EA006747B1 - Производные изоксазолина в качестве антидепрессантов - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к замещенным изоксазолинам формулы (I)где Х=СН, N-R, S или О; Rи Rпредставляют собой некоторые определенные заместители, Pir представляет собой необязательно замещенный пиперидильный или пиперазильный радикал и Rпредставляет собой необязательно замещенную ароматическую гомоциклическую или гетероциклическую систему, включающую частично или полностью гидрированную углеводородную цепь длиной максимум в 6 атомов углерода, с помощью которой циклическая система присоединяется к радикалу Pir, и которая может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S; способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к их применению в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения депрессии и/или тревоги и нарушений массы тела. Неожиданно показано, что соединения по изобретению обладают активностью ингибирования обратного поглощения серотонина (5-НТ) в сочетании с другой активностью антагонистов α-адренорецепторов и обнаруживают сильную антидепрессивную активность, не будучи седативными. Соединения по изобретению также подходят для лечения больных с тревожными расстройствами и нарушениями массы тела. Изобретение также относится к новому сочетанию замещенных изоксазолинов с антидепрессивной активностью и/или анксиолитической активностью и/или активностью регулирования массы тела с антидепрессантами, анксиолитиками и/или антипсихотическими средствами для целей повышения эффективности и/или ускорения начала действия.

Description

Изобретение относится к замещенным изоксазолинам, обладающим антидепрессивной активностью и/или анксиолитической активностью и/или активностью в отношении регулирования массы тела, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве лекарственных средств, в частности, для лечения депрессии, тревоги, связанных со стрессом расстройств, ассоциированных с депрессией и/или тревогой, и нарушений массы тела, включая нервнопсихическую анорексию и булимию.

Изобретение также относится к новому сочетанию замещенных изоксазолинов, обладающих антидепрессивной активностью и/или анксиолитической активностью и/или активностью регулирования мас сы тела, с антидепрессантами, анксиолитиками или антипсихотическими средствами.

Производные тетрагидронафталина и индана, демонстрирующие антидепрессивную активность, известны из ЕР 361577 В1. Указанные соединения являются типичными блокаторами обратного поглощения моноаминов с дополнительной активностью антагонистов ос₂-адренорецепторов, и они демонстрируют антидепрессивную активность, не будучи седативными.

Проблемы, связанные с соединениями известного уровня техники, состоят в том, что такие соединения вызывают значительные побочные эффекты, такие как тошнота, раздражение, повышенная частота сердечных сокращений и ослабление половой функции. Кроме того, до начала реакции требуется длительное время, в частности 3-4 недели.

Ц,елью настоящего изобретения являются новые соединения, обладающие антидепрессивной активностью, и/или анксиолитической активностью, и/или активностью в отношении регулирования массы тела, в частности соединения, не обладающие указанными выше недостатками.

Настоящее изобретение относится к производным изоксазолина общей формулы (I)

где X представляет собой СН₂, Ν-κ или О;

К⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил, фенилалкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил и моно- и диалкиламинокарбонил, причем фенильные и алкильные группы, необязательно, замещены одним или несколькими атомами галогена;

К¹ и К² выбраны, каждый, независимо, из группы, включающей водород, гидрокси, циано, галоген, О8О₂Н, О8О₂СН₃, фенил, фенилакил, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилоксиалкилоксиалкилокси, тетрагидрофуранилокси, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксиалкилкарбонилокси, пиридинилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкилокси, алкилоксикарбонилокси, алкенилокси, алкенилкарбонилокси и моно- и диалкиламиноалкилокси, причем алкильные и арильные радикалы, необязательно, замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами; или

К¹ и К² могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -К¹-К²-, выбранного из группы, включающей -СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-, О-СН₂-О-, -СН₂-О-СН₂- и -О-СН₂-СН₂-О-;

а и Ь являются асимметричными центрами;

(СН₂)_т представляет собой линейную углеводородную цепь из т атомов углерода, причем т равно целому числу в интервале от 1 до 4;

ΡΪΓ представляет собой радикал согласно любой из формул (Па), (ПЬ) или (Пс)

	ίΎΎ' .-•Ч 1	• >4'	(П)
	Λ	Λ
(а)	<ь>	(0

где каждый К⁸ выбран независимо из группы, включающей водород, гидрокси, амино, нитро, циано, галоген и алкил;

η равно целому числу в интервале от 1 до 5;

К⁹ выбран из группы, включающей водород, алкил и формил; и

К³ представляет собой радикал согласно любой из формул (III) н¹⁰

(Ш) (а) (Ь) (с) где ά представляет собой простую связь, в то время как Ζ представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей -СН₂-, -С(=О)-, -СН(ОН)-, -ϋ(=Ν-ΟΗ)-, -СН(алкил)-, -О-, -8-, -8(=О)- и

-1006747

-ΝΗ-; или б представляет собой двойную связь, в то время как Ζ представляет собой трехвалентный радикал формулы =СН- или =С(алкил)-;

А представляет собой 5- или 6-членный ароматический гомоциклический или гетероциклический цикл, выбранный из группы, включающей фенил, пиранил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуранил, оксадиазолил и изоксазолил;

р равно целому числу в интервале от 0 до 4;

с.| равно целому числу в интервале от 0 до 7;

Я⁴ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил, бифенил, нафтил, галоген и циано, причем алкильный и арильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами;

Я⁵ равен Я⁴; или

Я⁴ и Я⁵ могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -Я⁴-Я⁵-, выбранного из группы, включающей -СН₂-, =СН, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -О-, -ΝΗ-, =Ν, -8-, -0Η₂Ν( алкил)-, -0Η=Ν-, -СН₂О- и -ОСН₂-;

каждый Я⁶ независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, амино, нитро, циано, галоген, карбоксил, алкил, фенил, алкилокски, фенилокси, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, моно- и диалкиламино, алкилкарбониламино, моно- и диалкиламинокарбонил, моно- и диалкиламинокарбонилокси, моно- и диалкиламиноалкилокси, причем алкильный и арильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами; или два соседних радикала Я⁶ могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -Я⁶-Я⁶-, выбранного из группы, включающей -СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-С(=О)-, -О-СН₂-О-, -СН₂-ОСН₂-, -О-СН₂-СН₂-О, -СН=СН-СН=СН-, -ΓΉ=ΓΉ-ΓΉ=Ν-. -СН=СН-Ы=СН-, -ΓΉ=Ν-Γ’Η=ΓΉ-. -Ν=ϋΗСН=СН-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-С(=О)- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-; и

Я¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенилалкил и фенил.

Предпочтительно изобретение относится к таким соединениям, где Х=О или ΝΗ; Я¹ и Я², оба, представляют собой алкилокси; т=1; Ρίτ представляет собой радикал формулы (11а), где Я⁸ представляет собой водород, и п=4; Я³ представляет собой радикал формулы (ШЬ), где Ζ представляет собой =СН-, б представляет собой двойную связь, А представляет собой фенильный цикл, Я⁴ представляет собой алкил, и Я¹⁰ представляет собой водород.

Более предпочтительно изобретение относится к таким соединениям, где Х=О, Я¹ и Я², оба, представляют собой метокси; т=1; Ρίτ представляет собой радикал формулы (11а), где Я⁸ представляет собой водород, и п=4; Я³ представляет собой радикал формулы (111Ь), где Ζ представляет собой =СН-, б представляет собой двойную связь, А представляет собой фенильный цикл, Я⁴ представляет собой метил, и Я¹⁰ представляет собой водород.

В рамках данной заявки термин алкил обозначает линейные или разветвленные углеводородные радикалы с 1-6-атомами углерода, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1диметилэтил, пентил, гексил; или термин алкил обозначает циклические насыщенные углеводородные радикалы с 3-6 атомами углерода, например, циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Галоген является общим определением для фтора, хлора, брома и йода. Алкильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими атомами галогена, представляют собой, наример, полигалогеналкильные радикалы, например дифторметил и трифторметил.

Термин фармацевтически примемлемые соли относится к терапевтически активным нетоксичным формам аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно получить обработкой соединений формулы (I) в виде основания подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, например, галогеноводородной кислотой, в частности, хлористоводородной кислотой или бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, оксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, паминосалициловой кислотой и памовой кислотой.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также можно преобразовать обработкой подходящими органическими и неорганическими основаниями в формы их терапевтически активных нетоксичных солей металлов или аддитивных солей аминов. Подходящими формами солей оснований являются, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности литиевые, натриевые, калиевые, магниевые и кальциевые соли, соли органических оснований, например соли бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гибрамина, и соли, образованные с аминокислотами, например аргинином и лизином.

И наоборот, указанные формы солей можно преобразовать в свободные формы обработкой подходящими основанием или кислотой.

-2006747

Термин аддитивная соль, используемый в рамках данной заявки, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты и алкоголяты.

Термин Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включает такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, в частности, те Ν-оксиды, где Ν-окислены один или несколько атомов азота пиперазинильного радикала.

Термин стереохимически изомерные формы, используемый в данном описании, относится ко всем возможным изомерным формам, которые могут быть у соединений формулы (I). Если не указано иного, химическое название соединений обозначает смесь всех стереохимически возможных изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; и заместители бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию при указанной двойной связи. Очевидно, подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем данного изобретения.

Согласно соглашениям СА8 по номенклатуре, когда в молекуле присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, пишут префиксы К или 8 (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) при хиральном центре с наименьшим номером - опорном центре. Конфигурацию второго стереогенного центра указывают с использованием родственных префиксов [К*,К*] или [В*,8*], где К* всегда конкретизируют как опорный центр, и [К*,К*] показывает центры с одинаковой хиральностью, и [К*,8*] показывает центры с неодинаковой хиральностью. Например, если в молекуле хиральный центр с наименьшим номером имеет 8-конфигурацию, а второй центр является К, стереопрефикс будет выглядеть 8-[К*,8*]. Если используют ос и β, положение самого старшего заместителя у асимметричного атома углерода в циклической системе с наименьшим числом циклов всегда в положении ос средней плоскости, определяемой циклической системой. Положение старшего заместителя у другого асимметричного атома углерода в циклической системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения самого старшего заместителя у опорного атома, обозначается ос, если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой циклической системой, или β, если он находится с другой стороны средней плоскости, определяемой циклической системой.

Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения имеют по меньшей мере два стереогенных центра в своей структуре, обозначенные в формуле (I) а и Ъ соответственно. Вследствие синтетического пути, соответствующего синтезу трициклической системы, кофигурация указанных двух асимметричных центров а и Ъ предопределена, так что относительной конфигурацией центра а является 8*, и центра Ъ - В*.

Изобретение также относится к производным (обычно называемым пролекарства) фармакологически активных соединений по изобретению, которые разлагаются ΐη νΐνο с образованием соединений по изобретению. Пролекарства, как правило (но не всегда), имеют меньшую силу в отношении рецепторамишени, чем соединения, до которых они разлагаются. Пролекарства особенно полезны, когда нужное соединение имеет химические или физические свойства, затрудняющие его введение или делающие его неэффективным. Например, нужное соединение может оказаться просто трудно растворимым, оно может плохо переноситься через эпителий слизистых оболочек, или оно может иметь нежелательно короткий полупериод существования в плазме. Дополнительное обсуждение пролекарств можно найти в 81е11а, ν.Ι, е! а1., Ргойпщз, Эгиу ЭеНуегу Зи^ешз, 1985, рр. 112-176, и в Όπι§δ, 1985, 29, рр. 455-473.

Пролекарственные формы фармакологически активных соединений по изобретению, как правило, будут представлять собой соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы и их Ν-оксидные формы, содержащие кислотную группу, которую этерифицируют или амидируют. В число таких этерифицированных кислотных групп входят группы формулы -СО(Ж^Х, где В^х представляет собой С1_₆-алкил, фенил, бензил или группу одной из формул

К амидированным группам относятся группы формулы -ΟΟΝΚ^ΥΒ^Ζ, где В^у представляет собой Н, С1_6-алкил, фенил или бензил, и В² представляет собой -ОН, Н, С1_6-алкил, фенил или бензил.

Соединения по изобретению, содержащие аминогруппу, можно дериватизировать с кетоном или альдегидом, таким как формальдегид, с образованием основания Манниха. Такое основание будет гидролизоваться в водном растворе с кинетикой реакции первого порядка.

Соединения формулы (I), которые получают способами, описанными ниже, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить один от другого, следуя хорошо известным методам разделения. Рацемические соединения формулы (I) можно преобразовать в соответст

-3006747 вующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и сами энантиомеры освобождают с помощью щелочи. Другой способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если нужен стереоизомер, указанное соединение синтезируют стереоспецифическими способами получения. В таких способах удобно использовать энантиомерно чистые исходные вещества.

Неожиданно выяснилось, что соединения по изобретению обладают селективной ингибирующей активностью обратного поглощения серотонина (5-НТ) в сочетании также с активностью антагонистов аг-адренорецепторов и демонстрируют сильную антидепрессивную и/или анксиолитическую активность и/или активность регулирования массы тела, не будучи седативными. Также с учетом их селективной ингибирующей активности обратного поглощения серотонина (5-НТ), а также активности антагонистов аг-адренорецепторов, соединения по изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний, при которых полезными для лечения являются или одна из активностей, или сочетание указанных активностей. В частности, соединения по изобретению могут подходить для лечения и/или профилактики заболеваний, перечисленных далее.

Расстройства центральной нервной системы, в том числе расстройства настроения, включая, в частности, обширное депрессивное расстройство, депрессию с или без психотических признаков, кататонических признаков, меланхолических признаков, атипичных признаков постнатальной атаки, и, в случае повторяющихся эпизодов, с или без сезонных особенностей, дистимическое расстройство, биполярное I расстройство, биполярное II расстройство, циклотимическое расстройство, повторяющееся кратковременное депрессивное расстройство, смешанное аффективное расстройство, биполярное расстройство без иных определений, расстройство настроения из-за общего состояния здоровья, расстройство настроения, вызванное какими-либо веществами, расстройство настроения без иных определений, сезонное аффективное расстройство и предменструальные дисфорические расстройства;

тревожные расстройства, в том числе паническая атака, агорафобии, паническое расстройство без агорафобии, агорабофобия с историей панического расстройства, специфические фобии, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство, тревожное расстройство из-за общего состояния здоровья, тревожное расстройство, вызванное какими-либо веществами, и тревожное расстройство без иных определений;

расстройства, связанные со стрессом, ассоциированные с депрессией и/или тревогой, в том числе острая стрессовая реакция, регулируемые расстройства (краткая депрессивная реакция, длительная депрессивная реакция, смешанная тревога и депрессивная реакция, регулируемое расстройство с доминирующим отклонением других эмоций, регулируемое расстройство с доминирующим отклонением проводимости, регулируемое расстройство со смешанным отклонением эмоций и проводимости, регулируемые расстройства без других специфических доминирующих симптомов) и другие реакции на сильный стресс;

деменция, амнезийные расстройства и когнитивные расстройства без иных определений, в особенности, деменция, вызыванная дегенеративными нарушениями, повреждениями, травмами, инфекциями, сосудистыми нарушениями, токсинами, аноксией, недостатком витаминов или эндокринными нарушениями, или амнезийные расстройства, вызванные алкокголем или другими причинами дефицита тиамина, повреждение билатеральной височной доли вследствие герпетического энцефалита и другого лимибического энцефалита, нейрональная потеря, побочная при аноксии/гипогликемии/тяжелых конвульсиях и хирургической операции, дегенеративных нарушениях, сосудистых нарушениях или патологии вблизи желудочка III;

когнитивные расстройства из-за когнитивного нарушения, являющегося результатом других болезней; личностные расстройства, в том числе параноидное личностное расстройство, шизоидное личностное расстройство, шизотипичное личностное расстройство, антиобщественное личностное расстройство, пограничное личностное расстройство, мимическое личностное расстройство, самолюбование, необщительность, зависимое личностное расстройство, обсессивно-компульсивное личностное расстройство и личностное расстройство без иных определений;

шизоаффективные расстройства, являющиеся результатом различных причин, в том числе шизоаффективные расстройства маниакального типа, депрессивного типа, смешанного типа, параноидная, гебефреническая, кататоническая, недифференцированная и резидуальная шизофрения, расстройство в форме шизофрении, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, краткое психотическое расстройство, разделенное психотическое расстройство, психотическое расстройство, вызванное какимилибо веществами, и психотическое расстройство без иных определений;

-4006747 акинезия, акинетическо-ригидные синдромы, дискинезия и паркинсонизм, вызванный лекарственной терапией, синдром Жиля де ла Туретто и его симптомы, тремор, хорея, миоклонус, тики и дистония;

дефицит внимания/гиперактивность (ΆΌΗΌ);

болезнь Паркинсона, паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, постэнцефалитный паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный паралич, множественная системная атрофия, кортикобазальная дегенерация, комплекс паркинсонизма и ЛЬ8-деменции и кальцификация базальных ганглиев;

деменция типа болезни Альцгеймера с ранней или поздней атакой с деперссивным настроением; поведенческие отклонения и расстройства проводимости при деменции и умственной отсталости, в том числе беспокойное состояние и возбуждение;

экстрапирамидальные двигательные расстройства;

синдром Дауна;

акатизия;

расстройства питания, в том числе, нервно-психическая анорексия, атипичная нервно-психическая анорексия, нервно-психическая булимия, атипичная нервно-психическая булимия, переедание, связанное с другими психологическими отклонениями, рвота, связанная с другими психологическими отклонениями, и неспецифические пищевые расстройства;

деменция, связанная со СПИДом.

Состояния хронической боли, в том числе невропатическая боль, боль при воспалении, боль при раке и послеоперационная боль после хирургической опрерации, включая стоматологическую операцию. К таким показаниям также могут относиться острая боль, боль в скелетных мышцах, боль в пояснице, боль в верхних конечностях, фибромиалгия и мышечно-лицевые болевые синдромы, оролицевая боль, абдоминальная боль, фантомная боль, боль при болезненном и атипичном тике лица, повреждение нервных корешков и арахноидит, гериатрическая боль, общая боль и боль при воспалении.

Нейродегенеративные заболевания, в том числе болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Крейтфельдта-Якоба, болезь Пика, демиелинирующие расстройства, такие как рассеянный склероз и АЬ8, другие невропатии и невралгии, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, удар и травмы головы.

Аддикционные расстройства, в том числе зависимость от веществ или злоупотребление веществами с или без физиологической зависимости, в частности, когда вещества представляют собой алкоголь, амфетамины, амфетаминоподобные вещества, кофеин, коноплю, кокаин, галлюциногены, летучие вещества, никотин, опиаты, фенциклидин, фенциклидиноподобные соединения, успокоительно-снотворные средства, бензодиазепины и/или другие вещества, в частности, полезные для лечения абстиненции от перечисленных выше веществ и алкогольноабстинентного делирия;

расстройства настроения, вызванные, в частности, алкоголем, амфетаминами, кофеином, коноплей, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами, никотином, опиатами, фенциклидином, седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками и другими веществами;

тревожные расстройства, вызванные, в частности, алкоголем, амфетаминами, кофеином, коноплей, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами, никотином, опиатами, фенциклидином, седативными средствами, снотворными средствами, анксиолитиками и другими веществами, и регулируемые расстройства с тревогой.

Прекращение курения.

Борьба с массой тела, включая ожирение.

Расстройства и нарушения сна, в том числе диссомния и/или парасомния как первичные расстройства сна, расстройства сна, связанные с другой болезнью, расстройство сна из-за общего состояния здоровья и расстройство сна, вызванное какимилибо веществами;

нарушения циркадного ритма;

улучшение качества сна.

Половая дисфункция, в том числе расстройства полового влечения, расстройства полового возбуждения, оргазменные расстройства, половые болевые расстройства, половая дисфункция из-за общего состояния здоровья и половая дисфункция без иных определений.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), указанной выше, их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований, их стереоизомерным формам, их Ν-оксидным формам, а также к их пролекарствам, для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований, его стереоизомерным формам, его Ν-оксидной форме, а также к его пролекарству, для получения лекарственного средства для лечения депрессии, тревоги и нарушениям массы тела, или, в более общей форме, любого из перечисленных выше заболеваний.

Соединения по изобретению также могут быть подходящими как дополнение при лечении и/или профилактике перечисленных выше заболеваний в сочетании с антидепрессантами, анксиолитическими

-5006747 средствами и/или антипсихотическими средствами, которые в настоящее время доступны или разрабатываются или станут доступными в будущем, с целью улучшения эффективности и/или ускорения начала действия. Оценка производится на животных моделях грызунов, для которых, как показано, антидепрессанты, анксиолитики и/или антипсихотические средства являются активными. Например, соединения оценивают в сочетании с антидепрессантами, анксиолитическими средствами и/или антипсихотическими средствами для ослабления гипертермии, вызванной стрессом.

Следовательно, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из антидепрессантов, анксиолитиков и антипсихотических средств, а также к применению такой композиции для получения лекарственного средства для повышения эффективности и/или ускорения начала действия при лечении депрессии и/или тревоги.

Связывание нейротрансмиттерного переносчика и рецептора ίη νίίτο и исследования сигнальной трансдукции можно использовать для оценки активности а₂-адренорецепторного антагонизма и активности ингибирования обратного поглощения серотонина (5-НТ) соединений по настоящему изобретению. В качестве показателей общей пенетрации и возможности блокирования а₂-адренорецепторов и переносчиков серотонина, соответственно, можно использовать захват а₂-адренорецепторов и переносчиков серотонина ех νίνο. В качестве показателей а₂-адренорецепторного антагонизма ίη νίνο можно использовать реверсирование потери установочного рефлекса, наблюдаемого у крыс после подкожной инъекции или перорального дозирования соединения перед внутривенным введением крысам медетомидина (медетомидиновый тест). В качестве показателей активности ингибирования обратного поглощения серотонина (5-НТ) можно использовать подавление подергиваний головы и возбуждения у крыс, наблюдаемое после подкожной инъекции или перорального дозирования соединения перед подкожным введением крысам п-хлорамфетамина (тест с рСА).

Изобретение также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по изобретению. Соединения изобретения или их любую подгруппу можно вводить в состав различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций можно назвать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для того чтобы получить фармацевтические композиции данного изобретения, эффективное количество определенного соединения как активного ингредиента, необязательно, в форме аддитивной соли соединяют при тщательном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать самые разные формы в зависимости от формы препарата, нужной для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным путем, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, воду, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, наполнители, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители, и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в которых, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Например, можно получить растворы для инъекций, в которых носитель состоит из физиологического раствора, раствора глюкозы или смеси физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, и в таком случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т. п. В число подходящих препаратов также входят твердые препаративные формы, предназначенные для преобразования в жидкие препаративные формы непосредственно перед применением. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель содержит, необязательно, вещество, усиливающее пенетрацию, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно, в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, которые не оказывают существенного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение в кожу и/или могут способствовать получению нужных композиций. Такие композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пэтча, композиции для точечного нанесения, в виде мази.

Особенно удобно получать вышеописанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Термин стандартная лекарственная форма, используемый в данном описании, относится к физически дискретным единицам, подходящим для однократных дозировок, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение нужного лечебного действия, в сочетании с требуемым количеством фармацевтического носителя. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе, таблетки с насечкой и с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с по

-6006747 рошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их отдельные составляющие.

Соединения по изобретению можно получить путем осуществления последовательности стадий, каждая из которых известна специалистам.

В частности, соединения формулы (I) с радикалом Ρίτ формулы (Па) можно получить путем нуклеофильного замещения промежуточного соединения формулы (IV) с замещенным пиперазином формулы (V). Такие реакции можно осуществить в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как диоксан, метилизобутилкетон или Ν,Ν'-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия или триэтиламин, или даже в отсутствие основания, с использованием в таком последнем случае избытка реагента формулы (V). Обычные температуры реакции находятся в интервале от 100 до 150°С.

(IV) (V) (VI)

В соединении (IV) Ь представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу, в частности, галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или 4-метилбензолсульфонилокси.

Соединения формулы (I) с радикалом Ρίτ формулы (Па) также можно получить по 2-стадийной реакционной схеме, когда промежуточное соединение формулы (IV) сначала подвергают взаимодействию с замещенным пиперазином формулы (VII), после чего в молекулу вводят радикал К³. Условия взаимодействия подобны условиям, описанным выше для получения соединений формулы (VI).

(стадия 1) (IV) (УП) (VIII)

В соединении (IV) Ь представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу, в частности, галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или 4-метилбензолсульфонилокси.

В промежуточном соединении (VII) также можно защитить один из функциональных азотов, например, с помощью трет-бутилоксикарбонильной группы.

(νίΠ) (IX) (VI)

В соединении (IX) Ь представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу, в частности галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или 4-метилбензолсульфонилокси. Также в качестве соединения (IX) можно использовать К³-СНО.

Соединения формулы (I) с радикалом Ρίτ формулы (Па) также можно получить по 2-стадийной реакционной схеме, когда промежуточное соединение формулы (VIII) подвергают взаимодействию с кислотой формулы (X), после чего осуществляют следующее взаимодействие по карбонильной функциональной группе промежуточного соединения (XI). Взаимодействие на стадии 1 можно осуществить в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смесь, с использованием любых способов, известных специалистам в данной области техники, с использованием реагентов конденсации, таких как 1,Г-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимид или предварительного превращения карбоновой кислоты формулы (X) в соответствующий хлорангидрид. Реакции, показанные на стадии 2, можно осуществить с использованием подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития или гидрид алюминия, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране. Как правило, такие реакции проходят при температуре в интервале от -20°С до комнатной температуры.

-7006747 (Η^β)_η

(стадия 1)

(XI) (ΧΠ)

В промежуточных соединениях (XI) и (XII) группа А представляет собой необязательно замещенную ароматическую гомоциклическую или гетероциклическую систему, включающую частично или полностью гидрированную углеводородную цепь длиной максимум в 5 атомов углерода, из которых один или несколько атомов углерода могут быть заменены одним или несколькими атомами, выбранными из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы, с помощью которой циклическая система присоединяется к радикалу Рй, значения которого указаны выше.

Заместители К¹ и К² можно заменить или взаимно преобразовать один в другой способами, хорошо известными в данной области, такими как деметилирование, ацилирование, этерификация, аминирование и амидирование.

Исходные вещества и некоторые промежуточные соединения представляют собой соединения, которые либо коммерчески доступны, либо могут быть получены обычными реакционными методами, как правило, известными в данной области. Например, промежуточные соединения формулы (IV), в которых Х=О, можно получить согласно реакционной схеме, приведенной далее (схема 1).

Схема 1

(ХШ) (XIV) (XV)

В промежуточном соединении (XIV) й представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу, в частности галоген, такой как хлор, бром или йод, или сульфонилокси, такой как метилсульфонилокси или 4-метилбензолсульфонилокси. Кроме того, А1к в промежуточном соединении (XIV) представляет собой любую Сх-в-алкильную группу, в частности этильную группу, и ш имеет значения, указанные в определении формулы (I).

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых Χ=ΝΗ, также можно получить равноценным способом согласно приведенной выше стадии 1, при условии, что промежуточное соединение (ХШ) заменяют на его аминный аналог (XVI), предпочтительно с аминогруппой, защищенной, например, группой СОСР3-. Стадию алкилирования можно осуществить в растворителе, инертном по отношению к реакции, например тетрагидрофуране или диметилформамиде, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия, и добавлением краун-эфира, такого как 18-краун-6 или 15-краун-5. Подходящие температуры реакций находятся в интервале от комнатной температурой до 60°С.

(стадия 1Ь) (XVI) (XIV) (XVII) «'уу^сно Η?Αλ. _х /Х^(с^^С^^к

Ν^ΟΗ,Ηα^

0=ΝΟΗ (стадия 2) (χνπ) (χνπΐ)

Промежуточные соединения формулы (XVII) преобразуют в оксимы формулы (XVIII) с использованием методов, известных в данной области, например с использованием гидрохлорида гидроксиламина в присутствии N аНС'Оз или пиридина, в растворителе, инертном по отношению к реакции, например этаноле. Промежуточное соединение (XVIII) окисляют до нитрилоксида и осуществляют внутримолекулярное циклоприсоединение ίη зйи, и получают соединение формулы (XIX). Такое окисление можно осуществить с использованием раствора гипохлорита натрия в присутствии триэтиламина в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как дихлорметан, при комнатной температуре. Окисление также можно осуществить с использованием хлорамина-Т (натриевая соль Ν-χπορ-4метилбензолсульфонамида) при перемешивании и нагревании в растворителе, таком как кипящий этанол. На данной стадии образуются два стероцентра соединения формулы (I) а и Ь.

_хх\^(СН_гЙ??^ОгА1к

(ХУШ) (XIX)

Получение соединения формулы (XX) может быть достигнуто способами, известными в данной области, например, восстановлением карбонилсодержащего соединения формулы (XIX) в присутствии подходящего восстановителя, например боргидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как вода, спирт, тетрагидрофуран или их смесь, как правило, при комнатной температуре.

С0гА1к

(стадия 4) (XIX)

Промежуточные соединения формулы (IV) можно получить из промежуточных соединений формулы (XX) обычными способами. Так, взаимодействие с метансульфонилхлоридом или 4метилбензолсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, инертном по отношению к реакции, например, дихлорметане, при температуре реакции в интервале от 0°С до комнатной температуры дает соответствующее промежуточное сульфонилоксипроизводное (IV). Также можно получить соответствующее галогенсодержащее производное, например, обрабатывая промежуточное соединение формулы (XX) трифенилфосфином в присутствии тетрахлорметана в растворителе, инертном по отношению к реакции, таком как тетрагидрофуран, при перемешивании и кипячении смеси с обратным холодильником.

(XX)

✓ОН <сн₂)<

(стадия 5) (XX) (IV)

Понятно, что в реакциях, описанных выше и далее, продукты реакций могут быть выделены из реакционной среды и, при необходимости, затем очищены согласно методам, как правило, известным в данной области, таким как экстракция, кристаллизация и хроматография. Кроме того, очевидно, что продукты реакций, которые существуют в нескольких энантиомерных формах, можно выделить из их смесей известными методами, в частности, путем препаративной хроматографии, такой как препаративная

-9006747

ВЭЖХ. Обычно промежуточные соединения (IV) и конечные соединения формулы (I) можно разделить на их энантиомерные формы.

Соединения по изобретению, в которых Х=СН₂, можно получить по приведенной далее реакционной схеме (схема 2), где промежуточное соединение формулы (V) сначала Ν-алкилируют с помощью дигалогенпроизводного формулы (XX) обычными методами в присутствии или в отсутствие основания и в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан или 1,2дихлорэтан, при температурах реакции в интервале от комнатной температуры до 80°С, причем получают промежуточное соединение формулы (XXI). Альдегид формулы (ХХП) подвергают взаимодействию с трет-бутиламином в апротонном растворителе, таком как толуол, при перемешивании и нагревании при температуре образования флегмы с удалением воды с использованием стандартного устройства, такого как водный сепаратор Дина-Старка, и получают имин формулы (XXIV). С-алкилирование промежуточного соединения формулы (XXIV) промежуточным соединением формулы (XXI) можно проводить в присутствии производного алкиллития, такого как н-бутиллитий, в инертной атмосфере и в сухом инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низких температурах в интервале от -78 до 0°С с получением промежуточного соединения формулы (XXV). Промежуточное соединение формулы (XXVI) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XXV) с гидроксиламином в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в растворителе, таком как низший алкиловый спирт, например этанол, как правило, при комнатной температуре. Наконец, окисление оксима формулы (XXVI) до его нитрилоксида и последующего циклоприсоединения ίη зйи с образованием соединения формулы (XXVII) проводят обычным способом, таким как способы, описанные выше для промежуточного соединения формулы (XVIII), с получением соединения формулы (XIX).

Схема 2

(V) (XX) (XXI)

(стадия 2) (ХХП) (ХХШ) (XXIV)

(XXIV) (XXI)	(XXV)
<4·κγ-η3νη2οη	в! ζΟΗ _____η3 (стадия 4)
(XXV)	(XXVI)
	, (стадия 5)
(XXVI)	(ΧΧνΠ)

-10006747

Понятно, что реакционные стадии, описанные выше, можно адаптировать для конкретных продуктов реакций. Описанные реакционные стадии можно осуществлять любым способом, известным специалисту, в том числе в растворе или твердофазными реакциями, в процессе которых, в последнем случае, продукты реакции связываются со смолой и, на конечной стадии отщепления, отсоединяются от смолы. Примеры таких вариантов и способов разделений описаны в данной заявке далее в примерах.

Соединение 3,3а,4,5-тетрагидронафто[1,2-с]изоксазол-3-уксусная кислота (формула (IV), где каждый из К¹ и К² представляет собой Н, т=0, Х=СН₂, и Ь=СООН, описано в Зупйгейс Соттитсайопз, 27(16), 2733-2742 (1997) как промежуточное соединение для синтеза противовоспалительных, аналгезирующих и антипсихотических соединений и исключено из объема притязаний.

Приведенные далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его.

Экспериментальная часть

Система нумерации углеродов для соединений формулы (I), используемая в данной заявке, следующая:

Абсолютная стереохимическая конфигурация стереогенных атомов углерода в некоторых соединениях экспериментально не определялась. В некоторых случаях стереохимически изомерную форму, которую выделили первой, называют А, а вторую - В, без дальнейшего обращения к фактической стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы А и В специалист в данной области техники может однозначно охарактеризовать с использованием способов, известных в данной области, таких как, например, рентгенография. Стереогенные центры а и Ь в формуле (I) имеют номера в цикле За и 3 соответственно.

Далее в описании ДМФА обозначает Ν,Ν-диметил формамид, ΌΙΡΕ обозначает диизопропиловый эфир, и ТГФ обозначает тетрагидрофуран.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А1.а. Получение промежуточного соединения 1.

Раствор метилового эфира 4-бром-2-бутеновой кислоты (0,1647 моль) в ДМФА (50 мл) добавляют по каплям к смеси 2-гидрокси-4,5-диметоксибензальдегида (0,0823 моль) и К₂СОз (0,1647 моль) в ДМФА (200 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток промывают 10% водным раствором 1\1аОН и затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Νη₂8Ο₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 20 г промежуточного соединения 1 (87%).

Пример А1.Ь. Получение промежуточного соединения 2.

К раствору промежуточного соединения 1 (0,041 моль) в этаноле (150 мл) добавляют гидроксиламин (0,045 моль). Добавляют пиридин (57 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем выливают в воду и подкисляют концентрированной НС1. Полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Νη₂8Ο₄), фильтруют, и растворитель выпаривают. Получают 11,7 г (96%, выход сырого продукта реакции). Образец (2 г) очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СНзОН 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток промывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 0,9 г промежуточного соединения 2.

Пример А1.с. Получение промежуточного соединения 3.

-И006747

К смеси промежуточного соединения 2 (0,037 моль) и ΕΪ3Ν (1 мл) в СНгСБ (220 мл) добавляют по каплям 5% №ОС1 (130 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем промывают водой, сушат (№2804), фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают хроматографией на открытой короткой колонке с силикагелем (элюент СНгСБ^-пропанон 100/0 и 95/5). Нужные фракции собирают и растворитель выпаривают. Выход 5,8 г (54%, используют на следующей стадии без дополнительной очистки). Образец (2 г) перекристаллизовывают из ЕЮАс. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,7 г промежуточного соединения 3.

Пример ΑΙ.ά. Получение промежуточного соединения 4.

К раствору промежуточного соединения 3 (0,017 моль) в ТГФ (50 мл) и Н2О (5 мл) при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляют по частям ХаВН₄ (0,043 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 2-пропанон, перемешивая смесь еще в течение 30 мин. Реакционную смесь промывают водой и экстрагируют СНгСБ. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (ТЧагЗОД, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на открытой короткой колонке с силикагелем (элюент СН2С12/СН3ОН 95/5) и высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент СНгСБ/СНзОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Образец (1,8 г) обрабатывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 1,2 г промежуточного соединения 4 (59%).

Пример А1.е. Получение промежуточного соединения 5.

К раствору промежуточного соединения 4 (полученного согласно АЗ, 0,0109 моль) в СНгСБ (60 мл) добавляют ΕΪ3Ν (0,016 моль). Смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют метансульфонилхлорид (0,012 моль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем смесь промывают водой, сушат (Νβ2§04) и растворитель выпаривают. Получают 3,5 г промежуточного соединения 5 (82%, используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки).

Пример А1.£. Получение промежуточного соединения 6.

Реакцию осуществляют в атмосфере N2. К раствору промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.е, 0,00873 моль) в СНгСБ (100 мл), охлажденному до -78°С, при перемешивании добавляют по каплям ВВгз (0,04368 моль). Реакционную смесь нагревают до -40°С и продолжают перемешивание в течение 2 ч при -40°С. Органический слой отделяют, сушат (1^2804), фильтруют, и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент СНгСБ/СНзОН 97/3) и затем ВЭЖХ (элюент СНгСБ/СНзОН от 99,5/0,5 до 90/10). Собирают две группы фракций продукта реакции и из них выпаривают растворитель. Получают 0,750 г промежуточного соединения 6 (26%).

Пример А1.§. Получение промежуточного соединения 7.

Смесь промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.е, 0,0422 моль) и пиперазина (0,1267 моль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивают в течение 2 ч при 100°С. Растворитель выпаривают. Остаток промывают водой и экстрагируют СНгСБ. Органический слой отделяют, сушат (1^2804), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 13 г промежуточного соединения 7 (ЯМР, 85%).

Пример А1.11. Получение промежуточного соединения 8.

Промежуточное соединение 5 (полученное согласно А1.е) (200 г, 0,58 моль) разделяют на его энантиомеры хиральной колоночной хроматографией на колонке ЬС110-2 с неподвижной фазой СН1КАЬРАСК-Αϋ (2000 г, давление набивки 45 бар, зона детектора 2,56, длина волны 240 нм, температура 30°С; впрыскиваемый раствор: 200 г в 8,4 л СНзСТ4; затем 19,6 л метанола (+2% этанола), затем фильтрация;

-12006747 объем впрыскивания 700 мл; элюент СН₃ОН/СН₃СМ 70/30, об./об.). Собирают две группы фракций продукта и из них выпаривают растворитель. Получают 95 г промежуточного соединения 8.

Пример ΑΙ.ΐ. Получение промежуточного соединения 9.

Смесь промежуточного соединения 8 (полученного согласно А1.Й, 0,0728 моль) и 1-(третбутилоксикарбонил)пиперазина (0,087 моль) в диоксане (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают, и добавляют СН₂С1₂. Также добавляют Н₂О и №ОН (50%), и смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (М§80₄), и выпаривают растворитель в вакууме. Получают промежуточное соединение 9.

Пример А1 Получение промежуточного соединения 10.

‘О' ‘О'

Смесь промежуточного соединения 9 (0,00318 моль) и 2,2,2-трифторуксусной кислоты (189 мл) в СН₂С1₂ (500 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в СН₂С1₂. Добавляют №ОН (50%) и смесь экстрагируют. Органический слой отделяют, сушат (М§80₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/(МеОН/КН₃) 100/0; 95/5). Чистые фракции собирают, и выпаривают растворитель. Получают 14,32 г промежуточного соединения 10 (59%).

Пример А1.к. Получение промежуточного соединения 11.

Смесь промежуточного соединения 10 (0,00599 моль), 1-хлор-2-пропанона (0,00599 моль) и К₂СО₃ (0,01199 моль) в ДМФА (200 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂. Органический раствор промывают водой, сушат (М§80₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Получают промежуточное соединение 11 (выход количественный).

Пример А1.1. Получение промежуточного соединения 12.

Ν' Н

Реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂. Смесь 3,4-дигидро-2-нафталинкарбоновой кислоты (0,0043 моль) и 1,Г-карбонилбис[1Н-имидазола] (0,0047 моль) в сухом СН₂С1₂ перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют раствор промежуточного соединения 7 (полученного согласно А1.§, 0,0043 моль) в сухом СН₂С1₂, и полученный реакционный раствор перемешивают в течение ±24 ч при комнатной температуре. Раствор промывают водой и затем экстрагируют СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,4 г промежуточного соединения 12 (22%).

Пример А1.ГП. Получение промежуточного соединения 13.

‘Ν' Н

К раствору промежуточного соединения 7 (полученного согласно А1.§, 0,003 моль) в СН₂С1₂ (20 мл) добавляют бромид этенилтрифенилфосфония (0,0025 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 2,2 г промежуточного соединения 13, которое используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.

Пример А1.п. Получение промежуточного соединения 14.

-13006747

К раствору (Е)-3-йод-2-метилпропеновой кислоты (0,009 моль) в сухом СН₂С1₂ (100 мл) при комнатной температуре в токе Ν₂ добавляют 1,Г-карбонилбис[1Н-имидазол] (0,0099 моль). Смесь перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют промежуточное соединение 7 (полученное согласно А1.§, 0,009 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, промывают Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄), и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток (белое пенистое вещество) очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/МеОН 99/1). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 3,82 г промежуточного соединения 14 (белое твердое вещество, 81%).

Пример А1.о. Получение промежуточного соединения 15.

(ЗсЦЕ),ЗА а]

Раствор 1лА1Н₄, 1,0 М/ТГФ (0,00848 моль) в ТГФ (100 мл) перемешивают в токе Ν₂ при -20°С. Добавляют А1С1з (0,0093 моль) в один прием и полученную смесь перемешивают при -20°С в течение 10 мин. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 14 (полученного согласно А1.п, 0,0077 моль) в ТГФ (100 мл) и полученную смесь перемешивают при -20°С в течение 1 ч. При -10°С добавляют по каплям насыщенный (20%) раствор ΝΗ₄ΓΙ, и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. К суспензии добавляют Н₂О и экстрагируют ее СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄) и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают Εΐ₂Ο и сушат. Получают 3,73 г промежуточного соединения 15 (белое твердое вещество, 94%).

Пример А1.р. Получение промежуточного соединения 16.

Смесь промежуточного соединения 7 (полученного согласно А1.§, 0,015 моль), 1-хлор-2-пропанона (0,015 моль) и К₂СО₃ (0,030 моль) в ίΉ₃0Ν (60 мл) перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают водой и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄) и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Чистые фракции собирают, и выпаривают растворитель. Получают 4,79 г промежуточного соединения 16 (82%).

Пример ΑΙ.ς. Получение промежуточного соединения 17.

К раствору промежуточного соединения 16 (полученного согласно А1.р, 0,0051 моль) и Н₂О (3,2 мл) в ТГФ (40,5 мл) при 0°С добавляют по частям №ВН₄ (0,0128 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комантной температуре и затем обрабатывают 10% водным раствором ΝΗ₄ϋ1. Смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 1,6 г промежуточного соединения 17 (80%).

Пример А1.г. Получение промежуточного соединения 18.

Промежуточное соединение 7 (полученное согласно А1.§, 0,03 моль) растворяют в ίΉ₃0Ν (200 мл), и добавляют К₂СОз (0,27 моль). Добавляют оксиранметанол (0,27 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение уикенда при 60°С. Растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают водой и СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном

-14006747 давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (элюент (1) СНгСШСНзОН/МНз) 95/5, затем элюент (2) СН2С12/СН3ОН 90/10). Фракции продукта собирают и выпаривают растворитель. Получают 7,5 г (61%) чистого промежуточного соединения 18 и 3,5 г смеси исходного вещества и нужного соединения (1/1).

Пример А 1.8. Получение промежуточного соединения 19.

Промежуточное соединение 18 (полученное согласно А1.г, 0,0012 моль) растворяют в СН₂С12 (20 мл). Добавляют раствор натриевой соли перйодной кислоты (0,0024 моль) в №НСОз/Н₂О (ц.з.) и полученную реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч. Смесь обрабатывают водой и СН₂С12. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 0,430 г промежуточного соединения 19 (выход количественный; используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки).

Пример А2.а. Получение промежуточного соединения 20.

Реакцию проводят в атмосфере Ν₂. Раствор 2,2,2-трифтор^-(2-формилфенил)ацетамида (0,1869 моль) в ДМФА (375 мл) добавляют по каплям к №Н (0,2055 моль) в ДМФА (375 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют по каплям раствор метилового эфира 4бром-3-бутеновой кислоты (0,2803 моль) в ДМФА (200 мл). Затем добавляют 18-краун-6 (каталитическое количество). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток промывают водой и экстрагируют СН₂С12. Отделенный органический слой сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на открытой колонке с силикагелем (элюент СНгСЬ/гексан 90/10, 100/0 и СН2С12/2-пропанон 96/4, 90/10 и 80/20). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 44,37 г промежуточного соединения 20 (75%, используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки).

Пример А2.Ъ. Получение промежуточного соединения 21.

К раствору промежуточного соединения 20 (полученного согласно А2.а, 0,1407 моль) в этаноле (450 мл) добавляют гидроксиламин (0,169 моль) и пиридин (0,211 моль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь промывают 10% раствором лимонной кислоты и затем экстрагируют СН₂С12. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 45,76 г промежуточного соединения 21 (98%, используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки).

Пример А2.с. Получение промежуточного соединения 22.

Смесь промежуточного соединения 21 (полученного согласно А2.Ъ, 0,0658 моль) и натриевой соли 1М-хлор-4-метилбензолсульфонамида (0,0658 моль) в этаноле (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, фильтруют через дикалит, фильтрат промывают водой и насыщенным солевым раствором и затем экстрагируют СН₂С12. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на открытой колонке с силикагелем (элюент СН2С12/2-пропанон 100/0, 96/4, 90/10 и 80/20). Нужные фрак

-15006747 ции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (сироп) кристаллизуют из гексана, затем промывают ϋΙΡΕ и сушат. Получают 12,32 г промежуточного соединения 22 (57%).

Пример Α2.ά. Получение промежуточного соединения 23.

К смеси промежуточного соединения 22 (полученного согласно А2.с, 0,0116 моль) в ТГФ (81 мл) и Н₂О (6,8 мл) при перемешивании и охлаждении льдом добавляют по частям №ВН₄ (0,0289 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь обрабатывают насыщенным водным раствором МН₄С1 и затем экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, сушат (№2§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток промывают СН₂С12 и затем перекристаллизовывают из ЕЮАс. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,9 г промежуточного соединения 23 (38%).

Пример А2.е. Получение промежуточного соединения 24.

Смесь промежуточного соединения 23 (полученного согласно Α2.ά, 0,001468 моль) и трифенилфосфина (0,001909 моль) в тетрахлорметане (30 мл) и ТГФ (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СЬЕСЕ/гексан 90/10, затем 100/0). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из метанола. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,6 г промежуточного соединения 24 (79%).

Пример АЗ.а. Получение промежуточного соединения 25.

К раствору 1,4-дихлор-2-бутена (0,025 моль) в СН₂С12 (60 мл) добавляют по частям 1,1диметилэтил-1-пиперазинкарбоксилат (0,02 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором №НСОз, смесь сушат (№2804), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СНгС^/ЕЮАс). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 2,2 г промежуточного соединения 25 (40%).

Пример АЗ.Ь. Получение промежуточного соединения 26.

Реакцию осуществляют в токе N2. Смесь №Н (60%, 0,0579 моль) и 18-краун-6 (кат. количество) в ТГФ (25 мл) охлаждают. Добавляют по частям смесь 2-амино-4,5-диметоксибензальдегида (0,0579 моль) и ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют по частям смесь промежуточного соединения 25 (полученного согласно АЗ.а, 0,0386 моль) и ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток и затем обрабатывают раствором ΝΗ₄Ο (10%). Смесь экстрагируют СН₂С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель досуха. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН2С12/СН3ОН 99/1 и 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 5,5 г промежуточного соединения 26 (23%).

Пример АЗ.с. Получение промежуточного соединения 27.

Реакцию осуществляют в токе N2. Смесь промежуточного соединения 26 (полученного согласно АЗ.Ь, 0,02 моль) в ТГФ (80 мл) и 18-краун-6 (кат. количество) добавляют по частям к смеси №Н (60%, 0,03 моль) и ТГФ (20 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, обрабатывают

-16006747 раствором ΝΗ₄01 (20%), затем экстрагируют СН₂С1₂ и выпаривают растворитель досуха. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СНзОН 99/1 и 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 5,3 г промежуточного соединения 27 (58%).

Пример АЗ.б. Получение промежуточного соединения 28.

Смесь промежуточного соединения 27 (полученного согласно АЗ.с, 0,0115 моль), гидроксиламина (0,0126 моль) и 1\1аНСОз (0,023 моль) в абс. этаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, фильтруют, и выпаривают растворитель досуха. Получают 5,8 г промежуточного соединения 28 (95%).

Пример АЗ.е. Получение промежуточного соединения 29.

К раствору промежуточного соединения 28 (полученного согласно А3.с1, 0,0109 моль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляют по частям 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,0272 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют по каплям ΕΪ3Ν (0,0272 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, гасят реакцию 10% раствором К₂СОз, затем экстрагируют и выпаривают растворитель досуха. Получают промежуточное соединение 29.

Пример А3.£. Получение промежуточного соединения 30.

Смесь промежуточного соединения 29 (полученного согласно АЗ.е, 0,0109 моль) и 1лОН (0,0119 моль) в Н₂О (17,5 мл) и 1,4-диоксане (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь обрабатывают раствором №ОН (2н.) и затем экстрагируют СН₂С1₂. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СНзОН 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 2,07 г промежуточного соединения 30 (45%).

Пример АЗ.д. Получение промежуточного соединения 31.

К раствору промежуточного соединения 30 (0,0047 моль) в СН₂С12 (33 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (7,9 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, охлаждают и подщелачивают 50% раствором №ОН. Смесь экстрагируют и растворитель выпаривают досуха. Получают 1,6 г промежуточного соединения 31 (100%).

Пример А4.а. Получение промежуточного соединения 32.

Е

К смеси 1-(2-нафтилметил)пиперазина (0,025 моль) и №НСОз (0,025 ммоль) в СН₂С1₂ (75 мл) добавляют 1,4-дихлор-2-бутен (0,03 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают, промывают СН₂С1₂ и органический раствор промывают 10% раствором 1Ма₂СОз, сушат (Νβ₂8Ο₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/Е1ОАс/2-пропанон).

-17006747

Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 3,4 г промежуточного соединения 32 (43%).

Пример А4.Ь. Получение промежуточного соединения 33.

Раствор N8 (0,0546 моль) и трет-бутиламина (0,0983 моль) в толуоле (75 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с использованием водоотделителя Дина-Старка. Растворитель выпаривают. Остаток очищают перегонкой (т.кип. при 5 мм рт.ст. 75°С). Получают 8,1 г промежуточного соединения 33 (72%).

Пример А4.с. Получение промежуточного соединения 34.

Реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂. К раствору промежуточного соединения 33 (полученного согласно А4.а, 0,0125 моль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,0012 моль) в сухом ТГФ (25 мл) при перемешивании при -78°С добавляют по каплям н-ВиЫ (0,014 моль). Смесь перемешивают в течение 3 ч при -10°С. При -10°С добавляют по частям раствор промежуточного соединения 32 (полученного согласно А4.Ь, 0,0083 моль) в сухом ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, затем реакцию гасят раствором ΝΗ₄Ο1 (10%), и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушат (№₂8О₄). фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 5,6 г промежуточного соединения 34 (100%).

Пример Α4.ά. Получение промежуточного соединения 35.

К раствору промежуточного соединения 34 (полученного согласно А4.с, 0,0083 моль) в абс. этаноле (50 мл) добавляют ИаНСОз (0,015 моль) и гидроксиламин (0,0125 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляют СН₂С1₂ и твердое вещество отфильтровывают и промывают СН₂С1₂. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂ и раствор промывают 10% раствором Иа₂СО₃ и насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄). фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/ЕЮАс/2-пропанон). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,9 г промежуточного соединения 35 (24%).

Пример А5.а. Получение соединения 36.

Смесь А (0,029 моль) и промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.е, 0,0058 моль) в

1,4-диоксане перемешивают в течение 6 ч при 100°С. Растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2-97/3). Фракции продукта реакции собирают и выпаривают растворитель. Получают 3,3 г промежуточного соединения 36.

Пример А5.Ь. Получение соединения 37.

К раствору промежуточного соединения 36 (полученного согласно А5.£, 0,0071 моль) в СНС1₃ (50 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (11,7 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при ±10°С. Реакционную смесь охлаждают и затем подщелачивают 50% раствором №ОН. Полученную смесь экстрагируют и из экстракта выпаривают растворитель. Получают 2,5 г промежуточного соединения 37 (выход количественный, используют на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки).

В. Получение конечных соединений.

Пример В1.а. Получение соединения 1.

-18006747

Смесь промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.е, 0,0291 моль) и 1-(3-фенил-2пропенил)пиперазина (0,0582 моль) нагревают в течение 2 ч при 100°С. Сырую реакционную смесь промывают водой и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Ла₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5) и ВЭЖХ на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 80/20). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Полученную фракцию разделяют на ее оптические энантиомеры хиральной колоночной хроматографией на С1йга1рак АЛ (элюент 0₂Η₅ΟΗ/ΟΗ₃ΟΝ 90/10). Собирают фракции (В)-энантиомера и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в метаноле и преобразуют в гидрохлорид (1:2). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,47 г соединения 1.

Пример В1.Ь. Получение соединения 2.

Смесь промежуточного соединения 5 (полученного согласно А1.е, 0,0044 моль) и (З-фенил-2пропенил)пиперазина (0,0087 моль) перемешивают в течение 2 ч при 100°С. Реакционную смесь очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5) и затем высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток (1,4 г) обрабатывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 1,2 г соединения 2 (60%).

Пример В1.с. Получение соединения 3.

Смесь промежуточного соединения 6 (0,00227 моль), (Е)-1-(2-метил-3-фенил-2-пропенил) пиперазина (0,00273 моль) и №1НС 0₃ (0,00455 моль) в диоксане (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в СН₂С1₂. Органический раствор промывают водой, сушат (М§§0₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЛН₃) 99/1) и затем ВЭЖХ (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН от 99,5/0,5 до 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,17 г соединения 3.

Пример В 1.6. Получение соединения 4.

В-цис

Смесь промежуточного соединения 8 (полученного согласно А1.11, 0,0058 моль) и “чЭ (0,0116 моль) в диоксане (10 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь обрабатывают Н₂О и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/МеОН 97/3). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 0,9 г соединения 4 (33%).

Пример В1.е. Получение соединения 5.

Смесь промежуточного соединения 10 (полученного согласно Α1.Ϊ, 0,0029 моль), (0,0058 моль), АсОН (0,48 г) и (АсО)₃ВН№ (0,4 г) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь обрабатывают Н₂О и экстрагируют. Органический слой отделяют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/МеОН 97/3). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 1,07 г соединения 5 (82%).

Пример ВЕЕ Получение соединения 6.

-19006747

Смесь соединения 3 (полученного согласно пр. В1, 0,00020 моль), ацетилхлорида (0,00024 моль) и Εί₃Ν (0,00061 моль) в хлороформе (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (М§80₄), фильтруют, и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают СС-ТСХ на хроматотроне (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3; затем 99/1). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,022 г соединения 6.

Пример В1.§. Получение соединения 7.

Получение соединения 8.

Соединение 2 (полученное согласно В1.Ь, 0,0022 моль) разделяют на чистые оптические энантиомеры хиральной колоночной хроматографией на СЫга1рак АЭ (элюент 0₂Η₅ΟΗ/ΟΗ₃ΟΝ 90/10). Собирают две группы фракций и выпаривают из них растворитель. Получают ±1,5 г фракции 1 (чистота по ЬС1 >99,5%) и ±1,5 г фракции 2 (чистота по ЬС1 >99,5%). Фракцию 1 кристаллизуют, обрабатывая гексаном при перемешивании в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 1,08 г соединения 7 (маслянистое твердое вещество). Фракцию 2 кристаллизуют, обрабатывая ЕЮ Ас при перемешивании в течение ночи. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,54 г соединения 8 (маслянистое твердое вещество).

Пример В2.а. Получение соединения 9.

Смесь промежуточного соединения 24 (полученного согласно А2.е, 0,0022 моль), 1-(2нафталинметил)пиперазина (0,0044 моль и ΚΙ (каталитическое количество) в 1,4-диоксане (2,5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и экстрагируют СН₂С1₂. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2) и затем ВЭЖХ (элюент ΟΗ₂ί'Ι₂/(ίΉ₃ΟΗ/ΝΗ₃) 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают ϋΙΡΕ, отфильтровывают и сушат. Получают 0,3 г соединения 9 (30%).

Пример В2.Ь. Получение соединения 10.

Реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂. Раствор соединения 9 (полученного согласно В2.а, 0,0012 моль) в сухом ТГФ (3 мл) и 18-краун-6 (каталитическое количество) постепенно добавляют к раствору ХаН (60%, 0,0018 моль) в сухом ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавляют по каплям ацетонитрил (0,0013 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водным раствором ΝΗ₄ΓΊ и экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой после отделения сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2) и затем ВЭЖХ (элюент ΟΗ₂01₂/(ΟΗ₃ΟΗ/ΝΗ₃) 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,26 г соединения 10 (52%).

Пример ВЗ.а. Получение соединения 11.

-20006747

Смесь промежуточного соединения 31 (полученного согласно А3.§, 0,0045 моль), (Е)-(3-хлор-2метил-1-пропенил)бензола (0,0037 моль) и К₂СОз (0,0037 моль) в ДМФА (15 мл) перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Смесь промывают водой и затем экстрагируют СН₂С12. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2). Нужные фракции собирают, и выпаривают растворитель. Остаток очищают снова ВЭЖХ (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/]\|Н₃) 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают ϋΙΡΕ. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,34 г соединения 11 (20%).

Пример ВЗ.Ь. Получение соединения 12.

Ν' Н

Получение соединения 13.

‘Ν' Н

Соединение 11 (полученное согласно ВЗ.а, 0,00605 моль) очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на СЫгасе1 01 (элюент гексан/МеОН/ЕЮН 20/24/56). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают фракции А и В. Фракцию А очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на КР Βϋδ С18 (элюент (0,5% ΝΗ₄ΟΑο в Η₂Ο/ΟΗ₃ΟΝ (90/Ю))/МеОН 70/30). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток перемешивают в гексане и выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Получают 0,69 г соединения 12. Фракцию В очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на КР Βϋδ С18 (элюент (0,5% ΝΗ₄ΟΑο в Η₂Ο/ΟΗ₃ΟΝ (90/Ю))/МеОН 70/30). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Μ§δΟ₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток перемешивают в гексане и выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Получают 0,67 г соединения 13.

Пример 4. Получение соединения 14.

Реакцию осуществляют в твердой фазе с использованием синтезатора Оиез! 210 (Аг§опаи1 ТесНпо1ощез,

Сан-Карлос, США). К суспензии (0,0006 моль) вацетонитриле (4 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,0036 моль). Добавляют 1-(2-хлорфенилметил)пиперазин (0,0012 моль) и полученную реакционную смесь премешивают в течение 20 ч при 80°С. Затем содержимое каждого реактора фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток очищают ВЭЖХ. Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,102 г соединения 14.

Пример В5.а. Получение соединения 15.

‘О'

Ν' н

Смесь промежуточного соединения 7 (полученного согласно А1.§, 0,0036 моль), 2-(бромметил) нафталина (0,0055 моль) и К₂СО₃ (0,0055 моль) в КПК (15 мл) перемешивают в течение ±24 ч при 100°С. Сырую реакционную смесь промывают водой и затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (№₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на силикагеле (2х) ((I) элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5; (II) элюент

-21006747

СН₂С1₂/(СН₃ОН/1\1Н₃) 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,2 г соединения 15 (11%).

Пример В5.Ь. Получение соединения 16.

Соединение 15 (полученное согласно В5.а, 0,0106 моль) разделяют на его энантиомеры колоночной хроматографией (элюент гексан/С₂Н₅ОН, градиент от 30/70 до 0/100; колонка СН1КАБРАК АЛ, 1000 А, 20 мкм, Л1АСЕЬ). Собирают две чистые фракции и из них выпаривают растворитель. Остаток растворяют в СН₃ОН и превращают в соль гидрохлорид (1:2). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,08 г соединения 16 (36%) и 2,19 г соединения 17 (38%).

Пример В6. Получение соединения 18.

Смесь промежуточного соединения 7 (полученного согласно А1.д, 0,0045 моль), 2-метил-3-(3тиенил)-2-пропеналя (0,00675 моль), №1ВН(ОАс)₃ (0,00675 моль) и НОАс (2 капли) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ₃Ο и полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЛНз) 97/3) и затем ВЭЖХ (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/ЛН₃) от 99/1 до 98/2). Фракции продукта собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,965 г соединения 18 (46%; также содержит 3% (2)-изомера).

Пример В7. Получение соединения 19.

Смесь промежуточного соединения 10 (полученного согласно А10,003 моль), 4-хлорбензальдегида (0,0045 моль) и (АсО)₃ВН№1 (0,0045 моль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο1 и полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Отделенный органический слой сушат (Мд§О₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/(МеОН/ЛН₃) 97/3). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток переосаждают из ϋΙΡΕ. Получают 1,180 г соединения 19 (57%).

Пример В8. Получение соединения 20.

цию осуществляют в твердой фазе с использованием синтезатора Оис51 210 (Агдоиаи! Тес1то1од1С5. СанКарлос, США). Смеси фильтруют и фильтрат очищают ВЭЖХ (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/1\1Н₃) 98/2). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,032 г соединения 20.

-22006747

Пример В9. Получение соединения 21.

цис

Реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂. Раствор 1лА1Н₄ (1 М в ТГФ, 0,8 мл) перемешивают при -20°С. Добавляют в один прием А1С1₃ (0,0009 моль). Полученный раствор перемешивают в течение 10 мин при -20°С. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 12 (полученного согласно А1.1, 0,0008 моль) в ТГФ (5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -20°С. Затем осторожно добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ₄Ο1. Реакционную смесь промывают водой и затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (ХГа₂8О₄), фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают эфиром. Остаток (0,13 г) очищают СС-ТСХ на хроматотроне (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,09 г соединения 21 (30%).

Пример В10. Получение соединения 22.

Реакцию осуществляют в токе Ν₂. Смесь промежуточного соединения 13 (полученного согласно А1.щ, 0,001 моль) и сухого СН₃ОН (20 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 30% раствор ИаОСНэ в СН₃ОН (0,002 моль). Добавляют 5-инданкарбоксальдегид (0,002 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Добавляют 20% раствор ΝΗ₄Ο1 и полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат (№₂8О₄). фильтруют и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке и СС-ТСХ (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 98/2). Фракции продукта реакции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,035 г соединения 22 (7,2%, светло-коричневое твердое вещество).

Пример В11. Получение соединения 23.

Смесь промежуточного соединения 15 (полученного согласно А1.о, 0,00136 моль), 2-(триметилстаннил)пиридина (0,0027 моль) и Ρά(ΡΡ1ι₃)₄ (0,00013 моль) в толуоле (20 мл) нагревают до 100°С. Смесь перемешивают в течение 16 ч и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют Н₂О и смесь экстрагируют СН₂С1₂. Отделенный органический слой собирают, промывают Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушат (ЪГа₂8О₄) и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент СН₂С1₂/МеОН 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Полученный остаток очищают СС-ТСХ на хроматотроне (элюент СН₂С1₂/МеОН 98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,044 г соединения 23 (светло-коричневое твердое вещество, 7%).

Пример В12. Получение соединения 24.

Реакцию осуществляют в атмосфере Ν₂. К раствору хлорида (п-фторбензил)трифенилфосфония (0,0062 моль) в ТГФ (20 мл) при перемешивании добавляют по каплям 2,5 М раствор н-ВиЫ (0,0062 моль) в гексане. Смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют по каплям раствор промежуточного соединения 11 (полученного согласно А1.к, 0,00514 моль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 50°С. Добавляют воду и полученную смесь экстрагируют ЕГО. Органический слой отделяют, сушат (М§80₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3) и затем ВЭЖХ (элюент ΟΗ₂Ο1₂/(ΟΗ₃ΟΗ/ΝΗ₃) 99/1) для разделения изомеров (Ε)/(Ζ). Две группы фракций продукта реакции собирают и из них выпаривают растворитель. Получают 0,651 г соединения 24 (26%, (Е)).

Пример В13. Получение соединения 25.

-23006747

Смолу (0,0016 моль; 1,5 ммоль/г) суспендируют в ТГФ. Добавляют 1,6 М раствор Ви1л (0,0015 моль) и смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь фильтруют и остаток на фильтре (смолу) промывают безводным ТГФ (Зх). Смолу суспендируют в ТГФ. Добавляют промежуточное соединение 19 (полученное согласно А1.8, 0,0004 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 100°С. Смесь охлаждают, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (элюент СН₂С1₂/(СНзОН/МНз) 97/3). Фракции продукта реакции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,168 г соединения 25.

Пример В14. Получение соединения 26.

Смесь промежуточного соединения 16 (полученного согласно А1.р, 0,0025 моль), бензоламина (0,0028 моль) и №ВН₄ (0,0028 моль) в НОАс (50 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют водный раствор ΝΗ₄ίΊ. Полученную смесь экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют, сушат (М§80₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/(СНзОН/Х[Нз) 99/1) и затем колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/(СН₃ОН/МНз) 98/2). Фракции продукта реакции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,181 г соединения 26 (15%).

Пример В15. Получение соединения 27.

К раствору промежуточного соединения 17 (полученного согласно А1.с|. 0,0012 моль), 3-фторфенола (0,0018 моль) и РН1₃, пол. (0,0024 моль), в сухом ТГФ (10 мл) в атмосфере Ν₂ добавляют по каплям

10,0018 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют, промывают СН₂С1₂ и СН₃ОН, и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/ЕЮАс 2/1 и СН₂С1₂/СН₃ОН 96/4) и затем колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 97/3). Фракции продукта реакции собирают и выпаривают растворитель. Получают 0,29 г соединения 27 (50%).

Пример В16. Получение соединения 28.

К раствору промежуточного соединения 35 (полученного согласно А4.с1. 0,002 моль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляют №СЮ (4%, 0,005 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляют Εΐ₃Ν (0,004 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют, промывают раствором №₂8О₃ (10%), сушат (Ν3₂8Ο₄). фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке (элюент ЕЮАс и СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5). Нужные фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, затем раствор фильтруют через дикалит и фильтрат упаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и преобразуют в гидрохлорид (1:2). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают 2-пропаноном и диэтиловым эфиром и сушат. Получают 0,15 г соединения 28 (15%).

Пример В17. Получение соединения 29.

-24006747

Смесь промежуточного соединения 37 (полученного согласно А5.§, 0,006 моль) и 2(бромметил)нафталина (0,003 моль) в диоксане (40 мл) перемешивают при 100°С в течение 6 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают 10% водным раствором К₂СОз и затем экстрагируют СН₂С1₂. Органический слой отделяют и упаривают. Остаток очищают хроматографией на короткой открытой колонке с силикагелем (элюент СН₂С1₂/СН₃ОН 95/5 и 90/10 и ΟΗ₂Ο1₂/(ΟΗ₃ΟΗ/ΝΗ₃) 95/5). Фракции продукта реакции собирают, и выпаривают растворитель. Остаток (1,49 г) обрабатывают диэтиловым эфиром и затем сушат. Получают 0,8 г соединения 29 (53%).

В приведенных далее таблицах (табл. 1-5) перечислен ряд соединений, которые получают согласно

какому-либо из примеров,	приведенных выше.	Все соединения также проверяют на их фармакологиче-
скую активность.				и	Таблица 1
			ХУ	О 1 о
	/л
		ТГ4!		А.
		АХ

№соед.	№пр.	К8 а Ь	с 4	к3	Физ. свойства и стереохимия
31	В1а/В1Ь	Н	н	Н	н	Ό	цис
79	В4	Н	н	н	н	А
85	В4	Н	н	н	н	ХГ
89	В4	Н	н	н	н	Хк
80	В4	Н	н	н	н	/ЪН
14	В4	Н	н	н	н	ХГ
86	В7	Н	н	н	н	ХА	цис
19	В7	Н	н	н	н	АХ	(В-цис)
84	В4	Н	н	н	н	А
90	В4	Н	н	н	н	ХУ
91	В4	Н	н	н	н	Хк
285	В4	Н	н	н	н	ХГ'	В-цис

-25006747

№соед	№ пр.	К8 а Ь	с б	к3	Физ. свойства и стереохимия
286	В4	Н	н	н	н	Х1.	В-цис НС1 (1:2) гидрат (1:1)
287	В4	н	н	н	н	X!	В-С1$
81	В4	н	н	н	н	XX ! XX
83	В4	н	н	н	н
94	В4	н	н	н	н	х\л.,
87	В4	н	н	н	н	X)
88	В4	н	и	н	н	хго
82	В4	н	н	н	н	XX
99	В4	н	н	н	н	Χι
93	В4	н	н	н	н	XX х:сюсн3
97	В4	н	н	н	н	хг
98	В4	н	н	н	и	Хк

-26006747

№соед.	№ пр.	а	к8
ь	с	б
57	В1а/В1Ь	Н	н	н	н
95	В4	Н	н	н	н
96	В4	Н	н	н	н
288	В4	Н	н	н	н
289	В4	Н	н	н	н
290	В4	н	н	н	н
291	В5Ь	и	н	н	н
128	В5Ь	н	н	н	и
292	В5Ь	н	н	н	н
149	В5Ь	н	н	и	н
293	В5Ь	н	н	н	н

к3	Физ. свойства и стереохимия
	цис
ζνγΑ>
ОСНз
жА
1^ОСН3
-ж:
ЖЕ	цис
ж	цис
А	цис
1	цис
АА
жГ51	цис
АО	цис
✓γγΟ	цис
Ж	цис

№соед	№гр.	а	к8 ь	с	б	к3	Физ. свойства и стереохимия
294	В5Ь	Н	н	н	н		цис
295	В5Ь	Н	н	н	н		цис
296	В5Ь	Н	н	н	н	'Ό	цис
141	В5Ь	Н	н	н	н		цис
						М
138	В5Ь	Н	н	н	н		НИС
						ζγγΜ
						N I .·^
297	В5Ь	н	н	н	н		цис
298	В5Ь	н	н	н	н	'ШУ	цис
299	В5Ь	н	н	н	н		цис
						И---- Βγ
300	В5Ь	н	н	н	н		цис
15	В5Ь	н	н	н	н	^ΊίΎΊ	цис
34	В5Ь	н	н	н	н	^ΎΎ^ι	[За(К),За а];.
							НС1(1:2).Н2О(1:2)
36	В1а/В1Ь	н	н	н	н		цис;.НС1(1:2)
16	В5Ь	н	н	н	н	^ΎΊΠ	[А-[За,За а]];.
							НС1( 1:2)
17	В5Ь	н	н	н	н	'ΎΊΓΊ	[В-[За,За а]];.
	1						НС1(1:2)

-28006747

№соед.	№пр.	а	к’	<1	к3	Физ. свойства и стереохимия
ь	с
131	В5Ь	н	СН	н	СН;	СО	[За(К.*,5*),За а]
132	В5Ь	СН;	н	н	СН3	СО	[За(К*,5*),За а]; Н20(1:1)
133	В5Ь	Н	СН3	н	н	СО	[За,За а]
92	В4	н	н	н	н
52	В1а/В1Ь	н	н	н	н		С18;.НС1(1:2)
75	В5а	н	н	н	н	осн3	ЦИС
62	В5Ь	н	н	н	н	АХО	цис
71	В5Ь	н	н	н	н	да	цис
117	В5Ь	н	н	н	н	0X0'	цис
72	В5Ь	н	н	н	н	дао.	цис
74	В1а/В1Ь	н	н	н	н	да	цис

-29006747

№пр.

В5Ь

В5Ь

В5Ь

В5Ь

В5Ь

В5а

В5Ь

В5Ь

В5Ь

В5Ь

К8
а	ь	с
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н

Физ. свойства и стереохимия цис цис цис цис

А-цис цис

В-цис

В-цис

В-цис цис

-30006747

-31006747

№соед.	№ пр.	а	В8	б	в3	Физ. свойства и стереохимия
ь	с
59	В1а/В1Ь	н	н	н	н	и	)	цис;-НС1(1:2) ,Н2О(1:2)
58	В1а/В1Ь	н	н	н	н	Ό	0	цис
4	В1(!/В1е	н	н	н	н	ЭО		(В-цис)
33	В5Ь	н	н	н	н			цис
47	В1а/В1Ь	н	н	н	н		и	цис;-НС1(1:2)
50	В5Ь	н	н	н	н		О	цис;.НС1(1:2)
53	В5Ь	н	н	н	н		1 Э	цис;.НС1(1:2)
32	В1а/В1Ь	н	н	н	н	~Ίί		цис
191	В5Ь	н	н	н	н	эсх н		цис
56	В1а/В1Ь	н	н	н	н	N--	о	цис
48	В1а/В1Ь	н	н	н	н		λ	цис;.НС1(1:2)
67	В5Ь	н	н	н	н		η	цис

-32006747

№ соед.	№ пр.	а	к8 ь	с (1	к3	Физ. свойства и стереохимия
73	В5Ь	Н	н	н	н	Хи	цис
78	В5Ь	н	н	н	н	0	цис
68	В5Ь	н	н	н	н	X	цис
27	В15	н	н	н	н	XX
147	В15	н	н	н	н	Ха,	цис
142	В	н	н	н	н		цис
						СН3
35	В5Ь	н	н	н	н	ха;	[3а(8),3а а]
307	В5Ь	н	н	н	н	αχ	цис
308	В5Ь	н	н	н	н	ар	цис
66	В5а	н	н	н	н	хо	цис

-33006747

№ гр.

В14

В14

В14

В14

В1а/В1Ь

В1а/В1Ь

В1_ё

В1₈

В1а/В1Ь

В1а/В1Ь

В1а/В1Ь

К’

К³ а Ь с б

н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н

Физ. свойства и стереохимия (3а,3а а]

В-цис

В-цис

В-цис [В-[За(Е),За «]] [За(Е),За а] [А-[За(Е),За а]] [В-[За(Е),За а]] [В-[За(Е),За а]];.

НС1( 1:2) .НА 1:1) (За(Е),ЗаР) [А-[За(Е),За а]];.

НСЦ1.-2)

№ соед.	№пр.	а	к8 ь	с	б	в3	Физ. свойства и стереохимия
116	В8	Н	н	н	н		цис
						м
64	В10	И	н	н	и	9	[3α(Ζ),3Η а]
41	В1а/В1Ь	н	н	н	н	ОСНз	[За(Е),За а];. НС1(1:2)
38	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[За(Е),За а];.
						м	НС1( 1:2)
39	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[За(Е),За а];
							.НС1(1;2)
102	В8	н	н	н	н	'ОХл	ЦИС
44	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[За(Е),За а]
						и
42	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[За(Е),За а]
						м
189	В13В	н	н	н	н		цис
						м
43	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[За(Е),Заа]
						Ц-Р	НС1(1:2)
313	В1а/В1Ь	н	н	н	н		[А-[За(Е),За а]]
						м.Р

-35006747

№пр.

В1б/В1е

В8

В8

В8

В8

В8

В8

В8

В8

В8

В8

а	к8
ь	с	б
Н	н	н	н
Н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н
н	и	н	н
н	н	н	н
и	н	н	н
н	н	н	н
н	н	н	н

К³

Физ. свойства и стереохимия [В-[За(Е),За а]] цис цис цис цис цис цис цис цис цис цис

-37006747

№пр.	а	к8 ь	с	<1
В13	Н	н	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	и	н	н
В13	н	н	н	н
В13	н	н	н	и

Я³

Физ. свойства и стереохимия цис (В) (A) (B) (A) (B) цис цис цис

-38006747

№соед.	№ пр.	а	к8 ь	с	а	к’	Физ. свойства и стереохимия
168	В13	н	н	н	н		ί'	цис
							А.
						II
174	В13	н	н	н	н		С1	(А)
						II
						|1	АР
187	В13	н	н	н	н		□	(В)
						II	Ч»
						|1	АР
169	В13	н	н	н	и			цис
						х\х#Х>	ΖΧϊ|
						и
						сг'
22	вю	н	н	н	н		Ίι—ι	[За(Е),Заа]
						кх	-Μ
118	Β7	н	н	н	н	х'Х'^Хх'^	Λ	цис
119	Β7	н	н	н	н		цис
120	Β6	н	н	н	н		ΐΧ	цис
						Х^с
124	В6	н	н	н	н	χ'Χ^Χχ''^	ι—ΐ	[За(Е),За а]
							4χ-^
							0
125	В6	н	н	н	н	х^Х^Х^Ч	]—ι	[За(Е),За а]
						и	к<

-39006747

№соед.	№пр.	а	к8	ά	к3	Физ. свойства и стереохимия
ь	с
179	В13	Н	н	н	н		цис
						/° *
159	В8	Н	н	н	н		цис
314	В8	Н	н	н	н		[А-[За(Е).За а]]
315	В8	Н	н	н	н	5	[В-[За(Е),За а]]
160	В8	Н	н	н	н	^Вг	цис
161	В8	Н	н	н	н		цис
158	В8	Н	н	н	н		цис
163	В8	н	н	н	н		цис
164	В8	н	н	н	н		цис
165	В8	н	н	н	н		цис
181	В13	н	н	н	н	^со	цис

-40006747

№соед.	№пр.	к8 а Ь с	<1	к3	Физ. свойства и стереохимия
55	В5а	Н	н	н	н	Γ^Ίι	[За(Е),За а];
							НС1(1:2)
162	В8	Н	н	н	н		цис
166	В8	Н	н	н	н	'СО	цис
178	В13	Н	н	н	н		(А)
188	В13	Н	н	н	н	Γ'Πι	(В)
316	В13	н	н	н	н		[В-[За(Е),За а]]
						и
60	В5а	н	н	н	н		[За(Е),За а]
70	В5Ь	н	н	н	н	ΎΌ	[В-[За(Е),За а]];. НСГ(1:2) .Н2О(1:1)
69	В5Ь	н	н	н	н	'ΎΌ	[За(Е),За а]

-41006747

№соед.	№пр.	К* а Ь с б	кэ	Физ. свойства и стереохимия
126	В5Ь	Н	н	н	н	—'0	[А-[3<х(Е),За а]]
129	В5Ь	Н	н	н	н		[А-[За(Е),Заа]];. (Е)-2-бугецциоат
134	В5а	СН3	н	н	СНз	-го	(1:2) [За(К*,5*)(Е),За а]
137	В5а	Н	СНз	н	СНз	-го	[За(К*,5*)(Е),За а]
139	В1а/В1Ь	СН3	н	СНз	н		[За(К*,8*)(Е),За а]
148	ВИ	Н	н	н	н	-г-0	[3α(Ζ),3α а]
190	В13	Н	н	н	н	-ГО
151	В13	Н	н	н	н		(А)
183	В13	Н	н	н	н		(В)
152	В13	н	и	н	н	г	цис

-42006747

	к8
а	ь	с
Н	н	н
Н	н	н
Н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н
н	н	н

Физ. свойства и стереохимия цис цис [За(Е),За а] [3α(Ζ),3β а] [3а(2),3а а] [3а(2),3а а] [3α(Ζ),3α а] [Β-[3α(Ζ),38 а]) цис цис

-43006747

№соед.	№пр.	а	к* ь	с	б	к3	Физ. свойства и стереохимия
200	В12	Н	н	и	н		[ЗаШЗаа]
207	В12	Н	н	н	н		[Β-[3α(Ζ),33 а]]
194	В12	н	н	н	н		[3α(Ζ).33 а]
195	В12	н	н	н	н		[За(Е),За а]
196	В12	н	н	н	н	эпо.	[За(Е),За а]
318	В12	н	н	н	н	Ύϊχ	[А-[За(Е),За а]]
24	В5а	н	н	н	н		[В-[За(Е),За а]]
201	В12	н	н	н	н		[За(Е),За а]
197	В12	н	н	н	н	_ _I	[За(Е),За а]
198	В12	н	н	н	н	ΌΟ С1	[3а(г).3а а]

-44006747

№соед.	№пр.	а	к8 ь	с	б	к3	Физ. свойства и стереохимия
199	В12	Н	н	н	н	Р _ _ 1	[За(Е),За а]
202	В12	Н	н	н	н	Р	[3а(г),3а а]
203	В12	Н	н	н	н	р-0 Р	[За(Е),За а]
157	В13	н	н	н	н		цис
65	В9	н	н	н	н	то	цис
21	В9	н	н	н	н	хо	цис
25	В13	н	н	н	н		цис
205	В5Ь	н	н	н	н	и	[За(Е),За а]
319	В5Ь	н	н	н	и	ι	[А-[За(Е),За а]]

-45006747

№соед.	№ пр.	а	В8 ь	с	б	к3	Физ. свойства и стереохимия
320	В5Ь	Н	н	н	н	Ά	[В-[За(Е),За а]]
321	В5Ь	Н	н	н	н		1В-[За(Е),За а]]
322	В5Ь	Н	н	н	н	•Ά он	[В-[За(Е),За а]]
323	В6	Н	н	н	н		[В-[За(Е),За а]]
130	В6	н	н	н	н	1	(За(Е)^а а]
18	В6	н	н	н	н	ж?	[За(Е),За а]
324	В6	н	н	н	н	Жгх	[В-[Зос(Е),За а]]
325	В6	н	н	н	н	ΎΌ	[3<χ(Ζ),33 а]
121	В6	н	н	н	н	ААА	[За(Е),За а]
23	В11	н	н	н	н	ААО	[3α(Ζ),38 а]
208	В7	н	н	н	н	ΎΊφ	[В-[За(Е),За а])
326	В6	н	н	н	н		[В-[За(Е),За а]]

-46006747

№соед.	№пр.	а	к8 ь	с	ύ	к3	Физ. свойства и стереохимия
145	В6	Н	и	н	н		цис
122	В6	Н	н	н	н		цис
63	В5а	Н	н	н	н	и	цис
40	В5а	н	н	н	н		цис
327	В6	н	н	н	н		[В-[За(Е),За а]]
127	В9	н	н	н	н		[А-[За(Е),За а]]

-47006747

Таблица 2А

№ соед.	№гр.	к'	к2	к4	К6	Физ. свойства
209	В1а/В1Ь	н	н	Н		цис,Е
263	В1а/В1Ь	н	н	Н	с-СООМе	[За(Е),За а]
254	В1а/В1Ь	н	Р	СНз		[За(Е),За а]
232	ВИ	н	он	н		[За(Е),За а]
237	ВИ	н	он	СНз		[За(Е),За а]
217	В1а/В1Ь	н	ОСНз	Н		[За(Е),За а]
229	В18	н	ОСНз	н		[А-[За(Е),За а]];
						.НС1(1:2)
230	В1в	н	ОСНз	н		[В-[За(Е),За а]];
						,НС1(1:2)
328	В16	н	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
239	ВИ	н	ОСЛОСНз	СНз		[За(Е),За а]
231	В1а/В1Ь	н	ОСН2ОС2Н«ОСНз	н		[За(Е),За а]
236	В1а/В1Ь	н	ОСН2ОС2Н4ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
247	ВИ	н	ОСгЩОСгЩОСаН,	СН3		[За(Е),За а];.
						НС1(1:2)
238	ВИ	н	0(0=0)ΝΗ02Η5	СНз		[За(Е),За а]
233	ВИ	н	О(С=О)СНз	Н		[За(Е),За а]
240	ВИ	н	О(С=О)СНз	СНз		[За(Е),За а]
248	ВИ	н	О(С=О)С2Нз	СНз		[За(Е),За а]
249	ВИ	н	О(С=О)СН2ОСН3	СНз		[За(Е),За а]
250	ВИ	н	да	СНз		[За(Е),За а]
329	ВИ	н	ОС(=О)С(СН3)з	СНз		[За(Е),За а]
251	ВИ	н		СНз		[Зсс(Е),Заа]
243	ВИ	н		СНз		[За(Е),За а]

-48006747

№ соед.	№ пр.	к'	к2	к4	В6	Физ. свойства
330	ВИ	н		СНз		[За(Е),За а]
			м
242	В1Г	н	ОСгНдГйСНзЕ	СНз		[За(Е),За а]
260	ВИ	н	О8О2Н	СНз		[За(Е),За а]
211	В1а/В1Ь	С1	Н	Н		[За(Е),За а]
246	В1а/В1Ь	С1	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
212	В1а/В1Ь	Вг	Н	Н		[За(Е),За а]
214	Βίβ	Вг	Н	Н		[А-[За(Е),За а]]
215	Βίβ	Вг	Н	Н		[В-[За(Е),За а]]
235	В1а/В1Ь	Р	Р	СНз		[За(Е),За а]
241	В1Г	Р	ОСНз	СНз		[За(Е),Заа] ..
216	ВИ	фенил	Н	Н		[За(Е),За а]
219	В1а/В1Ь	СН3	н	Н		[За(Е),За а]
244	ВИ	Р	8СН,	СНз		[За(Е),За а]
331	ВИ	ОН	ОН	СНз		[В-[За(Е),За а] ]
						НС1(1:2)
255	В1с	ОН	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
257	ВИ	О(С=О)СН3	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
332	ВИ	0С2Н4ОС(=О)	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
		-сн3
333	ВИ	О(С=О)СН3	ОСНз	СНз		[В-[За(Е),За а)1
213	В1а/В1Ь	ОСН3	Н	Н		[За(Е),За а]
3	В1с	ОСНз	ОН	СНз		[За(Е),За а]
6	ВИ	ОСНз	О(С=О)СН3	СНз		[За(Е),За а]
334	ВИ	ОСНз	О(С=О)СНз	СНз	Ь-Р	[В-[За(Е),За а]]
335	ВИ	ОСНз	О(С=О)СНз	СНз	с-Р	[В-[За(Е),За а]]
336	ВИ	ОСНз	О(С=О)СНз	Н	с-Р	[В-[За(Е),За а]]
337	ВИ	ОСНз	Х'О	СНз	с-Р	[В-[За(Е),За а]]

-49006747

№ соед.	№ пр.	к‘	К2	к4	В6	Физ. свойства
338	ВИ	ОСНз		СНз		[В-[За(Е),За а]]
339	ВИ	осн.	А	СНз		(В-[За(Е),За а]]
340	ВИ	ОСНз	ОС(=О)ИНС2Н5	СНз		[В-[За(Е),За а]]
341	ВИ	ОСНз	ОС2Н5Ы(СН3)2	СНз		[В-[За(Е),За а]]
342	ВИ	ОСНз	ОСН2ОС2Н,ОСН3	СНз		[В-[За(Е),За а]]
343	ВИ	ОСН,	ОС(=О)0СНз	СНз		[В-[За(Е),За а]]
344	ВИ	ОСНз	ОСН2СН=СН2	СНз		(В-[За(Е),За а]]
345	ВИ	ОСН,	ОСН2СН2ОН	СНз		[В-[За(Е),За а]] НС1(1:2)
346	ВИ	ОСНз	О8О2-СН3	СНз		(В-[За(Е),За а]]
348	ВИ	ОСН,	Н	СНз		[За(Е),За а]]
349	ВИ	ОСНз	фенил	СНз		[За(Е),За а]]
350	ВИ	ОСНз	5СН,	СНз		[За(Е),За а]] Трифторацетат (1:1)

