SK11612003A3 - Izoxazolínové deriváty ako antidepresívne činidlá - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka substituovaných derivátov izoxazolinu majúcich antidepresivnu aktivitu a/alebo anxiolytickú aktivitu a/alebo aktivitu ovplyvňujúcu telesnú hmotnosť, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a ich použitia v medicíne, najmä na liečbu depresií, úzkosti, porúch súvisiacich so stresom asociovaným s depresiou a/alebo úzkosťou a porúch príjmu potravy, vrátane anorexie nervózy a bulímie.

Predkladaný vynález sa tiež týka nových kombinácií substituovaných derivátov izoxazolinu majúcich antidepresivnu aktivitu a/alebo anxiolytickú aktivitu a/alebo aktivitu ovplyvňujúcu telesnú hmotnosť s antidepresívami, anxiolytikmi a/alebo antipsychotikmi.

Doterajší stav techniky

Deriváty tetrahydronaftalénu a indánu vykazujúce antidepresivnu aktivitu sú známe z EP-361 577 BI. Tieto zlúčeniny sú obvykle blokátory spätného vychytávania monoaminu s ďalšou antagonistickou aktivitou na a2-adrenoceptoroch a vykazujú antidepresivnu aktivitu bez toho, že by boli sedatívne.

Problémy súvisiace s terajšími zlúčeninami spočívajú v tom, že tieto zlúčeniny majú významné nežiadúce účinky, ako je nausea, excitácia, zrýchlený tep a zníženie sexuálnych funkcií. Ďalej majú dlhú dobu, obvykle 3-4 týždne, do nástupu odpovedi.

Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové deriváty majúce antidepresívnu a/alebo anxiolytickú aktivitu a/alebo aktivitu ovplyvňujúcu telesnú hmotnosť, konkrétne zlúčeniny, ktoré nemajú vyššie uvedené nevýhody.

Oblasť techniky týka nových izoxazolínových

Predkladaný vynález sa

ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami alebo bázami, ich stereochemicky izomerických foriem a Noxidových foriem, kde:

X je CH₂, N-R⁷, S alebo 0;

R⁷ ίθ vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenyl, fenylalkyl, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl a mono- a dialkylamínokarbonyl, kde fenylové a alkylové skupiny sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami;

R¹ a R² sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, kyano, halogén, OSO₂H, OSO₂CH₃, fenyl, alkyloxyalkyloxy, tetrahydrofuranyloxy, alkyloxyalkylkarbonyloxy, alkylkarbonyloxyalkyloxy, fenylalkyl, alkyloxy, a1ky1oxya1ky1oxya1ky1oxy, alkylkarbonyloxy, alkyltio, pyridinylkarbonyloxy, alkyloxykarbonyloxy, alkenyloxy, alkenylkarbonyloxy a mono- a dialkylaminoalkyloxy, kde alkylové a arylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amino skupinami;

alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť bivalentný radikál -R¹-R²vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-, O-CH₂-O-, -CH₂-O-CH₂- a -O-CH₂-CH₂-O-;

a a b sú centrá asymetrie;

(CH₂)_m je priamy uhľovodíkový reťazec tvorený m atómami uhlíka, kde m je celé číslo od 1 do 4;

Pir je voliteľne substituovaný radikál vzorca (Iľa), (IIB) alebo (IIC)

kde:

každý R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, amino, nitro, kyan, halogén a alkyl;

n je celé čislo od 1 do 5;

R⁹ j^e vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl a formyl; a R³ je voliteľne substituovaný aromatický homocyklický alebo heterocyklický kruhový systém dohromady s voliteľne substituovaným a čiastočne alebo celkom hydrogenovaný uhľovodíkový reťazec dĺžky 1 až 6 atómov, kde uvedený kruhový systém je naviazaný na Pir radikál a môže obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej 0, N a S.

Presnejšie sa predkladaný vynález týka zlúčenín vzorca (I), kde R³ je radikál vzorca (Hla) , (Illb) a (Hlc)

(a) (b) (c) kde:

d je jednoduchá väzba a Z je bivalentný radikál vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-, -C(=0)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, —CH(alkyl)-, -0-, -S-, -S( = 0), -NH- a —SH-; alebo d je dvojná väzba a Z je trivalentný radikál vzorca =CH- alebo =C(alkyl)-;

A je 5-alebo 6-členný aromatický homocyklický alebo heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, pyranyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tienyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, oxadiazolyl a izoxazolyl;

p je celé číslo od 0 do 4;

q je celé číslo od 0 do 7;

R⁴ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenyl, bifenyl, naftyl, halogén a kyan, kde alkylové a arylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amíno skupinami;

R⁵ je rovnaký ako R⁴; alebo

R⁴ a R⁵ môžu dohromady tvoriť bivalentný radikál -R⁴-R⁵vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-, =CH-, -CH₂-CH₂-,

CH=CH-, -0-, -NH-, N-, -S-, -CH₂N(-alkyl)-, -CH=N-, -CH₂O- a OCH₂- ;

každý R⁶ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, amino, nitro, kyan, halogén, karboxyl, alkyl, fenyl, alkyloxy, fenyloxy, alkylkarbonyloxy, alkyloxykarbonyl, alkyltio, mono- a dialkylamíno, alkylkarbonylamíno, mono- a dialkylamínokarbonyl, mono- a dialkylaminokarbonyloxy, mono- a dialkylamínoalkyloxy, kde alkylové a arylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amíno skupinami; alebo dva susedné radikály R⁶ môžu tvoriť bivalentný radikál —R^eR⁶- vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-CH₂-0-, -0CH₂-CH₂-, -0-CH₂-C ( = 0) -, -O-CH2-O-, -CH₂-0-CH₂-,

-o-ch₂-ch₂-o-, -ch=ch-ch=ch-, -ch=ch-ch=n-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH- , -N=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-.CH₂-C ( = 0) - a CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-; a

R¹⁰ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenylalkyl a fenyl.

Výhodne sa predkladaný vynález týka tých zlúčenín, kde X=O alebo NH; R¹ a R² sú obidva alkyloxy; m = 1; Pir je radikál vzorca (Ha) , kde R⁸ je vodík a n =4; R³ je radikál vzorca (Illb) , kde Z je =CH-, d je dvojná väzba, A je fenylový kruh, R⁴ je alkyl a R¹⁰ je vodík.

Výhodnejšie sa predkladaný vynález týka tých zlúčenín, kde X=0, R¹ a R² sú obidva metoxy; m = 1; Pir je radikál vzorca (Ha) , kde R⁸ je vodík a n = 4; R³ je radikál vzorca (Illb), kde Z je =CH-, d dvojná väzba, A je fenylový kruh, R⁴ je metyl a R¹⁰ je vodík.

V predkladanom vynáleze je alkyl nasýtený uhľovodíkový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúci 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 15 metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, hexyl; alebo je alkyl cyklický nasýtený uhľovodíkový radikál majúci od 3 do 6 atómov uhlíka, napríklad cyklopropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Halogén je genericky fluór, chlór, bróm a jód. Alkylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, napríklad polyhalogénalkylové radikály, napríklad difluórmetyl a trifluórmetyl.

soli sú definované ako

Farmaceutický prijateľné terapeuticky aktívne netoxické soli, ktoré môžu tvoriť zlúčeniny vzorca (I) . Uvedené bázy zlúčeniny vzorca (I) s anorganickými kyselinami, ako je brómovodíková, kyselina fosforečná; organickými kyselinami, kyselina soli môžu byť získané reakciou vhodnými kyselinami, napríklad napríklad hydrohalogénovými chlorovodíková, sírová, kyselina dusičná a kyselinami, ako je napríklad octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina pyrohroznová, kyselina jantárová, kyselina jablčná, mliečna, malónová, fumarová, kyselina benzénsulfonová, propanová, šťavelová, maleinová, kyselina kyselina kyselina izomerický, metansulfonová, kyselina etansulfonová, kyselina p-toluénsulfonová, salicylová, kyselina p-amínosalicylová a kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina kyselina citrónová, kyselina kyselina cyklamová, kyselina kyselina pamoová.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce acidické protóny môžu byť tiež premenené na svoje terapeuticky aktívne netoxické adičné soli s kovmi alebo amínmi, reakciou s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami. Medzi vhodné bázy patria, napríklad, ammóniové soli, soli alkalických zemín a kovov alkalických zemín, najmä soli lítia, sodíka, draslíka, horčíka a vápnika, soli s organickými bázami, napríklad benzatínom, N6 metyl-D-glukamínom, hybramínové soli a soli s aminokyselinami, napríklad argininom a lysinom.

Naopak, uvedené soli môžu byť premenené na volné formy reakciou s vhodnou kyselinou alebo bázou.

Termín adičná sol, ako je použitý v predkladanom vynáleze, zahŕňa tiež solváty, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I), rovnako ako ich soli, tvoriť. Takými solvátmi sú, napríklad, hydráty a alkoholáty.

N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú tie zlúčeniny vzorca (I) , kde je jeden alebo niekolko atómov dusíka oxidovaný na takzvaný N-oxid, najmä tie N-oxidy, kde jeden alebo viacej dusíkov piperazinylového radikálu sú N-oxidované.

Termín stereochemicky izomerické formy, ako je tu použitý, označuje všetky možné izomerické formy, ktoré môžu mať zlúčeniny vzorca (I) . Pokial nie je uvedené inak, tak sú chemické názvy zlúčenín zmesi všetkých možných stereochemicky izomerických foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Presnejšie, stereogénne centrá môžu mať R-alebo Skonfiguráciu; substituenty na bivalentných cyklických (čiastočne) nasýtených radikáloch môžu mať cis alebo trans konfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojnú väzbu môžu mať Ealebo Z-stereochemickú konfiguráciu na tejto dvojnéj väzbe. Stereochemicky izomerné formy zlúčenín vzorca (I) spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

Podlá CAS nomenklatúry, pokial molekula obsahuje dve stereogénne centrá známej absolútnej konfigurácie, tak sa označenie R a S priradia (Podľa Cahn-Ingold-Prelog sekvenčného pravidla) chirálnemu centru s najnižším číslom, ktoré je referenčným centrom. Konfigurácia druhého stereogénneho centra sa označí za použitia relatívnych symbolov [R*,R*] alebo [R*,S*], kde R* je vždy špecifickované ako referenčné centrum a [R*,R*] indikuje centrá s rovnakou chiralitou a [R*,S*] indikuje centrá s rôznou chiralitou. Napríklad, keď má chirálne centrum v molekule s najnižším číslom konfiguráciu S a druhé centrum má konfiguráciu R, tak bude stereo deskriptor S-[R*,S*]. V prípade, že sa použije a a β: poloha substituentu s najvyššou prioritou na asymetrickom atóme uhlíka v kruhovom systéme majúcom najnižšie číslo kruhu je vždy označená ako a poloha strednej roviny danej kruhovým systémom. Poloha substituentu najvyššej priority na druhom asymetrickom uhlíkovom atóme kruhového systému (atóm vodíka v zlúčeninách všeobecného vzorca (I)) vzhľadom k polohe substituentu najvyššej priority na referenčnom atóme je označená a, keď je na rovnakej strane strednej roviny danej kruhovým systémom, alebo je označená β, keď je na opačnej strane strednej roviny danej kruhovým systémom.

Zlúčeniny vzorca (I) a niektoré medziprodukty majú vo svojej štruktúre aspoň dve stereogénne centrá, ktoré sú označené vo vzorci (I) a a b. V dôsledku syntetickej dráhy použitej na syntézu tricyklického systému je konfigurácia týchto dvoch asymetrických centier a a b napred určená tak, že relatívna konfigurácia centra a je S* a centra b je R*.

Vynález tiež zahŕňa deriváty (obvykle označované ako preliečivá) farmakologicky aktívnych zlúčenín podlá predkladaného vynálezu, ktoré sú degradované in vivo za zisku zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Preliečivá majú obvykle (ale nie vždy) menšiu účinnosť na cieľovom receptore ako zlúčeniny, na ktoré sú degradované. Preliečivá sú najmä účinné vtedy, keď má daná zlúčenina fyzikálne alebo chemické vlastnosti, ktoré robia jej podanie obtiažne alebo nemožné. Napríklad môže byť daná zlúčenina len nie dobre rozpustná, alebo môže byť zle transportovaná cez slizničný epitel, alebo môže mať nežiadúci krátky plazmatický polčas. Ďalší opis preliečiv je uvedený v Stella, V. J. et al., Prodrugs, Drug Delivery Systems, 1985, str. 112-176, a Drugs, 1985, 29, str. 455-473.

Preliečivá farmakologicky aktívnych zlúčenín podľa predkladaného vynálezu budú obvykle zlúčeniny vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami, ich stereochemicky izomerické formy a ich N-oxidové formy, majúce kyslú skupinu, ktorá je esterifikovaná alebo amidovaná. Medzi takéto esterifikované kyslé skupiny patria skupiny vzorca -COOR^X, kde R^x je Cl.₆alkyl, fenyl, benzyl alebo jedna z nasledujúcich skupín:

medzi amidované skupiny patria skupiny vzorca —C0NR^yR^z, kde R^y je H, Cl.6alkyl, fenyl alebo benzyl a R^z je —OH, H, Cl_ 6alkyl, fenyl alebo benzyl.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujúce amino skupinu môžu byť derivátizované s ketónom alebo aldehydom, ako je formaldehyd, za zisku Mannichovej bázy. Táto báza bude vo vodnom roztoku hydrolyzovať s kinetikou prvého radu.

Zlúčeniny vzorca (I), pripravené v spôsobe opísanom ďalej, môžu byť syntetizované vo forme racemických zmesi enantiomérov, ktoré môžu byť separované jeden od druhého za použitia spôsobov známych v odbore. Racemické zlúčeniny vzorca (I) môžu byť premenené na príslušné diastereomerické soli reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Uvedené diastereomerické soli sa potom separujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou, a enantioméry sa z nich uvoľnia za použitia alkalických činidiel. Alternatívny spôsob separovania enantiomerických foriem zlúčeniny vzorca (I) zahŕňa kvapalinovú chromatografiu za použitia fázy. Uvedené čisté stacionárnej formy môžu materiálov, byť za tiež odvodené stereochemicky od chirálnej izomerické podmienky,

Výhodne že príslušných reakcie stereošpecificky.

špecifického stereoizoméru stereošpecifickým spôsobom využívajú enantiomericky čisté východzie materiály.

sa uvedená prípravy.

v prípade zlúčenina východzích prebiehajú požadovania syntetizuje

Tieto spôsoby výhodne

Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotoninu (5-HT) a ďalej majú antagonistickú aktivitu na a₂adrenoceptore a vykazujú silnú antidepresívnu a/alebo anxiolytickú aktivitu a/alebo aktivitu ovplyvňujúcu telesnú hmotnosť bez toho, že by boli sedatívne. V dôsledku svojej inhibičnej aktivity v spätnom vychytávaní serotoninu (5-HT) a antagonistickej aktivity na a₂-adrenoceptore sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tiež vhodné na liečbu a/alebo profylaxiu ochorení, v ktorých môže byť jedna alebo obidve tieto aktivity terapeuticky použiteľné. Konkrétne, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vhodné na liečbu a/alebo profylaxiu nasledujúcich ochorení:

Ochorenie centrálneho nervového systému, vrátane:

• Afektívnych porúch, najmä depresívnej poruchy, depresie s alebo bez psychotických rysov, melancholických rysov, katatonických rysov, atypických rysov s popôrodným vznikom a, v prípade recidivujúcich epizód, s alebo bez sezónneho výskytu, dystymickej poruchy, bipolárnej poruchy I typu, bipolárnej poruchy II typu, cyklotymickej poruchy, recidivujúcich krátkych depresívnych porúch, zmiešanej afektívnej poruchy, nešpecifikovanej bipolárnej poruchy, porúch nálady spôsobených celkovým zdravotným stavom, porúch nálady indukovaných substanciami, nešpecifikovaných porúch nálady, sezónnych afektívnych porúch a premenštruačnej dysfórie.

• úzkostných porúch, vrátane panickej ataky, agorafóbie, panickej poruchy bez agorafóbie, agorafóbie bez anamnézy panické ataky, špecifickej fóbie, sociálnej fóbie, obscesívne-kompulzívnej poruchy, posttraumatickéj stresovej poruchy, akútneho stresu, generalizovanej úzkosti, úzkosti spôsobenej celkovým zdravotným stavom, úzkosti indukovanej substanciami a nešpecifikovanej úzkosti.

• porúch súvisiacich so stresom asociovaných s depresiou a/alebo úzkosťou, vrátane akútnej stresovej reakcie, porúch prispôsobivosti (krátke depresívne reakcie, dlhodobé depresívne reakcie, zmiešané úzkostné a depresívne reakcie, porúch prispôsobivosti s predominanciou iných emócií, porúch prispôsobivosti s predominanciou porúch chovania, porúch prispôsobivosti so zmenami emócií a chovania, porúch prispôsobivosti s inými prevládajúcimi príznakmi) a iných reakcií na ťažký stres.

• demencií, amnezivnych porúch a kognitivnych porúch bez bližšieho upresnenia, najmä demencií spôsobených degenerativnymi poruchami, léziami, traumami, infekciami, cievnymi ochoreniami, toxínmi, anoxiou, deficitom vitamínov alebo endokrinnými poruchami, alebo amnestickej poruchy spôsobenej alkoholom alebo inými príčinami deficitu tiaminu, bilaterálneho poškodenia temporálneho laloku spôsobeného herpetickou encefalitídou a inými limbickými encefalitidami, stratami neurónov sekundárnymi k anoxii /hypoglykémii/ ťažkými kŕčami a chirurgickým zákrokom, degenerativnymi chorobami, cievnymi chorobami alebo patológiami okolo III komory.

• kognitivnych porúch spôsobených narušením kognitivnych funkcií spôsobeným inými ochoreniami.

• porúch osobnosti, vrátane paranoidnej psychózy, schizoidnej psychózy, schizotypickej psychózy, antisociálnej psychózy, hraničných psychóz, histrionickej psychózy, narcismu, avoidantnej psychózy, porúch osobnosti so závislosťou, obsesívne-kompulživnej psychózy a bližšie nešpecifikovanej psychózy.

• schizoafektívnych porúch vznikajúcich z rôznych príčin, vrátane schizoafektívnych porúch manického typu, depresívneho typu, zmiešaného typu, paranoidnej, disorganizovanej, katatonickej, nediferencovanej a reziduálnej schizofrénie, schizofréniformnej psychózy, schizoafektivnej psychózy, desilúznej poruchy, prechodnej psychózy, spoločných psychóz, substanciami indukovanej psychózy a bližšie nešpecifikovanej psychózy.

• akinézie, akineticko-rigidných syndrómov, dyskinézie a liekmi indukovaného parkinsonizmu, syndrómu Gilles de la Tourette a jeho príznakov, tremoru, chorey, myoklónov, tikov a dystónie.

• poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD).

• Parkinsonovej choroby, liekmi indukovaného Parkinsonizmu, post-encefalitického Parkinsonizmu, progresívnej supranukleárnej obrny, všeobecnej systémovej atrofie, kortikobazálnej degenerácie, komplexu parkinsonizmus-ALS a kalcifikácie bazálnych ganglií.

• Demencie Alzheimerova typu, so skorým alebo pozdným nástupom, s depresívnou náladou.

• Porúch chovania pri demencii a mentálnej retardácii, vrátane nepokoja a agitácie.

• Extra-pyramídových pohybových príznakov.

• Downova syndrómu.

• Akatisie.

• Porúch príjmu potravy, vrátane anorexia nervóza, atypickej anorexia nervóza, bulímia nervóza, atypickej bulímia nervóza, prejedania asociovaného s inými psychologickými poruchami, zvracania asociovaného s inými psychologickými poruchami a nešpecifikovaných porúch príjmu potravy.

• ADS-asociovanej demencie.

• Chronických bolesti, vrátane neuropatickej bolesti, zápalovej bolesti, nádorovej bolesti a post-operačnej bolesti po chirurgickom výkone, vrátane dentálneho chirurgického výkonu. Tieto indikácie môžu tiež zahŕňať akútne bolesti, bolesti kosterných svalov, bolesti dolnej časti chrbtice, bolesti horných končatín, fibromyalgie a myofasciálnych bolestivých syndrómov, orofaciálnej bolesti, abdominálnej bolesti, fantómovej bolesti; tie douloureux a atypickej bolesti tváre, poranenia nervových koreňov a arachnoiditída, geriatrickej bolesti, centrálnej bolesti a zápalovej bolesti.

• Neurodegeneratívne ochorenia; vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej chorey, Creutzfeld-Jacobovej choroby, Pickovej choroby, demyelinizačných ochorení, ako je roztrúsená skleróza a ALS, iných neuropatií a neuralgií, roztrúsenej sklerózy, amyotrofickej laterálnej sklerózy, mŕtvice a traumy hlavy.

• závislosti, vrátane:

• závislosti na návykových látkach, s alebo bez psychologickej závislosti, najmä vtedy, keď návykovou látkou je alkohol, amfetaminy, amfetaminu podobné substancie, kofeín, kanabis, kokaín, halucinogény, inhalačné látky, nikotín, opioidy, fencyklidín, zlúčeniny podobné fenyleyklidínu, sedativa-hypnotiká, benzodiazepíny a/alebo iné substancie, a najmä na liečbu abstinenčných príznakov pri odvykaní závislosti na vyššie uvedených substanciách a alkoholového deliria.

• porúch nálady spôsobených alkoholom, amfetaminmi, kofeínom, kanabis, kokaínom, halucinogénmi, inhalačnými látkami, nikotínom, opioidmi, fencyklidínom, sedatívami, hypnotikami, anxiolitikami a inými substanciami.

• úzkostných porúch indukovaných alkoholom, amfetamínmi, kofeínom, kanabis, kokaínom, halucinogénmi, látkami, nikotínom, opioidmi, fencyklidínom, inhalačnými sedatívami, hypnotikami, anxiolitikami a inými substanciami a porúch prispôsobivosti s úzkosťou.

• odvykania fajčenia.

• ovplyvnenia telesnej hmotnosti, najmä obezity.

• porúch spánku, vrátane • Dyssomnie a/alebo parasomnie ako primárnych porúch spánku, porúch spánku súvisiacich s inou duševnou poruchou, porúch spánku súvisiacich s celkovým zdravotným stavom a porúch spánku indukovaných substanciami.

• porúch cirkadiárneho rytmu.

• zlepšenia kvality spánku.

• Sexuálne dysfunkcie, vrátane porúch sexuálneho apetítu, porúch sexuálneho vzrušenia, porúch orgazmu, sexuálnych bolestivých porúch, sexuálnej dysfunkcie spôsobenej celkovým zdravotným stavom, sexuálnej dysfunkcie indukovanej substanciami a bližšie nešpecifickované sexuálne dysfunkcie.

Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca (I) ako boli opísané vyššie, ich farmaceutický prijatelných adičných soli s kyselinami alebo bázami, ich stereochemicky izomerických foriem, ich N-oxidových foriem, rovnako ako ich preliečiv, na použitie ako liečivá. Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín vzorca (I) , ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinami alebo bázami, ich stereochemicky izomerických foriem, ich N-oxidových foriem a ich preliečiv, na výrobu liečiva na liečbu depresii, úzkostných porúch a porúch príjmu potravy, alebo všeobecnejšie akejkoľvek poruchy uvedenej vyššie.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť vhodné ako pomocná liečba a/alebo profylaxia vyššie uvedených ochorení v kombinácii s antidepresivami, anxiolytikami a/alebo antipsychotikami, ktoré sú v súčasnosti dostupné alebo vyvíjané, alebo ktoré budú dostupné v budúcnosti, na zlepšenie účinnosti alebo nástupu účinku. Toto sa hodnotí na modeloch na hlodavcoch, na ktorých bola preukázaná účinnosť antidepresív, anxiolytik a/alebo antipsychotik. Napríklad sa zlúčeniny hodnotia v kombinácii s antidepresivami, anxiolytikami a/alebo antipsychotikami hypertermie.

na zmiernenie stres om-indukovane j

Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a jednu alebo viacej ďalších zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká, rovnako ako použitie takých prostriedkov na pripravil lieku na zlepšenie účinnosti a/alebo nástupu účinku pri liečbe depresie a/alebo úzkosti.

In vitro testy s väzbou na receptor a neurotransmiterový transportér a testy prenosu signálu môžu byť použité na testovanie antagonistickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na a₂-adrenoceptore a inhibičnú aktivitu na spätné vychytávanie serotoninu (5-HT).

Ako znamenie centrálnej penetrácie a potenciálu blokovať a₂adrenoceptory a serotonínové transportéry, v príslušnom poradí, môže byť použitý test obsadenia a₂-adrenoceptora a serotonínového transportéra ex vivo.

Na dôkaz a₂adrenoceptorového antagonizmu in vivo môže byť použitý test reverzie straty správnych reflexov, ktorá je pozorovaná u krýs po podkožnej injekcii alebo orálnej dávke zlúčeniny pred intravenóznym podaním medetomidínu u krýs (medetomidinový test). Ako dôkaz inhibičnej aktivity na spätné vychytávanie serotoninu (5-HT) môže byť použitá inhibícia myknuia hlavy a excitácia krýs po podkožnej injekcii alebo orálnom podaní zlúčeniny pred podkožným podaním p-chlóramfetamínu krysiam (pCA-test) .

Vynález sa tiež týka prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a - ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo akékoľvek ich podskupiny môžu byť na podanie formulované do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície môžu byť uvedené všetky kompozície obvykle používané na systémové podávanie liekov. Na prípravu podľa predkladaného vynálezu sa farmaceutického prostriedku účinné množstvo konkrétnej adičnej soli, zmieša s kde tento nosič môže mať spôsobu podania. Tieto vo forme na orálne, injekcou, príprave zlúčeniny, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľným nosičom, rôzne formy podľa požadovaného farmaceutické prostriedky sú výhodne jednotiek, konkrétne vo forme vhodnej perkutánne podanie alebo parenterálnou inhalačné podanie. Napríklad, pri prostriedkov môže byť použité akékoľvek obvyklé farmaceutické dávkových rektálne, alebo na orálnych médium, ako je, napríklad, voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry, emulzie a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, sacharidy, kaolín, riedidlá, klzné činidlá, spojivá, činidlá podporujúce rozpadavosť a podobne v prípade práškov, piluliek, kapsulí a tabliet. Z dôvodu jednoduchého podania sú tablety a kapsule najvýhodnejšími orálnymi dávkovými formami a v týchto formách sú obvykle použité pevné farmaceutické nosiče. Pre parenterálne prostriedky je nosičom obvykle sterilná voda, aspoň z väčšej časti, aj keď môžu byť použité aj ďalšie zložky, ako napríklad zložky zvyšujúce rozpustnosť. Napríklad môžu byť pripravené injekčné roztoky, v ktorých je nosičom salinický roztok, roztok glukózy alebo zmes salinického roztoku a glukózy. Tiež môžu byť pripravené injekčné suspenzie a v nich sa použijú kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a podobne. Vynález tiež zahŕňa pevné prípravky, ktoré sú určené na premenenie na kvapalné formy tesne pred aplikáciou. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podanie nosič voliteľne obsahuje činidlo zlepšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčavé činidlo, voliteľne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v minoritných podieloch, kde tieto prísady nie sú významnejšie škodlivé pre kožu. Uvedené prísady môžu zjednodušovať podanie do kože a/alebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podané rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplaste, nanesením na kožu alebo vo forme masti.

Najmä výhodné je pripraviť vyššie uvedené farmaceutické prostriedky vo forme dávkových jednotiek vhodných na podanie obsahujúcich jednotnú dávku. Dávková jednotka je diskrétne jednotka obsahujúca vhodnú dávku, a každá jednotka obsahuje napred určené množstvo aktívnej zložky vypočítané na produkovanie požadovaného terapeutického efektu, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom. Príklady takých dávkových jednotiek sú tablety (vrátane delených alebo poťahovaných tabliet), kapsule, pilulky, vrecúška s práškom, medicinálne oblátky, čapíky, injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne, a ich segregované násobky.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené postupnými krokmi, kde každý z týchto krokov je známy odborníkom v odbore.

Konkrétne, zlúčeniny vzorca (I) sPir-radikálom vzorca (Ha) môžu byť pripravené nukleofilnou substitučnou reakciou so substituovaným piperazínom vzorca (V) na medziprodukte vzorca (IV) . Tieto reakcie môžu byť uskutočnené v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, ako je dioxán, metylizobutylketón alebo N,N'-dimetylformamid, za prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo trietylamin, alebo aj bez bázy, za použitia nadbytku činidla vzorca (V) . Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí 100°C a 150°C.

V zlúčenine (IV) znamená L akúkoľvek vhodnú reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, konkrétne halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo sulfonyloxy skupinu, ako je metylsulfonyloxy alebo 4-metylbenzénesulfonyloxy skupina.

Zlúčeniny vzorca (I) s Pir-radikálom vzorca (Ha) môžu byť tiež pripravené 2-stupňovou reakciou, v ktorej medziprodukt vzorca (IV) najprv reaguje so substituovaným piperazinom vzorca (VII) a potom sa do molekuly vloží R³-radikál. Reakčné

podmienky	sú podobné ako podmienky	opísané	vyššie	pre
zlúčeniny	vzorca (VI).	(RB)n
	L (ť)n R1 M ·η£Τ—-Xm		(stupeň	D

V zlúčenine (IV) znamená L akúkoľvek vhodnú reaktívnu odštiepitelnú skupinu, konkrétne halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo sulfonyloxy skupinu, ako je metylsulfonyloxy alebo 4-metylbenzénesulfonyloxy skupina.

V medziprodukte (VII) môže byť tiež chránená jedna dusíková funkcia, napríklad terc.butyloxykarbonylovou skupinou.

(Vín) (IX) (VI)

V zlúčenine (IV) znamená L akúkoľvek vhodnú reaktívnu odštiepitelnú skupinu, konkrétne halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo sulfonyloxy skupinu, ako je metylsulfonyloxy alebo 4-metylbenzénesulfonyloxy skupina.

Tiež R³CHO môže byť použitý ako zlúčenina (IX).

Zlúčeniny vzorca (I) s Pir-radikálom vzorca (II) môžu byť tiež pripravené 2-stupňovou reakčnou schémou, v ktorej medziprodukt vzorca (VIII) reaguje s kyselinou vzorca (X), a potom sa uskutočni redukcia karbonylovej skupiny medziproduktu (XI). Reakcie stupňa 1 môžu byť uskutočnené v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo ich zmes za použitia akékoľvek metódy známe odborníkom v odbore, za použitia kondenzačných činidiel, ako je 1,1'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicyklohexylkarbodiimid alebo za použitia skoršej transformácie karboxylovej kyseliny vzorca (X) na príslušný chlorid kyseliny. Reakcie uvedené v stupni 2 môžu byť uskutočnené za použitia vhodného redukčného činidla, ako je hydrid litno-hlinitý alebo hydrid hlinitý, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne. Všeobecne sa tieto reakcie uskutočnia pri teplotách v rozmedzí teploty miestnosti.

od —20 C do

(vm) (x) (stupeň.1)

V medziproduktoch (XI) a (XII) znamená skupina A voliteľne substituovaný aromatický homocyklický alebo heterocyklický kruhový systém vrátane čiastočne alebo celkom hydrogenovaného uhľovodíkového reťazca dĺžky maximálne 5 atómov, kde jeden alebo viacej atómov uhlíka môže byť nahradený jedným alebo viacerými atómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, dusík a síru, prostredníctvom ktorého je kruhový systém naviazaný na Pir radikál, ktorý bol definovaný vyššie.

Substituenty R¹ a R² môžu byť zmenené alebo konvertované medzi sebou za použitia spôsobov známych v odbore, ako je demetylácia, acylácia, esterifikácia, aminácia a amidácia.

Východzie materiály a niektoré medziprodukty sú zlúčeniny, ktoré sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť pripravené za použitia bežných reakčných spôsobov známych v odbore. Napríklad, medziprodukty vzorca (IV), kde X=0, môžu byť pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy (schéma 1):

Schéma 1

Αγ* ^(stuP^{eft 1 a}) (ΧΙΠ) (XIV) (XV)

V medziprodukte (XIV) znamená L akúkoľvek vhodnú reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, konkrétne halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo sulfonyloxy skupinu, ako je metylsulfonyloxy alebo 4-metylbenzénesulfonyloxy skupina. Ďalej, Alk v medziprodukte (XIV) znamená akúkoľvek C_x.₆ alkylskupinu, najmä etylovú skupinu, a m je rovnaký, ako je definovaný pre vzorec (I) ·

Medziprodukty vzorca (IV) , kde X=NH, môžu byť tiež pripravené spôsobom rovnakým ako je spôsob vyššie uvedeného stupňa 1, s podmienkou, že medziprodukt (XIII) je nahradený jeho aminovým analógom (XVI), výhodne s aminovou skupinou chránenou napríklad COCF₃- skupinou. Alkylačný stupeň môže byť uskutočnený v inertnom rozpúšťadle, napríklad, tetrahydrofuráne alebo dimetylformamide, za prítomnosti silnej bázy, ako je hydrid sodný alebo draselný, a adície korunkového étera, ako je 18-korunkový-6 alebo 15-korunkový -5. Výhodné reakčné teploty sú v rozmedzí medzi teplotou miestnosti a 60°C.

(stupeň lb) (XVB) (XVI) (XIV)

CHO (XVH)

NH2OH.HCU ^R1X^X^C=N0H (stupeň 2) (χνώ)

Medziprodukty vzorca (XVII) sa konvertujú na oximy vzorca (XVIII) za použitia techník známych v odbore, ako je použitie hydroxylaminhydrochloridu za prítomnosti NaHCO₃ alebo pyridinu v inertnom rozpúšťadle, napríklad etanole. Medziprodukt (XVIII) sa oxiduje na nitril-oxid a in situ sa uskutoční intramolekulová cykloadícia, za zisku zlúčeniny vzorca (XIX). Táto oxidácia môže byť uskutočnená za použitia roztoku chlórnanu sodného za prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetan, pri teplote miestnosti. Oxidácia môže byť tiež uskutočnená za použitia chlóramínu-T (N-chlór-4-metyl-benzénsulfonamid, sodná sol), miešaním a zahrievaním v rozpúšťadle, ako je refluxujúci etanol. V tomto stupni sa vytvoria dve stereocentrá a a b vzorca (I).

(xvm)

Rk^^C=NOH _R x/X^(CH₂^°*

A)k

(stupeň 3)

Príprava zlúčeniny vzorca (XX) môže byť uskutočnená za použitia postupov známych v odbore, napríklad redukciou karbonylovej zlúčeniny vzorca (XIX) za prítomnosti vhodného redukčného činidla, napríklad, bórohydridu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, alkohol, tetrahydrofurán alebo ich zmes, obvykle pri teplote miestnosti.

(stupeň 4)

Medziprodukt vzorca (IV) môže byť pripravený z medziproduktu vzorca (XX) za použitia štandardných techník. Tak reakcie s metanesulfonylchloridom alebo 4metylbenzénsulfonyl-chloridom za prítomnosti bázy, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne, pri reakčnej teplote v rozmedzí 0°C až teplota miestnosti, vedú na zisk príslušného sulfonyloxy derivátu medziproduktu (IV) . Môžu byť tiež pripravené príslušné halogénové deriváty, napríklad reakciou medziproduktu vzorca (XX) s trifenylfosfinom, za prítomnosti tetrachlórmetanu, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, za miešania zmesi a zahrievania pri teplote spätného toku.

I

(XX)

(stupeň 5)

Je jasné, že v uvedených a nasledujúcich reakciách môžu byť reakčné produkty izolované z reakčného média a - keď je to nutné - môžu byť prečistené za použitia technik dobre známych v odbore, ako je extrakcia, kryštalizácia a chromatografia. Ďalej je jasné, že reakčné produkty, ktoré existujú vo viac ako jednej enatiomerickej forme, môžu byť izolované zo zmesi za použitia dobre známych techník, ako je najmä preparatívna chromatografia, ako je preparatívna HPLC. Obvykle môžu byť medziprodukty (IV) a finálne zlúčeniny vzorca (I) separované do svojich enantiomérických foriem.

Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, kde X=CH₂, môžu byť pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy (Schéma 2), kde medziprodukt vzorca (V) je najprv N-alkylovaný s dihalogénovým derivátom vzorca (XX) za použitia štandardných techník, za prítomnosti alebo absencie bázy a v inertnom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetan alebo 1,2-dichlóretan, a pri reakčnej teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do 80°C, za zisku medziproduktu vzorca (XXI). Aldehyd vzorca (XXII) reaguje s terc.butylamínom v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén, za miešania a zahrievania pri teplote spätného toku s odstraňovaním vody, za použitia štandardného prístroja, ako je Dean-Starkov odlučovač vody, za zisku imínu vzorca (XXIV). C-alkylácia medziproduktu vzorca (XXIV) s medziproduktom vzorca (XXI) môže byť uskutočnená za prítomnosti alkyl-litného derivátu, ako je n-butyllitium, v inertnej atmosfére a v suchom inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri nízkych teplotách v rozmedzí —78°C a 0°C, za zisku medziproduktu vzorca (XXV). Medziprodukt vzorca (XXVI) môže byť pripravený reakciou zlúčeniny vzorca (XXV) s hydroxylamínom, za prítomnosti bázy, ako je hydrogénuhličitan sodný, v rozpúšťadle ako je nižší alkylalkohol, napríklad etanol, obvykle pri teplote miestnosti. Nakoniec môže byť uskutočnená oxidácia oximového derivátu vzorca (XXVI) na jeho nitril-oxid a následná in situ cykloadícia za zisku zlúčeniny vzorca (XXVII), za použitia štandardných technik, ako sú techniky opísané vyššie pre medziprodukt vzorca (XVIII), za zisku zlúčenín vzorca (XIX).

Schéma 2

(R8)» /Y*.		(R8)» rvr * c<s^x'(ch2)^'n^A (stupeň 1)
(V)	(XX)	(XXI)
	T i Ml 12	.......r λ (stupeň 2)
(XXH)	(ΧΧΙΠ)	(XXIV)

XC	, o3 R’ (+ R2·''		(Stupeň 3)
(XXIV)	(XXI)	(XXV)

,1 nh₂oh (XXV)

(stupeň 4) (XXVI)

(XXVI) (XX vn)

Je jasné, že reakčné stupne opísané vyššie môžu byť upravené pre špecifické reakčné produkty.

Opísané reakčné stupne môžu byť uskutočnené akýmkoľvek spôsobom známym odborníkom v odbore, vrátane reakcií na pevnej fáze alebo v roztoku, keď v reakciách na pevnej fáze sú reakčné produkty naviazané na živicu a sú - v konečnom štiepení - uvoľňované zo živice. Príklady takých uskutočnení sú opísané ďalej v oddieli Príklady uskutočnenia vynálezu.

Zlúčenina kyselina 3,3a,4,5-tetrahydronafto[1,2-c]izoxazol3-octová (vzorec (IV), kde každý z R¹ a R² sú H, m=0, X=CH₂ a L=COOH) bola opísaná v Synthetic Communications, 27(16), 27332742 (1997) ako medziprodukt na syntézu protizápalových, analgetických a antipyretických zlúčenín a je vylúčená z patentovej ochrany.

Nasledujúce príklady dokresľujú predkladaný vynález a nijako neobmedzujú jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Číslovanie uhlíkov kruhu pre zlúčeniny vzorca (I) použité v predkladanom vynáleze je nasledujúce:

Pri niektorých zlúčeninách nebola absolútna stereochemická konfigurácia stereogénnych atómov uhlíka experimentálne určená. V týchto prípadoch je stereochemicky izomerická forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, označená ako A a druhá ako B, bez ďalšieho odkazu na skutočnú stereochemickú konfiguráciu. Ale uvedené izoméry A a B môžu byť jednoznačne charakterizované odborníkom v odbore za použitia spôsobov známych v odbore, ako je, napríklad, rontgenová difrakcia. Stereogénne centrá a a b vo vzorci (I) majú príslušné čísla kruhu 3a a 3.

DMF je tu definovaný ako N,N-dimetylformamid, DIPE je tu definovaný ako diizopropyléter a THF je tu definovaný ako tetrahydrofurán.

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al.a

Príprava medziproduktu 1

Roztok metyl esteru kyseliny 4-bróm-2-butenovej (0,1647 mol) v DMF (50 ml) sa pridá po kvapkách do zmesi 2-hydroxy4,5-dimetoxy-benzaldehydu (0,0823 mol) a K₂CO₃ (0,1647 mol) v DMF (200 ml) . Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa premyje v 10% vodnom roztoku NaOH a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 20 g medziproduktu 1 (87%).

Príklad Al.b

Príprava medziproduktu 2

Hydroxylamín (0,045 mol) sa pridá do roztoku medziproduktu 1 (0,041 mol) v etanole (150 ml). Pridá sa pyridín (57 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa naleje do vody a okyslí sa koncentrovanou HC1. Táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 11,7 g (96%, surový výťažok). Vzorka (2 g) sa prečistí vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 0,9 g medziproduktu 2.

Príklad Al.c

Príprava medziproduktu 3

NaOCl, 5% (130 ml), sa pridá po kvapkách do zmesi medziproduktu 2 (0,037 mol) a Et₃N (1 ml) v CH2CI2 (220 ml) .

Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, potom sa premyje vodou, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou cez krátku otvorenú silikagélovú kolónu (eluens: CH₂Cl₂/2-propanón 100/0 a 95/5). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 5,8 g (54%, použije sa v ďalšom stupni bez ďalšieho prečistenia). Vzorka (2 g) sa rekryštalizuje z EtOAc. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 1,7 g medziproduktu 3.

Príklad Al.d

Príprava medziproduktu 4

IH

NaBH₄ (0,043 mol) sa pridá po častiach do roztoku medziproduktu 3 (0,017 mol) v THF (50 ml) a H₂0 (5 ml), zmes sa mieša a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Získaná reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Za miešania sa počas 30 minút pridá 2-propanón. Reakčná zmes sa premyje vodou a extrahuje sa CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa premyje solankou, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečisti chromatografiou cez krátku otvorenú silikagélovú kolónu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) a vysoko výkonou kvapalinovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH3OH 98/2) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Vzorka (1,8 g) sa spracuje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 1,2 g medziproduktu 4 (59%).

Príklad Al.e

Príprava medziproduktu 5

Et₃N (0,016 mcl) sa pridá do roztoku medziproduktu 4 (pripraveného podľa príkladu

Zmes sa ochladí

A3) (0,0109 mol) v CH₂C1₂ (60 ml), ľadovom (0,012 mol) a kúpeli.

získaná reakčná zmes

Pridá sa metansulfonylchlorid mieša počas 3 0 min. (Na₂SO₄) , prefiltruje g medziproduktu 5 (82%, použije sa v ďalšom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia).

Potom sa zmes premyje vodou, suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: o.

*0 f sa sa

3,5

Príklad Al.f

Príprava medziproduktu 6

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. BBr₃ (0,04368 mol) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku medziproduktu 5 (pripraveného podľa príkladu Al.e) (0,00873 mol) v CH₂C1₂ (100 ml) a zmes sa ochladí na -78 °C. Reakčná zmes sa nechá zahriať na -40 °C a miešanie pokračuje počas 2 hodín pri -40 °C. Potom sa zmes naleje na ľad-vodu a extrahuje sa CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagélovej kolóne (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3), potom HPLC (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99,5/0,5 až 90/10) . Odoberú sa dve skupiny frakcií obsahujúce produkt a ich rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,750 g medziproduktu 6 (26%) .

Príklad Al.g

Príprava medziproduktu 7 'NH

Zmes medziproduktu 5 (pripraveného podľa príkladu Ald) (0,0422 mol) a piperazinu (0,1267 mol) v 1,4-dioxáne (15 ml) sa mieša počas 2 hodín pri teplote 100 °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje vodou a extrahuje sa CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 13 g medziproduktu 7 (NMR: 85%) .

Príklad Al.h

Príprava medziproduktu 8

Medziprodukt 5 (pripravený podía príkladu Al.e) (200 g, sa separuje na svoje enantioméry chirálnou chromatografiou na kolóne LC1

10-2 so stacionárnou fázou

CHIRALPAK-AD (2000 g, plniaci tlak: 45 bar (4,5 MPa), rozsah detektora: 2,56, vlnová dĺžka: 240 nm, teplota: 30 °C; nástrekový roztok: 200 g v 8,4 1 CH₃CN; potom sa pridá 19,6 1 metanolu (+2% etanolu), potom filtrácia; nástrekový obj.: 700 ml; eluens: CH₃OH/CH₃CN 70/30 obj./obj.). Odoberú sa dve skupiny frakcií obsahujúce produkt a ich rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 95 g medziproduktu 8.

Príklad Al.i

Príprava medziproduktu 9

Zmes medziproduktu 8 (pripraveného podía príkladu Al.h) (0,0728 mol) a 1-(terc.butyloxykarbonyl)piperazínu (0,087 mol) v dioxáne (500 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa CH₂C1₂. Ďalej sa pridá H₂0 a NaOH (50%) a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa medziprodukt 9.

Príklad Al.i

Príprava medziproduktu 10
°Ίί
0
Zmes medziproduktu 9	(0,003	18 mol) a kyseliny 2,2,2-
trif luóroctove j (189 ml)	V CH2CI2	(500 ml) sa mieša počas 1

hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH2CI2. Pridá sa NaOH (50%) a zmes sa extrahuje. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens: ΟΗ₂Ο1₂/ (MeOH/NH₃) 100/0,-95/5). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 14,32 g medziproduktu 10 (59%).

Príklad Al.k

Príprava medziproduktu 11

Zmes medziproduktu 10 (0,00599 mol), 1-chlór-2-propanónu (0,00599 mol) a K₂C0₃ (0,01199 mol) v DMF (200 ml) sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok sa premyje vodou, súši sa (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výťažok: (kvantitatívny výťažok) medziprodukt 11.

Príklad Al.1

Príprava medziproduktu 12

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. Zmes kyseliny 3,4dihydro-2-naftalenkarboxylovej (0,0043 mol) a 1,1'karbonylbis[lH-imidazolu] (0,0047 mol) v CH₂C1₂ sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Pridá sa roztok medziproduktu 7 (pripraveného podlá príkladu Al.g) (0,0043 mol) v CH₂C1₂ a získaný reakčný roztok sa mieša počas ± 24 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa premyje vodou a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na krátkej otvorenej silikagélovej kolóne (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,4 g medziproduktu 12 (22%).

Príklad Al.m

Príprava medziproduktu 13

Etenyltrifenylfosfóniumbromid (0,0025 mol) sa pridá do roztoku medziproduktu 7 (pripraveného podlá príkladu Al.g) (0,003 mol) v CH₂C1₂ (20 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Výťažok: 2,2 g medziproduktu 13, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia.

Príklad Al.n

Príprava medziproduktu 14

Do roztoku kyseliny (E)-3-jod-2-metylpropénovej (0,009 mol) v suchom CH₂C1₂ (100 ml) pri teplote miestnosti v prúde N₂ sa pridá 1,1'-karbonylbis[lH-imidazol) (0,0099 mol). Zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa pridá medziprodukt 7 (pripravený podľa príkladu Al.g) (0,009 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, premyje sa H₂0 a solankou, suší sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok (biela pena) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens: CH₂Cl₂/MeOH 99/1). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 3,82 g medziproduktu 14 (biela pevná látka, 81%) .

Príklad Al.o

Príprava medziproduktu 15

Roztok LiAlH₄, 1,0 M/THF (0,00848 mol) v THF (100 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku v prúde N₂ pri teplote -20°C. A1C1₃ (0,0093 mol) sa pridá v jednom podieli a získaná zmes sa mieša pri teplote -20°C počas 10 minút. Po kvapkách sa pridá roztok medziproduktu 14 (pripraveného podľa príkladu Al.n) (0,0077 mol) v THF (100 ml) a získaná zmes sa mieša pri -20°C počas 1 hodiny. Nasýtený 20% roztok NH₄C1 sa pridá po kvapkách pri -10°C a reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti. H₂0 sa pridá do suspenzie a tá sa extrahuje CH2CI2. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa spracuje Et₂0 a suší sa. Výťažok: 3,73g medziproduktu 15 (biely pevný materiál, 94%).

Príklad Al.p

Príprava medziproduktu 16

Zmes medziproduktu 7 (pripraveného podlá príkladu Al.g) (0,015 mol), l-chlór-2-propanónu (0,015 mol) a K₂C0₃ (0,030 mol) v CH₃CN (60 ml) sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 4,79 g medziproduktu 16 (82%).

Príklad Al.q

Príprava	medziproduktu	17
	''o
NaBH4	(0,0128 mol)	sa pridá po častiach do roztoku

medziproduktu 16 (pripraveného podľa príkladu Al.p) (0,0051 mol) a H₂0 (3,2 ml) v THF (40,5 ml), pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa spracuje 10% vodným roztokom NH₄C1. Táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3) . Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 1,6 g medziproduktu IV (80%).

Príklad Al.r

Príprava medziproduktu 18

Medziprodukt 7 (pripravený podľa príkladu Al.g) (0,03 mol) sa rozpusti v CH₃CN (200 ml) a pridá sa K₂C0₃ (0,27 ml). Pridá sa oxiranmetanol (0,27 mol) a reakčná zmes sa mieša cez víkend pri teplote 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a CH₂C1₂. Organická vrstva sa separuje, súši sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečisti preparatívnou HPLC ((1) eluens: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5, potom (2) eluens:

CH2CI2/CH3OH 90/10) . Frakcie s produktom sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 7,5 g (61%) čistého medziproduktu 18 a 3,5 g zmesi východzích materiálov/cieľové zlúčeniny (1/1) .

Príklad Al.s

Príprava medziproduktu 19

Medziprodukt 18 (pripravený podía príkladu Al.r) (0,0012 mol) sa rozpusti v CH₂C1₂ (20 ml) . Pridá sa roztok sodnej soli kyseliny jodistej (0,0024 mol) v NaHCO₃/H₂0 (q.s.) a získaná reakčná zmes sa dôkladne mieša počas 2 hodín. Zmes sa rozdelí medzi vodu a CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa premyje solankou, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výťažok: 0,430 g medziproduktu 19 (kvantitatívny výťažok: použije sa v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia).

Príklad A2.a

Príprava medziproduktu 20

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. Roztok 2,2,2-trifluór-N(2-formylfenyl)-acetamidu (0,1869 mol) v DMF (375 ml) sa pridá po kvapkách do NaH (0,2055 mol) v DMF (375 ml) . Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá roztok metylesteru kyseliny 4-bróm-3-buténovej (0,2803 mol) v DMF (200 ml) . Potom sa pridá 18-crown-6 (katalytické množstvo) . Získaná reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 60 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje vodou a extrahuje sa CH2CI2. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C12/hexán 90/10, 100/0 a s CH₂Cl₂/2-propanónom

96/4, 90/10 a 80/20). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 44,37 g medziproduktu 20 (75%, použije sa v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia) .

Príklad A2.b

Príprava medziproduktu 21

Hydroxylamín (0,169 mol) a pyridín (0,211 mol) sa pridajú do roztoku medziproduktu 20 (pripraveného podlá príkladu A2.a) (0,1407 mol) v etanole (450 ml) a získaná reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje 10% roztokom kyseliny citrónovej a potom sa extrahuje CH2CI2. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok:

45,76 g medziproduktu 21 (98%, použije sa v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia).

Príklad A2.c

Príprava medziproduktu 22

Zmes medziproduktu 21 (pripraveného podľa príkladu A2.b) (0,0658 mol) a N-chlór-4-metyl-benzénsulfonamidu, sodnej soli (0,0658 mol) v etanole (500 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Zmes sa zahustí vo vákuu, prefiltruje sa cez dikalit a filtrát sa premyje vodou a solankou a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa súši (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagélovej kolóne (eluens: CH₂Cl₂/2-propanón 100/0, 96/4,

90/10 a	80/20) .	Požadované	frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo	sa
odparí.	Zvyšok	(sirup) sa kryštalizuje z hexánu, potom	sa
premyj e	DIPE a	suší sa.	Výťažok: 12,32 g medziproduktu	22
(57%).
Príklad	A2 .d

Príprava medziproduktu 23

Po

NaBH₄ (0,0289 mol) sa pridá častiach do zmesi medziproduktu 22 (pripraveného podľa príkladu A2.c) (0,0116 mol) v THF (81 ml) a H₂0 (6,8 ml), zmes sa mieša a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Získaná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa spracuje nasýteným vodným roztokom NH₄C1 a potom sa extrahuje EtOAc. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premyje CH₂C1₂ a potom sa rekryštalizuje z EtOAc. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 0,9 g medziproduktu 23 (38%).

Príklad A2.e

Príprava medziproduktu 24 .ci

Zmes medziproduktu 23 (pripraveného podľa príkladu A2.d) (0,001468 mol) a trifenylfosfínu (0,001909 mol) tetrachlórmetanu (30 ml) a THF (20 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens:

CH₂Cl₂/hexán 90/10, potom 100/0). Požadovaná frakcia sa odoberie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 2,6 g medziproduktu 24 (79%).

Príklad A3.a

Príprava medziproduktu 25

C!

1,1-dimetyletyl-l-piperazinkarboxylát (0,02 mol) sa pridá po častiach do roztoku 1,4-dichlór-2-buténu (0,025 mol) v CHC1₃ (60 ml) . Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku po odbu 24 hodín. Reakcia sa tlmí nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂Cl₂/EtOAc) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 2,2 g medziproduktu 25 (40%).

Príklad A3.b

Príprava medziproduktu 26

Reakcia sa uskutoční pod prúdom N₂. Zmes NaH, 60% (0,0579 mol) a 18-crown-6 (katalytické množstvo) v THF (25 ml) sa ochladí. Po častiach sa pridá zmes 2-amíno-4,5dimetoxybenzaldehydu (0,0579 mol) v THF (50 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 min. Po častiach sa pridá zmes medziproduktu 25 (pripraveného podlá príkladu A3.a) (0, 0386 mol) v THF (50 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní a potom sa spracuje NH₄C1 (10%) . Zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa separuje, suší sa, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a 98/2) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 5,5 g medziproduktu 26 (23%).

Príklad A3.c

Príprava medziprodukt 27

Reakcia sa uskutoční pod prúdom N₂. Zmes medziproduktu 26 (pripraveného podlá príkladu A2.b) (0,02 mol) v THF (80 ml) a 18-crown-6 (katalytické množstvo) sa po častiach pridá do zmesi NaH, 60% (0,03 mol), v THF (20 ml) . Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 20 min. Po častiach sa pridá anhydrid kyseliny trifluóroctovej (0,022 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, spracuje sa roztokom NH₄C1 (20%) a potom sa extrahuje CH₂C1₂ a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou s krátkou silikagélovou kolónou (CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a 98/2) . Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 5,3 g medziproduktu 27 (58%).

Príklad A3.d

Príprava medziproduktu 28

Zmes medziproduktu 27 (pripraveného podľa príkladu A3.c) (0,0115 mol), hydroxylamínu (0,0126 mol) a NaHCO₃ (0,023 mol) v absolútnom etanole (60 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín, odfiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Výťažok: 5,8 g medziproduktu 28 (95%).

Príklad A3.e

Príprava

l-chlór-2,5-pyrrolidíndién (0,0272 mol) sa pridá po častiach do roztoku medziproduktu 28 (pripraveného podlá príkladu A3.d) (0,0109 mol) v CH2CI2 (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Et₃N (0,0272 mol) sa pridá po kvapkách. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, reakcia sa tlmí 10% roztokom K₂C0₃, potom sa extrahuje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Výťažok: medziprodukt 29.

Príklad A3.f

Príprava medziproduktu 30

Zmes medziproduktu 29 (pripraveného podlá príkladu A3.e) (0,0109 mol) a LiOH (0,0119 mol) v H₂0 (17,5 ml) a 1,4-dioxánu (70 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Zmes sa spracuje roztokom NaOH (2N) a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Zvyšok sa prečisti chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 2,07 g medziproduktu 30 (45%).

Príklad A3.g

Príprava

Kyselina trifluóroctová (7,9 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku medziproduktu 30 (0,0047 mol) v CH₂C1₂ (33 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín, ochladí sa a alkalizuje sa 50% roztokom NaOH. Zmes sa extrahuje a rozpúšťadlo sa odparí do sucha. Výťažok: 1,6 g zlúčeniny 31 (100%) .

Príklad A4.a

Príprava medziproduktu 32

E

1,4-dichlór-2-butén	(0,03	mol)	sa	pridá do zmesi 1-	(2-
naftylmetyl)piperazínu	(0,025	mol)	a	NaHCO3 (0,025 mol)	V
CH2C12 (75 ml). Reakčná	zmes	sa	mieša počas 24 hodín	pri
teplote miestnosti. Pevný materiál	sa	odfiltruje, premyje	sa

ďalším CH₂C1₂ a organický roztok sa premyje 10% roztokom Na₂CO₃, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂Cl₂/EtOAc/2-propanón). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 3,4 g medziproduktu 32 (43%) .

Príklad A4.b

Príprava medziproduktu 33

Roztok NS (0,0546 mol) a terc.butylamínu (0,0983 mol) v toluéne (75 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 24 hodín za použitia Dean-Stark vodného separačného prístroja. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí destiláciou (bp pri 0,5 mm Hg: 75 °C) . Výťažok: 8,1 g medziproduktu 33 (72%).

Príklad A4.c

Príprava medziproduktu 34

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. n-BuLi (0,014 mol) sa pridá po kvapkách do roztoku medziproduktu 33 (pripraveného podľa príkladu A4.a) (0,0125 mol) a 2,2,6,6tetrametylpiperidínu (0,0012 mol) v suchom THF (25 ml) a zmes sa mieša pri teplote -78 °C. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote -10 °C. Roztok medziproduktu 32 (pripraveného podľa príkladu A4.b) (0,0083 mol) v suchom THF (25 ml) sa pridá po častiach pri -10 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, potom sa reakcia tlmí NH₄C1 (10%) a organická vrstva sa separuje. Vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂. Kombinované organické vrstvy sa sušia (Na₂SO₄) , prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 5,6 g medziproduktu 34 (100%)

Príklad A4.d

Príprava medziproduktu 35

NaHCO₃ (0,015 mol) a hydroxylamín (0,0125 mol) sa pridajú do roztoku medziproduktu 34 (pripraveného podía príkladu A4.c) (0,0083 mol) v absolútnom etanole (50 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa CH₂C1₂ a pevný materiál sa odfiltruje a premyje sa CH₂C1₂. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa odoberie do CH₂C1₂ a premyje sa 10% Na₂CO₃ a solankou. Organická vrstva sa separuje, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂Cl₂/EtOAc/2-propanón). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,9 g medziproduktu 35 (24%) .

Príklad A5.a

Zmes A (0,029 mol)

Al.e) (0,0058 hodín pri 100 stĺpcovou (eluens:

príkladu počas 6 prečistí silikagélu obsahujúce Výťažok: 3,3 g medziproduktu 36.

medziproduktu 5 (pripraveného podía mol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa mieša °C. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografiou s krátkym 98/2 - 97/3) .

CH2CI2/CH3OH stĺpcom

Frakcie produkt sa odoberú rozpúšťadlo sa odparí.

Príklad A5.b

Kyselina trifluóroctová (11,7 ml) sa pridá po kvapkách do roztoku medziproduktu 36 (pripraveného podía príkladu A5.f) (0,0071 mol) v CHCI3 (50 ml) a získaná reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri ± 10 °C. Reakčná zmes sa ochladí, potom sa ďalej alkalizuje 50% NaOH. Táto zmes sa extrahuje a rozpúšťadlo extraktu sa odparí. Výťažok: 2,5 g medziproduktu 37 (kvantitatívny výťažok; použije sa v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho prečistenia).

B. Príprava konečných zlúčenín

Príklad BI.a

Príprava	zlúčeniny 1
			N---0	O
	II		XXO	U
	II
Zmes	medziproduktu	5	(pripraveného	podľa príkladu Al.e)

(0,0291 mol) a 1-(3-fenyl-2-propenyl)-piperazínu (0,0582 mol) sa zahrieva počas 2 hodín pri 100 °C. Surová reakčná zmes sa premyje vodou a extrahuje sa CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens:

CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) a HPLC cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 80/20). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Táto frakcia sa separuje na svoje optické enantioméry chromatografiou na chirálnej kolóne cez Chiralpak AD (eluens: C₂H₅OH/CH₃CN 90/10). (B)-enantiomerické frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v metanole a premení sa na sol kyseliny chlorovodíkovej (1:2). Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 2,47 g zlúčeniny 1.

Príklad BI.b

Príprava zlúčenina 2

Zmes medziproduktu 5 (pripraveného podľa príkladu Al.e) (0,0044 mol) a (3-fenyl-2-propenyl)-piperazinu (0,0087 mol) sa mieša počas 2 hodín pri 100 °C. Reakčná zmes sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH2CI2/CH3OH 95/5), potom vysoko výkonou kvapalinovou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,4 g) sa spracuje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 1,2 g zlúčeniny 2 (60%) .

Príklad BI.c

Príprava zlúčeniny 3

Zmes medziproduktu 6 (0,00227 mol), (E) 1-(2-metyl-3-fenyl2-propenyl)piperazinu (0,00273 mol) a NaHCO₃ (0,00455 mol) v dioxáne (30 ml j sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok sa premyje vodou, suší sa (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 99/1), potom HPLC (eluens: CH2CI2/CH3OH 99,5/0,5 až 98/2). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,17 g zlúčeniny 3.

Príklad Bi.d

Príprava zlúčeniny 4

Zmes medziproduktu 8 (pripraveného podlá príkladu Al.h) (0,0058 mol) a

(0,0116 mol) v dioxáne (10 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 8 hodín, potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 18 hodín. Zmes sa spracuje H₂0 a extrahuje sa CH2CI2. Rozpúšťadlo separovanej organickej vrstvy sa odparí. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom (eluens : CH₂Cl₂/MeOH 97/3). Požadované frakcie sa

odoberú a rozpúšťadlo	sa odparí.	Zvyšok	sa spracuje
dietyléterom a potom sa	suší. Výťažok	: 0,9 g	zlúčeniny 4
(33%) .
Príklad BI.e

Príprava zlúčeniny 5

Zmes medziproduktu 10 (pripraveného podlá príkladu Al.i) (0,0029 mol),

(0,0058 mol),

AcOH (0,48 g) a (AcO) ₃BHNa (0,4 g)v 1,2-dichlóretane (20 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Zmes sa spracuje H₂O a extrahuje sa. Rozpúšťadlo separovanej organickej vrstvy sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂Cl₂/MeOH 97/3). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 1,07 g zlúčeniny 5 (82%).

Príklad BI.f

Príprava zlúčeniny 6

Zmes zlúčeniny 3 (pripravenej podľa príkladu BI) (0,00020 mol), acetylchloridu (0,00024 mol) a Et₃N (0,00061 mol) v chloroforme (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Pridá sa voda a táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečisti CC-TLC na Chromatotron (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3; potom 99/1).

Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,022 g zlúčeniny 6.

Príklad BI.g

Príprava zlúčeniny 7

Zlúčenina 2 (pripravená podlá príkladu BI.b) (0,0022 mol) sa separuje a prečistí sa na svoje optické enantioméry chromatografiou na chirálnej kolóne cez Chiralpak AD (eluens: C2H5OH/CH3CN 90/10) . Odoberú sa dve skupiny frakcií a ich rozpúšťadla sa odparia. Výťažok: ± 1,5 g frakcie 1 (LCI čistoa: > 99,5%) a ± 1,5 g frakcie 2 (LCI čistota: >99,5%). Frakcia 1 sa kryštalizuje spracovaním s hexánom a miešaním cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 1,08 g zlúčeniny 7 (mazlavá pevná látka). Frakcia 2 sa kryštalizuje reakciou s EtOAc a miešaním cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 0,54 g zlúčeniny 8 (mazivá pevná látka).

Príklad B2.a

Zmes medziproduktu 24 (pripraveného podlá príkladu A2.e) (0,0022 mol), 1-(2-naftalenylmetyl)-piperazínu, (0,0044 mol) a

KI (katalytického množstva) v 1,4-dioxáne (2,5 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku cez noc. Reakčná zmes sa premyje vodou a táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2), potom HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 96/4). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje DIPE, prefiltruje sa a suší sa. Výťažok: 0,3 g zlúčeniny 9 (30%) .

Príklad B2.b

Príprava zlúčeniny 10

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. Roztok zlúčeniny 9 (pripravenej podlá príkladu B2.a) (0,0012 mol) v suchom THF (3 ml) a 18-crown-6 (katalytické množstvo) sa pomaly pridá do roztoku of NaH, 60% (0,0018 mol) v suchom THF (2 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 30 min pri teplote miestnosti. Acetylchlorid (0,0013 mol) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa spracuje vodným roztokom NH₄C1 a extrahuje sa CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2) a potom HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,26 g zlúčeniny 10 (52%).

Príklad B3.a

Príprava zlúčeniny 11

H

Zmes medziproduktu 31 (pripraveného podlá príkladu A3.g) (0,0045 mol), (E)- (3-chlór-2-metyl-l-propenyl)-benzénu (0,0037 mol) a K₂C0₃ (0,0037 mol) v DMF (15 ml) sa mieša pri teplote 70°C počas 2 hodín. Zmes sa premyje vodou a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva sa separuje, suší sa, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH2CI2/CH3OH 98/2). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa znovu prečisti HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 0,34 g zlúčeniny 11 (20%).

Príklad B3.b

Príprava zlúčeniny 12	_ n ΥιΓ^τ H	LO
Príprava zlúčeniny 13
	_ ji 1 w H	* U

Zlúčenina 11 (pripravená podlá príkladu B3.a) (0,00605 mol) sa prečistí vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou cez Chiralcel OJ (eluens: hexán/MeOH/EtOH 20/24/56). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok frakcie A a B. Frakcia A sa prečistí vysoko výkonou kvapalinovou chromatografiou cez RP BDS C18 (eluens: (0,5% NH₄OAc v H₂0/CH₃CN (90/10))/MeOH 70/30). Čisté frakcie sa odoberú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v hexáne a zrazenina sa odfiltruje. Výťažok: 0,69 g zlúčeniny

12. Frakcia B sa prečistí vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou cez RP BDS C18 (eluens: (0,5% NH₄0Ac v H2O/CH3CN(90/10))/MeOH 70/30). Čisté frakcie sa odoberú a organické rozpúšťadlo sa odparí. Vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v hexáne a zrazenina sa odfiltruje. Výťažok: 0,67 g zlúčeniny 13 .

Príklad 4

Príprava zlúčeniny 14

Reakcia sa uskutoční na pevnej fáze za použitia Quest 210 syntezátora (Argonaut Technologies, San Carlos, USA). N,Ndiizopropyletylamín (0,0036 mol) sa pridá do suspenzie

(0,0006 mol) v acetonitrile (4 ml).

Pridá sa 1-(2-chlórfenylmetyl)piperazin (0,0012 mol) a získaná reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote

80°C. Potom sa každá reakčná nádoba prefiltruje a filtrát HPLC. Čisté frakcie sa

Zvyšok sa prečistí rozpúšťadlo sa odparí.

Výťažok: 0,102 g zlúčeniny sa odparí.

odoberú a

Príklad B5.a

Príprava zlúčeniny 15

Zmes medziproduktu 7 (pripraveného podľa príkladu Al.g) (0,0036 mol), 2 -(brómmetyl)naftalénu (0,0055 mol) a K₂C0₃ (0,0055 mol) v MIK (15 ml) sa mieša počas ± 24 hodín pri 100°C. Surová reakčná zmes sa premyje vodou a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí vysoko výkonnou kvapalinovou chromatografiou cez silikagél (2x) ((I) eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5; (II) eluens:

CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,2 g zlúčeniny 15 (11%).

Príklad B5.b

Príprava zlúčeniny 16

Príprava zlúčeniny 17

Zlúčenina 15 (pripraveného podlá príkladu B5.a) (0,0106 mol) sa separuje na svoje enantioméry na chromatografickej kolóne (eluens: hexán/C₂H₅OH, gradient 30/70 až 0/100; kolóna: CHIRALPAK AD 1000 A 20 mm DIACEL) . Dve čisté frakcie sa odoberú a ich rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa rozpustí v CH3OH a premení sa na sol kyseliny chlorovodíkovej (1:2) . Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Výťažok: 2,08g zlúčeniny 16 (36%) a 2,19 g zlúčeniny 17 (38%).

Príklad B6

Príprava zlúčeniny 18

Zmes medziproduktu 7 (pripraveného podlá príkladu Al.g) (0,0045 mol), 2-metyl-3-(3-tienyl)-2-propenalu (0,00675 mol), NaBN(OAc)₃ (0,00675 mol) a HOAc (2 kvapky) v 1,2-dichlóroetane (30 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok NH₄C1 a táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂.

Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečisti rýchlou chromatograf iou na silikagélovej kolóne (eluens:

CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 97/3), potom HPLC (eluens:

CH₂C1₂/(CH3OH/NH3) 99/1 až 98/2). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,965 g zlúčeniny 18 (46%; obsahujúcej tiež 3% (Z) izoméru!).

Príklad B7

Príprava zlúčeniny 19

Zmes medziproduktu 10 (pripraveného podľa príkladu Al.j) (0,003 mol), 4-chlórbenzaldehydu (0,0045 mol) a (AcO)₃BHNa (0,0045 mol) v 1,2-dichlóretane (30 ml) sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok NH₄C1 a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/(MeOH/NH₃) 97/3). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyzráža z DIPE. Výťažok: 1,180 g zlúčeniny 19 (57%).

Príklad B8

Príprava zlúčenina 20

Zmes (0,00036 mol),

2-metylbenzaldehydu (0,00108 mol) a NaOCH_3/ 3 0%, v CH₃OH (0,00108 mol) v suchom CH₃OH (8 ml) sa mieša počas 16 hodín pri 65 °C (reakcia sa uskutoční na pevnej fáze za použitia Quest 210 syntezátora (Argonaut Technologies, San Carlos, USA)). Zmes sa prefiltruje a filtrát sa prečistí HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 98/2). Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,032 g zlúčeniny 20.

Príklad B9

Príprava zlúčeniny 21 cis

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. Roztok LiAlH₄, 1 M/THF (0,8 ml), sa mieša pri -20 °C. Ä1C1₃ (0,0009 mol) sa pridá v jednom podieli. Získaný roztok sa mieša počas 10 minút pri 20 °C. Roztok medziproduktu 12 (pripraveného podlá príkladu Al.l) (0,0008 mol) v suchom THF (5 ml) sa pridá po kvapkách a získaná reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri -20 °C. Potom sa opatrne pridá nasýtený vodný roztok NH₄C1. Reakčná zmes sa premyje vodou a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje éterom. Zvyšok (0,13 g) sa prečistí na CC-TLC Chromatotron (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH

97/3). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí.

Výťažok: 0,09 g zlúčeniny 21 (30%).

Príklad B10

Príprava zlúčeniny 22

Reakcia prebieha pod prúdom N₂. Zmes medziproduktu 13 (pripraveného podľa príkladu Al.m) (0,001 mol) v suchom CH₃OH (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 30% NaOCH₃ v CH₃OH (0,002 mol). Pridá sa 5-indankarboxaldehyd (0,002 mol) a získaná reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku počas 16 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridá sa 20% NH₄C1 a táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa premyje vodou, solankou, suší sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí zo redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou s krátkym stĺpcom a CC-TLC (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,035 g zlúčeniny 22 (7,2%, svetle hnedý pevný materiál).

Príklad Bil

Príprava zlúčeniny 23

Zmes medziproduktu 15 (pripraveného podlá príkladu Al.o) (0,00136 mol), 2-(trimetylstannyl)pyridínu (0,0027 mol) a Pd(PPh₃)₄ (0,00013 mol) v toluéne (20 ml) sa zahrieva pri 100°C. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridá sa H₂0 a zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa odoberie, premyje sa H₂0 a solankou, suší sa (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odparí zo redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagelu (eluens: CH₂Cl₂/MeOH 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Získaný zvyšok sa prečistí CC-TLC na Chromatotron (eluens: CH₂Cl₂/MeOH 98/2). Čisté frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,044 g zlúčeniny 23 (svetle hnedý pevný materiál, 7%).

Príklad B12

Príprava zlúčeniny 24

Reakcia prebieha v atmosfére N₂. n-BuLi, 2,5 M/hexány (0,0062 mol) sa pridá po kvapkách do miešaného roztoku (pfluórbenzyl)trifenylfosfóniumchloridu (0,0062 mol) v THF (20 ml) . Zmes sa mieša počas 15 min. Roztok medziproduktu 11 (pripraveného podlá príkladu Al.k) (0,00514 mol) v THF (20 ml) sa pridá po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri 50 °C. Pridá sa voda a táto zmes sa extrahuje Et₂O. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečisti stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3), potom HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 99/1) na separáciu (E)/(Z) izomérov. Dve skupiny frakcií obsahujúcich produkt sa odoberú a ich rozpúšťadlá sa odparia.

Výťažok: 0,651 g zlúčeniny 24 (26%, (E)).

Príklad B13

Príprava zlúčeniny 25

Živica (0,0016 mol; 1,5 mmol/g) sa

Suspenduje v THF. Pridá sa 1,6 M BuLi (0,0015 mol) a zmes sa mieša počas 15 min. Zmes sa prefiltruje a zvyšok na filtri (živica) sa premyje bezvodým THF (3 x). Živica sa suspenduje v THF (5 ml) . Pridá sa medziprodukt 19 (pripravený podlá príkladu Al.s) (0,0004 mol) a reakčná zmes sa mieša cez noc pri 100 °C. Zmes sa ochladí, prefiltruje sa a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí preparatívnou HPLC (eluens: CH₂C1₂/ (CH₃OH/NH₃) 97/3). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,168 g zlúčeniny 25.

Príklad B 14

Príprava zlúčeniny 26

Zmes medziproduktu 16 (pripraveného podía príkladu Al.p) (0,0025 mol), benzénamínu (0,0028 mol) a NaBH₄ (0,0028 mol) v HOAc (50 ml) sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa vodný roztok NH₄OH. Táto zmes sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa suší (MgSO₄) , prefiltruje .sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 99/1), potom rýchlou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/ (CH3OH/NH3) 98/2). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,181 g zlúčeniny 26 (15%).

Príklad B15

Príprava zlúčeniny 27 (0,0018 mol) sa pridá po kvapkách do roztoku medziproduktu 17 (pripraveného podía príkladu Al.q) (0,0012 mol), 3-fluórfenolu (0,0018 mol) a PPh₃, pol. (0,0024 mol) v suchom THF (10 ml), v atmosfére N₂. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje, premyje sa CH₂C1₂ a CH3OH a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂Cl₂/EtOAc 2/1 a CH₂C1₂/CH₃OH 96/4), potom rýchlou chromatografiou cez silikagél (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok: 0,29 g zlúčeniny 27 (50%).

Príklad B16

NaClO (4%) (0,005 mol) sa pridá do roztoku medziproduktu 35 (pripraveného podía príkladu A4.d) (0,002 mol) v CH₂C1₂ (10 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodin pri teplote miestnosti. Pridá sa Et₃N (0,004 mol) a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodin pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa separuje, premyje sa Na₂SO₃ (10%), súši sa (Na₂SO₄) , prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: EtOAc a CH₂C1₂/CH₃OH 95/5) . Požadované frakcie sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa odoberie do dietyléteru, potom sa prefiltruje cez dikalit a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a premení sa na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:2). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa 2-propanónom a dietyléterom a suší sa. Výťažok: 0,15 g zlúčeniny 28 (15%).

Príklad B17

Príprava zlúčeniny 29

Zmes medziproduktu 37 (pripraveného podía príkladu A5.g) (0,006 mol) a 2-(brómmetyl)naftalénu (0,003 mol) v dioxáne (40 ml) sa mieša pri 100 °C počas 6 hodín, potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa spracuje 10% vodným roztokom K₂C0₃ a potom sa extrahuje CH₂C1₂. Separovaná organická vrstva sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s krátkym stĺpcom silikagélu (eluens: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5 a 90/10 a CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Frakcie obsahujúce produkt sa odoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (1,49 g) sa spracuje dietyléterom a potom sa suší. Výťažok: 0,8 g zlúčeniny 29 (53%).

V nasledujúcich tabuľkách (tabuľky 1-5) je uvedených mnoho zlúčenín, ktoré boli pripravené podľa vyššie uvedených príkladov. Všetky zlúčeniny boli tiež testované na svoju farmakologickú aktivitu.

Tabuľka 1

N— Q II '

Zlúč, č.	Príklad č.	R a b	c- d	R3·	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
286	B4	H	H	H	H		B-cis HC1 (1:2) Hydrát (1:1)
287	B4	H	H	H	H	70	B-cis
81	B4	H	H	H	H
83	B4	H	H	H	H	'xC
94	B4	H	H·	H	H	tu. H J
87	B4	H	H	H	H	OC2Hj
						u
88	B4	H	H	H	H	•χηα
82	B4	H	H	H	H	xuo
99	B4	H	H	H	H	XL
93	B4	H	H	H	H	XI XOOCHj
97	B4	H	H	H	H	xr
98	B4	H	H	H	H	Τλ.

Zlúč, č.	Príklad č.	a	R8 b	c d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
57	Bla/Blb	H	H	H	H		cis
						/γγΚ/
95	B4	H	H	H	H
						τΊι
						OCHj
96	B4	H	H	H	H	ak:
288	B4	H	H	H	H		cis
289	B4	H	H	H	H	AC	cis
290	B4	H	H	H	H	A	cis
						Br
291	B5b	H	H	H	H	'Vji	cis
128	B5b	H	H	H	H	H fVl	cis
292	B5b	H	H	H	H	'Ô	cis
149	B5b	H	H	H	H	n	cis
293	B5b	H	H	H	H	'Ίόι	cis

N—

II .0

Zlúč.	Príklad	R8	R3	Fyzikálne dáta a
č.	č.	a	b	C	d		stereochemické usp.
294	B5b	H	H	H	H	ncr	cis
295	B5b	H	H	H	H		cis
296	B5b	H	H	H	H	'q	cis
141	B5b	H	H	H	H		cis
138	B5b	H	H	H·	H		cis
						N---N
297	B5b	H	H	H	H	-n	cis
298	B5b	H	H	H	H		cis
299	B5b	H	H	H	H	n.	cis
300	B5b	H	H	H	H	Yr no·	cis
15	B5b	H	H	H	H	ΎΥ)	cis
						LAA
34	B5b	H	H	H	H		[3a(R)3aa];.
							HCl(l:2)H2O(l:2)
36	Bla/Blb	H	H	H	H	^ΥΎΊ	cis;.HCl(l:2)
16	B5b	H	H	H	H		[A-[3aJaa]];.
						AAA	HC1(1:2)
17	B5b	H	H	H	H	^ΥΎΊ	[B-[3a,3a a]];.
						VY	HCÍ(1:2)

N—Q //

Zlúč, č.	Príklad č.	R8	d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
a	b	C
131	B5b	H	CH3	H	CH3	XO	[3<x(R*S*),3aa]
132	B5b	CHj	H	H	CH3	xo	[3a(R*,S*),3a a]; H2O(1:1)
133	B5b	H	ch3	H	H	xo	[3ct3aa]
92	B4	H	H	H	H
52	Bla/Blb	H	H	H	H		cis;.HCl(l:2)
75	B5a	H	H	H	H		cis
62	B5b	H	H	H	H	XX,	cís
71	B5b	H	H	H	H	.XO	cis
117	B5b	H	H	H	H	W	cis
72	B5b	H	H	H	H	xx,	cis
74	Bla/Blb	H	H	H	H	xo	cis

N—Q //

Príklad č.	R8	d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
a	b	C.
B5b	H	H	H	H	ΆΓΥ	YY	cis
					La
B5b	H	H	H	H	•γν	J	cis
					LA
						F
B5b	H	H	H	H	ppi		cis
					w
						F
B5b	H	H	H	H	^PPi	z^Y.	cis
						Xxŕŕ*
						Cl
B5b	H	H	H	H	T		A-cis
					M
						F
B5a	H	H	H	H	Br		cis
					Υγγ	Pi
						U1
B5b	H	H	H	H	pp	P	B-cis
						y
					0	Ar
B5b	H	H	H	H	Z\Y\	Pi	B-cis
						M
						nh2
B5b	H	H	H	H		Pi	B-cis
						p
					/N\
B5b	H	H	H	H	ΎΎ		cis
					La	yL
						F

b

N—Ο

N—Q

II

N—O

II

Príklad č.	a	R8 b	c	d
Bld/Ble	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H
B8	H	H	H	H

R³

Fyzikálne dáta a stereochemické usp.

[B-(3a(E),3a a]] cis cis cis cis cis cis cis cis cis cis

N—O

II

Fyzikálne dáta a stereochemické usp.

cis (B) (A) (B) (A) (B) cis cis cis

Príklad	R8
č.	a	b	C	d
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H
B13	H	H	H	H

R³

b

n—q

Zlúč, č.	Príklad č.	a	R8	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
b	C	d
55	B5a	H	H	H	H		X)	[3a(E),3a ex] ; HC1(1:2)
162	B8	H	H	H	H	i	n	cis
166	B8	H	H	H	H	|Γ		cis
178	B13	H	H	H	H	r	f) j	(A)
188	B13	H	H	H	H		(B)
316	B13	H	H	H	H	xC^	0	[B-[3a(E),3a a]]
60	B5a	H	H	H	H		0	[3a(E),3a a]
70	B5b	H	H	H	H		0	[B-[3a(E),3a a]];. HCI(1:2).H2O(1:1)
69	B5b	H	H	H	H		0	[3a(E),3a a]

N—Q

|-------------------------------- Zlúč, č.	Príklad č.	R8 a b c d	RJ
126	B5b	H	H	H	H
129	B5b	H	H	H	H	Ύ10
134	B5a	ch3	H	H	ch3
137	B5a	H	ch3	H	ch3
139	Bla/Blb	ch3	H	CH3	H
148	Blf	H	H	H	H
190	B13	H	H	H	H
151	B13	H	H	H	H
						ó
183	B13	H	H	H	H	Tpo
152	B13	H	H	H	H
						fil
						1
						ιΊι

Fyzikálne dáta a stereochemické usp.

[A-[3ct(E),3a a]] [A-[3a(E),3a a]];.

(E)-2-Butenedioati (1:2) (3a(R*,S*)(E),3a a] [3a(R*,S*)(E),3a a] [3a(R*,S*)(E),3a a] [3a(Z),3aa] (A) (B) cis

N—Ο

Zlúč.	Príklad	R8	R3	Fyzikálne dáta a
č.	č.	a	b	c	d			stereochemické usp.
153	B13	H	H	H	H	Ôk	O J	cis
154	B13	H	H	H	H		o	cis
192	B5a	H	H	H	H		o	(3a(E),3a a]
143	B5a	H	H	H	H	Br	o	[3a(Z)3a a]
144	B5a	H	H	H	H	Cl	o	[3a(Z),3a a]
146	B5a	H	H	H	H		o	[3a(Z),3aa]
150	B5a	H	H	H	H		o	[3a(Z),3a a]
317	B5a	H	H	H	H	CN	o	[B-[3a(Z),3a a]]
155	B13	Ή	H	H	H			cis
156	B13	H	H	H	H			cis

N—Q

Príklad č.	a	R’ b	C	d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
B12	H	H	H	H		[3a(Z),3a a]’
B12	H	H	H	H		[B-[3a(Z)3a aj]
B12	H	H	H	H	r	[3a®,3a a]
B12	H	H	H	H		[3a®, 3a a]
B12	H	H	H	H		[3a[E),3aa]
B12	H	H	H	H	'Ύχχ,	[A-[3a(E)3a a)]
B5a	H	H	H	H	-v-q.	[B-[3a®,3aa]J
B12	H	H	H	H	/	[3a®,3a a]
					•
B12	H	H	H	H		[3a® 3a aj
					’c/U
B12	H	H	H	H	í“O~f	[3a[Z),3aa]

Zlúč, č.	Príklad č.	a	R8 b	c d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
199	B12	H	H	H	H	Τ'φ F F	[3a(E),3a a]
202	B12	H	H	H	H		[3a(Z),3a a]
203	B12	H	H	H	H	/	[3a(E)3aa]
157	B13	H	H	H	H		cis
65	B9	H	H	H	H	xó	cis
21	B9	H	H	H	H	xo	cis
25	B13	H	H	H	H		cis
205	B5b	H	H	H	H	A)	[3a(E),3a a]
319	B5b	H	H	H	H		[A-[3a(E),3a ajj

Zlúč, č.	Príklad č.	a	R8 b	c	d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemické usp.
320	B5b	H	H	H	H		[B-[3o(E),3aa]]
						U
321	B5b	H	H	H	H		[B-[3cc(E),3aa]]
322	B5b	H	H	H	H		[B-[3o(E),3a a]]
						V
						OH
323	B6	H	H	H	H		[B-[3a(E),3a a)]
130	B6	H	H	H	H	M	(3a(E),3a a]
18	B6	H	H	H	H	rp	[3a(E),3aa]
324	B6	H	H	H	H	ΤΧχ	[B-[3a(E),3a a]]
325	B6	H	H	H	H	TO	[3a(Z),3a a]
121	B6	H	H	H	H	-ΎΥ}	[3cx(E),3a a]
23	Bil	H	H	H	H	no	[3a(Z),3aa]
208	B7	H	H	H	H	nq.	[B-[3a(E),3a a]]
326	B6	H	H	H	H		[B-[3a(E),3aa]]

N—Q //

Zlúč, č.	Príklad č.	a	R’ b	c	d	R3	Fyzikálne dáta a stereochemiské usp.
145	B6	H	H	H	H		cis
122	B6	H	H	H	H		cis
63	B5a	H	H	H	H	nrF	cis
40	B5a	H	H	H	H	rrF	cis
						^OAJ1
327	B6	H	H	H	H		[B-[3a(E),3a a]]
127	B9	H	H	H	H		[A-(3a(E),3a a]]

Tabuľka 2A

Zlúč, č.	Príklad č.	R’	R1	R*	R6	Fyzikálne dáta
209	Bla/Blb	H	H	H		cis, E
263	Bla/Blb	H	H	H	c-COOMe	[3ct(E)3aa]
254	Bla/Blb	H	F	ch3		[3a(E),3a a)
232	Blf	H	OH	H		[3a(E)3a a]
237	Blf	H	OH	ch3		[3a(E),3aa]
217	Bla/Blb	H	OCH3	H		[3a(E)3a a]
229	Big	H	OCHj	H		[A-[3a(E).3a a]];
						.HC1(1:2)
230	Big	H	OCH3	H		[B-[3cc(E),3aa]];·
						Ή01(1:2)
328	Big	H	och3	ch3		[3a(E)3a a]
239	Blf	H	oc2h,och3	CHj		[3a(E)3a a]
231	Bla/Blb	H	OCH2OC2H4OCH3	H		[3a(E)3a a]
236	Bla/Blb	H	OCHiOCjHíOCHj	ch3		[3cc(E)3aa]
247	Blf	H	OC2R,OC2H,OC2H4	ch3		P<x(E)3aa];.
						HC1(1:2)
238	Blf	H	0(C=0)NHC2H3	ch3		[3a(E)3aa]
233	Blf	H	0(0=0)0¾	H		[3a(E)3a a]
240	Blf	H	O(C=O)CH3	CHj		[3a(E)3a a)
248	Blf	H	O(C=O)C2Hj	ch3		[3a(E)3a a]
249	Blf	H	O(C=O)CH1OCH3 .	ch3		13a(E)3a a]
250	Blf	H		ch3		(3a(E)3aa]
			“<<X]
329	Blf	H	00(=0)0(0¾¾	ch3		[3a(E)3a a]
251	Blf	H		ch3		(3a(E)3a a]
243	Blf	H	X3	ch3		[3a(E)3a a]

a

Zlúč, č.	Príklad č.	R'	R2	R*	R6	Fyzikálne dáta
330	Blf	H		CHj		[3a(E),3a a]
			M
242	Blf	H	OC2H4N(CHj)2	CH]		[3a(E),3a a]
260	Blf	H	oso2h	CH]		[3a(E),3a a]
211	Bla/Blb	Cl	H	H		[3a(E),3a a]
246	Bla/Blb	Cl	OCH]	CHj		[3a(E)3aa]
212	Bla/Blb	Br	H	H		[3a(E),3aa]
214-	sBlg	Br	H	H		[A-[3a(E)3aa]]
215	Big	Br	H	H		[B-[3a(E)3a aj]
235	Bla/Blb	F	F	CH]		[3a(E),3a a]
241	'Blf	F	OCHj	CH,		[3a(E),3a a]
216	Blf	fenyl	H	H		[3a(E),3aa]
219	Bla/Blb	CH3	H	H		[3a(E),3aa]
244	Blf	F	SCH]	CHj		[3a(E)3aa]
331	Blf	OH	OH	CH]		[B-[3a(E),3aa]]
						HC1(1:2)
255	Blc	OH	OCHj	CHj		[3a(E),3aa]
257	Blf	O(C=O)CH3	OCHj	CHj		[3a(E),3a a]
332	Blf	□C2H«OC(=O)	OCH]	CH,		[3a(E),3aa]
		-CH]
333	Blf	O(C=O)CH3	OCHj	CHj		(B-[3a(E)Ja a]]
213	Bla/Blb	OCHj	H	H		[3a(E),3aa]
3	Blc	OCH]	OH	CH]		[3a(E),3a a]
6	Blf	OCH,	O(C=O)CH]	CH,		(3a(E),3a a]
334	Blf	OCHj	O(C=O)CHj	CH]	b-F	[B-[3a(E),3a a]]
335	Blf	OCHj	O(C=O)CH]	CHj	c-F	(B-[3a(E),3a aj]
336	Blf	OCHj	O(C=O)CH]	H	c-F	(B-[3a(E),3a a])
337	Blf	OCH]		CHj	c-F	[B-[3a(E),3a a]J

a

Zlúč, č.	Príklad č.	R*	R2	R*	R6	Fyzikálne dáta
338	Blf	OCH3		CHj		[B-[3a(E),3a a]]
339	Blf	OCH,		ch3		[B-[3a(E)3a a]]
			N
340	Blf	OCH3	0C(=0)NHCÄ	ch3		[B-[3a(E),3a aj]
341	Blf	OCHj	OC2HSN(CH3)2	CHj		[B-[3a(E),3a a]]
342	Blf	OCHj	OCH2OC2H,OCH3	ch3		[B-[3a(E),3a a]]
343	Blf	OCHj	OC(=O)OCH3	ch3		(B-[3a(E),3a a))
344	Blf	OCHj	och2ch=ch2	ch3		[B-[3a(E),3a a]]
345	Blf	OCHj	och2ch2oh	CHj		[B-PaCE^aa]]
						HC1(1:2)
346	Blf	OCHj	OSOrCHj	ch3		[B-[3a(E),3a a]]
348	Blf	OCH3	H	ch3		[3a(E)3aa]]
349	Blf	OCH3	fenyll	ch3		[3a(E)3a a]]
350	Blf	OCHj	SCHj	ch3		[3a(E)3aaJ] trifluóracetát
						(1:0

Tabuľka 2B

Zlúč, č.	Príklad č.	R7	R*	R2	R4	Rs	Fyzikálne dáta
210	B2a	H	H	H	H		[3a(E)Ja a]
234	B2a	H	H	H	ch3		[3cx(E),3a a]
256	Bla/Blb	H	och3	och3	H		[3a(E),3aa]
351	Bla/Blb	H	och3	och3	H	b-F	[3a(E),3aa]
352	Bla/Blb	H	och3	OCHj	H	b-F	[A-[3a(E),3a a]]
353	Bla/Blb	H	och3	OCHj	H	b-F	[B-[3a(E),3a a]]
354	Bla/Blb	H	och3	OCHj	H	c-F	(3a(E),3aa)
258	Bla/Blb	H	och3	OCHj	H		[3a(E),3aa]
12	B3b	H	och3	OCHj	CHj		[A-[3a(E),3a a]]
253	B3b	H	och3	OCHj	CHj		[B-[3a(E),3a a]]
11	B3a	H	och3	OCHj	CHj		[3a(E),3a a]
223	B16	H	och3	OCHj	H		[3a(E),3a a]
261	Blf	H	H	OCHj	CHj		[3a(E),3a a]
228	B2b	CH3	H	H	H		[3a(E),3a a]
252	B3a	CH3	OCHj	OCHj	CHj		[3a(E),3aa]
259	Bla/Blb	benzyl	H	OCHj	CHj		[3a(E),3aa]
222	BI6	C(=O)CF3	OCHj	OCHj	H		[3a(E),3a a)
224	B2b	C(=O)CFj	H	H	H		[3cc(E),3a a]
225	B2b	C(=0)CHj	H	H	H		[3a(E),3a a]
226	B2b	0 ϊ ' oc2h3	H	H	H		(3a(E),3a a]
227	B2b	í ' XNHC2H<	H	H	H		[3a(E),3a c]

Tabulka 2C

R

Zlúč, č.	Príklad č.	R1	R2	R4	Fyzikálne dáta
220	B16	H	OCHj	H	[3ce(E),3a a];
					UCI(1:2)
218	B5a	H	H	H	[3a(E),3a a]

Tabuľka 3A

'1

R

Zlúč, č.	-----— Príklad č.	R1	R2	R3	Fyzikálne dáta
376	Bif	och3	OCHj		o	[B-[3a(E),3a aj]
377	Blf	och3	och3		í)	[B-[3o(E),3aa]]
378	Blf	OCHj	och3		í)	[B-[3a(E),3aa]]

Tabulka 3B

i----------------- Zlúč, č.	Príklad č.	R7	R1	R2	R5	Fyzikálne dáta
275	B5a	H	och3	och3			cis
					M
274	B5a	H	och3	OCHj		cis
379	Bif	H	och3	OCHj	·,	s	[3a(E),3a a]
380	Bif	H	OCHj	OCHj		[3a(E),3a a]
272	B5a	H	OCHj	OCHj		Ί	cis
					LA
276	B5a	H	och3	OCHj	ΎΥ		cis
					La
381	B5a	H	och3	OCHj	Ύί		cis
					LA	r
382	B5a	H	OCHj	OCHj	1
9	B2a	H	H	H	-Ύϊ		cis
					La
10	B2b	C(=O)CHj	H	H			cis
					La	L
266	B2b	ch3	H	H			cis
					La	L

Tabuľka 3C

— Zlúč, č.	— Príklad č.	R1	R2	R3	Fyzikálne dáta
28	B16	H	och3	ΌΟ	cis; HCl(l:2)

Tabuľka 4

Zlúč, č.	Príklad č.	R1	R3	Fyzikálne dáta
277	Bla/Blb	□	•'ΎΤ		cis; .HC1(1:2)
			M'
278	Bla/Blb	O			[3ct(E)3aa];
					.HC1(1:2)
279	Bla/Blb	2Hj		Pi	[3a(E),3a<x]
				M

100

Tabuľka 5

Zlúč, č.	Príklad č.	R?	tn	Pir	Fyzikálne dáta
280	Bla/Blb	H	2	/~\	trans
29	B17	0CH3	1	—nh—y1—	cis
281	B17	0CH3	1	—NMe—yl·—	cis
282	B17	□ch3	1	—N(CHO)—yx—	cis
283	B17	DCHj	1		cis

C. Farmakologické príklady

Príklad Cl: Väzbové experimenty pre podtypy a₂-adrenergného receptora a pre 5—HT transportér

Úvod

Interakcie zlúčeniny vzorca (I) s a₂-receptormi a h5-HTtransportérmi sa hodnotia v in vitro rádioligandových väzbových pokusoch. Všeobecne, nízke koncentrácie rádioaktívne označeného ligandu s vysokou väzbovou afinitou pre konkrétny receptor alebo transportér sa inkubujú so vzorkou tkaniva bohatou na dané receptory alebo transportéry alebo s prípravkom buniek exprimujúcich klonované ludské receptory v pufrovanom médií. Počas inkubácie sa rádioaktívny ligand naviaže na receptor alebo transportér.

101

Keď sa dosiahne rovnováha väzby, tak sa rádioaktivita naviazaná na receptor separuje od nenaviazanej rádioaktivity a odčíta sa aktivita naviazaná na receptor alebo transportér. Interakcia testovaných zlúčenín s receptorom sa hodnotí v pokusoch s kompetičnou väzbou. Rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny sa pridávajú do inkubačnej zmesi obsahujúcej receptor alebo transportér a rádioligand. Testovaná zlúčenina sa v závislosti na svojej väzbovej afinite a koncentrácii viaže na rádioligand. Rádioligand použitý pre väzbu na ha_2A, ha_2B a ha_2c receptor bol [³H] raulwolscin a pre h5-HT transportér [³H] paroxetin.

Bunková kultúra a membránové prípravky

CHO bunky, stabilne transfektované cDNA pre ľudské adrenergné -α_2Α, -a_2B alebo -a_2C receptory sa kultivovali v Dulbeccovom Modifikovanom Eaglovom Médii (DMEM)/živnej zmesi Ham's F12 (pomer 1:1) (Gibco, Gent-Belgium) doplnenej 10% teplom inaktivovaným fetálnym telacím sérom (Life Technologies, Merelbeke-Belgium) a antibiotikami (100 IU/ml penicilínu G, 100 gg/ml streptomycin-sulf átu, 110 μ9/τη1 kyseliny pyrohroznovej a 100 pg/ml L-glutamínu). Jeden deň pred odberom sa bunky indukovali 5 mM natrium-butyrátu. Po dosiahnutí 80-90% konfluencie sa bunky odobrali vo fosfátom pufrovanom salinickom roztoku bez Ca²⁺ a Mg²⁺ a získali sa odstredením pri 1500 x g počas 10 min. Bunky sa homogenizovali v Tris-HCl 50 mM za použitia Ultraturrax homogenizačného pristroja a odstredili sa počas 10 minút pri 23500 x g. Peleta sa premyla raz resuspendovaním a rehomogenizáciou a finálna peleta sa resuspendovala v TrisHCl, rozdelila sa do 1 ml podielov a uskladnila sa pri — 70°C.

102

Väzbové pokusy pre podtypy a₂-adrenergných receptorov

Membrány sa roztavili a rehomogenizovali sa v inkubačnom pufri (glycylglycin 25 mM, pH 8,0). V celkovom objeme 500 μΐ sa 2-10 pg proteínu inkubovalo s [³H]raulwolscínom (NET-722) (New England Nuclear, USA) (konečná koncentrácia 1 nM) s alebo bez kompetitora počas 60 minút pri 25°C a potom sa uskutočnila rýchla filtrácia cez GF/B filter za použitia Filtermate 196 prístroja (Packard, Meriden, CT) . Filtre sa dôkladne premyli ľadovo chladným premývacím pufrom (Tris-HCl 50 mM pH 7,4). Rádioaktivita naviazaná na filter sa určila spočítaním scintilácií na Topcount (Packard, Meriden, CT) a výsledky sa vyjadrili v pulzoch za minútu (cpm). Nešpecifická väzba sa určila za prítomnosti 1 μΜ oxymetazolínu pre hcc_2A- a ha_2B receptory a 1 pM spiroxatrínu pre ha_2c receptory.

Väzbové pokusy pre 5—HT transportér

Ľudské trombocytárne membrány (Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA) sa roztavili, nariedili sa v pufri (Tris-HCl 50 mM, 120 mM NaCl a 5 mM KC1) a rýchlo (max 3 s) sa homogenizovali v Ultraturrax homogenizačnom prístroji. V celkovom objeme 250 μΐ sa 50-100 pg proteínu inkubovalo s [³H]paroxetínom (NET-869) (New England Nuclear, USA) (konečná koncentrácia 0,5 nM) s alebo bez kompetitora počas 60 min pri 25 °C. Inkubácia sa skončila rýchlou filtráciou inkubačnej zmesi cez GF/B filtre, napred zvlhčené 0,1% polyetyléneamínom, za použitia Filtermatel96 prístroja (Packard, Meriden, CT) . Filtre sa dôkladne premyli ľadovo chladným pufrom a rádioaktivita na filtroch sa odčítala na Topcount kvapalinovom scintilačnom čítači (Packard, Meriden, CT) . Dáta sa vyjadrili ako cpm. Imipramín (v konečnej

103 koncentrácii 1 μΜ) sa použil na stanovenie nešpecifickej väzby.

Analýza dát a výsledky

Dáta z testov za prítomnosti zlúčeniny sa vypočítali ako percento celkovej väzby zmeranej za absencie testovanej zlúčeniny. Automaticky sa generovali inhibičné znázorňujúce závislosť koncentrácie testovanej krivky sa konštruovali Hodnoty IC₅₀ testovaných kriviek.

celkovej väzby na log sigmoidálne lineárnej určili z jednotlivých zlúčeniny, a za použitia zlúčenín sa krivky, hodnote inhibičné regresie.

Všetky zlúčeniny vzorca (I) produkovali inhibiciu aspoň na ha_2A mieste (ale často tiež na ha_2B a ha_2c miestach) a simultánne na 5-HT transportéri, kde táto inhibicia bola viac ako 50% (pIC₅₀) pri koncentráciách medzi 10’⁶ M a 10‘⁹ M a bola závislá na koncentrácii. Pre vybrané zlúčeniny, ktoré pokrývajú väčšinu rôznych uskutočnení vzorca (I), sú výsledky testov in vitro uvedené v tabulke 6.

104

Tabuľka 6: Niektoré výsledky pokusov in vitro (hodnoty pIC₅o) · n.d. : nebolo stanovené.

Zlúčenina č.	h«2A	hot2B	h«2C	5HTT
1	8,20	8,49	8,96	8,29
3	8,63	8,59	8,73	7,79
8	8,34	8,14	7,92	7,75
9	7,99	8,33	6,97	8,80
14	6,37	6,19	6,58	6,44
15	7,90	7,84	7,94	7,77
16	8,27	8,21	8,17	8,43
21	8,79	7,73	8,98	8,92
24	7,86	8,41	8,54	8,26
26	6,28	6,99	6,61	6,17
27	8,39	8,22	8,81	7,74
28	8,11	7,74	7,15	8,36
29	6,33	6,66	6,72	8,26
31	6,10	6,20	6,00	6,30
32	7,90	7,84	7,94	7,77
41	7,80	8,30	7,90	8,50
43	6,99	7,19	6,86	7,80
45	7,24	7,15	7,36	7,16
47	6,18	6,35	6,07	7/30
48	7,88	8,24	8,36	6,90
54	7,72	7,42	7,44	7,38
65	7,88	7,74	8,29	8,29
72	7,33	6,75	7,18	M6
76	7,14	7,05	7,60	8,80
79	6,00	6,00	6,00	6,00
81	6,00	6,00	6,00	6,84
90	6,71	6,00	7,04	6,52

105

97	6.00	6,00	6,00	6.45
110	7,16	6,95	7,46	7,52
125	7,25	6,85	7,46	7,87
127	6,85	6,91	7,59	7/20
129	7,91	8,01	8,17	8,55
143	7,11	7,60	7,63	7,62
154	7/27	7,39	7,06	7,05
157	-J “oo i X	7,28	7,13	7,48
181	6,55	6,11	6/49	7,63
185	6,84	7,11	7,53	7,90
195	8,34	8,80	8,68	8,70
196	7,84	8,44	8,09	8/41
199	8,92	9,00	8,78	7,89
201	8,36	8,49	8,34	8/12
217	8,78	8,21	7,85	7,27
218	6,74	6,88	5,90	6,34
220	8,12	7,85	7,36	7,18
224	6,96	7,66	7,13	7/31
226	6,85	7,09	6,96	8/J8
233	8,33	8r20	7,94	7,36
234	8,57	8,88	8,41	7,71
237	9/Π	8,90	8,93	7,94
238	8,56	8,62	8,59	8,07
239	9,31	8,62	9,54	7,85
241	7,78	8,13	8,20	7,01
242	9.49	9,44	8,97	7,95
243	8,27	7,77	8,29	6,75
244	8,42	8,13	8,87	6^90
246	7,55	7,90	7,86	7,50
250	8,40	8,17	8,48	7,09
251	8,43	8,31	8,26	6,89

106

253	8,24	7,94	7,98	6.60
257	7,52	8,37	8,65	7,46
260	8,61	8,21	8,59	7,22
265	8,46	7,68	7,56	7,83
266	7,84	7,.80	7,45	8,88
267	. 8,49	7,90	8,55 .	8,30
268	9,00	8,26	8,05	8,24
271	8,41	7,86	7,37	8,53
272	6,50	7,57	6,87	8,32
273	8,11	7,68	7,51	7,88
277	8,61	8,10	7,77	6,97
278	8,49	8,14	8,16	6,61
279	8,45	8,03	8,24	7,45
280	7,04	6,35	6,42	8,09
281	7,05	7,19	7,31	7,25 ·
282	7,66	7,26	7,64	8,06
283	7,00	7,33	7,13	8,89
285	6,22	6,24	' 6,44	6,59
291	6,07	6,00	6,00	6,00
296	6,12	6,39	6,14	6,06
300	6,46	6,03	6,20	6,14
304	7,71	7,23	7,19	¥1
309	7,30	n.d.	7,23	6,41
310	6,67	n.d.	7/19	6,06
312	8,08	n.d.	8,20	7,62
314	7,95	8,16	8,19	8^06
316	7,98	6,76	6,92	6,39
320	8,23	7,70	8,17	7,49
323	8,21	n.d.	8,02	7,82
329	7,70	7,56	7,74	7/48
332	8,35	n.d.	9,22	7,23
333	8,32	8,42	8,33	7,52

107

334	8,57	n.d.	8,64	7,58
337	7,68	n.d.	7r88	7,88
340	9,00	n.d.	8,42	7,64
341	8,44	n.d.	8,91	8,66
342	8/)7	n.d.	9,79	7,76
343	8,63	n.d.	8,91	7,43
344	8,45	n.d.	8,68	8,00
346	8,65	n.d.	8,91	8,37
348	8,92	n.d.	8,88	7,75
350	8,39	n.d.	8,68	7,69
351	7,95	8,16	8,19	8,06
355	8,29	n.d.	8,15	7,87
358	8,83	n.d.	8,49	7,43
359	8,10	n.d.	8,46	7,35
361	7,90	n.d.	8,51	8,38
366	7,89	n.d.	8,48	7,94
379	7,56	7,71	7,39	7,46
380	7,78	8,35	7,99	7,63

Príklad C2: Určenie antagonizmu pre a₂ receptor a inhibícia spätného vychytávania serotonínu (5-HT) in vivo

A. Medetomidínový test

Nástup a koniec medetomidinom (0,10 mg/kg, i.v.) indukovanej straty vzpriamovania sa zaznamenával u samcov Wiga krýs, ktorí boli na lačno cez noc (200-250 g) . Intenzita straty vzpriamovania sa skórovala nasledujúcim spôsobom: 0 = normálne chovanie, 1 = mierna ataxia, 2 výraznejšia ataxia, 3 = strata vzpriamovania na dobu <5 min, 4 = strata vzpriamovania na dobu > 5 mm. Za štandardných podmienok sa podala testovaná zlúčenina alebo rozpúšťadlo (s.c. Alebo p.o.) 1 hodinu pred medetomidinom. Kritériá pre

108 antagonizmus indukovaný liekom boli: (1) antagonizmus straty vzpriamovania: trvanie = 0 min (1,4% falošne pozitívnych kontrol; n = 74) (2) reverzia ataxie: skóre < 2 (0% falošne pozitívnych). Kritériá pre liekom indukovanú potenciáciu: strata vzpriamovacieho reflexu na dobu dlhšiu ako 120 min (0% falošne pozitívnych). Centrálne pôsobiaci antagonisti a₂-adrenergného receptora alebo činidlá stimulujúce chovanie antagonizujú stratu vzpriamovania; sedatívne zlúčeniny môžu spôsobiť predĺženie účinku.

Boli uskutočnené nasledujúce pozorovania: nástup straty vzpriamovania (min), koniec straty vzpriamovania (min) a intenzita straty vzpriamovania (skóre 0-4). Pozorovania boli uskutočnené 1 hodinu po s.c. (roztoky) alebo p. o. (suspenzie) podaní, v príslušnom poradí. Počiatočná dávka bola 10 mg/kg (Odkazy: Berger, U.V., Grzanna, R., Molliver,

M.E., Exp. Neurol. 103, 111-115 (1989), Fuller, R.W., Perry, K.W., Molloy, B.B.. Eur. J. Pharmacol. 33, 119-124 (1975) a Lassen, B.J., Psychopharmacol. 57, 15 1-153 (1978)).

B. pCA-test

Použili sa samci Wiga krýs (telesná hmotnosť: 200±20 g). Jednu hodinu po podaní testovanej zlúčeniny alebo rozpúšťadla sa roztok pCA injikoval podkožné (5 mg/kg; 10 ml/kg). 45 minút po pCA injekcii sa počítali myknutia hlavy (HTW) a excitácia (EXC) sa skórovala v priebehu troch následných 5 minútových intervalov (začínajúcich v 45, 50 a 55 minúte po podaní pCA. Skóre bolo určené skúseným pozorovateľom podľa stupnice: 0 = neprítomné alebo pochybné, 1 = prítomné, 2 = výrazné, 3 = maximálne. Pre štatistickú analýzu sa myknutia hlavy pozorované počas 15 minútovej pozorovacej doby spočítali. Pre iný fenomén sa použil medián troch 5-minútových intervalov.

109

Štandardné pozorovania sa uskutočnili 1 hodinu po s.c. alebo p.o. podaní. Východzia dávka bola obvykle 10 mg/kg. Dávky boli najprv podané 2 zvieratám. Keď obidve zvieratá javili aktivitu aspoň v jednom pozorovaní, bola zlúčenina považovaná za aktívnu a testovanie sa opakovalo pri 4-krát nižšej dávke. Keď bola aktivita prítomná len v jednom z dvoch zvierat, tak sa uskutočnil test na ďalšom zvierati. Keď bola u tohto ďalšieho zvieraťa aktivita prítomná, tak sa táto zlúčenina tiež považovala za aktívnu a testovanie sa opakovalo pri 4-krát nižšej dávke. Vo všetkých ďalších prípadoch sa zlúčenina považovala za inaktívnu pri danom spôsobe podania-dávke-dobe podania (Odkazy: Janssen, P.A.J., Niemegeers, C.J.E., Awouters, F., Schellekens, K.H.L., Megens, A.A.H.P., Meert, T.FJ. Pharmacol. Exp. Therap. 244, 685-693 (1988) ) .

Výsledky

Veľké množstvo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vykazovalo centrálnu aktivitu (minimálnu efektívnu dávku) ako v medetomidínovom teste, tak v pCA-teste, menšiu alebo rovnajúcu sa 10 mg/kg.

Príklad C3 : [³⁵S]GTPyS väzbový test

Membrány CHO bunkovej línie exprimujúce ha_2A adrenoceptor sa roztavili a rehomogenizovali sa v 20 mM Hepes pufru. Inkubačné médium obsahovalo: 20 mM Hepes pufor, pH 7,5, 1 μΜ

GDP, 3 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 0,25 nM [³⁵S]GTPyS a 10 μ9 proteínu na jamku 96-jamkovej platni. Antagonisti a referenční agonista noradrenalin (3 μΜ) sa pridali 20 minút pred [³⁵S]GTPyS. Inkubácia (20 minút, 37°C) sa skončila

110 rýchlou filtráciou cez GF/B filtre a väzba sa kvántifikovala kvapalinovou scintiláciou.

Výsledky

Žiadna zo zlúčenín podlá predkladaného vynálezu hodnotenej v GTPyS väzbovom teste nevykazovala významné zvýšenie väzby [³⁵S]GTPyS na ha_2A receptor do 10 μΜ. Všetky zlúčeniny hodnotené v teste boli schopné inhibovať noradrenal inom-indukované zvýšenie väzby [³⁵S]GTPyS, čo ukazuje ich antagonistické chovanie na tomto receptore.

Claims (18)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) jej farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinami alebo bázami, jej stereochemicky izomerické formy a N-oxidové f ormy, kde:

X je CH₂, N-R⁷, S alebo 0;

R⁷ j^e vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenyl, fenylalkyl, alkylkarbonyl, alkyloxykarbonyl a mono- a dialkylamínokarbonyl, kde fenylové a alkylové skupiny sú volitelne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami;

R¹ a R² sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, kyano, halogén, OSO₂H, OSO₂CH₃, fenyl, fenylalkyl, alkyloxy, alkyloxya1ky1oxya1kyloxy, alkylkarbonyloxy, alkyltio, pyridinylkarbonyloxy, alkyloxykarbonyloxy, alkenyloxy, alkyloxya1ky1oxy, tetrahydrofuranyloxy, a1ky1oxya1kylka rbony1oxy, a1kylkarbony1oxya1kyloxy, alkenylkarbonyloxy a monoa dialkylamínoalkyloxy, kde alkylové a arylové radikály sú volitelne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amíno skupinami;

alebo

R¹ a R² môžu dohromady tvoriť bivalentný radikál -R¹-R²vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-,

-O-CHs-O-, -CH₂-O-CH₂- a -O-CH₂-CH₂-O-;

a a b sú centrá asymetrie;

112 je priamy uhľovodíkový reťazec tvorený m atómami uhlíka, kde m je celé číslo od 1 do 4;

Pir je voliteľne substituovaný radikál vzorca (Ha) , (IIB)

OD kde:

každý R⁸ je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, amíno, nitro, kyan, halogén a alkyl;

n je celé číslo od 1 do 5;

R⁹ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl a formyl; a

R³ je voliteľne substituovaný aromatický homocyklický alebo heterocyklický kruhový systém dohromady s voliteľne substituovaným a čiastočne alebo celkom hydrogenovaný uhľovodíkový reťazec dĺžky 1 až 6 atómov, kde uvedený kruhový systém je naviazaný na Pir radikál a môže obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej 0, N a S. ²

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je radikál vzorca (Hla) , (Illb) a (Hlc) (a) (b) (c)

113 kde :

d je jednoduchá väzba, keď Z je bivalentný radikál vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂~, -C( = 0) -, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, —CH(alkyl)-, -0-, -S-, -S(=0), -NH- a —SH-; alebo d je dvojná väzba a Z je trivalentný radikál vzorca =CH- alebo =C(alkyl)-;

A je 5-alebo 6-členný aromatický homocyklický alebo heterocyklický kruh vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenyl, pyranyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidínyl, pyridazinyl, tienyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, oxadiazolyl a izoxazolyl;

p je celé číslo od 0 do 4;

q je celé číslo od 0 do 7;

R⁴ j^e vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenyl, bifenyl, naftyl, halogén a kyan, kde alkylové a arylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amino skupinami;

R⁵ je rovnaký ako R⁴; alebo

R⁴ a R⁵ môžu dohromady tvoriť bivalentný radikál -R⁴-R⁵vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-, =CH-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -0-, -NH-, N-, -S-, -CH₂N(-alkyl)-, -CH=N-, -CH₂O- a -OCH₂-;

každý R^g je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, hydroxy, amino, nitro, kyan, halogén, karboxyl, alkyl, fenyl, alkyloxy, fenyloxy, alkylkarbonyloxy, alkyloxykarbonyl, alkyltio, mono- a dialkylamíno, alkylkarbonylamino, mono- a dialkylamínokarbonyl, mono- a dialkylamínokarbonyloxy, mono- a dialkylamínoalkyloxy, kde alkylové a arylové radikály sú voliteľne substituované jedným alebo viacerými hydroxy skupinami alebo halogénovými atómami alebo amino skupinami; alebo dva susedné radikály R⁶ môžu tvoriť bivalentný radikál —

R⁶-R⁶- vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -CH₂-CH₂-0-,

-0-CH₂-CH₂-_; -0-CH₂-C( = 0)-, -0-CH₂-O-, -ch₂-o-ch₂-_;

114

-O-CH2-CH2-O-, -ch=ch-ch=ch-, -ch=ch-ch=n-, -ch=ch-n=ch-,

-CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-. CH₂-C ( = 0) - a

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ; a

R¹⁰ je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, fenylalkyl a fenyl.

3. Zlúčenina podlá nároku 2, kd e X=O alebo NH; R¹ a R² sú obidva alkyloxy; m = 1; Pir je radikál vzorca (Ha) , kde R⁸ je vodík a n = 4; R³ je radikál vzorca (Illb), kde Z je =CH-, d je dvojná väzba, A je fenylový kruh, R⁴ je alkyl a R¹⁰ je vodík.

4. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 na použitie ako liečivo.

5. Zlúčenina, ktorá je degradovaná in vivo za vzniku zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3.

6. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku

5.

7. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku

6, vyznačujúc i sa tým, že zahŕňa zmiešanie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5 a farmaceutický prijateľného nosiča.

8. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5 na výrobu liečiva na liečbu depresie, úzkosti a porúch telesnej hmotnosti.

115

9. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5 a jednu alebo viacej ďalších zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká.

10. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 9 na výrobu liečiva na zlepšenie účinnosti a/alebo nástupu účinku pri liečbe depresie, úzkosti alebo porúch telesnej hmotnosti.

11. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5 na výrobu lieku na liečbu depresie, úzkosti alebo porúch telesnej hmotnosti, kde uvedená liečba zahŕňa simultánne alebo sekvenčné podanie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podlá nároku 5 a jednej alebo viacero ďalších zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká.

12. Použitie jednej alebo viacero zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká na výrobu liečiva na liečbu depresie, úzkosti alebo porúch telesnej hmotnosti, kde uvedená liečba zahŕňa simultáne alebo sekvenčné podanie jednej alebo viacero ďalších zlúčenín vybraných zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká a zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5.

13. Použitie farmaceutického prostriedku podlá nároku 9 na zlepšenie účinnosti a/alebo nástupu účinku pri liečbe depresie, úzkosti alebo porúch telesnej hmotnosti.

116

14. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3 alebo zlúčeniny podľa nároku 5 a zlúčeniny vybranej zo skupiny zahŕňajúcej antidepresíva, anxiolytiká a antipsychotiká a farmaceutický prijateľného nosiča.

15. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (IV) so zlúčeninou vzorca (V) alebo vzorca (VII).

16. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV) kde R¹, R², X a m sú definované vo vzorci (I) a L je odštiepiteľná skupina, s vylúčením kyseliny 3,3a,4,5tetrahydronafto[1,2-c]izoxazol-3-octovej.

17. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) vzorec (I).

(vni) ako sú definované pre

18. Zlúčenina podľa nároku 16, kde L je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej OSO₂C₆H₄ (CH₃) , OSO₂CH₃, Cl, Br a I.