HUP0303270A2 - Antidepresszáns hatású izoxazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Antidepresszáns hatású izoxazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekInfo
- Publication number
- HUP0303270A2 HUP0303270A2 HU0303270A HUP0303270A HUP0303270A2 HU P0303270 A2 HUP0303270 A2 HU P0303270A2 HU 0303270 A HU0303270 A HU 0303270A HU P0303270 A HUP0303270 A HU P0303270A HU P0303270 A2 HUP0303270 A2 HU P0303270A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- anxiety
- isoxazoline derivatives
- effect
- disorders
- Prior art date
Links
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title abstract 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title abstract 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title abstract 3
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 title abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- -1 piperazyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 abstract 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya szubsztituált (I) általános képletű izoxazolin-származékok, ahol X jelentése CH2, N-R7, S vagy O; R1, R2 és R3szubsztituensek adott esetben szubsztituált piperidil- vagypiperazilcsoport, R3 adott esetben szubsztituált aromás homociklusosvagy heterociklusos gyűrűrendszer, beleértve a részben vagy teljesenhidrogénezett legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogénláncot, amellyel agyűrűrendszer Pir-csoporthoz kapcsolódik, és amely egy vagy többheteroatomként oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhat. Atalálmány kiterjed a vegyületek előállítására, a vegyületekettartalmazó gyógyászati készítményekre, a vegyületek gyógyszerkénttörténő alkalmazására, különösen depresszió és/vagy szorongás és/vagytestsúly rendellenességek kezelésére. A találmány szerinti vegyületekmeglepően hatékonyak mint szerotonin (5-HT) újrafelvétel inhibitorok,további a2-adrenoceptor antagonista hatású vegyületekkel kombinálva,és erős antidepresszáns hatást mutatnak nyugtató hatás nélkül. Atalálmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá szorongásosrendellenességek és testsúly rendellenességek kezelésére. Kiterjed atalálmány továbbá az antidepresszáns és/vagy szorongásgátló és/vagytestsúly szabályzó hatású szubsztituált izoxazolinszármazékok újkombinációjára antidepresszánsokkal, szorongásgátlókkal és/vagyantipszichotikumokkal a hatékonyság és/vagy a hatás beálltánakjavítására. Ó
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01200611 | 2001-02-21 | ||
EP01201264 | 2001-04-05 | ||
PCT/EP2002/001567 WO2002066484A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-13 | Isoxazoline derivatives as anti-depressants |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0303270A2 true HUP0303270A2 (hu) | 2004-01-28 |
HUP0303270A3 HUP0303270A3 (en) | 2007-03-28 |
Family
ID=26076836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0303270A HUP0303270A3 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-13 | Isoxazoline derivatives as anti-depressants, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7169786B2 (hu) |
EP (1) | EP1368358B1 (hu) |
JP (1) | JP3953424B2 (hu) |
KR (1) | KR100848898B1 (hu) |
CN (1) | CN100400540C (hu) |
AR (1) | AR035685A1 (hu) |
AT (1) | ATE337322T1 (hu) |
AU (1) | AU2002244717B2 (hu) |
BG (1) | BG107984A (hu) |
BR (1) | BR0207433A (hu) |
CA (1) | CA2437505C (hu) |
CY (1) | CY1106448T1 (hu) |
CZ (1) | CZ20032515A3 (hu) |
DE (1) | DE60214138T2 (hu) |
DK (1) | DK1368358T3 (hu) |
EA (1) | EA006747B1 (hu) |
EE (1) | EE200300398A (hu) |
EG (1) | EG23929A (hu) |
ES (1) | ES2271230T3 (hu) |
HK (1) | HK1065537A1 (hu) |
HR (1) | HRP20030647A2 (hu) |
HU (1) | HUP0303270A3 (hu) |
IL (2) | IL157470A0 (hu) |
MX (1) | MXPA03007432A (hu) |
MY (1) | MY137836A (hu) |
NO (1) | NO20033700L (hu) |
NZ (1) | NZ526741A (hu) |
PL (1) | PL208593B1 (hu) |
PT (1) | PT1368358E (hu) |
SI (1) | SI1368358T1 (hu) |
SK (1) | SK11612003A3 (hu) |
TW (1) | TWI257392B (hu) |
WO (1) | WO2002066484A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0203299D0 (en) * | 2002-02-12 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
DE60316134T2 (de) * | 2002-04-02 | 2008-05-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituierte aminoisoxazolinderivate und ihre verwendung als antidepressiva |
AR040967A1 (es) * | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de isoxazolina triciclicos c- sustituidos y su uso como anti- depresivos |
CN100522972C (zh) * | 2002-08-15 | 2009-08-05 | 詹森药业有限公司 | 稠合杂环异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁剂的用途 |
ATE387455T1 (de) * | 2002-08-21 | 2008-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | C6- und c9-substituierte chromeno(4,3- c)isoxazoline und ihre verwendung als anti- depressiva |
KR20050114641A (ko) | 2003-03-07 | 2005-12-06 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체 |
EP1905774B1 (en) * | 2003-09-17 | 2013-02-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
ES2319539T3 (es) * | 2003-09-17 | 2009-05-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina. |
US7635696B2 (en) | 2004-11-26 | 2009-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic activity |
MY147757A (en) * | 2007-03-09 | 2013-01-15 | Sanofi Aventis | Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof |
CN101686682A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-03-31 | 海利空医疗公司 | 治疗用吡唑并喹啉脲衍生物 |
EP2236511A4 (en) | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2055011T3 (es) * | 1988-09-19 | 1994-08-16 | Akzo Nv | Un procedimiento para la preparacion de derivados de tetrahidronaftaleno e indano. |
US5880121A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-09 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof |
NZ329954A (en) * | 1996-04-12 | 1999-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Isoxazolidine tetracyclic and tricyclic ring system derivatives and medicaments |
HUP9602763A3 (en) * | 1996-10-09 | 1999-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | 3-phenyl isoxazole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same |
