). 0 composto intermediário de Fórmula (XXVI) pode ser preparado por reacção do composto de Fórmula (XXV) com hidroxilamina, na presença de uma base, como bicarbonato de sódio, num solvente como um álcool de alquilo de cadeia curta, como etanol, geralmente à temperatura ambiente. Por fim, a oxidação do derivado oxima de Fórmula (XXVI) para formar o 28 seu óxido de nitrilo e cicloadição in situ subsequente para dar origem ao composto de Fórmula (XXVII) pode ser conseguida por técnicas comuns semelhantes às descritas acima para o intermediário de Fórmula (XVIII) dar origem a compostos de Fórmula (XIX).

Esquema 2

R3

ΛJ^L Ν'*" R3 (passo 1) (V) (XX) (XXI) R\f^Y^CHO + ·~~^·.....NHa 'Srv^v-^- (XXU) (xxm) (XXIV) (passo 4)

<ch*x; (XXV)

•"'"VN'"R N»jOH

(passo 5)

(XXV!) :cHasrNN-^ (XXVII)

(XXIV) +α^Νί^(0Η2κΓ'( (XXI) π* (XXV) (passo 3) 29 É evidente que os passos reaccionais revelados acima podem ser adaptados aos produtos reaccionais específicos. Os passos reaccionais revelados podem ser efectuados de qualquer modo conhecido do experimentado, incluindo em solução ou na forma de reacções em fase sólida, em que, durante as últimas, os produtos reaccionais estão ligados a um material de resina e são - num passo de clivagem final -libertados do material de resina. Exemplos dessas especificações e adaptações foram revelados por intermédio dos Exemplos suplementarmente apresentados nesta candidatura. 0 composto ácido 3,3a,4,5-tetra-hidronafto[1,2-c]isoxazolo-3-acético ( (Fórmula IV) em que cada um dos R1 e R2 é H, m = 0, X — CH2 e L = COOH) foi revelado em Synthetic Communications, 2_7(16), 2733-2742 (1997) como intermediário da sintese de compostos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos e está excluido da protecção da patente.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem que esta fique limitada àqueles.

Parte experimental O sistema de numeração de anéis de carbono para os compostos de acordo com a Fórmula (I) utilizado nesta candidatura é o seguinte:

30

Para alguns dos compostos não se determinou experimentalmente a configuração estereoquímica absoluta do(s) átomo(s) de carbono estereogénico (s) ai presente (s). Nesses casos, a forma estereoquimicamente isomérica que foi isolada em primeiro lugar é designada "A" e a segunda "B", sem referências suplementares à configuração estereoquímica real. No entanto, essas formas isoméricas "A" e "B" podem ser inequivocamente caracterizadas pelo experimentado na área utilizando métodos conhecidos na área, tais como, por exemplo, difracção de raios X. Os centros estereogénicos a e b na Fórmula (I) têm, respectivamente, os números do anel 3a e 3.

Daqui em diante, "DMF" é definido como N,N-dimetilformamida, "DIPE" é definido como éter diisopropilico e "THF" é definido como tetra-hidrofurano. A. Preparação dos compostos intermediários Exemplo AI.a

Preparação do intermediário 1

Uma solução do éster de metilo do ácido 4-bromo-2-butenóico (0,1647 mol) em DMF (50 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a uma mistura de 2-hidroxi-4,5-dimetoxibenzaldeido (0,0823 mol) e K2CO3 (0,1647 mol) em DMF (200 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura 31 ambiente, foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura. 0 residuo foi lavado numa solução aquosa a 10% de NaOH, depois foi extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com éter dietílico e depois foi seco. Rendimento: 20 g de intermediário 1 (87%) .

Exemplo Al.b

Preparação do intermediário 2

Adicionou-se hidroxilamina (0,045 mol) a uma solução de intermediário 1 (0,041 mol) em etanol (150 ml). Adicionou- se piridina (57 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, depois foi derramada em água e acidificada com HC1 concentrado. Extraiu-se esta mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 11,7 g (96%, rendimento do produto em bruto). Purificou-se uma amostra (2 g) por cromatografia líquida de alto desempenho em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 95/5) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi lavado com éter dietílico e depois foi seco. Rendimento: 0,9 g de intermediário 2.

Exemplo AI.c

Preparação do intermediário 3 32

Adicionou-se, gota-a-gota, NaOCl a 5% (130 ml) a uma mistura de intermediário 2 (0,037 mol) e Et3N (1 ml) em CH2CI2 (220 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, depois foi lavada com água, seca (Na2SC>4) e filtrada e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/2-propanona 100/0 e 95/5). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 5,8 g (54%, utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar). Recristalizou-se uma amostra (2 g) a partir de EtOAc. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 1,7 g de intermediário 3.

Exemplo AI.d

Preparação do intermediário 4

Adicionou-se, em porções, NaBH4 (0,043 mol) a uma solução de intermediário 3 (0,017 mol) em THF (50 ml) e H2O (5 ml), e o sistema foi agitado e arrefecido num banho de gelo. A mistura reaccional resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-propanona com agitação durante 30 minutos. A mistura reaccional foi lavada com água e extraída com CH2C12. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel 33 (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5) e por cromatografia líquida de alto desempenho em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Uma amostra (1,8 g) foi tratada com éter dietílico e depois foi seca. Rendimento: 1,2 g de intermediário 4 (59%).

Exemplo Al.e

Preparação do intermediário 5

Adicionou-se Et3N (0,016 mol) a uma solução de intermediário 4 (preparado de acordo com A3) (0,0109 mol) em CH2CI2 (60 ml). Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo. Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,012 mol) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi lavada com água, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 3,5 g de intermediário 5 (82%, utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar).

Exemplo AI.f

Preparação do intermediário 6

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se, gota-a-gota, BBr3 (0,04368 mol) a uma solução agitada de intermediário 5 (preparado de acordo com Al.e) (0,00873 mol) em CH2CI2 (100 ml), arrefecido para -78°C. Deixou-se a mistura reaccional 34 aquecer para -40°C e continuou-se a agitação durante 2 horas a -40°C. Em seguida, a mistura foi derramada em gelo-água e foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSCq) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna "flash" em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3), depois por HPLC (eluente: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5 até 90/10). Recolheram-se dois grupos de fracções de produto e evaporaram-se os seus solventes. Rendimento: 0,750 g de intermediário 6 (26%).

Exemplo Al.g

Preparação do intermediário 7

Uma mistura de intermediário 5 (preparado de acordo com Aid) (0,0422 mol) e piperazina (0,1267 mol) em 1,4-dioxano (15 ml) foi agitada durante 2 horas a 100°C. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi lavado com água e extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2SC>4) e filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 13 g de intermediário 7 (NMR: 85%).

Exemplo Al.h

Preparação do intermediário 8

O intermediário 5 (preparado de acordo com Al.e) (200 g, 0,58 mol) foi separado nos seus enantiómeros por 35 cromatografia em coluna quiral, numa coluna LC110-2 com fase estacionária CHIRALPAK-AD (2000 g, pressão de empacotamento: 45 bar, gama do detector: 2,56, comprimento de onda: 240 nm, temperatura: 30°C; solução de injecção: 200 g em 8,4 1 de CH3CN; depois adicionaram-se 19,6 1 de metanol (+ etanol 2%), depois filtrou-se o sistema; volume de injecção: 700 ml; eluente: CH3OH/CH3CN 70/30 v/v) . Recolheram-se dois grupos de fracções de produto e evaporaram-se os seus solventes. Rendimento: 95 g de intermediário 8.

Exemplo AI.i

Preparação do intermediário 9

Uma mistura de intermediário 8 (preparado de acordo com Al.h) (0,0728 mol) e 1-(tert-butiloxicarbonil)piperazina (0,087 mol) em dioxano (500 ml) foi agitada e refluiu durante 48 horas. Evaporou-se o solvente e adicionou-se CH2CI2. Também se adicionaram H20 e NaOH (50%) e extraiu-se a mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSCg) e o solvente foi evaporado in vacuo. Rendimento intermediário 9.

Exemplo AI.j

Preparação do intermediário 10

36

Uma mistura de intermediário 9 (0,00318 mol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (189 ml) em CH2CI2 (500 ml) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o residuo em CH2CI2. Adicionou-se NaOH (50%) e extraiu-se a mistura. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna curta em silica gel (eluente: CH2CI2/(MeOH/NH3) 100/0; 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 14,32 g de intermediário 10 (59%).

Exemplo AI.k

Preparação do intermediário 11

Uma mistura de intermediário 10 (0,00599 mol), l-cloro-2- propanona (0,00599 mol) e K2CO3 (0,01199 mol) em DMF (200 ml) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em CH2CI2. A solução orgânica foi lavada com água, foi seca (MgSCg) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Rendimento: (rendimento quantitativo) do intermediário 11.

Exemplo AI.1

Preparação do intermediário 12 37

Reacção sob atmosfera de N2. Uma mistura de ácido 3,4-di-hidro-2-naftalenocarboxílico (0,0043 mol) e 1,1'-carbonil-bis [ lH-imidazolo] (0, 0047 mol) em CH2C12 seco foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,0043 mol) em CH2C12 seco e agitou-se a solução reaccional resultante durante ± 24 horas à temperatura ambiente. A solução foi lavada com água e depois foi extraida com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2C12/CH30H 97/3). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,4 g de intermediário 12 (22%).

Exemplo Al.m

Preparação do intermediário 13

Adicionou-se brometo de eteniltrifenilfosfónio (0,0025 mol) a uma solução de intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,003 mol) em CH2C12 (20 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Rendimento: 38 2,2 g de intermediário 13, utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar.

Exemplo AI.n

Preparação do intermediário 14

A uma solução de ácido (E)-3-iodo-2-metilpropenóico (0,009 mol) em CH2CI2 seco (100 ml), à temperatura ambiente sob fluxo de N2, adicionou-se 1,1'-carbonilbis[lH-imidazolo] (0,0099 mol). Agitou-se a mistura durante 1 hora e depois adicionou-se intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,009 mol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, foi lavada com H20 e solução salina e foi seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (espuma branca) por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH 99/1). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 3,82 g de intermediário 14 (sólido branco, 81%).

Exemplo AI.o

Preparação do intermediário 15 39

{3α{£),3Αα}

Uma solução de LiAlH4 1,0 M/THF (0,00848 mol) em THF (100 ml) foi agitada e refluiu sob fluxo de N2 a -20°C. Adicionou-se numa porção AICI3 (0,0093 mol) e agitou-se a mistura resultante a -20°C durante 10 minutos. Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de intermediário 14 (preparado de acordo com Al.n) (0,0077 mol) em THF (100 ml) e agitou-se a mistura resultante a -20°C durante 1 hora. Uma solução saturada de NH4C1 a 20% foi adicionada gota-a-gota a -10°C e deixou-se aquecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Adicionou-se H20 à suspensão e esta foi extraida com CH2CI2. A camada orgânica saturada foi seca (Na2S04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi tratado com Et20 e foi seco. Rendimento: 3,73 g de intermediário 15 (sólido branco, 94%) .

Exemplo Al.p

Preparação do intermediário 16

Uma mistura de intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,015 mol), l-cloro-2-propanona (0,015 mol) e K2CO3 (0,030 mol) em CH3CN (60 ml) foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. O residuo foi submetido a partição entre água e CH2C12. A camada orgânica 40 separada foi seca (Na2SC>4) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 4,79 g de intermediário 16 (82%).

Exemplo AI.q

Preparação do intermediário 17

Adicionou-se, em porções, NaBH4 (0,0128 mol) a uma solução de intermediário 16 (preparado de acordo com Al.p) (0,0051 mol) e H2O (3,2 ml) em THF (40,5 ml), a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi tratada com uma solução aquosa de NH4CI a 10%. Esta mistura foi extraida com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2C12/CH30H 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 1,6 g de intermediário 17 (80%).

Exemplo AI.r

Preparação do intermediário 18

41

Dissolveu-se intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,03 mol) em CH3CN (200 ml) e adicionou-se K2C03 (0,27 ml). Adicionou-se oxiranometanol (0,27 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante o fim-de-semana a 60°C. Evaporou-se o solvente in vacuo. O residuo foi submetido a partição entre água e CH2CI2. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por HPLC preparativa ((1) eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5, depois (2) eluente: CH2Cl2/CH3OH 90/10). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 7,5 g (61%) de intermediário 18 puro e 3,5 g de uma mistura de material de partida/composto alvo 1/1.

Exemplo AI.s

Preparação do intermediário 19

Dissolveu-se intermediário 18 (preparado de acordo com Al.r) (0,0012 mol) em CH2CI2 (20 ml). Adicionou-se uma solução de sal de sódio do ácido periódico (0,0024 mol) em NaHC03/H20 (q.s.) e agitou-se vigorosamente a mistura reaccional resultante durante 2 horas. A mistura foi submetida a partição entre água e CH2C12. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Rendimento: 0,430 g de intermediário 19 (rendimento quantitativo; utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar). 42

Exemplo A2.a

Preparação do intermediário 20

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(2-formilfenil)acetamida (0,1869 mol) em DMF (375 ml) a NaH (0,2055 mol) em DMF (375 ml) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de éster de metilo do ácido 4-bromo-3-butenóico (0,2803 mol) em DMF (200 ml) . Depois adicionou-se 18-coroa-6 (quantidade catalítica). Agitou-se a mistura reaccional resultante durante 2 horas a 60°C, depois durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente. O resíduo foi lavado em água e extraído com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta em sílica gel (eluente: CH2Cl2/hexano 90/10, 100/0, e com CH2Cl2/2-propanona 96/4, 90/10 e 80/20).

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 44,37 g de intermediário 20 (75%, utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar).

Exemplo A2.b

Preparação do intermediário 21 43 * “Η

Adicionaram-se hidroxilamina (0,169 mol) e piridina (0,211 mol) a uma solução de intermediário 20 (preparado de acordo com A2.a) (0, 1407 mol) em etanol (450 ml) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução de ácido citrico a 10% e depois foi extraida com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Rendimento: 45,76 g de intermediário 21 (98%, utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar).

Exemplo A2.c

Preparação do intermediário 22

Uma mistura de intermediário 21 (preparado de acordo com A2.b) (0,0658 mol) e sal de sódio de N-cloro-4-metil-benzenossulf onamida (0,0658 mol) em etanol (500 ml) foi agitada e refluiu durante 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e filtrada em dicalite, o filtrado foi lavado com água e solução salina e depois foi extraido com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta em sílica gel (eluente: 44 CH2Cl2/2-propanona 100/0, 96/4, 90/10 e 80/20). Recolheram- se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O resíduo (xarope) foi cristalizado a partir de hexano, depois foi lavado com DIPE e foi seco. Rendimento: 12,32 g de intermediário 22 (57%).

Exemplo A2.d

Preparação do intermediário 23

H

Adicionou-se, em porções, NaBH4 (0,0289 mol) a uma mistura de intermediário 22 (preparado de acordo com A2.c) (0,0116 mol) em THF (81 ml) e H20 (6,8 ml) e o sistema foi agitado e arrefecido num banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional resultante durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi tratada com solução aquosa saturada de NH4CI, depois foi extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado com CH2C12 e depois foi recristalizado a partir de EtOAc. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,9 g de intermediário 23 (38%).

Exemplo A2.e

Preparação do intermediário 24

H 45

Uma mistura de intermediário 23 (preparado de acordo com A2.d) (0,001468 mol) e trifenilfosfina (0,001909 mol) em tetraclorometano (30 ml) e THF (20 ml) foi agitada e refluiu durante 3 horas. Evaporou-se o solvente até à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/hexano 90/10, depois 100/0). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O residuo foi cristalizado a partir de metanol. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 2,6 g de intermediário 24 (79%).

Exemplo A3.a

Preparação do intermediário 25

Adicionou-se, em porções, 1-piperazinocarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,02 mol) a uma solução de 1,4-dicloro-2-buteno (0,025 mol) em CHCI3 (60 ml) . A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, depois foi agitada e refluiu durante 24 horas. A reacção foi rapidamente arrefecida com uma solução aquosa saturada de NaHC03, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/EtOAc). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 2,2 g de intermediário 25 (40%).

Exemplo A3.b

Preparação do intermediário 26 46

Η A reacção foi conduzida sob fluxo de N2. Arrefeceu-se uma mistura de NaH 60% (0,0579 mol) e 18-coroa-6 (quantidade catalítica) em THF (25 ml) . Adicionou-se, em porções, uma mistura de 2-amino-4,5-dimetoxibenzaldeído (0,0579 mol) em THF (50 ml) . Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se, em porções, uma mistura de intermediário 25 (preparado de acordo com A3.a) (0,0386 mol) em THF (50 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e depois foi tratada com NH4C1 (10%). Extraiu-se a mistura com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta (eluente: CH2C12/CH30H 99/1 e 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 5,5 g de intermediário 26 (23%).

Exemplo A3.c

Preparação do intermediário 27

A reacção foi conduzida sob fluxo de N2. Adicionou-se, em porções, uma mistura de intermediário 26 (preparado de acordo com A2.b) (0,02 mol) em THF (80 ml) e 18-coroa-6 (quantidade catalítica) a uma mistura de NaH 60% (0,03 mol) em THF (20 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente 47 durante 20 minutos e adicionou-se, em porções, anidrido do ácido trifluoroacético (0,022 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, foi tratada com uma solução de NH4C1 (20%) e depois extraída com CH2CI2 e o solvente foi evaporado até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna curta em sílica gel (CH2CI2/ CH3OH 99/1 e 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 5,3 g de intermediário 27 (58%).

Exemplo A3.d

Preparação do intermediário 28 jm

Uma mistura de intermediário 27 (preparado de acordo com A3.c) (0,0115 mol), hidroxilamina (0,0126 mol) e NaHC03 (0,023 mol) em etanol absoluto (60 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, foi filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. Rendimento: 5,8 g de intermediário 28 (95%).

Exemplo A3.e

Preparação do intermediário 29

9 48

Adicionou-se, em porções, l-cloro-2,5-pirrolidinodiona (0,0272 mol) a uma solução de intermediário 28 (preparado de acordo com A3.d) (0,0109 mol) em CH2CI2 (100 ml) .

Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se gota-a-gota Et3N (0,0272 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, foi rapidamente arrefecida com uma solução a 10% de K2CO3 e depois foi extraída e o solvente foi evaporado até à secura. Rendimento: de intermediário 29.

Exemplo A3.f

Preparação do intermediário 30

Uma mistura de intermediário 29 (preparado de acordo com A3.e) (0,0109 mol) e LiOH (0,0119 mol) em H20 (17,5 ml) e 1,4-dioxano (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi tratada com uma solução de NaOH (2 N) e depois foi extraída com CH2C12. Evaporou-se o solvente até à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta (eluente: CH2C12/CH30H 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 2,07 g de intermediário 30 (45%).

Exemplo A3.g

Preparação do intermediário 31 49

Η

Adicionou-se, gota-a-gota, ácido trifluoroacético (7,9 ml) a uma solução de intermediário 30 (0,0047 mol) em CH2C12 (33 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, foi arrefecida e basificada com uma solução de NaOH a 50%. A mistura foi extraida e o solvente foi evaporado até à secura. Rendimento: 1,6 g de composto 31 (100%).

Exemplo A4.a

Preparação do intermediário 32

E

Adicionou-se 1,4-dicloro-2-buteno (0,03 mol) a uma mistura de 1-(2-naftilmetil)piperazina (0,025 mol) e NaHC03 (0,025 mol) em CH2C12 (75 ml) . Agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração e lavado com mais CH2C12 e a solução orgânica foi lavada com uma solução de Na2C03 a 10%, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/EtOAc/2-propanona) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 3,4 g de intermediário 32 (43%).

Exemplo A4.b

Preparação do intermediário 33 50

Uma solução de NS (0,0546 mol) e tert-butilamina (0,0983 mol) em tolueno (75 ml) foi agitada e refluiu durante 24 horas, utilizando um separador de água Dean-Stark. Evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por destilação (ponto de ebulição a 0,5 mm Hg: 75°C) . Rendimento: 8,1 g de intermediário 33 (72%).

Exemplo A4.c

Preparação do intermediário 34

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se gota-a-gota n-BuLi (0,014 mol) a uma solução de intermediário 33 (preparado de acordo com A4.a) (0,0125 mol) e 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (0,0012 mol) em THF seco (25 ml), agitado a -78°C. Agitou-se a mistura durante 3 horas a -10°C. Uma solução de intermediário 32 (preparado de acordo com A4.b) (0,0083 mol) em THF seco (25 ml) foi adicionada em porções a -10°C. A mistura reaccional foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, depois foi rapidamente arrefecida com NH4C1 (10%) e a camada orgânica foi separada. Extraiu-se a camada aquosa com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) e 51 filtradas e o solvente foi evaporado. Rendimento: 5,6 g de intermediário 34 (100%).

Exemplo A4.d

Preparação do intermediário 35

Adicionaram-se NaHCCb (0,015 mol) e hidroxilamina (0,0125 mol) a uma solução de intermediário 34 (preparado de acordo com A4.c) (0,0083 mol) em etanol absoluto (50 ml). Agitou- se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se CH2CI2, o sólido foi removido por filtração e lavado com CH2CI2. Evaporou-se o solvente. O residuo foi recolhido em CH2C12 e foi lavado com Na2C03 a 10% e com solução salina. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/EtOAc/2-propanona) . Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,9 g de intermediário 35 (24%).

Exemplo A5.a

Preparação do composto 36

"^so(t-butilo)

Uma mistura de A (0,02 9 mol) e intermediário 5 (preparado de acordo com Al.e) (0,0058 mol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada durante 6 horas a 100°C. Evaporou-se o solvente. 52

Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2 - 97/3).

Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 3,3 g de intermediário 36.

Exemplo A5.b

Preparação do composto 37

ti

Adicionou-se, gota-a-gota, ácido trifluoroacético (11,7 ml) a uma solução de intermediário 36 (preparado de acordo com A5.f) (0, 0071 mol) em CHCI3 (50 ml) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 3 horas a ± 10°C. A mistura reaccional foi arrefecida e depois foi suplementarmente alcalinizada com NaOH a 50%. Extraiu-se esta mistura e evaporou-se o solvente do extracto. Rendimento: 2,5 g de intermediário 37 (rendimento quantitativo; utilizado no passo reaccional seguinte sem purificação suplementar). B. Preparação dos compostos finais Exemplo BI.a

Preparação do composto 1

Uma mistura de intermediário 5 (preparado de acordo com Al.e) (0,0291 mol) e 1-(3-fenil-2-propenil)piperazina (0,0582 mol) foi aquecida durante 2 horas a 100°C. A 53 mistura reaccional em bruto foi lavada com água e extraida com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5) e por HPLC em silica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 80/20). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Esta fracção foi separada nos seus enantiómeros ópticos por cromatografia em coluna quiral em Chiralpak AD (eluente: C2H5OH/CH3CN 90/10). Recolheram-se as fracções (B)-enantioméricas e evaporou-se o solvente. O residuo foi dissolvido em metanol e convertido no sal do ácido clorídrico (1:2). O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 2,47 g de composto 1.

Exemplo Bl.b

Preparação do composto 2

Uma mistura de intermediário 5 (preparado de acordo com Al.e) (0,0044 mol) e (3-fenil-2-propenil)piperazina (0,0087 mol) foi agitada durante 2 horas a 100°C. Purificou-se a mistura reaccional por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/CH3OH 95/5), depois por cromatografia liquida de alto desempenho em silica gel (eluente: CH2C12/CH30H 96/4). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O residuo (1,4 g) foi tratado com éter dietilico e depois foi seco. Rendimento: 1,2 g de composto 2 (60%). 54

Exemplo BI.c

Preparação do composto 3

Uma mistura de intermediário 6 (0,00227 mol), (E)-1-(2- metil-3-fenil-2-propenil)piperazina (0,00273 mol) e NaHCCh (0,00455 mol) em dioxano (30 ml) foi agitada e refluiu durante 48 horas. Evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o residuo em CH2CI2. A solução orgânica foi lavada com água, foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1), depois por HPLC (eluente: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5 até 98/2). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,17 g de composto 3.

Exemplo BI.d Preparação do composto 4

e-css

Uma mistura de intermediário 8 (preparado de acordo com Al.h) (0,0058 mol) e:

(0,0116 mol) em dioxano (10 ml) foi agitada e refluiu durante 8 horas, depois foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois foi agitada e refluiu durante 55 18 horas. A mistura foi tratada com H20 e extraída com CH2CI2. Evaporou-se o solvente da camada orgânica separada. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta (eluente: CH2Cl2/MeOH 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. 0 resíduo foi tratado com éter dietílico e depois foi seco. Rendimento: 0,9 g de composto 4 (33%).

Exemplo Bl.e

Preparação do composto 5

Uma mistura de intermediário 10 (preparado de acordo com

Al.i) (0,0029 mol)

(0,0058 mol), AcOH (0,48 g) e (AcO) 3BHNa (0,4 g) em 1,2-dicloroetano (20 ml) foi agitada e refluiu durante a noite. A mistura foi tratada com H20 e foi extraída. Evaporou-se o solvente da camada orgânica separada. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna curta em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O resíduo foi tratado com éter dietílico e depois foi seco. Rendimento: 1,07 g de composto 5 (82%).

Exemplo Bl.f

Preparação do composto 6

56

Uma mistura de composto 3 (preparado de acordo com o exemplo Bl) (0,00020 mol), cloreto de acetilo (0,00024 mol) e EtsN (0,00061 mol) em clorofórmio (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água e extraiu-se esta mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o resíduo por CC-TLC em Chromatotron (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3; depois 99/1). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,022 g de composto 6.

Exemplo Bl.g Preparação do composto 7

Preparação do composto 8

O composto 2 (preparado de acordo com Bl.b) (0,0022 mol) foi separado e purificado nos seus enantiómeros ópticos por cromatografia em coluna quiral em Chiralpak AD (eluente: C2H5OH/CH3CN 90/10). Recolheram-se dois grupos de fracções e evaporaram-se os seus solventes. Rendimento: ± 1,5 g de fracção 1 (pureza LCI: > 99,5%) e ± 1,5 g de fracção 2 (pureza LCI: > 99,5%) . A fracção 1 foi cristalizada por

tratamento com hexano, com agitação durante a noite. O 57 precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 1,08 g de composto 7 (sólido gorduroso). A fracção 2 foi cristalizada por tratamento com EtOAc, com agitação durante a noite. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,54 g de 8 (sólido gorduroso).

Exemplo B2.a Preparação do composto 9

N

Uma mistura de intermediário 24 (preparado de acordo com A2.e) (0,0022 mol), 1-(2-naftalenilmetil)piperazina (0,0044 mol) e Kl (quantidade catalítica) em 1,4-dioxano (2,5 ml) foi agitada e refluiu durante a noite. A mistura reaccional foi lavada com água e esta mistura foi extraída com CH2C12. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 98/2), depois por HPLC (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 96/4). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi tratado com DIPE, removido por filtração e seco. Rendimento: 0,3 g de composto 9 (30%).

Exemplo B2.b

Preparação do composto 10

58

Reacção sob atmosfera de N2. Uma solução de composto 9 (preparado de acordo com B2.a) (0,0012 mol) em THF seco (3 ml) e 18-coroa-6 (quantidade catalítica) foi lentamente adicionada a uma solução de NaH a 60% (0,0018 mol) em THF seco (2 ml) . Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se gota-a-gota cloreto de acetilo (0,0013 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi tratada com NH4C1 aquoso e foi extraída com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 98/2), depois por HPLC (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 98/2) . Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,26 g de composto 10 (52%) .

Exemplo B3a

Preparação do composto 11

Uma mistura de intermediário 31 (preparado de acordo com A3.g) (0,0045 mol), (E)-(3-cloro-2-metil-l-propenil)benzeno (0,0037 mol) e K2CO3 (0,0037 mol) em DMF (15 ml) foi agitada a 70°C durante 2 horas. A mistura foi lavada com água e depois foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi separada, seca e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna curta em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 98/2) . Recolheram-se as 59 fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Purificou-se novamente o resíduo por HPLC (eluente: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. O resíduo foi tratado com DIPE. O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 0,34 g de composto 11 (20%).

Exemplo B3.b

Preparação do composto 12

Preparação do composto 13

H

Purificou-se o composto 11 (preparado de acordo com B3.a) (0,00605 mol) por cromatografia líquida de alto desempenho em Chiralcel OJ (eluente: hexano/MeOH/EtOH 20/24/56). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: fracções A e B. A fracção A foi purificada por cromatografia líquida de alto desempenho em C18 RP BDS (eluente: (NH4OAc 0,5% em H20/CH3CN (90/10) )/MeOH 70/30). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em hexano e o precipitado foi removido por filtração. Rendimento: 0,69 g de composto 12. A fracção B foi purificada por 60 cromatograf ia líquida de alto desempenho em C18 RP BDS (eluente: (NH4OAc 0,5% em H20/CH3CN (90/10) )/MeOH 70/30).

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente orgânico. Extraiu-se a camada aquosa com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi agitado em hexano e o precipitado foi removido por filtração. Rendimento: 0,67 g de composto 13.

Exemplo 4

Preparação do composto 14

Reacção conduzida em fase sólida utilizando um sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, E.U.A.). Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,0036 mol) a uma suspensão de:

N-O

(0,0006 mol) em acetonitrilo (4 ml). Adicionou-se 1 — (2 — clorofenilmetil)piperazina (0,0012 mol) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante 20 horas a 80°C. Em seguida, cada reactor foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Purificou-se o resíduo por HPLC. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,102 g de composto 14. 61

Exemplo B5.a

Preparação do composto 15

Uma mistura de intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,0036 mol), 2-(bromometil)naftaleno (0,0055 mol) e K2C03 (0,0055 mol) em MIK (15 ml) foi agitada durante ± 24 horas a 100°C. A mistura reaccional em bruto foi lavada com água e depois foi extraida com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o residuo por cromatografia liquida de alto desempenho em silica gel (2 x) ((I) eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5; (II) eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,2 g de composto 15 (11%).

Exemplo B5.b

Preparação do composto 16

Preparação do composto 17

62 0 composto 15 (preparado de acordo com B5.a) (0,0106 mol) foi separado nos seus enantiómeros por cromatografia em coluna (eluente: hexano/C2H5OH gradiente 30/70 até 0/100; coluna: CHIRALPAK AD 1000 Â 20 μιη DIACEL) . Recolheram-se duas fracções puras e evaporaram-se os seus solventes. O residuo foi dissolvido em CH3OH e convertido no sal do ácido clorídrico (1:2). O precipitado foi removido por filtração e foi seco. Rendimento: 2,08 g de composto 16 (36%) e 2,19 g de composto 17 (38%).

Exemplo B6

Preparação do composto 18

Uma mistura de intermediário 7 (preparado de acordo com Al.g) (0,0045 mol), 2-metil-3-(3-tienil)-2-propenal (0,00675 mol), NaBH(OAc)3 (0,00675 mol) e HOAc (2 gotas) em 1,2-dicloroetano (30 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraiu-se esta mistura com CH2C12. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna "flash" em silica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3), depois por HPLC (eluente: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 99/1 até 98/2) . Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,965 g de composto 18 (46%; também contendo 3% do isómero (Z)). 63

Exemplo B7

Preparação do composto 19

Uma mistura de intermediário 10 (preparado de acordo com AI.j) (0,003 mol) , 4-clorobenzaldeído (0,0045 mol) e (AcO) 3BHNa (0,0045 mol) em 1,2-dicloroetano (30 ml) foi agitada e refluiu durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 e extraiu-se a mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgSCt) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2CI2/(MeOH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O residuo foi precipitado a partir de DIPE. Rendimento: 1,180 g de composto 19 (57%).

Exemplo B8

Preparação do composto 20

Uma mistura de:

64 (0,00036 mol), 2-metilbenzaldeído (0,00108 mol) e NaOCH3 30% em CH3OH (0, 00108 mol) em CH3OH seco (8 ml) foi agitada durante 16 horas a 65°C (reacção conduzida em fase sólida utilizando um sintetizador Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, E.U.A.)). Filtraram-se as misturas e purificou-se o filtrado por HPLC (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 98/2). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,032 g de composto 20.

Exemplo B9

Preparação do composto 21

Reacção sob atmosfera de N2. Agitou-se solução de LiAlH4 1 M/THF (0,8 ml) a -20°C. Adicionou-se numa porção AICI3 (0,0009 mol). Agitou-se a solução resultante durante 10 minutos a -20°C. Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de intermediário 12 (preparado de acordo com Al.l) (0,0008 mol) em THF seco (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional resultante durante uma hora a -20°C. Em seguida, adicionou-se cuidadosamente uma solução aquosa saturada de NH4C1. A mistura reaccional foi lavada com água e depois foi extraida com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (Na2SC>4) e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi tratado com éter. Purificou-se o resíduo (0,13 g) por CC-TLC Chromatotron (eluente: CH2C12/CH30H 97/3). 65

Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,09 g de composto 21 (30%).

Exemplo B10

Preparação do composto 22

Reacção sob fluxo de N2. Uma mistura de intermediário 13 (preparado de acordo com Al.m) (0,001 mol) em CH3OH seco (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente. Adicionou-se NaOCH3 a 30% em CH3OH (0,002 mol). Adicionou-se 5-indanocarboxaldeido (0,002 mol) e a mistura reaccional resultante foi agitada e refluiu durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para a temperatura ambiente. Adicionou-se NH4C1 a 20% e extraiu-se esta mistura com CH2C12. A camada orgânica separada foi lavada com água, com solução salina, foi seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta e CC-TLC (eluente: CH2C12/CH30H 98/2). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,035 g de composto 22 (7,2%, sólido castanho claro).

Exemplo Bll

Preparação do composto 23

66

Uma mistura de intermediário 15 (preparado de acordo com Al.o) (0,00136 mol), 2-(trimetilestanil)piridina (0,0027 mol) e Pd(PPh3) 4 (0,00013 mol) em tolueno (20 ml) foi aquecida para 100°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas e deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Adicionou-se H2O e extraiu-se a mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi recolhida, lavada com H2O e solução salina, foi seca (Na2SC>4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH 98/2). Recolheu-se a fracção pura e evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo resultante por CC-TLC em Chromatotron (eluente: CH2Cl2/MeOH 98/2). Recolheu-se a fracção pura e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,044 g de composto 23 (sólido castanho claro, 7%).

Exemplo B12

Preparação do composto 24

Reacção sob atmosfera de N2. Adicionou-se, gota-a-gota, n-BuLi 2,5 M/hexanos (0,0062 mol) a uma solução agitada de cloreto de (p-fluorobenzil)trifenilfosfónio (0,0062 mol) em THF (20 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de intermediário 11 (preparado de acordo com Al.k) (0,00514 mol) em THF (20 ml) . Agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas a 50°C. Adicionou-se água e extraiu-se esta mistura com Et20. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel 67 (eluente: CH2CI2/CH3OH 97/3) e depois por HPLC (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 99/1), para separar os isómeros (E) / (Z) . Recolheram-se dois grupos de fracções de produto e evaporaram-se os seus solventes. Rendimento: 0,651 g de composto 24 (26%, (E)).

Exemplo B13

Preparação do composto 25

Suspendeu-se resina:

(0,0016 mol; 1,5 mmol/g) em THF. Adicionou-se BuLi 1,6 M (0,0015 mol) e agitou-se a mistura durante 15 minutos. A mistura foi filtrada e o residuo da filtração (resina) foi lavado com THF anidro (3 x) . Suspendeu-se a resina em THF (5 ml). Adicionou-se intermediário 19 (preparado de acordo com Al.s) (0,0004 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite a 100°C. A mistura foi arrefecida e filtrada e o filtrado foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por HPLC preparativa (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 97/3). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,168 g de composto 25. 68

Exemplo B14

Preparação do composto 26

0V0

Uma mistura de intermediário 16 (preparado de acordo com Al.p) (0,0025 mol), benzenamina (0,0028 mol) e NaBH4 (0,0028 mol) em HOAc (50 ml) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4OH. Extraiu-se esta mistura com CH2CI2. A camada orgânica separada foi seca (MgS04) e filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia em coluna aberta curta em silica gel (eluente: CH2CI2/(CH3OH/NH3) 99/1), depois por cromatograf ia em coluna "flash" em silica gel (eluente: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,181 g de composto 26 (15%).

Exemplo B15

Preparação do composto 27

Adicionou-se, gota-a-gota:

(0,0018 mol) a uma solução de intermediário 17 (preparado de acordo com Al.q) (0,0012 mol), 3-fluorofenol (0,0018 69 mol) e PPh3 pol. (0,0024 mol) em THF seco (10 ml) sob atmosfera de N2. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, lavada com CH2CI2 e CH3OH e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: CH2Cl2/EtOAc 2/1 e CH2CI2/CH3OH 96/4), depois por cromatograf ia em coluna "flash" em sílica gel (eluente: CH2C12/CH30H 97/3).

Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. Rendimento: 0,29 g de composto 27 (50%).

Exemplo BI 6

Preparação do composto 28

Adicionou-se NaClO (4%) (0,005 mol) a uma solução de intermediário 35 (preparado de acordo com A4.d) (0,002 mol) em CH2C12 (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se Et3N (0,004 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, lavada com Na2S03 (10%), seca (Na2S04) e filtrada e o solvente foi evaporado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: EtOAc e CH2C12/CH30H 95/5). Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o solvente. O resíduo foi recolhido em éter dietílico, depois foi filtrado em dicalite e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em éter dietílico e foi convertido no sal do ácido clorídrico (1:2). O precipitado foi removido por 70 filtração, foi lavado com 2-propanona e éter dietílico e foi seco. Rendimento: 0,15 g de composto 28 (15%).

Exemplo B17

Preparação do composto 29

Uma mistura de intermediário 37 (preparado de acordo com A5.g) (0,006 mol) e 2-(bromometil)naftaleno (0,003 mol) em dioxano (40 ml) foi agitada a 100°C durante 6 horas, depois durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi tratada com uma solução aquosa a 10% de K2CO3, depois foi extraída com CH2CI2. Evaporou-se a camada orgânica separada. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna aberta curta em sílica gel (eluente: CH2CI2/CH3OH 95/5 e 90/10 e CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Recolheram-se as fracções de produto e evaporou-se o solvente. O resíduo (1,49 g) foi tratado com éter dietílico e depois foi seco. Rendimento: 0,8 g de composto 29 (53%) .

Nas tabelas seguintes (Tabelas 1-5) apresentam-se alguns compostos que foram preparados de acordo com qualquer um dos Exemplos acima. Todos os compostos também foram testados quanto à sua actividade farmacológica. 71 Tabela 1:

II

R3 ‘σ' Comp . Εχ. R8 | R3 Dados físicos e j η η a b C d \ b. L- b. -L. b. L9 LI _L IL L _L b* d 90 Β4 Η Η Η Η \ 91 Β4 Η Η Η Η da. \ 285 Β4 Η Η Η Η 1.........^............. B-cis \ 286 Β4 Η Η Η Η 1...........^.......... B-cis HC1 (1:2) \ Hidrato (1:1) j 287 Β4 Η Η Η Η B-cis \ 81 Β4 Η Η Η Η j 1 s σ \ 83 Β4 Η Η Η Η \ 94 Β4 Η Η Η Η TõlãT ! Η 3 \ 87 Β4 Η Η Η Η 1 0(¼¾ 5 ι Ρ) 5 88 Β4 Η Η Η Η YWO \ 73

74

75

Comp n° 17

‘σ' Ex. RB n° a b C j d B5b H H ϋ H i H

131 B5b H ch3 H ch3 132 B5b ch3 H H ch3 133 B5b H ch3 H H 92 B4 H H H H 52 Bla/Blb H H H H 75 B5a H H H H 62 B5b H H H H 71 B5b H H H H

R3 R"

Dados físicos e estereoquímica [B-[3a,3a a] ] ; . HC1(1:2) [3a(R*,S*),3a a] [3a(R*,S*),3a a]; H20(1:1) [3a,3a a]

C1S

OCH-:

h3co'

C1S 77

78

79

R8 | R3 Dados físicos e S Comp . Ex. 5 n° n° a b C d \ estereoquímica \ 33 B5b H H H H cis | 47 Bla/Blb H H H H JZCx? cis;.HC1 (1:2) j 50 B5b H H H H poo cis;.HC1 (1:2) j 53 B5b H H H H V^Õ~ cis;.HC1 (1:2) j 32 Bla/Blb H H H H cis j 191 B5b H H H H cis \ 56 Bla/Blb H H H H cis i 48 Bla/Blb H H H H l'8ba. cis;.HC1 (1:2) j 67 B5b H H H H 1 cis j 5 81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

Tabela 2A: a

Comp. n° Ex. n° R1 R2 R4 R6 Dados físicos 209 Bla/Blb H M H CJS, B 253 Bla/Blb H H H c-COOMe [3α(Ε),33 a] 254 Bla/Bib H B CHj [3«® ,3a a] 232 Blf H OH Ή Ba(E),3a a] 237 Blf H OH ch3 |3a(E)3a a] 217 B.1&/B 1b H OCHs H PaCB)3t a] 229 Blg H OCH3 H [A43a(B}3a«]3; 230 Blg H QOfc e [B-PaCE),3aall; 328 Blg H OCHj ch3 .1-10(1:2) [3a(E)3a a] 239 Blf H OC.l-BOCHj CHj [3aCE)3a a] 231 Bla/Blb M OCH2ÒC4bOCH3 H [3a(E)3a a] 236 Bla/Blb H OCMsOCsH4OCH, CH3 [:3-a(E)3a ot] 247 Blf H CHj [3a(E)(3aaj;. 238 233 Blf Blf H H 0(0»0)NHCaíf5 0(C™0)CHj ce3 H HC1<1:2) í30(Epa a| [3£x{B)3& oe| 240 Blf H 0(C=0}CH4 CHj í.3Cí(E),3a 0£f 248 Blf H 0(C«O)CiHí CH3 í3aCB)>3a «x| 249 Blf H QíG-OlCHjQCHh CHj [3a(E)3a a] 250 Blf H CHS [3a(E),3a o] 329 Blf H ooo}C(ch3)3 o CHj [3a(E)t3a a] [3a{E)3a a] 251 243 Eli Blf H H S°~O CHj CHj [3a(E>,3a <x] 100 Ô

101 Ô

Comp. Ex. R1 R2 R4 R6 Dados n° n° físicos 338 Blf OCHj CH, m3a(E%3s oe|] 'V*sv 33 9 Blf OCHj CHj [B'[3ot{E)3a ajj M 340 Blf OCH-, CHj j'JH'3a{E},3â ajj 341 Blf OCHj CH3 |B-[3a(E},3a ajj 342 Blf OCHj CH; [B’{3a{B),3a a]] '343 Blf OCHj QC(~0)NHCiHs CHj ÍB-j.3cí.í£.i Ja ajj 344 Blf och3 CC.HjNCCHj}-, CHj rB'f 5d(H),,3a a]] 345 Blf OCHj OCHjOCAOCHj CHj [B-|3a(E)t3a «11 345 348 Blf Blf OCH3 OCHj 0C(=0)0CH3 0CHjCH=CHa OCH2CH2OH CHj CHj HC 1(1:2} [B-[3a{E> Ja ajj [3a(E)Bâ ajj Í Jrtírj Ir» ívl'1 349 Blf OCHj CHj ΓΪΓ»/ΡΛ r*n 350 Blf OCHj OSOrCH3 CHj í-*·j j: Trifluoro- H acetato (1:1) feiiilo SCHj 102

Tabela 2B: 102

K

Corop. nr. Ex. nr. R7 R1 R7 R4 R6 Phys.data 210 B2a H H H H [3a(E),3a a] 234 B2a H H H CH3 [3a(E),3a a] 256 Bla/Blb H och3 OCH3 H [3a(E),3a a] 351 Bla/Blb H och3 OCH3 H b-F l3ct(E),3aa] 352 Bla/Blb H OCH3 OCHj M b-F [A-[3à(E),3a a]] 353 Bla/Blb H OCH3 och3 H b-F [B-[3a(E),3a a]J 354 Bla/Blb H OÇHj . och3 H c-F [3a(E),3a a] 258 Bla/Blb H och3 och3 H [3a(E),3a oj 12 B3b H OCHj OCHj CH3 [A-[3a(E),3a a)) 253 B3b H OCH3 och3 ch3 IB-[3a(E),3a a]] 11 B3a H OCH3 och3 ch3 [3a(E),3a a] 223 B16 H OCH3 0CH3 H [3ct(E),3a a] 261 Blf H H 0CH3 ch3 [3a(E),3a a] 228 B2b ch3 H H H [3a(E),3a a] 252 B3a ch3 och3 OCHj ch3 [3a(E),3a a] 259 Bla/Blb benzilo H OCHj ch3 [3a(E),3a a) 222 B16 C(=0)CF} och3 OCHj H [3a(E).3a a] 224 B2b C(=0)CF3 H H H [3a(E),3a a) 225 B2b C(=0)CH3 H H H [3a(E)f3a a] 226 B2b 0 Ϊ ' OCjHj H H H [3a(E),3a a] 227 B2b 1 ''‘nhCjH. H H H [3a(E),3a a] 103 Tabela 2C:

R1 ou R2 não igual a -OCH3

Comp n°. Ex, n° R1 I R3 μ· Dados físicos 220 BÍ6 H (XH} | H f3a(E),3aa]; | 218 B5« Η 1 11 I H [3a(E)3ã «]

Tabela 3A:

R R

R3

Corap n° Ex. n° R1 R1 R3 Dados físicos 262 Bla/Blb H H cis 264 Bla/Blb H H cis 265 Bla/Blb H OCHj OCO cis; HCI(1:2) 267 Bla/Blb H XO cis 268 Blf H OH xo cis 269 Blf H 'ν-χι xo cis 270 Blf H oco cis 104

Comp n° Ex. n° R' R2 R3 Dados físicos 271 Blf H vO XO f3ct(E),3a a] 273 Blf H 0(C=0)CH3 xo cis 355 357 358 Blf Blf Blf och3 och3 och3 0(00)0½ 0(00)0½ 0(00)CH3 ^00 B-cis fB-{3a(E),3a a]] fB*[3a(E),3a a]] V 359 Blf CXJHj OCHj [B-[3a(E),3a a]j 360 Blf OCH3 OCHj [B43cx(E),3aa]] u 361 Blf och3 OCHj /NAr^i IB43a(E),3aa]] 362 Blf och3 och3 ιλ. [B*[3a(E),3a a]] XXs 363 Blf och3 och3 [B-[3ct(E),3a a]] 364 Blf och3 OCHj [B-t3a(E),3aa]] 105

106

Comp n° Ex. nr. n° R1 R* RJ Dados físicos 376 Blf och3 OCHj [B'[3oc(E),3a ttj] U 377 Blf OCHj OCHj [B-[3o(E},3aa]] 378 Blf OCHj OCHj ^ú [B-[3a(E),3a a]]

Tabela 3B:

107

Tomp n° Ex. n° RÍ R* RJ R3 Dados físicos 275 B5a H OCllj OCHj eis 274 B5a H OClí3 OCHj '"'O. eis 379 Blf H OCH3 OCHj [3a(E),3a a] 380 Blf H OCHj OCH3 [3a(E),3aa] 272 B5a H OCH3 OCHj 'xo eis 276 B5a M OCHj OCHj eis Vv/ 381 BSa H OCH3 OCHj eis 382 B5a H OCHj OCHj 9 B2a H H H ^CQ eis 10 B2b C{=0)CH3 H H eis 266 B2b CHj H Η "CO eis 108

Tabela 3C:

Comp n° Ex. 0 n R' R2 R3 Dados fisicos 28 B16 H och3 ^OQ cis; HC1(1:2)

Tabela 4:

Comp. n° Ex. n° R' R3 Dados fisicos 277 Bla/Blb 0 cis; .HC1{1:2) 278 Bla/Blb D [3o(E)3aa]; .HCIÍ1:2) 279 Bla/Blb ch2 [3íX(E)3a a) 109

Tabela 5: 109 r! o

Comp. Ex. R.1 m Pir Dados físicos n° n° 280 Bia/Blb H 2 trans 29 B17 och3 1 / \ -NH—< N- cis 281 B17 och3 1 *-*NMe~......— cis 282 B17 och3 1 —N(CH0)~~^ /N- cis 283 B17 och3 1 .....^Ν“···€Η;—N H~ cis C. Exemplos farmacológicos

Exemplo Cl: Experiência de ligação para subtipos de receptores a2-adrenérgicos e para transportadores de 5-HT

Geral

Avaliou-se a interacção dos compostos de Fórmula (I) com receptores ha.2 e transportadores h5-HT em experiências de ligação de ligandos radioactivos in vitro. Em geral, uma concentração baixa de um ligando radioactivo com uma afinidade de ligação elevada para um receptor ou transportador particular é incubada com uma amostra de uma 110 preparação de tecido enriquecida num receptor ou transportador particular ou com uma preparação de células que expressam receptores humanos clonados num meio tamponado. Durante a incubação, o ligando radioactivo liga-se ao receptor ou transportador. Quando se atinge o equilíbrio da ligação, a radioactividade ligada ao receptor é separada da radioactividade não ligada e conta-se a actividade ligada ao receptor ou transportador. Avalia-se a interacção dos compostos de teste com o receptor em experiências de ligação com competição. Adicionam-se várias concentrações do composto de teste à mistura de incubação contendo a preparação com receptor ou transportador e o ligando radioactivo. O composto de teste, proporcionalmente à sua afinidade de ligação e à sua concentração, inibe a ligação do ligando radioactivo. O ligando radioactivo utilizado para a ligação de receptores ha.2A, ha.2B e ha.2c foi [3H]-rauvolscina e para o transportador h5-HT foi [3H] paroxetina.

Cultura de células e preparação membranar Células CHO, transfectadas de forma estável com cDNA do receptor cqa, ct2B ou ct2c adrenérgico humano, foram cultivadas em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM)/Mistura de nutrientes F12 de Ham (razão 1:1) (Gibco, Gent-Bélgica) suplementado com soro fetal de vitelo inactivado pelo calor 10% (Life Technologies, Merelbeke-Bélgica) e antibióticos (100 IU/ml de penicilina G, 100 μρ/ιηΐ de sulfato de estreptomicina, 110 μρ/ιηΐ de ácido pirúvico e 100 μρ/ιηΐ de L-glutamina) . Um dia antes da recolha, as células foram induzidas com butirato de sódio 5 mM. Aquando de 80-90% de confluência, as células foram raspadas em solução salina tamponada com fosfato sem Ca2+ 111 nem Mg2+ e foram recolhidas por centrifugação a 1500 x g durante 10 minutos. As células foram homogeneizadas em Tris-HCl 50 mM, utilizando um homogeneizador Ultraturrax, e foram centrifugadas durante 10 minutos a 23 500 x g. O grânulo foi lavado uma vez por nova suspensão e nova homogeneização e o grânulo final foi novamente suspenso em Tris-HCl, foi dividido em alíquotas de 1 ml e armazenado a -7 0 °C.

Experiência de ligação para subtipos de receptores a2-adrenérgicos

As membranas foram descongeladas e novamente homogeneizadas em tampão de incubação (glicilglicina 25 mM, pH 8,0). Num volume total de 500 μΐ, incubaram-se 1-20 μρ de proteína com [3H]rauvolscina (NET-722) (New England Nuclear, E.U.A.) (concentração final de 1 nM) , com ou sem competidor, durante 60 minutos a 25°C, seguido de filtração rápida em filtros GF/B utilizando um ceifador Filtermatel96 (Packard, Meriden, CT) . Os filtros foram enxaguados extensamente com tampão de enxaguamento gelado (Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Determinou-se a radioactividade ligada aos filtros por contagem de cintilações num Topcount (Packard, Meriden, CT) e os resultados foram expressos como contagens por minuto (cpm) . Determinou-se a ligação inespecifica na presença de oximetazolina 1 μΜ para os receptores ha2A e ha2B e de espiroxatrina 1 μΜ para os receptores ha2c.

Experiência de ligação para transportadores de 5-HT Membranas de plaquetas humanas (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, E.U.A.) foram descongeladas, diluídas em tampão (Tris-HCl 50 mM, NaCl 120 mM e KC1 5 mM) e homogeneizadas rapidamente (máximo 3 segundos) com um 112 homogeneizador Ultraturrax. Num volume total de 250 μΐ, incubaram-se 50-100 μg de proteína com [3H]paroxetina (NET-869) (New England Nuclear, E.U.A.) (concentração final de 0,5 nM) , com ou sem competidor, durante 60 minutos a 25°C. A incubação foi terminada por filtração rápida da mistura de incubação em filtros GF/B, pré-humedecidos com polietilenamina 0,1%, utilizando um ceifador Filtermatel96 (Packard, Meriden, CT) . Os filtros foram enxaguados extensamente com tampão gelado e contou-se a radioactividade dos filtros num contador de cintilações líquidas Topcount (Packard, Meriden, CT) . Os dados foram expressos em cpm. Utilizou-se imipramina (à concentração final de 1 μΜ) para determinar a ligação inespecífica.

Análise dos dados e resultados

Calcularam-se os dados dos ensaios na presença de composto na forma da percentagem da ligação total medida na ausência de composto de teste. Geraram-se automaticamente curvas de inibição, representando graficamente a percentagem da ligação total versus o valor logarítmico da concentração do composto de teste, e ajustaram-se curvas de inibição sigmoidais utilizando regressão não linear. Os valores pICso dos compostos de teste foram derivados de curvas individuais.

Todos os compostos de acordo com a fórmula (I) produziram uma inibição pelo menos no sítio ha,2A (mas muitas vezes também nos sítios ha2B e ha,2c) e, simultaneamente, no sítio de transportadores de 5-HT de mais de 50% (pIC5o) a uma concentração de teste que varia entre 10~6 M e 10~9 M, de uma forma dependente da concentração. Para um número seleccionado de compostos, abrangendo a maior parte das 113 várias especificações da Fórmula (I), os resultados dos estudos in vitro estão apresentados na Tabela 6.

Tabela 6: Alguns resultados das experiências in vitro (valores pICso) . n.d.: não determinado.

Comp. n° Hoí.?a ha2B h0&2C 5ΗΤΓ 1 8,20 8,49 8, 96 8,29 3 8, 63 8,59 8,73 7,79 8 8,34 8, 14 7,92 7,75 9 7,99 8,33 6, 97 8, 80 14 6, 37 6, 19 6, 58 6, 44 15 7,90 7,84 7,94 7,77 16 8,27 8,21 8, 17 8,43 21 8,79 7,73 8, 98 8, 92 24 7,86 8,41 8,54 8,26 26 6,28 6,99 6, 61 6, 17 27 8,39 8,22 8, 81 7,74 28 8, 11 7,74 7,15 8,36 29 6, 33 6, 66 6, 72 8,26 31 6, 10 6,20 6, 00 6, 30 32 7,90 7,84 7,94 7,77 41 7,80 8,30 7,90 8,50 43 6,99 7,19 6, 86 7,80 45 7,24 7,15 7,36 7,16 47 6, 18 6, 35 6, 07 7,30 48 7,88 8,24 8,36 6, 90 54 7,72 7,42 7,44 7,38 65 7,88 7,74 8,29 8,29 72 7,33 6, 75 7,18 8, 16 76 7, 14 7,05 7,60 8, 80 79 6, 00 6, 00 6, 00 6, 00 81 6, 00 6, 00 6, 00 6, 84 90 6,71 6, 00 7,04 6, 52 97 6, 00 6, 00 6, 00 6, 45 110 7,16 6, 95 7,46 7,52 125 7,25 6, 85 7,46 7,87 127 6, 85 6, 91 7,59 7,20 129 7,91 8, 01 8, 17 8,55 143 7,11 7,60 7,63 7,62 154 7,27 7,39 7,06 7,05 157 7,87 7,28 7,13 7,48 181 6, 55 6, 11 6,49 7,63 185 6, 84 7,11 7,53 7,90 195 8,34 8, 80 8, 68 8,70 196 7,84 8,44 8, 09 8,41 199 8, 92 9, 00 8,78 7,89 201 8,36 8,49 8,34 8, 12 217 8,78 8,21 7,85 7,27 218 6, 74 6, 88 5, 90 6, 34 220 8, 12 7,85 7,36 7,18 114 224 6, 96 7,66 7,13 7,31 226 6, 85 7,09 6, 96 8, 08 233 8,33 8,20 7,94 7,36 234 8,57 8, 88 8,41 7,71 237 9, 11 8, 90 8, 93 7,94 238 8,56 8, 62 8,59 8, 07 239 9,31 8, 62 9,54 7,85 241 7,78 8, 13 8,20 7,01 242 9,49 9,44 8, 97 7,95 243 8,27 7,77 8,29 6, 75 244 8,42 8, 13 8, 87 6, 90 246 7,55 7,90 7,86 7,50 250 8,40 8, 17 8,48 7,09 251 8,43 8,31 8,26 6, 89 253 8,24 7,94 7,98 6, 60 257 7,52 8,37 8, 65 7,46 260 8, 61 8,21 8,59 7,22 265 8,46 7,68 7,56 7,83 266 7,84 7,80 7,45 8, 88 267 8,49 7,90 8,55 8,30 268 9, 00 8,26 8, 05 8,24 271 8,41 7,86 7,37 8,53 272 6, 50 7,57 6, 87 8,32 273 8, 11 7,68 7,51 7,88 277 8, 61 8, 10 7,77 6, 97 278 8,49 8, 14 8, 16 6, 61 279 8,45 8, 03 8,24 7,45 280 7,04 6, 35 6, 42 8, 09 281 7,05 7,19 7,31 7,25 282 7,66 7,26 7,64 8, 06 283 7,00 7,33 7,13 8, 89 285 6, 22 6, 24 6, 44 6, 59 291 6, 07 6, 00 6, 00 6, 00 296 6, 12 6, 39 6, 14 6, 06 300 6,46 6, 03 6,20 6, 14 304 7,71 7,23 7,19 7,41 309 7,30 η. d . 7,23 6,41 310 6, 67 η. d. 7,19 6, 06 312 8, 08 η. d. 8,20 7,62 314 7,95 8, 16 8, 19 8, 06 316 7,98 6,76 6, 92 6, 39 320 8,23 7,70 8, 17 7,49 323 8,21 η. d . 8, 02 7,82 329 7,70 7,56 7,74 7,48 332 8,35 η. d. 9,22 7,23 333 8,32 8,42 8,33 7,52 334 8,57 η. d . 8, 64 7,58 337 7,68 η. d . 7,88 7,88 340 9, 00 η. d . 8,42 7,64 341 8,44 η. d. 8, 91 8, 66 342 8, 07 η. d. 9,79 7,76 343 8, 63 η. d. 8, 91 7,43 344 8,45 η. d . 8, 68 8, 00 346 8, 65 η. d . 8, 91 8,37 348 8, 92 η. d . 8, 88 7,75 350 8,39 η. d . 8, 68 7,69 115 351 7,95 8,16 05 «—1 00 8, 06 355 8,29 n.d. 8,15 7,87 358 8, 83 n.d. 8,49 7,43 359 8,10 n.d. 8,46 7,35 361 7,90 n.d. 8,51 8,38 366 7,89 n.d. 8,48 7,94 379 7,56 7,71 7,39 7,46 380 7,78 8,35 7,99 7,63

Exemplo C2: Experiência in vivo quanto ao antagonismo de g?-adrenoceptores e quanto à actividade de inibição da recaptação de serotonina (5-HT) A. Teste de medetomidina 0 início e o fim da perda de endireitamento induzida por medetomidina (0,10 mg/kg, i.v.) foram registados em ratos machos Wiga privados de nutrientes durante a noite (200-250 g) . Pontuou-se a intensidade da perda de endireitamento: 0 = comportamento normal, 1 = ataxia ligeira, 2 = ataxia pronunciada, 3 = perda de endireitamento durante um período < 5 minutos, 4 = perda de endireitamento durante um período > 5 minutos. Em condições padrão, administrou-se o composto de teste ou solvente (s.c. ou ρ.ο.) 1 hora antes da medetomidina. Critério para antagonismo induzido pelo fármaco: (1) antagonismo da perda de endireitamento: duração = 0 minutos (1,4% de controlos positivos falsos; n = 74), (2) reversão de ataxia: pontuação < 2 (0% de positivos falsos) . Critério para potenciação induzida pelo fármaco: perda do reflexo de endireitamento durante um período superior a 120 minutos (0% de positivos falsos). Antagonistas de a,2-adrenoceptores ou estimuladores comportamentais que actuam centralmente antagonizam a perda de endireitamento; compostos sedativos podem resultar em prolongamento. 116

Fizeram-se as seguintes observações: inicio da perda de endireitamento (minutos), fim da perda de endireitamento (minutos) e intensidade da perda de endireitamento (pontuação 0-4) . As observações foram feitas 1 hora após a administração s.c. (soluções) ou p.o. (suspensões), respectivamente. A dose de inicio foi 10 mg/kg (referências: Berger, U.V., Grzanna, R., Molliver, M.E., Exp. Neurol. 103, 111-115 (1989), Fuller, R.W., Perry, K.W., Molloy, B.B., Eur. J. Pharmacol. 3_3, 119-124 (1975) e Lassen, B.J., Psychopharmacol. 5_7, 151-153 (1978)).

B. Teste de pCA

Utilizaram-se ratos Wiga machos (peso do corpo: 200 ± 20 g) . Uma hora após a administração do composto de teste ou solvente, injectou-se subcutaneamente uma solução de pCA (5 mg/kg; 10 ml/kg). Quarenta e cinco minutos após a injecção de pCA contam-se as contracções musculares da cabeça (HTW) e pontuou-se a excitação (EXC) durante três intervalos sucessivos de 5 minutos (começando aos 45, 50 e 55 minutos após a administração de pCA) . As pontuações foram atribuídas por um observador experimentado de acordo com a escala de intensidade: 0 = ausente ou duvidoso, 1 = presente, 2 = pronunciado, 3 = máximo. Para a análise estatística acumularam-se as contracções musculares da cabeça contadas durante o periodo de observação de 15 minutos. Para os outros fenómenos utilizou-se o valor da mediana dos três intervalos de 5 minutos.

Efectuaram-se observações comuns à 1 hora após a administração s.c. ou p.o. A dose de partida foi, em geral, 10 mg/kg. As doses foram inicialmente administradas a 2 animais. Quando ambos os animais exibiram actividade para pelo menos uma das observações, o composto foi considerado 117 activo e repetiu-se o teste numa dose 4 vezes mais baixa. Quando se verificou existir actividade apenas num dos dois animais, testou-se um animal adicional. Quando se verificou existir actividade neste animal adicional, o composto também foi considerado activo e repetiu-se o teste numa dose 4 vezes mais baixa. Em todos os outros casos, o composto foi considerado inactivo com o instante-via-dose particulares (referência: Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E., Awouters, F., Schellekens, K.H.L., Megens, A.A.H.P., Meert, T.F.J. Pharmacol. Exp. Therap. 244, 685- 693 (1988)).

Resultados

Um grande número de compostos de acordo com a invenção exibiu actividade central (dose minima eficaz), tanto no teste de medetomidina como no teste de pCA, inferior ou igual a 10 mg/kg.

Exemplo C3: Ensaio de ligação de [35S]GTPyS

Membranas da linha de células CHO que expressam o ha2A adrenoceptor foram descongeladas e novamente homogeneizadas em tampão Hepes 20 mM. O meio de incubação consistiu em: tampão Hepes 20 mM, pH 7,5, GDP 1 μΜ, MgCl2 3 mM, NaCl 100 mM, [35S]GTPyS 0,25 nM e 10 μρ de proteina por cavidade de uma placa de 96 cavidades. Os antagonistas e o agonista de referência noradrenalina (3 μΜ) foram adicionados 20 minutos antes do [35S]GTPyS. A incubação (20 minutos, 37°C) foi terminada por filtração rápida em filtros GF/B e a ligação foi quantificada por contagem de cintilações liquidas. 118

Resultados

Nenhum dos compostos de acordo com a invenção avaliado no ensaio de ligação de GTPyS exibiu aumentos significativos da ligação de [35S] GTPyS ao receptor de hot,2A até 10 μΜ. Todos os compostos avaliados no ensaio conseguiram inibir aumentos induzidos por noradrenalina da ligação de [35S]GTPyS, desse modo revelando a sua natureza antagonista neste receptor.

Lisboa, 22 de Novembro de 2006

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a Fórmula geral (I):

R' d) respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectivas formas de N-óxidos, em que: X é CH2, N-R7, S ou 0; R7 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilo, fenilalquilo, alquil-carbonilo, alquiloxicarbonilo e mono- e dialquilaminocarbonilo, em que os grupos fenilo e alquilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais átomos halo; R1 e R2 são seleccionados, cada um independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, ciano, halo, OSO2H, OSO2CH3, fenilo, fenil-alquilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquiloxialquiloxialquiloxi, tetra-hidro-furaniloxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiloxialquilcarboniloxi, piridinil-carboniloxi, alquilcarboniloxialquiloxi, alquiloxicarboniloxi, alceniloxi, alcenil-carboniloxi e mono- e dialquilaminoalquiloxi, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino, ou 2 R1 e R2 podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -Rx-R2- seleccionado do grupo de -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-0-, -CH2-0-CH2- e -0-CH2-CH2-0-; a e b são centros assimétricos; (CH2)m é uma cadeia hidrocarbonada linear com m átomos de carbono, em que m é um inteiro que varia desde 1 até 4; Pir é um radical de acordo com qualquer uma das Fórmulas (lia), (Ilb) ou (IIc):

em que: cada R8 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo e alquilo; n é um inteiro que varia desde 1 até 5; R9 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo e formilo; R3 é um radical de acordo com qualquer uma das Fórmulas (III) :

em que: 3 d é uma ligação simples quando Z for um radical bivalente seleccionado do grupo de -CH2-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -C (=N-OH)-, -CH(alquil)-0-, -S-, -S (=0), -NH- e -SH-; ou d é uma ligação dupla quando Z for um radical trivalente de fórmula =CH- ou =C(alquil)-; A é um anel homociclico ou heterociclico aromático de 5 ou 6 membros seleccionado do grupo de fenilo, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furanilo, oxadiazolilo e isoxazolilo; p é um inteiro que varia desde 0 até 4; q é um inteiro que varia desde 0 até 7; R4 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilo, bifenilo, naftilo, halo e ciano, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino; R5 é igual a R4, ou R4 e R5 podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -R4-R5- seleccionado do grupo de -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -0-, -NH-, =N-, -S-, -CH2N(- alquil)-, -CH=N-, -CH20- e -0CH2-; cada R6 é seleccionado, independentemente do outro, do grupo de hidrogénio, hidroxi, amino, nitro, ciano, halo, carboxilo, alquilo, fenilo, alquiloxi, feniloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, alquiltio, mono- e dialquilamino, alquilcarbonilamino, mono- e dialquil-aminocarbonilo, mono- e dialquilamino-carboniloxi, mono- e dialquilamino-alquiloxi, em que os radicais alquilo e arilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais hidroxi ou átomos halo ou grupos amino, ou dois radicais R6 vizinhos podem ser tomados em conjunto para formarem um radical bivalente -R6-R6- seleccionado do grupo de -CH2-CH2-0-, -0-CH2-CH2-, -0-CH2-C (=0)-, -0-CH2-0-, 4 -CH2-O-CH2-, -o-ch2-ch2-o-, -ch=ch-ch=ch-, -ch=ch-ch=n-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=0) - e -ch2-ch2-ch2-ch2-, e R10 é seleccionado do grupo de hidrogénio, alquilo, fenilalquilo e fenilo.

2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por X = 0 ou NH; R1 e R2 serem ambos alquiloxi; m = 1; Pir ser um radical de acordo com a Fórmula (lia) em que R1 2 3 4 é hidrogénio e n = 4; R3 ser um radical de acordo com a Fórmula (Illb) em que Z é =CH-, d é uma ligação dupla, A é um anel fenilo, R4 é um alquilo e R10 é hidrogénio.

3. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 para utilização como medicamento.

4. Pró-fármaco de um composto de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectivas formas de N-óxidos, que é degradado in vivo dando origem a um composto de acordo com a Fórmula (I), respectivos sais de adição ácidos ou básicos farmaceuticamente aceitáveis, respectivas formas estereoquimicamente isoméricas e respectivas formas de iV-óxidos. 1 Composição farmacêutica compreendendo um transportador 2 farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo 3 com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de 4 acordo com a Reivindicação 4. 5

6. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 5, compreendendo misturar um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4 e um transportador farmaceuticamente aceitável.

7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4 para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações de depressão, ansiedade e peso do corpo.

8. Composição farmacêutica compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável e, como inqrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4 e um ou mais compostos diferentes seleccionados do grupo dos antidepressivos, ansioliticos e anti-psicóticos.

9. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 8 para o fabrico de um medicamento destinado a melhorar a eficácia e/ou inicio da acção no tratamento de perturbações de depressão, ansiedade e peso do corpo.

10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4 para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações de depressão, ansiedade e peso do corpo, cujo tratamento compreende a administração simultânea ou sequencial de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de 6 acordo com a Reivindicação 4 e um ou mais compostos diferentes seleccionados do grupo dos antidepressivos, ansiolíticos e anti-psicóticos.

11. Utilização de um ou mais compostos seleccionados do grupo dos antidepressivos, ansiolíticos e anti-psicóticos para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de perturbações de depressão, ansiedade e peso do corpo, cujo tratamento compreende a administração simultânea ou sequencial de um ou mais compostos seleccionados do grupo dos antidepressivos, ansiolíticos e anti-psicóticos e um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4.

12. Processo para preparar uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 8, compreendendo misturar um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2 ou um composto de acordo com a Reivindicação 4 e um composto seleccionado do grupo dos antidepressivos, ansiolíticos e anti-psicóticos e um transportador farmaceuticamente aceitável.

13. Processo para preparar um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-2, caracterizado por um composto de acordo com a Fórmula (IV) reagir com um composto de acordo com a Fórmula (V) ou Fórmula (VII).

14. Composto de acordo com a Fórmula geral (VIII):

X 7 em que R1, R2, X, m, R8 e n são como definidos na Fórmula (I) Lisboa, 22 de Novembro de 2006