Таблица 2В

-50006747

№ соед.	№ пр.	К7	к1	к2	В4	к6	Физ. свойства
210	В2а	Н	н	н	н		[За(Е).За а]
234	В2а	Н	н	н	СНз		[За(Е),За а]
256	В1а/В1Ь	Н	ОСН,	ОСНз	Н		[За(Е),За а]
351	В1а/В1Ь	Н	ОСН,	ОСНз	н	Ь-Р	[За(Е),За а]
352	В1а/В1Ь	н	ОСНз	ОСНз	н	Ь-Р	[А-[За(Е),За а]]
353	В1а/В1Ь	н	ОСН3	ОСНз	н	Ь-Р	[В-[За(Е),За а]]
354	В1а/В1Ь	н	ОСНз	. ОСНз	Н	с-Р	[За(Е),За а]
258	В1а/В1Ь	н	ОСНз	ОСНз	Н		[За(Е),За а]
12	ВЗЬ	н	ОСН,	ОСНз	СНз		[А-[Зсс(Е),За аЦ
253	ВЗЬ	н	ОСН3	ОСНз	СНз		[В-[За(Е),За а]]
11	ВЗа	н	ОСНз	ОСНз	СН3		[За(Е),За а]
223	В16	н	ОСНз	ОСНз	Н		[За(Е),За а]
261	В1Г	н	Н	ОСНз	СНз		[За(Е).За а]
228	В2Ь	СНз	Н	Н	Н		[За(Е),За а]
252	ВЗа	СНз	ОСНз	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
259	В1а/В1Ь	бензил	Н	ОСНз	СНз		[За(Е),За а]
222	В16	С(=О)СР3	ОСНз	ОСН3	Н		[За(Е),За а]
224	В2Ь	С(=О)СР3	н	Н	н		[За(Е),За а]
225	В2Ь	С(=О)СН3	н	Н	н		[За(Е),За а]
226	В2Ь	0 ' ос2н5	н	Н	н		[За(Е),За а]
227	В2Ь	Ϊ ' хинс2н.	н	Н	н		[За(Е),За а]

Таблица 2С

№ соед.	№пр.	К1	К2	К4	Физ. свойства
220	В16	Н	0СН3	н	[За(Е),За а];
					.НС1(1:2)
218	В5а	Н	Н	н	[За(Е),За а]

Таблица ЗА

-51006747

-52006747

42 Пр.	к'	К2	К3	Физ. свойства
ВИ	н		X	О	[За(Е),За а]
ВИ	н	О(С=О)СНз		ΤΊ	цис
			к-
ВИ	ОСНз	О(С=0)СНз		ΓΊ	В- цис
			к/
ВИ	ОСНз	0(С=0)СНз	—0	[В-[За(Е),Заа]]
ВИ	ОСНз	О(С=О)СНз			|В-[За(Е),За а]]
				и
ВИ	ОСНз	ОСНз		ΙιΊ	[В-[ЗсКЕ),За аЦ
ВИ	ОСНз	ОСНз			[В-[За(Е),За а]]
			ΐ
ВИ	ОСН3	ОСНз			[В-[За(Е),За а]]
			1	кк
ВИ	ОСНз	ОСНз			[В-[За(Е),За а]]
			1
ВИ	ОСНз	ОСНз		•’ЧЛ’	[В-[За(Е),За а]]
			I	7'
ВИ	ОСНз	ОСНз	'^^к'	№	[В-[За(Е),За а]]
			I	А<р
				А

-53006747

№ соед.	№пр.	К'	К2	К3	Физ. свойства
376	ВИ	ОСН3	ОСНз		О	[В-[За(Е),За а]]
377	ВИ	ОСН3	ОСН3	/\Д	о	[В-[За(Е),За а]]
378	ВИ	ОСН3	ОСНз		о	[В-[За(Е),За а]]

-54006747

Таблица ЗВ

№ соед	№пр.	В7	к'	к2	К3	Физ. свойства
275	В5а	н	ОСНз	ОСНз		цис
274	В5а	н	ОСНз	ОСНз		цйс
379	Βΐί	н	ОСНз	ОСНз		[За(Е),За а]
380	Βΐί	н	ОСНз	ОСНз		[За(Е),За а]
272	В5а	н	ОСН3	ОСНз	ГО	цйс
276	В5а	н	ОСНз	ОСНз	ГО	цис
381	В5а	н	ОСНз	ОСНз		цис
382	В5а	н	ОСНз	ОСНз
9	В2а	н	Н	Н	ГО	цис
10	В2Ь	С(=О)СН3	н	Н	ГО	цис
266	В2Ь	СНз	н	Н	ГО	цис

Таблица ЗС

1 № соед.	№пр.	К1	К2	К3	Физ. свойства
28	В16	Н	ОСН3	ГО	цис;НС1(1:2)

-55006747

Таблица 4

№ соед.	№ пр.	к1	в3	Физ. свойства
277	В1а/В1Ь	0		цис; .НС1(1:2)
278	В1а/В1Ь	□		[За(Е),За а); .НС1(1:2)
279	В1а/В1Ь	сн2	-'Ю	[За(Е),За а]

Таблица 5

№ соед.	№ пр.	к*	т	ΡίΓ	Физ. свойства
280	В1а/В1Ь	Н	2	/~\	транс
29	В17	ОСН3	1	—N11 /X—	цис
281	В17	ОСНз	1	—ΝΜε ум	цис
282	В17	ОСНз	1	—Ν(ΟΗΟ)—\	цис
283	В17	ОСНз	1	/Λ --Ν\ Ы—СН2—ΝΗ—	цис

С. Фармакологические примеры.

Пример С1. Эксперимент по связыванию с подтипами ос₂-адренергических рецепторов и переносчиком 5-НТ.

Общие положения

Взаимодействие соединений формулы (I) с 1кх2-рецепторами и переносчиками 115-НТ оценивают с помощью экспериментов ίη νότο по связыванию с радиолигандами. В общих чертах, радиолиганд с высокой аффинностью к определенному рецептору или переносчику в низкой концентрации инкубируют в забуференной среде с образцом препарата ткани, обогащенным определенным рецептором или переносчиком, или с препаратом клеток, экспрессирующих клонированные человеческие рецепторы. Во время инкубации радиолиганд связывается с рецептором или переносчиком. Когда достигается равновесие связывания, радиоактивный препарат, связанный с рецепторами, отделяют от несвязанного радиоактивного препарата, и подсчитывают активность, связанную с рецепторами или переносчиками. Взаимодействие испытываемых соединений с рецепторами оценивают в эксперименте по конкурентному связыванию. К инкубируемой смеси, содержащей препарат рецепторов или переносчиков и радиолиганд, добавляют испытываемое соединение в разных концентрациях. Испытываемое соединение ингибирует связывание с радиолигандом пропорционально своей аффинности и концентрации. Радиолигандом, используемым для связывания с рецепторами 11(Х_2А, Ьос_2В ^и Ьос_2С является [³Н]-раулвольсцин, а для переносчика 115-НТ -[³Н]пароксетин.

-56006747

Получение клеточной культуры и мембран

Клетки СНО, устойчиво трансфецированные кДНК человеческих адренергических а_2А-, а_2В- или α₂,-рецепторов, культивируют в смеси (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла (ПМЕМ))/(питательная смесь Хамса Р12) (соотношение 1:1) (С1Ьсо, Гент, Бельгия) с добавлением 10% инактивированной при нагревании фетальной телячьей сыворотки (Ы1е Тесйпо1од1е8, Мерелбек, Бельгия) и антибиотиков (100 МЕ/мл пенициллина С, 100 мкг/мл стрептомицина сульфата, 110 мкг/мл пировиноградной кислоты и 100 мкг/мл Ь-глутамина). Накануне сбора клетки индуцируют 5 мМ бутиратом натрия. После 80-90%-ного слияния клетки соскребают в забуференном фосфатом физиологическом растворе, не содержащем Са²⁺ и Мд²⁺, и собирают центрифугированием при 1500 х д в течение 10 мин. Клетки гомогенизируют в 50 мМ трис-НС1 с использованием гомогенизатора и11га!иггах и центрифугируют в течение 10 мин при 23500 х д. Осадок промывают 1 раз, снова суспендируя его и снова центрифугируя, и конечный осадок ресуспендируют в трис-НС1, разделяют на аликвоты по 1 мл и хранят при -70°С.

Эксперимент по связыванию с подтипами аг-адренергических рецепторов

Мембраны оттаивают и снова гомогенизируют в буфере для инкубации (25 мМ глицил глицина, рН 8,0). В общем объеме 500 мкл 2-10 мкг белка с [³Н]-раулвольсцином (ΝΕΤ-722) (Ыете Еид1аиб №с1еаг, США) (конечная концентрация 1 нМ) в присутствии или в отсутствие конкурента инкубируют в течение 60 мин при 25°С, а затем быстро фильтруют через фильтр СР/В с использованием коллектора Р111егта!е 196 (Раскагб, Мериден, Коннектикут). Фильтры обильно промывают охлажденным на льду буфером для промывки (50 мМ трис-НС1, рН 7,4). Связанную с фильтром радиоактивность определяют, подсчитывая импульсы при помощи Торсоии! (Раскагб, Мериден, Коннектикут), и результаты выражают в виде числа импульсов в минуту (чим). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 1 мкМ оксиметазолина в случае йа_2А- и йа_2В-рецепторов и 1 мкМ спироксатрина в случае йа_2С-рецепторов.

Эксперимент по связыванию с переносчиком 5-НТ

Мембраны тромбоцитов человека (Осеашх Вюкстеисек Согрогайоп, Гановер, Мэриленд, США) оттаивают, разводят в буфере (50 мМ трис-НС1, 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1) и быстро (макс. 3 с) гомогенизируют с помощью гомогенизатора и1!га!штах. В общем объеме 250 мкл 50-100 мкг белка с [³Н]пароксетином (ΝΕΤ-869) (Νο\ν Еид1аиб №с1еаг, США) (конечная концентрация 0,5 нМ) в присутствии или в отсутствие конкурента инкубируют в течение 60 мин при 25°С. Инкубацию прекращают быстрой фильтрацией инкубируемой смеси через фильтры СР/В, предварительно увлажненные 0,1% раствором полиэтиленамина, с использованием коллектора РШегта!е 196 (Раскагб, Мериден, Коннектикут). Фильтры обильно промывают охлажденным на льду буфером и радиоактивность на фильтрах определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Торсоии! (Раскагб, Мериден, Коннектикут). Результаты выражают в чим. Для определения неспецифического связывания используют имипрамин (в конечной концентрации 1 мкМ).

Анализ данных и результаты

Данные анализов в присутствии соединения рассчитывают в виде процента от общего связывания, измеренного в отсутствие испытываемого соединения. Кривые ингибирования как графики зависимости процента общего связывания от 1од величины концентрации испытываемого соединения строят автоматически, и сигмоидальные кривые ингибирования апроксимируют с использованием логарифмической регрессии. Величины р1С₅₀ испытываемых соединений получают из отдельных кривых.

Все соединения формулы (I) показывают ингибирование по меньшей мере в сайте 1ια_2Λ (но также часто в сайтах йа_2В и йа_2С) и одновременно в сайте переносчика 5-НТ более чем на 50% (р1С₅₀) при испытываемых концентрациях в интервале от 10^-6 до 10^-9 М, зависящее от концентрации. Для ряда выбранных соединений, перекрывающего большинство различных вариантов воплощения формулы (I), результаты исследований ίη νίΙΐΌ приводятся в табл. 6.

-57006747

Таблица 6

Некоторые результаты экспериментов ίη νίίίο (величины р1С₅₀) η.ά. - не определялись

Соед. №	Ь«2А	Ьс*2В	Ьа2с	5НТТ
1	8.20	8.49	8.96	8.29
3	8.63	8.59	8.73	7.79
8	8.34	8.14	7.92	7.75
9	7.99	8.33	6.97	8.80
14	6.37	6.19	6.58	6.44
15	7.90	7.84	7.94	7.77
16	8.27	8.21	8.17	8.43
21	8.79	7.73	8.98	8.92
24	7.86	8.41	8.54	8.26
26	6.28	6.99	6.61	6.17
27	8.39	8.22	8.81	7.74
28	8.11	7.74	7.15	8.36
29	6.33	6.66	6.72	8.26
31	6.10	6.20	6.00	6.30
32	7.90	7.84	7.94	7.77
41	7.80	8.30	7.90	8.50
43	6.99	7.19	6.86	7.80
45	7.24	7.15	7.36	7.16
47	6.18	6.35	6.07	7.30
48	7.88	8.24	8.36	6.90
54	7.72	7.42	7.44	7.38
65	7.88	7.74	8.29	8.29
72	7.33	6.75	7.18	8.16
76	7.14	7.05	7.60	8.80
79	6.00	6.00	6.00	6.00
81	6.00	6.00	6.00	6.84
90	6.71	6.00	7.04	6.52

-58006747

97	6.00	6.00	6.00	6.45
ПО	7.16	6.95	7.46	7.52
125	7.25	6.85	7.46	7.87
127	6.85	6.91	7.59	7.20
129	7.91	8.01	8.17	8.55
143	7.11	7.60	7.63	7.62
154	7.27	7.39	7.06	7.05
157	7.87	7.28	7.13	7.48
181	6.55	6.11	6.49	7.63
185	6.84	7.11	7.53	7.90
195	8.34	8.80	8.68	8.70
196	7.84	8.44	8.09	8.41
199	8.92	9.00	8.78	7.89
201	8.36	8.49	8.34	8.12
217	8.78	8.21	7.85	7.27
218	6.74	6.88	5.90	6.34
220	8.12	7.85	7.36	7.18
224	6.96	7.66	7.13	7.31
226	6.85	7.09	6.96	8.08
233	8.33	8.20	7.94	7.36
234	8.57	8.88	8.41	7.71
237	9.11	8.90	8.93	7.94
238	8.56	8.62	8.59	8.07
239	9.31	8.62	9.54	7.85
241	7.78	8.13	8.20	7.01
242	9.49	9.44	8.97	7.95
243	8.27	7.77	8.29	6.75
244	8.42	8.13	8.87	6.90
246	7.55	7.90	7.86	7.50
250	8.40	8.17	8.48	7.09
251	8.43	8.31	8.26	6.89

-59006747

253	8.24	7.94	7.98	6.60
257	7.52	8.37	8.65	7.46
260	8.61	8.21	8.59	7.22
265	8.46	7.68	7.56	7.83
266	7.84	7.80	7.45	8.88
267	8.49	7.90	8.55	8.30
268	9.00	8.26	8.05	8.24
271	8.41	7.86	7.37	8.53
272	6.50	7.57	6.87	8.32
273	8.11	7.68	7.51	7.88
277	8.61	8.10	7.77	6.97
278	8.49	8.14	8.16	6.61
279	8.45	8.03	8.24	7.45
280	7.04	6.35	6.42	8.09
281	7.05	7.19	7.31	7.25
282	7.66	7.26	7.64	8.06
283	7.00	7.33	7.13	8.89
285	6.22	6.24	6.44	6.59
291	6.07	6.00	6.00	6.00
296	6.12	6.39	6.14	6.06
300	6.46	6.03	6.20	6.14
304	7.71	7.23	7.19	7.41
309	7.30	η.ά.	7.23	6.41
310	6.67	η.ά.	7.19	6.06
312	8.08	η.ά.	8.20	7.62
314	7.95	8.16	8.19	8.06
316	7.98	6.76	6.92	6.39
320	8.23	7.70	8.17	7.49
323	8.21	η.ά.	8.02	7.82
329	7.70	7.56	7.74	7.48
332	8.35	η.ά.	9.22	7.23
333	8.32	8.42	8.33	7.52

-60006747

334	8.57	η.ά.	8.64	7.58
337	7.68	η.ά.	7.88	7.88
340	9.00	η.ά.	8.42	7.64
341	8.44	η.ά.	8.91	8.66
342	8.07	η.ά.	9.79	7.76
343	8.63	η.ά.	8.91	7.43
344	8.45	η.ά.	8.68	8.00
346	8.65	η.ά.	8.91	8.37
348	8.92	η.ά.	8.88	7.75
350	8.39	η.ά.	8.68	7.69
351	7.95	8.16	8.19	8.06
355	8.29	η.ά.	8.15	7.87
358	8.83	η.ά.	8.49	7.43
359	8.10	η.ά.	8.46	7.35
361	7.90	η.ά.	8.51	8.38
366	7.89	η.ά.	8.48	7.94
379	7.56	7.71	7.39	7.46
380	7.78	8.35	7.99	7.63

Пример С2. Эксперимент ίη νΐνο на антагонизм к а₂-адренорецепторам и активность ингибирования обратного поглощения серотонина (5-НТ).

A. Тест с медетомидином.

Регистрируют начало и конец вызванной медетомидином (0,10 мг/кг, ί.ν.) утраты правильного положения у самцов крыс \¥1§а (200-250 г), не получавших корм в течение ночи. Интенсивность утраты правильного положения оценивают по шкале, где 0 = нормальное поведение, 1 = легкая атаксия, 2 = заметная атаксия, 3 = утрата правильного положения в течение <5 мин, 4 = утрата правильного положения в течение >5 мин. В стандартных условиях за 1 ч до введения медетомидина вводят испытываемое соединение или растворитель (з.с. или р.о.). Критерий антагонизма, вызванного лекарственным средством: (1) антагонизм утраты правильного положения; длительность = 0 мин (ложноположительный контроль 1,4%; п=74); (2) восстановление от атаксии: оценка <2 (ложноположительный контроль 0%). Критерий потенциирования, вызванного лекарственным средством: утрата установочного рефлекса на время долее 120 мин (ложноположительный контроль 0%). Антагонисты (У.₂-адренорецепторов общего действия или поведенческие разражители нейтрализуют утрату правильного положения; седативные соединения могут дать длительное действие.

Осуществляют следующие наблюдения: начало утраты правильного положения (мин), конец утраты правильного положения (мин) и интенсивность утраты правильного положения (шкала 0-4). Наблюдения осуществляют через 1 ч после з.с. (растворы) или р.о. (суспензии) введения, соответственно. Начальная доза 10 мг/кг (ссылки: Вегдег, и.У., Сггаппа, К., Μοίΐίνετ, М.Е., Εχρ. ΝοιιγοΙ., 103, 111-115 (1989); Еи11ег, КЛУ., Репу, КЛУ., Мо11оу, В.В., Еиг. I. РЕагтасо1., 33, 119-124 (1975); и Еаззеп В.Е, Рзус1юр11агтасо1., 57, 151-153 (1978)).

B. Тест с рСА.

Используют самцов крыс \У1§а (масса тела 200±20 г). Через 1 ч после введения испытываемого соединения или растворителя инъецируют подкожно раствор рСА (5 мг/кг; 10 мл/кг). Через 45 мин после инъекции рСА подсчитывают подергивания головы (НТ\У) и оценивают возбуждение (ЕХС) по шкале через три последовательных интервала в 5 мин (начиная с 45, 50 и 55 мин после введения рСА). Оценки ставит подготовленный наблюдатель согласно шкале интенсивности, по которой 0 = отсутствие или неявное возбуждение, 1 = наличие, 2 = заметное возбуждение, 3 = максимальное возбуждение. Для статистического анализа накапливают данные по числу подергиваний головы в течение 15-минутного периода наблюдений. В случае других явлений используют среднюю величину трех 5-минутных интервалов.

Стандартные наблюдения осуществляют через 1 ч после з.с. или р.о. введения. Начальная доза составляет 10 мг/кг. Сначала дозы дают 2 животным. Когда оба животных показывают активность в течение по меньшей мере одного наблюдения, соединение считают активным и повторяют испытание с дозой, меньшей в 4 раза. Когда активность находят только у одного из этих двух животных, проводят испытания еще на одном животном. Когда обнаруживают активность у этого дополнительного животного, соединение также считают активным и повторяют испытание с дозой, меньшей в 4 раза. Во всех случаях

-61006747 соединение считают неактивным в опредленный момент приема дозы (ссылка: 1апззеп, Ρ.Α.Ι., Νίεтедеегз, САЕ., АмюШегз, Е., ЗсйеПекепз, К.Н.Ь., Медепз, А.А.Н.Р., Меег1, ТЕ А, Рйагтасок Ехр. Тйегар., 244, 685-693 (1988)).

Результаты

Большое число соединений по изобретению показывает общую активность (минимальная эффективная доза) как в тесте с медетомидином, так и в тесте с сРА, меньшую или равную 10 мг/кг.

Пример СЗ. Анализ на связывание [³⁵8]ΟΤΡγ8.

Мембраны клеток клеточной линии СНО, экспрессирующей 11(Х₂А-рецепторы, оттаивают и снова гомогенизируют в 20 мМ буфере Нерез. Среда для инкубации содержит 20 мМ буфера Нерез, рН 7,5, 1 мкМ СЮР, 3 мМ МдС1₂, 100 мМ 18аС1, 0,25 нМ [³⁵8]ΟΤΡγ8 и 10 мкг белка на лунку 96-луночного планшета. Антагонистов и эталонный агонист норадреналин (3 мкМ) добавляют за 20 мин до добавления [³⁵8]ΟΤΡγ8. Инкубацию (20 мин, 37°С) заканчивают быстрой фильтрацией через фильтры ОЕ/В и связывание определяют количественно, подсчитывая импульсы в жидкой среде.

Результаты

Все соединения по изобретению, оцениваемые при анализе на связывание с ΟΤΡγδ, не показывают существенного повышения связывания [³⁵8]ΟΤΡγ8 с 11(Х₂А-рецепторами до 10 мкМ. Все соединения по изобретению, оцениваемые при анализе, способны ингибировать вызываемое норадреналином повышение связывания [³⁵8]ΟΤΡγ8, посредством чего они демонстрируют свой антагонистический характер в отношении данного рецептора.

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение общей формулы (I) р

где X представляет собой СН₂, Ν-Κ⁷ или О;

К⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил, фенилалкил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил и моно- и диалкиламинокарбонил, причем фенильные и алкильные группы необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена;

К¹ и К² выбраны, каждый независимо, из группы, включающей водород, гидрокси, циано, галоген, О8О₂Н, О8О₂СН₃, фенил, фенилалкил, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилоксиалкилоксиалкилокси, тетрагидрофуранилокси, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксиалкилкарбонилокси, пиридинилкарбонилокси, алкилкарбонилоксиалкилокси, алкилоксикарбонилокси, алкенилокси, алкенилкарбонилокси и моно- и диалкиламиноалкилокси и алкильные и арильные радикалы необязательно замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами; или

К¹ и К² могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -К¹-К²-, выбранного из группы, включающей -СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-О-, -СН₂-О-СН₂- и -О-СН₂-СН₂-О-;

а и Ь являются асимметричными центрами;

(СН₂)_т представляет собой линейную углеводородную цепь из т атомов углерода, где т равно целому числу в интервале от 1 до 4;

Р1г представляет собой радикал согласно любой из формул (Па), (ПЬ) или (Пс) (а)

Λ (Ь) (П) (с) где каждый К⁸ выбран независимо из группы, включающей водород, гидрокси, амино, нитро, циано, галоген и алкил;

η равно целому числу в интервале от 1 до 5;

К⁹ выбран из группы, включающей водород, алкил и формил; и

К³ представляет собой радикал согласно любой из формул (III)

-62006747

А¹⁰ (а) (Ь) (с) где ά представляет собой простую связь, в то время как Ζ представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей -СН₂-, -С(=О)-, -СН(ОН)-, -Ο(=Ν-ΟΗ)-, -СН(алкил)-, -0-, -8-, -8(=0)- и -ΝΗ-; или ά представляет собой двойную связь, в то время как Ζ представляет собой трехвалентный радикал формулы =СН- или =С(алкил)-;

А представляет собой 5- или 6-членный ароматический гомоциклический или гетероциклический цикл, выбранный из группы, включающей фенил, пиранил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиенил, изотиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фуранил, оксадиазолил и изоксазолил;

р равно целому числу в интервале от 0 до 4;

ц равно целому числу в интервале от 0 до 7;

К⁴ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил, бифенил, нафтил, галоген и циано, и алкильный и арильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами;

К⁵ равен К⁴; или

К⁴ и К⁵ могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -К⁴-К⁵-, выбранного из группы, включающей -СН₂-, =СН-, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -Ο-, -ΝΗ-, =Ν-, -8-, -0Η₂Ν (алкил)-, -0Η=Ν-, -СН₂О- и -ОСН₂-;

каждый К⁶ независимо выбран из группы, включающей водород, гидрокси, амино, нитро, циано, галоген, карбоксил, алкил, фенил, алкилокси, фенилокси, алкилкарбонилокси, алкилоксикарбонил, алкилтио, моно- и диалкиламино, алкилкарбониламино, моно- и диалкиламинокарбонил, моно- и диалкиламинокарбонилокси, моно- и диалкиламиноалкилокси, и алкильный и арильный радикалы необязательно замещены одним или несколькими гидрокси или атомами галогена или аминогруппами; или два соседних радикала К⁶ могут быть взяты вместе с образованием бивалентного радикала -К^б-К⁶-, выбранного из группы, включающей -СН₂-СН₂-О-, -О-СН₂-СН₂-, -О-СН₂-С(=О)-, -О-СН₂-О-, -СН₂-ОСН₂-, -О-СН₂-СН₂-О-, -СН=СН-СН=СН-, -0Η=0Η-0Η=Ν-, -0Η=0Η-Ν=0Η-, -0Η=Ν-0Η=0Η-, -Ν=(2ΗСН=СН-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-С(=О)- и -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-; и

К¹⁰ выбран из группы, включающей водород, алкил, фенилалкил и фенил, алкил представляет собой линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с Ιό атомами углерода или циклические насыщенные углеводородные радикалы с 3-6 атомами углерода;

галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;

его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания, их стереохимически изомерные формы и их Ν-оксидные формы.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х=О или ΝΗ; К¹ и К², оба, представляют собой алкилокси; ш=1; ΡΪΓ представляет собой радикал формулы (Па), где К⁸ представляет собой водород, и п=4; К³ представляет собой радикал формулы (ШЬ), где Ζ представляет собой =СН-, ά представляет собой двойную связь, А представляет собой фенильный цикл, К⁴ представляет собой алкил, и К¹⁰ представляет собой водород.

3. Применение соединения по любому из пи. 1-2 в качестве лекарственного средства для лечения депрессии, тревоги и нарушений массы тела.

4. Применение соединения по любому из пи. 1-2 при получении лекарственного средства для лечения депрессии, тревоги и нарушений массы тела.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по любому из пи. 1-2.

6. Способ получения фармацевтической композиции по и.5, включающий смешивание соединения по любому из пи. 1-2 и фармацевтически приемлемого носителя.

7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пи. 1-2 и одно или несколько других соединений, выбранных из группы, включающей антидепрессанты, анксиолитики и антипсихотические средства.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание соединения по любому из пи. 1-2 и соединения, выбранного из группы, включающей антидепрессанты, анксиолитики и антипсихотические средства, и фармацевтически приемлемого носителя.

9. Применение фармацевтической композиции по и.7 при получения лекарственного средства для повышения эффективности и/или ускорения начала действия при лечении депрессии, тревоги и нарушений массы тела.

-63006747

10. Применение фармацевтической композиции по п.7 для повышения эффективности и/или ускорения начала действия при лечении депрессии, тревоги и нарушений массы тела.

11. Способ лечения депрессии, тревоги и нарушений массы тела, включающий одновременное или последовательное введение соединения по любому из пи. 1-2 и одного или нескольких других соединений, выбранных из группы, состоящей из антидепрессантов, анксиолитиков и антипсихотических средств.

12. Способ получения соединения по любому из пи. 1-2, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с производным пиперазина формулы (V) αν) (V) где К¹, К², К³, К⁸, X, ш и η имеют значения, указанные в п.1, и Ь представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу.

13. Способ получения соединения по любому из пи. 1-2, отличающийся тем, что соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с производным пиперазина формулы (VII) и далее соединением формулы (IX)

Щ⁸)п •нО^Н (VII) (стадия!) (стадия 2) (VIII) (IX) где К¹, К², К³, К⁸, X, ш и η имеют значения, указанные в п.1, и Ь представляет собой любую подходящую реакционноспособную удаляемую группу.

14. Соединение общей формулы (IV) (IV) где К¹, К², X иш имеют значения, указанные при определении формулы (I), и Ь представляет собой удаляемую группу, за исключением 3,3а,4,5-тетрагидронафто[1,2-с]изоксазол-3-уксусной кислоты.

15. Соединение по и. 14, отличающееся тем, что Ь выбран из группы, включающей О8О₂С₆Н₄(СН₃), О8О₂СН₃, С1, Вг и I.

16. Соединение общей формулы (VIII) 'ххУ¹ (А⁸)п ί^νι^ΝΗ (VIII)

где К¹, К², X, ш, К⁸ и η имеют значения, указанные при определении формулы (I).

О Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6