EP1119568B1 (en) * | 1998-10-09 | 2004-02-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use |
-
2002
- 2002-02-13 CA CA2437505A patent/CA2437505C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 CZ CZ20032515A patent/CZ20032515A3/cs unknown
- 2002-02-13 DE DE60214138T patent/DE60214138T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 DK DK02712909T patent/DK1368358T3/da active
- 2002-02-13 JP JP2002565998A patent/JP3953424B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 HU HU0303270A patent/HUP0303270A3/hu unknown
- 2002-02-13 SI SI200230433T patent/SI1368358T1/sl unknown
- 2002-02-13 NZ NZ526741A patent/NZ526741A/en unknown
- 2002-02-13 MX MXPA03007432A patent/MXPA03007432A/es active IP Right Grant
- 2002-02-13 US US10/468,555 patent/US7169786B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 EE EEP200300398A patent/EE200300398A/xx unknown
- 2002-02-13 PT PT02712909T patent/PT1368358E/pt unknown
- 2002-02-13 IL IL15747002A patent/IL157470A0/xx unknown
- 2002-02-13 AU AU2002244717A patent/AU2002244717B2/en not_active Expired
- 2002-02-13 EP EP02712909A patent/EP1368358B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 EA EA200300915A patent/EA006747B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 AT AT02712909T patent/ATE337322T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 SK SK1161-2003A patent/SK11612003A3/sk unknown
- 2002-02-13 WO PCT/EP2002/001567 patent/WO2002066484A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-13 CN CNB028052439A patent/CN100400540C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-13 BR BR0207433-8A patent/BR0207433A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-13 PL PL363264A patent/PL208593B1/pl unknown
- 2002-02-13 ES ES02712909T patent/ES2271230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-13 KR KR1020037008328A patent/KR100848898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-19 EG EG20020197A patent/EG23929A/xx active
- 2002-02-19 MY MYPI20020548A patent/MY137836A/en unknown
- 2002-02-20 AR ARP020100583A patent/AR035685A1/es unknown
- 2002-02-20 TW TW091102853A patent/TWI257392B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-07-08 BG BG107984A patent/BG107984A/bg unknown
- 2003-08-12 HR HR20030647A patent/HRP20030647A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-19 IL IL157470A patent/IL157470A/en unknown
- 2003-08-20 NO NO20033700A patent/NO20033700L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-25 HK HK04108329.1A patent/HK1065537A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-22 CY CY20061101693T patent/CY1106448T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HUP0400240A2 (hu) | Szubsztituált oxazolidinonszármazékok és más hatóanyagok kombinációi és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0203448A2 (hu) | Monoamin újrafelvétel inhibitorként alkalmazható új biaril-éter származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EA200600811A1 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОСПИРО {ПИПЕРИДИН-2,7'-ПИРРОЛО [3,2-b]ПИРИДИНА} И НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С 5-HT-РЕЦЕПТОРОМ | |
HUP0002686A2 (hu) | Guanidint utánzó, Xa faktort gátló hatású vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0402376A2 (hu) | Imidazol-4-karboxamid-származékok, előállításuk és az ezeket tartalmazó, elhízás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények | |
HUP0303270A2 (hu) | Antidepresszáns hatású izoxazolinszármazékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0401740A2 (hu) | N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
MXPA03011638A (es) | Nuevos derivados de 4-piperazinil indol con afinidad por el receptor 5-ht6. | |
HUP9902471A2 (hu) | Piperazin- és piperidinvegyületek, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0303164A2 (hu) | Kinazolinok mint MMP-13 gátlók, eljárás az előállításukra, intermedierjeik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0204245A2 (hu) | Új N-aza-biciklo-amid-származékok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
HUP0203872A2 (hu) | Helyettesített 4-(fenil-N-alkil)-piperazin és piperidinszármazékok, alkalmazásuk dopamin neurotranszmissziós modulátorként és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0302966A2 (hu) | Karboxamid-vegyületek és alkalmazásuk humán 11CBY receptor antagonistákként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
MXPA04007414A (es) | Indoles sustituidos como agonistas alfa-1. | |
UA72917C2 (en) | Cyclic carbamates derivatives, pharmaceutical composition containing said derivatives of cyclic carbamates and active ingredients as modulators of the progesterone receptor | |
HUP0303281A2 (hu) | Benzodiazepinszármazékok, mint GABA A receptor modulátorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
EA200601194A1 (ru) | Новые производные бензофурана, используемые для профилактики или лечения нарушений, связанных с 5-ht-рецептором | |
HUP0400991A2 (hu) | Dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-származékok, mint MGluR2 I antagonisták, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
ES2193875A1 (es) | Derivados de benzoxazinona, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
HUP0203194A2 (hu) | Új fenil-piperazinok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
HUP0301458A2 (hu) | Benzoxazinonszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületek felhasználása | |
HUP0201356A2 (hu) | Ösztrogén agonisták/antagonisták alkalmazása depresszió kezelésére vagy a kognitív funkció romlásának megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására | |
HUP0500201A2 (hu) | Policiklusos vegyületek, mint potenciális alfa2-adrenoceptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
HUP0401235A2 (hu) | 5-HT6 receptor affinitással rendelkező arilszulfonil-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
HUP0003413A2 (hu) | Új kondenzált piridinszármazékok, eljárás előállításukra és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |