EA017960B1 - Производные 1,8-диазоспиро[4,5]декан-8-карбоксамида, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора nk1 - Google Patents

Abstract

Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая сольгде R представляет собой водород или Салкил; R1 представляет собой водород, Салкил, С(О)ОН, C(O)NHили (Салкилен) R10; R2 и R3 независимо представляют собой водород, Салкил или R2 вместе с R3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют Сциклоалкильную группу; R4 представляет собой Салкил, Салкокси или галоген; R5 и R7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C(O)NH, C(O)OH или (Салкилен) R10; R6 и R8 независимо представляют собой водород или галоген; R9 представляет собой водород, (Салкилен) R10, C(O)NH, С(О)ОН или R9 вместе с R образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота; R10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, C(O)NH, C(O)NH(Салкил), C(O)N(Салкил)или C(O)ОН; n равно 0, 1 или 2; способы их получения, содержащие их композиции и их применение при лечении заболеваний и состояний, при которых полезным является антагонизм NK1.

Description

Настоящее изобретение относится к новым спиробициклическим соединениям, обладающим фармакологической активностью, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению в медицине.

Настоящее изобретение в первом аспекте относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

где

К представляет собой водород или С1_-4алкил;

К1 представляет собой водород, С_1-4алкил, С(О)ОН, С(О)КН₂ или (С_1-4алкилен) К10;

К2 и КЗ независимо представляют собой водород, С_1-4алкил, или К2 вместе с КЗ и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-8циклоалкильную группу;

К4 представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкокси или галоген;

К5 и К7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, С(О)КН₂, С(О)ОН или (С_1-4 алкилен) К10;

К6 и К8 независимо представляют собой водород или галоген;

К9 представляет собой водород, (С_1-4алкилен) К10, С(О)НН₂, С(О)ОН или

К9 вместе с К образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

К10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С(О)НН₂, С(О)НН(С_1-4алкил), С(О)Н(С_1-4алкил)₂ или С(О)ОН;

η равно 0, 1 или 2.

Как используется в данном описании, термин соль относится к любой соли соединения согласно настоящему изобретению, полученной из неорганической или органической кислоты или основания, четвертичной соли аммония и к образующейся внутренней соли. Фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для применения в медицине благодаря их высокой растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями. Такие соли, как известно, должны иметь фармацевтически приемлемый анион или катион. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению включают соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и с органическими кислотами, такими как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, малеиновая, янтарная, камфорсерная, изотионовая, муциновая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, фуроевая, глутаминовая, аскорбиновая, аминобензойная, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая и арилсульфоновая, например, бензолсульфоновая и птолуолсульфоновая кислоты; соли добавления оснований, образованные со щелочными металлами и щелочно-земельными металлами и органическими основаниями, такими как Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглюкамин), лизин и прокаин; и образующиеся внутренние соли. Соли, содержащие нефармацевтические приемлемые анион или катион, входят в объем изобретения в качестве промежуточных соединений, используемых для получения фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтического применения, например случаи ιη νΐΐΓΟ.

В объем изобретения включены все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) могут существовать в виде цвиттерионов.

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде кристаллических форм. Следует понимать, что такие кристаллические формы или их смеси входят в объем изобретения.

Более того, некоторые кристаллические формы соединений структуры (I) могут существовать в виде полиморфов, которые включены в настоящее изобретение.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут быть кристаллизованы или перекристаллизованы из растворителей, таких как водный и органический растворители. В таких случаях могут быть образованы сольваты. Настоящее изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты, включая гидраты, а также соединения, содержащие различные количества воды, которые могут быть получены таким способом, как лиофилизация.

Таким образом, соли, сольваты и гидраты соединения формулы (I) образуют аспект изобретения.

Здесь и далее соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты и

- 1 017960 их кристаллические формы, определенные в каком-либо аспекте изобретения (исключая промежуточное соединение в химическом способе получения), приведены в данном описании как соединения настоящего изобретения.

Объект изобретения также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны указанным в формуле (I), но в действительности один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовый номер, отличающийся от атомной массы или массового номера, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут входить в состав соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁷О, ¹⁸О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р, ³⁶С1, ¹²³1 и ¹²⁵1.

Соединения настоящего изобретения, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, которые содержат радиоактивные изотопы, такие как ³Н, ¹⁴С, используются в распределительном анализе лекарственных средств и/или тканей субстрата. Тритированные, то есть ³Н и углеродные-14, то есть ¹⁴С изотопы являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и способности поддаваться обнаружению. ¹¹С и Р изотопы являются особенно полезными при использовании в РЕТ (позитронно-эмиссионная томография), и ¹²⁵1 изотопы являются особенно полезными при использовании в 8РЕСТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография), все они полезны при получении изображения мозга. Кроме того, замена на тяжелые изотопы, такие как дейтерий, то есть ²Н, может давать некоторые преимущества при терапии, что связано с большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения ίη νίνο, или приводить к ослаблению к требованиям дозировки, и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Изотопно-меченные соединения настоящего изобретения обычно могут быть получены осуществлением способов, представленных на схемах и/или в примерах ниже, путем замены неизотопномеченных реагентов на легкодоступные изотопно-меченные реагенты.

Специалистам в данной области будет понятно, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два хиральных центра (а именно: атом углерода, отмеченный * в формулах (1а)-(1й)).

(1с) (1ά)

Клиновидная связь указывает на то, что связь расположена выше плоскости бумаги и имеет β конфигурацию. Пунктирная связь указывает на то, что связь расположена за плоскостью бумаги и имеет α конфигурацию.

Кроме того, асимметрические атомы углерода возможны в соединениях формулы (I), таких как соединения, где К2 и К3, К1 и К9, К5 и К6, К7 и К5 не являются одними и теми же группами.

Следует понимать, что все стереоизомерные формы, включая все энантиомеры, диастереоизомеры и все их смеси, включая рацематы, входят в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают все стереоизомерные формы, если не указано иное.

Термин галоген, как используется в данном описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Термин С_1-4алкил, как используется в данном описании, в виде группы или части группы, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил и тому подобное.

Термин С_1-4алкилен, как используется в данном описании, относится к прямой или разветвленной насыщенной углеводородной линкерной группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких групп включают метилен и этилен, и тому подобное.

- 2 017960

Термин С₃.₈циклоалкил, как используется в данном описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и тому подобное.

Примеры 6-членного гетероциклического кольца, необязательно содержащего дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, включают пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и тому подобное.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (ΙΑ), или его фармацевтически приемлемой соли

(ΙΑ) где

К представляет собой водород или С1_-4алкил;

КГ представляет собой водород, С_1-4алкил, С(О)ОН, Ο(Ο)ΝΗ₂ или (С_1-4алкилен) К10;

К2 и КЗ независимо представляют собой водород, С_1-4алкил, или К2 вместе с КЗ и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкильную группу;

К4 представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкокси или галоген;

К5 и К7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, Ο(Ο)ΝΗ₂, С(О)ОН или (С_1-4алкилен) К10;

К6 и К8 независимо представляют собой водород или галоген;

К9 представляет собой водород, (С_1-4алкилен) К10, Ο(Ο)ΝΗ₂, С(О)ОН или

К9 вместе с К образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

К10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, Ο(Ο)ΝΗ₂, С(О^Н(С_1-4алкил), С(О^(С_1-4алкил)2 или С(О)ОН;

п равно 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления изобретения К представляет собой водород.

В одном варианте осуществления изобретения К1 представляет собой водород или метил.

В одном варианте осуществления изобретения К9 представляет собой водород, С(С))\11₂, СН₂ОН, или К9 вместе с К образуют морфолиновое кольцо.

В одном варианте осуществления изобретения К2 и К3 независимо представляют собой водород или метил.

Еще в одном варианте осуществления изобретения К4 независимо представляет собой метил или фтор, и п равно 2.

В одном варианте осуществления изобретения К, К1, К5, К6, К7, К8 и К9 представляют собой водород.

В одном варианте осуществления изобретения К9 представляет собой водород, ^Ο)ΝΗ₂, СН₂ОН, или К9 вместе с К образуют морфолиновое кольцо.

Еще в одном варианте осуществления изобретения К9 представляет собой ^Ο)ΝΗ₂, СΗ₂ΟΗ, или К9 вместе с К образуют морфолиновое кольцо и К, К1, К5, К6, К7, К8 представляют собой водород.

Еще в одном варианте осуществления изобретения К, К5, К6, К7, К8 представляют собой водород, К9 представляет собой ^Ο)ΝΗ₂, СН₂ОН, или К9 вместе с К образуют морфолиновое кольцо, и К1 представляет собой метил.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения К, К1, К5, К6, К8, К9 представляют собой водород и К7 представляет собой С(О)ОН или СН2(ОН).

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения К, К1, К6, К7, К8, К9 представляют собой водород и К5 представляет собой С(О)ОН или СН2(ОН).

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретения К представляет собой водород, К1 представляет собой водород или метил, К2 и К3 независимо представляют собой водород или метил, К4 независимо представляет собой метил или фтор, и п равно 2, К5 представляет собой водород или С(О)ОН, К6 представляет собой водород, К7 представляет собой водород или С(О)ОН, К8 и К9 представляют собой ^Ο)ΝΗ₂, ί'ΊΓΟΙ I, или К9 вместе с К образуют морфолиновое кольцо.

Соединения согласно настоящему изобретению включают примеры 1-37, как показано ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей (5К,7К)-^- {(1 К)-1 - [3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} -7-(Ффтор^-метилфенил^^-метил-1,8диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид (диастереоизомер 1);

- 3 017960 (5К,7К)-Ы⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид (диастереоизомер 2);

(2К,58,7К)-Ы⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(28,58,7К)-Ы⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(2К,58,7К)-Ы⁸-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(28,58,7К)-Ы⁸-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(2К,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(28,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид;

(58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат натрия;

(48,5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилат лития;

(58,1К)-Ы-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-1,8диазаспиро [4.5] декан-8-карбоксамид;

(2Κ,58,7Κ)-Ν- {(1К)-1-[3,5 -бис(трифторметил)фенил] этил} -7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-Ы,2-диметил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;

(28,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)02-диметил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;

(28,58,7К)-0{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-02-диметил1, 8 -диазаспир о[4.5] декан-2,8 - дикар боксамид; (2К,58,7К)-0-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-02-диметил1, 8 - диазаспир о[4.5] декан-2,8 - дикар боксамид; (2К,48,8а'К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-08а'-диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид;

(2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Н8а'диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид;

(2Κ,58,7Κ)-Ν- {(1К)-1-[3,5 -бис(трифторметил)фенил] этил} -7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-№метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид;

(2К,48,8а'К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метилгексагидро-1 Н-спиро [пиперидин-4,6'-пирроло [2,1-с][1,4]оксазин] -1 -карбоксамид;

(28,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-№метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид и (2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метилгексагидро-1 Н-спиро [пиперидин-4,6'-пирроло [2,1-с][1,4]оксазин] -1 -карбоксамид;

или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (1а)

или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще в одном альтернативном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу (1Ъ)

или его фармацевтически приемлемой соли.

- 4 017960

Еще в одном варианте осуществления изобретения соединение настоящего изобретения представляет собой (2К,58,7К)-^-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-^метил-1, 8 - диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид Це)

или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к (2Κ,58,7Κ)-Ν⁸-{(1Κ)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-^-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида Це).

Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к гидрохлоридной соли (2К,58,7К)^-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-^-метил-1,8-диазаспиро[4.5] декан-2,8-дикарбоксамида Це).

Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к (28,58,7Κ)-Ν⁸-{(1Κ)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-^-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (И)

или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает

(a) взаимодействие соединения формулы (II), где К11 представляет собой метил или этил, и К, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 являются такими, как определено в формуле (I), (ΐ) с аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне 2070°С, с получением соединений формулы (I), где К9 представляет собой Ο(Θ)ΝΗ₂; или (и) с подходящим гидроксидом металла, таким как гидроксид лития или натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, ТГФ, при подходящей температуре, в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I), где К9 представляет собой С(О)₂Н; или (ϊϊί) с подходящим восстановителем, таким как боргидрид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I), где К9 представляет собой СН₂ОН; или (b) взаимодействие соединения формулы (III), где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I)

с подходящим восстановителем, таким как триэтилсилан, в присутствии подходящий кислоты Льюиса, такой как трифторид бора, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходя

- 5 017960 щей температуре, необязательно, используя микроволновое облучение, с получением соединений формулы (I), где К9 вместе с К образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее дополнительно гетероатом, выбранный из кислорода; или (с) взаимодействие соединения формулы (IV), где К, К2, К3, К4, К6 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и К5 и К7 независимо представляют собой водород, галоген, Ο(Ο)ΝΗ₂ или (С_1-4алкилен)К10, где К10 представляет собой водород, галоген, Ο(Ο)ΝΗ₂, С(Ο)NΗ(С_1-4алкил), С(О)^С_1-4алкил)₂

с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия, с получением соединений формулы (I), где К, К2, К3, К4, К6 и К8, являются такими, как определено в формуле (I), К1 и К9 представляют собой водород, и К5 и К7 независимо представляют собой водород, галоген, Ο(Ο)ΝΗ₂ или (С_1-4алкилен) К10, где К10 представляет собой водород, галоген, Ο(Ο)ΝΗ₂, С(О)ЫН(С_1-4алкил), С(О^(С_1-4алкил)₂, или (б) взаимодействие соединения формулы (IV), где К, К2, К3, К4, К6 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и К5 и К7 независимо представляют собой ^Ο)ΟΚ11 или (С_1-4алкиченКДОКЖН, (ΐ) с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия с последующей реакцией гидролиза с подходящим гидроксидом металла, таким как гидроксид лития или натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (I), где К, К2, К3, К4, К6 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), К1 и К9 представляют собой водород, и К5 и К7 независимо представляют собой С^)₂Н или (С_1-4алкилен)С(О)₂Н, или (и) с солью Мейервейна и с цианоборгидридом натрия с последующим добавлением селективного восстановителя, такого как боргидрид лития, с получением соединений формулы (I), где К, К2, К3, К4, К6 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), К1 и К9 представляют собой водород, и К5 и К7 независимо представляют собой СН₂ОН или (С_1-4алкилен) СН₂ОН; или (е) реакцию основного гидролиза соединения формулы (V)

где К, К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), К1 и К6 представляют собой водород, и К11 представляет собой метил или этил, с гидроксидом металла, таким как водный раствор ЬЮН и Η₂Ο₂, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником, с получением соединения формулы (I), где К, К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и К1 и К6 представляют собой водород, К5 представляет собой С^)₂Н, и К9 представляет собой ^Ο)ΝΗ₂;

необязательно с последующим преобразованием в фармацевтически приемлемую соль.

Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I).

Таким образом, соединения формулы (I), где К9 представляет собой СН₂К10, где К10 представляет собой галоген, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где К9 представляет собой СН₂ОН, с подходящими реагентами, такими как трифторид(диэтиламино)сера (ΌΆ8Τ), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры (см., например, Ογ^πϊο & Вюшо1еси1аг Сйеш181гу, 2(5), 797-802; 2004), или с тионилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от низкой температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, ТеЬайебгоп: Азушшебгу, 14(20), 3153-3172; 2003). Альтернативно, реакция может быть осуществлена при использовании тетрахлорида углерода и трифенилфосфина в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, 1оигпа1 о£ МеФста1 Сйешщбгу, 49(24), 70137023; 2006).

Соединения формулы (I), где К представляет собой С_1-4алкил, могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы (I), где К представляет собой водород, с подходящим альдегидом ^209^ где К12 представляет собой С_1-3алкил, и с подходящим восстановителем.

- 6 017960

Например, когда К представляет собой метил, указанная реакция восстановительного аминирования обычно может включать взаимодействие соединения формулы (I), где К представляет собой водород с подходящим альдегидом, таким как формальдегид (36%-ный водный раствор), в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в течение времени от нескольких минут до часов с последующим добавлением подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, при подходящей температуре в диапазоне от -40°С до комнатной температуры. Далее восстановители включают, но, не ограничиваясь ими, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия. Альтернативно, стадия восстановления может быть осуществлена путем гидрирования при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до высокой температуры.

Соединения формулы (I), где К7 представляет собой СН₂Х, где X представляет собой галоген, или К7 представляет собой СН₃, К9 представляет собой Ό(Ο)ΝΗ₂, и К, К2, К3, К4, К5, К6, К8, К10 являются такими, как описано в формуле (I), могут быть получены из соединения формулы (I), где К7 представляет собой СН₂ОН, К9 представляет собой Ό(Ο)ΝΗ₂, и К, К2, К3, К4, К8, К10 являются такими, как описано в формулах, в соответствии со следующей схемой 1.

Схема 1

(I)

Стадия (ί) обычно включает подходящую защиту азота пирролидина и взаимодействие с подходящим реагентом, таким как трифторид(диэтиламино) сера (ΌΑ8Τ) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры (см., например, Огдашс & Бюшо1еси1аг Сйеш181гу, 2(5), 797-802; 2004), или с таким как тионилхлорид в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при подходящей температуре в диапазоне от низкой температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, ТейаЬебгоп: Азушше1гу, 14(20), 3153-3172; 2003). Альтернативно, реакция может быть осуществлена, используя тетрахлорид углерода и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником (см., например, 1оигпа1 о£ Меб1ста1 Сйеш181гу, 49(24), 7013-7023; 2006).

Стадия (ίί) обычно включает восстановление подходящего галогенированного соединения, такого как хлорид, до метильной группы с помощью никеля Ренея в подходящем растворителе, таком как этанол, при высокой температуре (см., например, 1оигпа1 о£ Огдатс Сйеш181гу, 65(19), 6249-6253; 2000).

Соединения формулы (I), где К8 представляет собой галоген, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где К8 представляет собой водород, при добавлении подходящего основания, с последующим добавлением подходящего галогенирующего агента. Так, например, для получения соединения формулы (I), где К8 представляет собой фтор, реакцию осуществляют при добавлении подходящего основания, такого как диизопропиламид лития, в присутствии Ν-фторбензолсульфонимида в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.

Соединения формулы (II), где К1 представляет собой С_4-4алкил, (С_4-4алкилен)ОН, (С_4-4алкилен) галоген и К представляет собой водород, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II), где К1 представляет собой водород, в соответствии со следующей схемой 2.

- 7 017960

бутилоксикарбонил (Вос), взаимодействием соединения формулы (II) с ди-трет-бутилдикарбонатом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид, при подходящей температуре в диапазоне от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин.

Стадия (и) обычно включает алкилирование путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры в течение времени от нескольких минут до часов, с последующим добавлением ίη зйи (С_1-4алкилен)Х (VIII), Р'О(С_1-4) алкилХ (IX) или Х(С₁_₄алкилен) галоген (X), где X представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как галоген, мезил, тозил, трифторметансульфонил, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до высокой температуры, и Р' представляет собой подходящую кислород защитную группу, такую как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, третбутилдифенилсилил.

Стадия (ίίί) обычно включает реакцию удаления защитных групп, например, когда Р представляет собой Вос, указанная реакция удаления защитных групп обычно включает взаимодействие соединения формулы (VII) со смесью дихлорметана и трифторуксусной кислоты и, когда Р' представляет собой триметилсилильную, трет-бутилдиметилсилильную, трет-бутилдифенилсилильную группу, удаление кислород защитной группы может быть проведено селективно при использовании фторированного реагента, такого как тетрабутиламмонийфторид или фторид цезия в подходящем растворителе, таком как ТТФ, ацетонитрил или метанол, при подходящей температуре, такой как комнатная температура.

Альтернативно, кислород защитная группа может быть удалена не селективно, используя такие же условия реакции, как описано выше для удаления азот защитной группы, когда Р представляет собой Вос.

Соединения формулы (II), где К, К2, КЗ, К4, К5, К6, К7 и К8, являются такими, как определено в формуле (I), и К1 представляет собой водород, и К11 представляет собой метил или этил, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XI)

где Р1 представляет собой подходящую азот защитную группу, такую как (К или 8) третбутилсульфинил или трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил 06ζ), и К11 представляет собой С_1-4алкил, который включает удаление азот защитной группы Р1, с последующей ίη зйи внутримолекулярной циклизацией полученного свободного амина и конечным восстановлением промежуточного имина, с образованием соединения (II).

Например, когда Р1 представляет собой трет-бутилсульфинил или Вос, указанная реакция удаления защиты обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XI) с трифторуксусной кислотой в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или с хлористо-водородной кислотой в подходящем растворителе, таком как метанол, при комнатной температуре. Промежуточное соединение с удаленными защитными группами может быть циклизовано ίη зйи в кислотных условиях, и полученный имин может быть восстановлен подходящим восстановителем, таким как триэтилсилан, в таких же реакционных условиях. Подходящие восстановительные агенты, которые могут быть использованы, включают, на

- 8 017960 пример, боргидрид натрия или лития. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метанол, при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

Альтернативно, каталитическое гидрирование может быть проведено при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм, с использованием подходящего катализатора, такого как палладий на углеро де, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат.

Как представлено на следующей схеме 3, указанная реакция циклизации обеспечивает образование смеси диастереоизомеров, разделение которой на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация.

Схема 3

(^Х1Ь) (Пс> (Иб)

В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (II), где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и К, К1, К5, К6 и К представляют собой водород, могут быть получены путем циклизации соединения формулы (XII)

где Р2 представляет собой подходящую енол эфирную защитную группу, такую как третбутилдиметилсилил, и Р1 представляет собой подходящую азот-защитную группу, такую как бензилоксикарбонил (СЬ/), в подходящем растворителе, таком как метанол, с фторидом цезия и подходящим катализатором, таким как палладий на углероде, в атмосфере водорода, при подходящем давлении, таком как 1 атм, с последующим удалением азот защитной группы.

Как описано на следующей схеме 4, указанная реакция циклизации обеспечивает образование смеси диастереоизомеров, разделение которой на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация.

Схема 4

В следующем варианте осуществления изобретения соединения формулы (II) могут быть получены каталитическим гидрированием соединения формулы (XIII)

- 9 017960

Я?5 Я6

(хи·) где К11 представляет собой метил или этил, и К, К1, К2, КЗ, К4, К5, К6, являются такими, как определено в формуле (I), с подходящим катализатором, таким как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм.

Соединения формулы (III) могут быть получены из соединения формулы (XIV)

где К, К2, КЗ, К4, К5, К6, К7, К8, К10 являются такими, как определено в формуле (I), и Р' представляет собой подходящую защитную для спирта группу, путем восстановительного аминирования, с последующей циклизацией ίπ зйи.

Например, указанное восстановительное аминирование может быть проведено путем взаимодействия соединения (XIV) с подходящим альдегидом, таким как раствор глиоксаля (40 мас.% в воде) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как комнатная температура в течение подходящего времени с образованием промежуточного имина. Последующее добавление подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, может давать промежуточный альдегид, который может быть циклизован ίπ зйи, с получением соединения (III) после удаления спирт защитной группы Р'. Восстановительное аминирование может быть необязательно промотировано путем добавления каталитического количества кислоты, такой как ледяная уксусная кислота.

Соединения формулы (IV), где К представляет собой водород, К2, КЗ, К4, К6, К7, К8 и К10 являются такими, как определено в формуле (I), и К5 представляет собой водород, гидрокси, галоген, С(О)\11₂, С(О)ОК11 или (С1_₄алкилен) К10, где К10 представляет собой водород, гидроксил, галоген, С(О)\Н₂, С(О)ХН(С1_₄алкил), С(О)Х(С1_₄алкил)₂ или (С1_₄алкилен)С(О)ОК11, где К11 представляет собой метил или этил, могут быть получены в соответствии со следующей схемой 5.

Схема 5

Стадия (1) обычно включает реакцию Виттига, которая обычно включает взаимодействие соединение формулы (Х!\'а) с илидом фосфора, полученного из подходящей алкилтрифенилфосфониевой соли, такой как метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид, и подходящего основания, такого как бутиллитий или трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры (см., например, Бюогдашс & Меб1ета1 Сйет181гу 1,еИег8, 17(18), 5218-5221; 2007).

Стадия (и) обычно включает удаление защиты у промежуточного простого эфира енола (XV) в подходящих реакционных условиях, таких как использование хлористо-водородной кислоты в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением свободного альдегида, который может самопроизвольно циклизоваться до промежуточного полуаминаля.

Стадия (ίίί) обычно включает реакцию окисления, которая обычно включает взаимодействие соединения формулы (XVI) с подходящим окислителем, таким как хлорхромат пиридиния, в подходящем рас

- 10 017960 творителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как комнатная температура (см., например, Огдашс 1ейег8, 8(17), 3833-3836; 2006).

Стадия (ΐν) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XVII) с подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид лития в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как -78°С, с последующим добавлением подходящего ацилирующего агента. Таким образом, для получения соединения, в котором К5 представляет собой С(О)ОК11, добавляют метилхлороформиат при подходящей температуре, такой как -78°С (см. например Вюогдашс & Мей1С1па1 СКепнДгу Ьейегз, 16(13), 3564-3568; 2006).

Стадия (ν) обычно включает удаление защиты у атома азота. Например, когда Р1 представляет собой СЬ/, указанная реакция удаления защиты может быть обычно проведена путем каталитического гидрирования с помощью подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, этилацетат, при подходящем давлении водорода, таком как 1 атм.

Соединения формулы (IV), где К представляет собой водород, К2, К3, К4, К5, К6, К8 и К10 являются такими, как определено в формуле (I), и К7 представляет собой С(О)ОК11, где К11 представляет собой метил или этил, могут быть получены в соответствии со следующей схемой 6.

Схема 6

Стадия (ΐ) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XIX) с гидрохлоридом гидроксиламина и бикарбонатом натрия в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре, такой как 50°С.

Стадия (ΐΐ) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XX) с мочевиной, Ыа₂НРО₄ и тСРВА в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником.

Стадия (ΐΐΐ) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XXI) с фторидом калия и тетрабутиламмониййодидом, с последующим добавлением диметилмалеата в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид.

Стадия (ΐν) обычно включает восстановление нитрогруппы соединения формулы (XXII) с последующей циклизацией полученного свободного амина ΐπ зйи, с получением лактама (IV). Указанная реакция восстановления может быть проведена в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии никеля Ренея.

Соединения (V) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с подходящим восстановителем, таким как диизобутилалюминийгидрид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора, при подходящей температуре, такой как -78°С, с получением промежуточного полуаминаля, который затем может быть преобразован в соединение (V) путем взаимодействия с цианидом триметилсилила и трифторметансульфонатом триметилсилила в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры (см., например, 1оигпа1 о£ 1Ье Атепсап Сйет1са1 8ос1е1у, 129(42), 12890-12895; 2007).

Соединения формулы (XIII) могут быть получены в соответствии со следующей схемой 7.

- 11 017960

Схема 7

ПЛ Ма

МеО₂С

Стадия (ϋ·)

Стадия (1) обычно включает реакцию Виттига кетона (XIX) с трифенилметилфосфонийбромидом в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия или трет-бутоксида калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне от -15 до 25°С.

Стадия (ίί) обычно включает взаимодействие олефина (XXIII) с аллилглицин азот-защищенным производным в присутствии катализатора Ховейда-Граббса (Иоуеуйа-СгиЬЬз) 2-ой генерации, то есть (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор-(о-изопропоксифенилметилен)рутения, обычно в дихлорметане или 1,2-дихлорэтане при кипячении с обратным холодильником в течение нескольких часов.

Стадия (ίίί) обычно включает циклизацию гомоаллиламинопроизводных (XXIV) с молекулярным йодом в диполярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при комнатной температуре и в присутствии основания, например бикарбоната натрия или карбоната натрия.

Реакция соединения (XIV) может быть также проведена с азотом Ν-защитной группы с походящей Ν-защитной группой.

Соединения формулы (XIV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (I), где К9 представляет собой СН₂ОН, с подходящим кислород защищающим агентом, таким как триметилсилилхлорид, тетрабутилдиметилсилилхлорид или трет-бутилдифенилсилилхлорид.

Соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XII)

где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), К11 представляет собой метил или этил, Р1 представляет собой подходящую азот защитную группу, и Р2 представляет собой подходящую енолэфирную защитную группу, такую как эфир силиленола (то есть, третбутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, триметилсилил) или эфир алкиленола (то есть этил, метил), которое включает удаление енол эфирной защитной группы Р2 с помощью подходящего реагента с образованием соединения (XI).

Например, когда Р2 представляет собой енол трет-бутилдиметилсилилового эфира, удаление защитной группы обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XII) с фторидом цезия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или метанол, в присутствии слабой кислоты, такой как уксусная кислота, при комнатной температуре. Могут быть использованы другие подходящие фторидные реагенты (см., Сгеепе, \\4ιΙζ Рго1есйуе дгоирз ίη огдашс зуп1йе818), такие как тетрабутиламмонийфторид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при комнатной температуре.

Соединение формулы (XII) может быть получено реакцией олефинизации Хорнера-ВадсвортаЭммонса (Ногпег-^айзшэПН-Еттопз) соединения формулы (XXIV), где К2, КЗ, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р1 представляет собой подходящую азот-защитную группу

с подходящим фосфонатом (XXV) (см. Те1гайейгоп Ье11. 1981, 22, 663-666; I. Огд. Сйет. 2006, 11, 9144-9152), где К' представляет собой подходящую С1_-4алкильную группу, такую как метил, и К11 пред

- 12 017960 ставляет собой метил или этил, в присутствии основания, с образованием фосфонатного карбаниона.

Например, когда К' представляет собой метил, К11 представляет собой метильный или этильный заместитель, и Р2 представляет собой трет-бутилдиметилсилиловый эфир или этиловый эфир, указанная реакция Хорнера-Вадсворта-Эммонса обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XXIV) с подходящим основанием, таким как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии соли металла, такой как хлорид лития, при подходящей температуре, такой как 0°С, с последующим добавлением соединения (XXIV) (см. 1. Ογ§. СИет. 2006, 72, 9144-9152). Могут быть использованы другие основания, такие как гидрид натрия, гидрид калия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид лития, трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры (см. Те1гайе4гоп 1,еИ. 1981, 22, 663-666; Ь. Кигй, В. С’/ако 81га1едде аррНсайопз о£ патес.1 геасйопз т огдатс 8уп1Ие818).

Соединение формулы (XXIV) может быть получено путем окислительного расщепления соединения формулы (XXVI), где К2, К3, К4, К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р1 представляет собой подходящую азот-защитную группу

которое включает обработку озоном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, такой как -78°С, с последующим восстановлением промежуточного озонида до альдегида (XXIV) с подходящим восстановителем, таким как диметилсульфид, при подходящей температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры. Могут быть использованы другие восстановители, такие как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры.

Альтернативно, указанное окислительное расщепление может включать взаимодействие соединения (XXVI) с тетраоксидом осмия в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при комнатной температуре, с последующей обработкой периодатом натрия.

Соединение формулы (XXVI) может быть получено путем аллилирования соединения формулы (XXV)

где Р1 представляет собой подходящую азот-защитную группу, которое включает добавление аллильного производного металлоорганического реагента к имину (XXV), с получением смеси двух диастереоизомеров (XXVIа) и (XXVIЬ)

Указанная смесь диастереоизомеров может быть разделена на два отдельных диастереоизомера с помощью общеизвестных методов, таких как хроматография или кристаллизация.

Например, когда Р1 представляет собой (К или 8) трет-бутилсульфинильную группу, указанная реакция аллилирования обычно может включать взаимодействие соединения формулы (XXV) с подходящим аллильным металлоорганическим реагентом, таким как бромид аллилцинка, образованного т зйи из аллилбромида и цинка в подходящем растворителе, таком как ТГФ, при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры. Примеры подходящих аллильных металлоорганических реагентов включают, но ограничиваются ими, аллильные магниевые реагенты, аллильные производные бора, аллилсиланы, производные аллилстаннанов, и реакция может быть промотирована кислотами Льюиса.

Альтернативно, соединение формулы (XXV), где нет защитной группы и Р1 представляет собой водород, может быть подвергнуто взаимодействию с подходящим производным аллильного металлоорганического реагента, таким как реагенты аллилбора (см., СИет. Соттип., 2005, 5551-5553). Защита азота

- 13 017960 с помощью подходящей защитной группы Р1, такой как трет-бутилоксикарбонил (Вос) или (СЬ/), дает соединение (XXVI).

Соединение формулы (XXV) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XIX)

с подходящим амином, таким как (К)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид или (8)-(-)-2-метил-2пропансульфинамид, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, в присутствии этоксида титана (IV) (см., δγηίβΐΐ, (16), 2565-2568; 2006). Примеры подходящих аминов включают, но ограничиваются ими, любые другие сульфинамиды, такие как, например, п-толилсульфинамид, аммиак, бензиламин, глицин.

Альтернативно, соединения формулы (XXVI) могут быть получены в соответствии со схемой 8, где К7 и К8 являются такими, как определено в формуле (I), и Р1 представляет собой подходящую азотзащитную группу.

(XXVII)

Схема 8

Стадия (1) обычно включает ίη зйи образование промежуточного имина, полученного обработкой соединения формулы (XXVII), защищенного подходящей азот-защитной группой, такой как третбутилоксикарбонил (Вос), аммиаком в подходящем растворителе, таком как МеОН, с последующим добавлением подходящего аллильного металлоорганического реагента, такого как, например, 4,4,5,5тетраметил-2-(2-пропен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолан, с получением соединения (XXVIII), где К7 и К8 представляют собой водород.

Стадия (и) обычно включает защиту соединения формулы (XXVIII) подходящей азот-защитной группой Р₁. Например, когда Р₁ представляет собой бензилоксикарбонил (СЬ/), указанная реакция введения защиты обычно включает взаимодействие соединения формулы XXVIII с дибензилдикарбонатом в подходящем растворителе, таком как ЭСМ, при подходящей температуре, такой как 0°С.

Стадия (ίίί) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XXIX) с подходящим амином, таким как {[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}метиламин или {(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}метиламин, в присутствии трифосгена и подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, при подходящей температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником. Например, когда соединение формулы (XXIX) представляет собой отдельный энантиомер и амин представляет собой рацемат, такой как {1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}метиламин, указанная реакция включает образование смеси диастереоизомеров, разделение которых на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация.

Реакция аллилирования, описанная для стадии (1) , дает смесь диастереоизомеров, разделение которых на отдельные диастереоизомеры может быть проведено общеизвестными методами, такими как хроматография или кристаллизация, см. схему 9.

Схема 9

		К8 |	&	\\
о.
		(1) д
	Т Гз		г		1
				б (К,)
		И
	(XXVII)		(ХХУШа)	(ХХУШЬ)

Получение соединений (XIX) описано в публикации РСТ ШО 0232867, опубликованной 25 апреля 2002.

- 14 017960

Получение соединений (XXVI) описано в публикации РСТ ^02007107818, опубликованной 27 сентября 2007.

Получение соединений (XXVII) описано в публикации РСТ ^02008090117, опубликованной 31 июля 2008.

Когда требуется конкретный энантиомер соединения общей формулы (I), он может быть получен, например, повторным растворением соответствующей смеси энантиомеров соединения формулы (I), используя общеизвестные способы.

Таким образом, например, конкретные энантиомеры соединения формулы (I) могут быть получены из соответствующей смеси энантиомеров соединения формулы (I) при использовании хиральной ВЭЖХ.

Альтернативно, энантиомеры соединения общей формулы (I) могут быть синтезированы из соответствующего оптически активного промежуточного соединения при использовании любого общего способа, описанного в данном описании.

Когда желательно выделить соединение формулы (I) в виде соли, например фармацевтически приемлемой соли, она может быть получена взаимодействием соединения формулы (I) в виде свободного основания с соответствующим количеством подходящей кислоты и в подходящем растворителе, таком как спирт (например, этанол или метанол), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран).

Фармацевтически приемлемые соли также могут быть получены из других солей, включая другие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) , при использовании общеизвестных способов.

Соединения формулы (I) могут быть легко выделены в сочетании с молекулами растворителя путем кристаллизации или упаривания подходящего растворителя, с получением соответствующих сольватов.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают аффинностью и являются специфическими антагонистами в отношении тахикининов, включая вещество Р и другие нейрокинины.

Тахикинины представляют собой семейство пептидов, которые имеют общий карбоксильный конец последовательности Они принимают активное участие в физиологии как низших, так и высших форм жизни. В форме жизни млекопитающих основные тахикинины представляют собой вещество Р (8Р), нейрокинин А (ΝΚΑ) и нейрокинин В (ΝΚΒ), которые выполняют функцию нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. Тахикинины млекопитающих могут содействовать патофизиологии ряда заболеваний человека.

Было определено три типа тахикининовых рецепторов, а именно ΝΚ1 (8Р-предпочтительный), ΝΚ2 (ΝΚΑ-предпочтительный) и ΝΚ3 (ΝΚΒ-предпочтительный), которые широко распределены по всей центральной нервной системе (ЦНС) и периферической нервной системе.

В частности, соединения настоящего изобретения представляют собой антагонисты ΝΚ1 рецептора.

Соединения настоящего изобретения полезны при лечении состояний, опосредованных тахикининами.

В рамках настоящего изобретения термины, описывающие используемые в данном описании показания, классифицируются в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим болезням, 4-ое издание, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией (ϋ8Μ-Γν) и/или Международной классификации болезней, 10-ое издание (ЮЭ-Ю). Указанные в представленных документах различные подтипы расстройств рассматриваются как часть настоящего изобретения. Цифры в скобках после перечисленных ниже заболеваний относятся к классификационному коду в Э8М-Ш.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при лечении следующих расстройств:

Депрессия и расстройство настроения, включая тяжелый депрессивный эпизод, маниакальный синдром, смешанный эпизод и эпизод гипомании; депрессивные расстройства, включая тяжелое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), иные (неклассифицируемые) депрессивные расстройства (311); биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (рекуррентные тяжелые депрессивные эпизоды с эпизодами гипомании) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и неуточненное биполярное расстройство (296.80); другие расстройства настроения, включая расстройство настроения, обусловленное общей медицинской патологией (293.83), которые включают подтипы с признаками эпизода, подобного тяжелой депрессии, с маниакальными признаками и со смешанными признаками), расстройство настроения, вызванное воздействием веществ (включая подтипы с признаками депрессии, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство настроения (296.90).

Тревожные расстройства, включая приступ панического расстройства; паническое расстройство, включая паническое расстройство без агорафобии (300.01) и паническое расстройство с агорафобией (300.21); агорафобия; агорафобия без истории панического расстройства (300.22), специфическая фобия (300.29) (ранее называемая простой фобией), включая подтипы: боязнь животных, боязнь естественных явлений окружающего мира, боязнь вида крови/инъекции/травм, боязнь определённой ситуации, другой тип), социальная фобия (социальное тревожное расстройство, 300.23), расстройство обсессивно

- 15 017960 компульсивное (300.3), расстройство посттравматическое стрессовое (309.81), острая реакция на стресс (308.3), расстройство генерализованной тревоги (300.02), тревожное расстройство, обусловленное общей медицинской патологией (293.84), тревожное расстройство вследствие приема веществ, тревожное расстройство, вызванное разлукой (309.21), тревожное расстройство адаптации (309,24) и неуточненное (неклассифицируемое) тревожное расстройство (300.00).

Расстройства, обусловленные веществами, включая расстройства, связанные с употреблением веществ, такие как зависимость от химических веществ, страстное желание употреблять вещества и наркотическая зависимость и токсикомания; расстройства вследствие приема веществ, такие как интоксикация веществами, синдром отмены приема веществ, делирий вследствие приема веществ, стойкая деменция вследствие приема веществ, стойкое амнестическое расстройство вследствие приема веществ, психотическое расстройство вследствие приема веществ, расстройство настроения вследствие приема веществ, тревожное расстройство вследствие приема веществ, сексуальная дисфункция вследствие приема веществ, расстройство сна вследствие приема веществ и не проходящее расстройство восприятия, вызванное галлюциногеном (стоп-кадры); расстройства, связанные с употреблением алкоголя, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольное опьянение (303.00), синдром отмены приема алкоголя (291.81), алкогольный делирий, алкогольный синдром отмены с делирием, стойкая деменция, вызванная алкоголем, стойкое амнестическое расстройство, вызванное алкоголем, психическое расстройство, вызванное алкоголем, расстройство настроения, вызванное алкоголем, тревожное расстройство, вызванное алкоголем, сексуальная дисфункция, вызванная алкоголем, расстройство сна, вызванное алкоголем и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с алкоголем (291.9); расстройства, связанные с приемом амфетаминов (или веществ, сходных по воздействию с амфетаминами), такие как зависимость от амфетаминов (304.40), злоупотребление амфетаминами (305.70), интоксикация амфетаминами (2 92.8 9), синдром отмены амфетаминов (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением амфетаминов, психотическое расстройство, вызванное амфетаминами, расстройство настроения, вызванное амфетаминами, тревожное расстройство, вызванное амфетаминами, сексуальная дисфункция, вызванная амфетаминами, расстройство сна, вызванное амфетаминами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с амфетаминами (292.9); расстройства, связанные с употреблением кофеина, такие как интоксикация кофеином (305.90), тревожное расстройство, вызванное кофеином, расстройство сна, вызванное кофеином, неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением кофеина (292.9); расстройства, связанные с употреблением каннабиса, такие как расстройства, связанные с привыканием к каннабису (304.30), зависимость от каннабиса (305.20), интоксикация каннабисом (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением каннабиса, психотическое расстройство, вызванное каннабисом, тревожное расстройство, вызванное каннабисом, неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением каннабиса, (292.9); расстройства, связанные с употреблением кокаина (304.20), злоупотребление кокаином (305.60), интоксикация кокаином (292.89), синдром отмены кокаина (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением кокаина, психотическое расстройство, вызванное кокаином, психотическое расстройство, вызванное кокаином, расстройство настроения, вызванное кокаином, тревожное расстройство, вызванное кокаином, сексуальная дисфункция, вызванная кокаином, расстройство сна, вызванное кокаином и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употребление кокаина (292.9); расстройства, связанные с употреблением галлюциногенов, такие как зависимость от галлюциногенов (304.50), злоупотребление галлюциногенами (305.30), интоксикация галлюциногенами (292.89), стойкое расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами (стоп-кадры) (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением галлюциногенов, психотическое расстройство, вызванное галлюциногенами, расстройство настроения, вызванное галлюциногенами, тревожное расстройство, вызванное галлюциногенами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением галлюциногенов (2 92.9); расстройства, связанные с употреблением ингалятов, такие как зависимость от ингалятов (304.60), злоупотребление ингалятами (305.90), интоксикация ингалятами (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением ингалятов, стойкая деменция, вызванная ингалятами, психотическое расстройство, вызванное ингалятами, расстройство настроения, вызванное ингалятами, тревожное расстройство, вызванное ингалятами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с ингалятами (292.9); расстройства, связанные с употреблением никотина, такие как зависимость от никотина (305.1), синдром отмены никотина (292.0) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с никотином (292.9); расстройства, связанные с употреблением опиатов, такие как зависимость от опиатов (304.00), злоупотребление опиатами (305.50), интоксикация опиатами (292.89), синдром отмены приема опиатов (2 92.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением опиатов, психотическое расстройство, вызванное опиатами, расстройство настроения, вызванное опиатами, сексуальная дисфункция, вызванная опиатами, расстройство сна, вызванное опиатами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением опиатов (292.9); расстройства, связанные с употреблением фенилциклидина (или веществ, сходных по воздействию с фенилциклидином), такие как зависимость от фенилциклидина (304.60), злоупотребление фенилциклидином

- 16 017960 (305.90), интоксикация фенилциклидином (292.89), интоксикационный делирий, связанный с употреблением фенилциклидина, психотическое расстройство, вызванное фенилциклидином, расстройство настроения, вызванное фенилциклидином, тревожное расстройство, вызванное фенилциклидином и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением фенилциклидина (292.9); расстройства, связанные с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств, такие как зависимость от седативных, снотворных или анксиолитических средств (304.10), злоупотребление седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (305.40), интоксикация седативными, снотворными или анксиолитическими средствами (292.89), синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.0), интоксикационный делирий, связанный с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств, синдром отмены седативных, снотворных или анксиолитических средств с делирием, стойкая деменция, вызванная седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, стойкое амнестическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, психотическое расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, расстройство настроения, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, тревожное расстройство, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, сексуальная дисфункция, вызванная седативными, снотворными или анксиолитическими средствами, расстройство сна, вызванное седативными, снотворными или анксиолитическими средствами и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство, связанное с употреблением седативных, снотворных или анксиолитических средств (292.9); расстройства, связанные с употреблением нескольких психоактивных веществ, такие как зависимость от нескольких психоактивных веществ (304.80); и другие (неизвестные) расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, такие как анаболические стероиды, летучие нитраты и закись азота.

Расстройства сна, включая первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная инсомния (307.42), первичная гиперсомния (307.44), расстройство сна, связанное с дыханием (780.59), расстройства сна, связанные с циркадианными ритмами (307.45) и неуточненная (неклассифицируемое) диссомния (307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомния, например, расстройство в виде кошмарных сновидений (307.47), расстройство в виде ночных ужасов (307.46), снохождение (307.46) и парасомния неуточненная (неклассифицируемая) (307.47); расстройства сна, связанные с другим психическим расстройством, такие как инсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); расстройство сна вследствие общего медицинского показания, в частности нарушения сна, связанные с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, нейропатическая боль, синдром усталых ног, болезни сердца и легкого; и расстройство сна вследствие приема веществ, включая подтипы: инсомния, гиперсомния, парасомния и смешанный тип; апноэ во сне и синдром десинхронизации физиологических циклов после трансмеридиональных перелётов.

Пищевые расстройства, такие как нервная анорексия (307.1) включая подтипы: ограничительный тип анорексии и переедание/искусственное выведение пищи; нервная булимия (307.51), включая подтипы: с искусственным выведением пищи/без искусственного выведения пищи; ожирение; компульсивное пищевое расстройство; расстройство приема пищи, связанное с регулярным перееданием; и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство приема пищи (307.50).

Аутизм, включая аутистическое расстройство (299.00), синдром Аспергера (299.80), синдром Ретта (299.80), дезинтегративное расстройство детского возраста (299.10) и неуточненное (неклассифицируемое) первазивное расстройство (299.80, включая атипичный аутизм).

Синдром гиперактивности и дефицита внимания, включая подтипы: синдром гиперактивности и дефицита внимания смешанного типа (314.01), синдром гиперактивности и дефицита внимания преимущественно невнимательного типа (314.00), синдром гиперактивности и дефицита внимания преимущественно гиперактивно-импульсивного типа (314.01) и неуточненный (неклассифицируемый) синдром гиперактивности и дефицита внимания (314.9); гиперкинетическое расстройство; расстройства с деструктивным поведением, такие как кондуктивное расстройство, включая подтипы: расстройство поведения, начинающееся в детском возрасте (321.81), расстройство, начинающееся в подростковом возрасте (312.82), и начинающееся в неопределенном возрасте (312.89), расстройство в виде оппозиции (313.81) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство с деструктивным поведением и расстройства в виде тика, такие как синдром Туретта (307.23):

Расстройства личности, включая подтипы: параноидное расстройство личности (301.0), шизоидное расстройство личности (301.20), шизотипическое расстройство личности (301.22), антисоциальное расстройство личности (301.7), пограничное расстройство личности (301.83), гистрионное расстройство личности (301.50), нарциссическое расстройство личности (301.81), уклоняющееся (избегающее) расстройство личности (301.82), зависимое расстройство личности (301.6), обсессивно-компульсивное расстройство личности (301.4) и неуточненное (неклассифицируемое) расстройство личности (301.9):

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения сексуальных дисфункций, включая расстройства, такие как гипоактивное расстройство сексуального предпочтения (302.71) и расстройство, связанное с сексуальным отвращением (302.79); расстройство сексуального возбуждения,

- 17 017960 такие как расстройство сексуального возбуждения у женщин (302.72) и расстройство эрекции у мужчин (302.72); оргазмические расстройства, такие как оргазмическое расстройство у женщин (302.73), оргазмическое расстройство у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); сексуальное болевое расстройство, такие как диспареуния (302.76) и вагинизм (306,51); неуточненная (неклассифицируемая) сексуальная дисфункция (302.70); парафилии, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттаризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84), фетишистский трансвестизм (302.3), вуайеризм (302.82) и неуточненная (неклассифицируемая) парафилия (302.9); расстройства половой идентификация, такие как расстройства половой идентификация у детей (302.6) и расстройства половой идентификации у подростков и взрослых (302.85) и неуточненное (неклассифицируемое) сексуальное расстройство (302.9).

Соединения настоящего изобретения также могут быть использованы в качестве противовоспалительных средств. В частности, они могут быть использованы при лечении воспаления при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; при лечении воспалительных заболеваний желудочнокишечного тракта, таких как болезнь Крона, язвенный колит, воспаление кишечника и поражение при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов; воспалительные кожные заболевания, такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит, гиперактивный мочевой пузырь и неотложное недержание мочи; и воспаление глаз и полости рта.

Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы при лечении аллергических расстройств, в частности, аллергических расстройств кожи, таких как уртикария, и аллергических расстройств дыхательных путей, таких как ринит.

Соединения настоящего изобретения также используют при лечении рвоты, то есть тошноты, рвотных позывов и извержения рвотных масс. Рвота включает острую рвоту, отсроченную рвоту и рвоту ожидания. Соединения настоящего изобретения используют в лечении рвоты, вне зависимости от того, что ее вызывает. Например, рвота может быть вызвана лекарственными средствами, такими как химиотерапевтические средства для лечения злокачественных опухолей, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксическими антибиотиками, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболитами, например цитарабин, метотрексат и 5-фторурацил; алкалоидами барвинка, например этопозид, винбластин и винкристин; и другими средствами, такими как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинациями; лучевой болезнью; лучевой терапией, например облучением грудной клетки или брюшной полости, например при лечении злокачественной опухоли; ядами; токсинами, такими как токсины, получаемые в результате метаболических расстройств или инфекции, например, гастрит, или высвобождаемые при бактериальной или вирусной гастроинтестинальной инфекции; беременностью; вестибулярными расстройствами, такими как болезнь движения, вертиго, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационной слабостью; гастроинтестинальной обструкцией; пониженной гастроинтестинальной подвижностью; висцеральной болью, например инфарктом миокарда или перитонитом; гемикранией; повышенным внутричерепным давлением; пониженным внутричерепным давлением (например, высотная болезнь); опиоидными аналгетиками, такими как морфин; и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), такой как эрозивная ГЭРБ и симптоматическая ГЭРБ или неэрозивная ГЭРБ, кислотная диспепсия, невоздержанность в еде или питье, повышенная кислотность желудка, расстройство желудка, изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога после приема пищи, диспепсия и функциональная диспепсия.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы при лечении гастроинтестинальных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), такая как эрозивная ГЭРБ и симптоматическая ГЭРБ или неэрозивная ГЭРБ, кислотная диспепсия, невоздержанность в еде или питье, повышенная кислотность желудка, расстройство желудка, изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога после приема пищи, диспепсия и функциональная диспепсия (такая как язвоподобная диспепсия, диспепсия с симптомами нарушения моторики и неспецифическая диспепсия) хроническая констипация; кожные расстройства, такие как псориаз, зуд и солнечный ожог; вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Райно; церебральная ишемия, такая как церебральный вазоспам при субарахноидальном кровоизлиянии; фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродерма и эозофильный фасциолёз; расстройства, связанные с усилением или угнетением иммунитета, такие как системная красная волчанка и ревматические заболевания, такие как фиброзит; и кашель.

В контексте настоящего изобретения термин боль включает хроническую воспалительную боль (например, боль, связанную с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и юношеским артритом); скелетно-мышечную боль; боль в нижнем отделе спины и боль в горле; растяжения и надрывы; невропатическую боль; симпатически поддерживаемую боль; миозит; боль, связанную со злокачественной опухолью и фибромиалгией; боль, относящуюся к гемикрании; боль, относящуюся к кластерной и хронической ежедневной головной боли; боль, связанную с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда; ревматическая атака; боль, связанную с функциональными кишечными расстройствами, такими как неязвенная дисперсия, боль в грудной

- 18 017960 клетке, не связанная с заболеванием сердца, и синдром раздраженного кишечника; боль, связанную с ишемией миокарда; послеоперационная боль; головную боль; зубную боль; дисменорею; невралгию; синдром фибромиалгии; комплексный регионарный болевой синдром (КРБС типа I и II); невропатические болевые синдромы (включая диабетическую невропатию; невропатическую боль вследствие химиотерапии; ишиалгию; неспецифическую боль в нижнем отделе спины; боль при рассеянном склерозе; ВИЧ-связанную невропатию; постгерпетическую невралгию; тригеминальную невралгию) и боль в результате физической травмы, ампутации, при злокачественной опухоли, воздействии токсинов или хронических воспалительных состояниях.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения кахексии, включая системную кахексию, кахексию при инфекции или злокачественном образовании и кахексию при СПИДе, почечной недостаточности, сердечной недостаточности и легочной недостаточности.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для лечения пациентов, страдающих синдромом анорексии-кахексии, который представляет собой истощающее состояние, характеризующееся клиническим ходом пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, включая злокачественную опухоль, хроническое обструктивное заболевание легких, туберкулез, хроническую сердечную недостаточность и последнюю стадию почечной недостаточности.

Все различные формы и подформы нарушений, приведенных в данном описании, рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения являются особенно полезными при лечении или профилактике депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты.

Соединения настоящего изобретения являются особенно полезными при лечении или профилактике нарушений сна.

Изобретение, таким образом, относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии.

Таким образом, изобретение также относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике вышеуказанных нарушений.

Изобретение, кроме того, относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики состояний, опосредованных тахикининами, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики состояний, для которых антагонизм рецептора ΝΚ1 является полезным, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики вышеуказанных нарушений у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении состояний, опосредованных тахикининами.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении состояний, для которых антагонизм рецептора ΝΚ1 является полезным.

В другом аспекте изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении вышеуказанных нарушений.

В другом аспекте, изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для применения при лечении депрессии, тревоги, нарушений сна или рвоты.

При использовании в терапии соединения формулы (I) обычно вводят в состав стандартной фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены при использовании стандартных способов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для применения при лечении вышеуказанных нарушений, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацев

- 19 017960 тически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Соединения настоящего изобретения могут быть применены в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики психотических нарушений, такими как: 1) антипсихотические средства; ΐΐ) лекарственные средства экстрапирамидальных побочных эффектов, например антихолинергические средства (такие как бензтропин, биперидин, проциклидин и тригексифенидил), антигистамины (такие как дифенгидрамин) и допаминергические средства (такие как амантадин); ίίί) антидепрессанты; ίν) анксиолитики и ν) усилители когнитивных функций, например ингибиторы холинэстеразы (такие как такрин, донезепил, ривазтигмин и галантамин).

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антидепрессантами для лечения или профилактики депрессии и расстройства настроения.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с опиоидным аналгетиком для лечения и профилактики боли.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики биполярных расстройств, такими как: 1) стабилизаторы настроения; ΐΐ) антипсихотические средства и ίίί) антидепрессанты.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики тревожного состояния нарушений, такими как: ί) анксиолитики и и) антидепрессанты.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для облегчения никотиновой абстиненции и уменьшения пристрастия к никотину, такими как: ί) никотиновая заместительная терапия, например сублингвальный препарат никотин бета-циклодекстрин и никотиновые лепешки и и) бупропион.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами облегчения алкогольной абстиненции и уменьшения пристрастия к алкоголю, такими как: ί) антагонисты рецептора ΝΜΌΆ, например акампросат; ίί) агонисты рецептора САВЛ, например тетрабамат и ίίί) антагонисты опиодных рецепторов, например налтрексон.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами облегчения опиатной абстиненции и уменьшения пристрастия к опиатам, такими как: ί) агонист мю-опиатных рецепторов/антагонист каппа-опиатных рецепторов, например бупренорфин; ίί) антагонисты опиатных рецепторов, например налтрексон; и ίίί) сосудорасширяющие гипотензивные средства, например лофексидин.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики нарушений сна, такими как: ί) бензодиазепины, например, темазепам, лорметазепам, эстазолам и триазолам; ίί) не-бензодиазепиновые снотворные средства, например золпидем, зопиклон, залеплон и индиплон; ίίί) барбитураты, например апробарбитал, бутабарбитал, пентобарбитал, секобарбитал и фенробарбитал; ίν) антидепрессанты; ν) другие седативные-снотворные средства, например хлораль гидрат и хлорметиазол.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения анорексии, такими как: ί) стимуляторы аппетита, например ципрогептидин; ίί) антидепрессанты; ίίί) антипсихотические средства; ίν) цинк и ν) предменструальные средства, например пиридоксин и прогестероны.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики булимии, такими как: ί) антидепрессанты; ίί) антагонисты опиатных рецепторов; ίίί) противорвотные средства, например ондасетрон; ίν) антагонисты рецепторов тестостерона, например флутамид; ν) стабилизаторы настроения; νί) цинк и νίί) предменструальные средства.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики аутизма, такими как: ί) антипсихотические средства; ίί) антидепрессанты; ίίί) анксиолитики и ίν) стимуляторы, например метилфенидат, амфетаминовые препараты и пемолин.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики ΛΟΗΌ, такими как: ί) стимуляторы, например метилфенидат, амфетаминовые препараты и пемолин; и ίί) нестимуляторы, например ингибиторы повторного захвата норэпинефрина (такие как атомоксетин), агонисты альфа-2-адренорецепторов (такие как клонидин), антидепрессанты, модафинил и ингибиторы холинэстеразы (такие как галантамин и донезепил).

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения нарушений личности, такими как: ί) антипсихотические средства; ίί) антидепрессанты; ίίί) стабилизаторы настроения и ίν) анксиолитики.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики половой дисфункции у мужчин, такими как: ί) ингибиторы фосфодиэстеразы V, например варденафил и силденафил; ίί) агонисты допамина/ингибиторы транспорта допамина, например апоморфин и бупроприон; ίίί) антагонисты альфа-адренорецептора, например фентоламин; ίν) агонисты простагландина, например алпростадил; ν) агонисты тестостерона, такие как тестосте

- 20 017960 рон; νί) ингибиторы транспорта серотонина, например ингибиторы повторного захвата серотонина; ν) ингибиторы транспорта норадреналина, например ребоксетин и νίί) агонисты 5-НТ1А, например флибансерин.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с такими же агентами, которые указаны в отношении половой дисфункции у мужчин, для лечения или профилактики половой дисфункции у женщин, и, кроме того, с агонистом эстрогена, такого как эстрадиол.

Антипсихотические лекарственные средства включают конкретные антипсихотические средства (например хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксин, галопепиридол, молиндон и локсапинлоксапин) и атипичные антипсихотические средства (например клозапин, оланзапин, ризперидон, кветиапин, арипиразол, зипразидон и амисульприд).

Антидепрессантные лекарственные средства включают ингибиторы повторного захвата серотонина (такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин); двойные ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина (такие как венлафаксин, дулоксетин и милнаципран); ингибиторы повторного захвата норадреналина (такие как ребоксетин); трициклические антидепрессанты (такие как амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноамин оксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин) и другие (такие как бупропион, миансерин, миртазапин, нефазодон и тразодон).

Лекарственные стабилизаторы настроения включают вальпроат/вальпроевая кислота/дивальпроекс лития, натрия, карбамазепин, ламотригин, габапентин, топирамат и тиагабин.

Анксиолитики включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам.

Опиоидные аналгетики включают алфентанил, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, кодеин, диацетилморфин, дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, лофентанил, меперидин, метадон, морфин, налбуфин, оксикодон, оксиморфон, петназоцин, пропоксифенем, ремифентанил и суфентанил.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с блокаторами Να каналов для лечения эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

В контексте комбинации с блокаторами Να каналов термин эпилепсия предназначен для включения эпилепсии и синдромов эпилепсии. Различные типы эпилепсии и эпилептических припадков, указанные ниже, рассматриваются как часть настоящего изобретения: частичное начало эпилепсии (заместительная эпилепсия височной доли, неокортикальная эпилепсия и Расмуссен-эпилепсия), генерализированные начальные припадки, эпилептические судороги по синдрому Леннокса-Гасто (тонические, атонические миоклонические, нетипичные отсутствующие и генерализированные тонические-клонические), синдромы абсансной эпилепсии и ювенильная миоклоническая эпилепсия.

Комбинации соединений настоящего изобретения с блокатором Να каналов также могут быть полезными при лечении и/или профилактике нарушений, которые могут быть подвергнуты лечению и/или профилактике антиконвульсивными средствами, такими как эпилепсия, включая посттравматическую эпилепсию, обсесивно-конвульсивные нарушения (ОСО), нарушения сна (включая нарушения циркодиального ритма, инсомнию & нарколепсию), тики (например, синдром Жилль де ла Туаретта), атаксию, мышечную ригидность (спастичность) и дисфункцию височно-нижнечелюстного сустава.

В контексте комбинации с блокаторами Να каналов термин психотических расстройство включает:

ί) Шизофрению, включая подтипы параноидного типа (295.30), неорганизованного типа (295.10), кататонического типа (295.20), недифференцированного типа (295.90) и остаточного типа (295.60); шизофреноформное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70), включая подтипы биполярного типа и депрессивного типа; бредовое расстройство (297.1), включая подтипы эротоманиакального типа, типа мании величия, типа ревности, типа бреда преследования, соматического типа, смешанного типа и неспецифического типа; короткое психотическое расстройство (298.8); общее психотическое расстройство (297.3); психотическое расстройство, вызванное общим медицинским состоянием, включая подтипы с бредом и с галлюцинациями; психотическое расстройство, вызванное химическими веществами, включая подтипы с бредом (293.81) и с галлюцинациями (293.82); и психотическое расстройство не указанное иным образом (298.9).

В контексте комбинации с блокаторами Να каналов термин боли включает боли при хроническом воспалении (например, боли, связанные с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрический артрит и ювенильный артрит); костно-мышечные боли; боли в нижнем отделе спины и шее; растяжение связок и растяжение сухожилий; невропатические боли; симпатически поддерживаемые боли; миозит; боли, связанные раковым заболеванием и фибромиалгией; боли, связанные с мигренью; боли, связанные с сильной приступообразной головной болью с периодическими рецидивами и хроническая каждодневная головная боль; боли, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как вирусная инфекция верхних дыхательных путей; острая ревматическая лихорадка;

- 21 017960 боли, связанные с нарушениями функций кишечника, такими как боли при неязвенной диспепсии, не относящиеся к сердцу боли в груди и синдром раздраженного кишечника; боли, связанные с ишемией миокарда; постоперационные боли; головная боль; зубная боль; дисменорея; невралгия; синдром фибромиалгии; синдром совокупных региональных болей (СКР8 типы I и II); синдромы невропатических болей (включая диабетическую невропатию; вызванные химиотерапией невропатические боли; ишиалгия; неспецифические боли в нижнем отделе спины; склероз боли при рассеянном склерозе; связанная с ВИЧ невропатия; постгерпетическая невралгия; невралгия тройничного нерва); и боли в результате психической травмы, ампутации, рака, токсических или хронических воспалительных состояний.

В контексте комбинации с блокаторами №1 каналов термин депрессии и расстройство настроения включает депрессии и расстройства настроения, включая основной депрессивный эпизод, маниакальный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные нарушения, включая основное депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство, не указанное иным образом (311); биполярные нарушения, включая биполярное расстройство I, биполярное расстройство II (рецидивные основное депрессивные синдромы, гипоманиакальные эпизоды) (296.89), циклотимии (301.13) и биполярное расстройство не указанное иным образом (296.80); другие расстройства настроения, включая расстройство настроения, обусловленное общим медицинским состоянием (293.83), которое включает подтипы с депрессивными признаками, с основным депрессивно-подобным эпизодом, с маниакальными признаками и со смешанными признаками, расстройство настроения, вызванное химическими веществами (включая подтипы с депрессивными, с маниакальными признаками и со смешанными признаками) и расстройство настроения, не указанное иным образом (296.90).

В одном варианте осуществления изобретения депрессия и расстройство настроения, которые могут быть излечены путем введения комбинации соединения настоящего изобретения с блокаторами Νι каналов, представляют собой биполярное расстройство.

В одном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Νι каналов, выбранный из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, РгоЛ1ап11п™. Рго-ЕрапиЕп™ или Сегепеи™); окскарбазепин (ТгПер1а1™, Οχη^™ или \Уоск11агб™1); фенитоин; карбамазепин (СагЬа1го1, Ес.|ие1го™); лидокаин (АЬбВХ-3268); сафинамид (Ν\ν-1015); ралфинамид (Ν^1029); лакозамид ((2К)-2-(ацетиламино)-3-метокси-Ы-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (КИЕ-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Кроме того, в варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Νι каналов, выбранный из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, РгобПапЕп™, Рго-ЕрапиЕп™ или Сегепеи™), окскарбазепин (Тп1ер1а1™, ΟχιπίΌ™ или \Уоск11агб1™) , фенитоин, карбамазепин (СагЬа1го1, Едие1го™), лидокаин (АЬ6КХ-3268), сафинамид (Ν^-1015), ралфинамид (Ν^-1029), лакозамид ((2К)-2-(ацетиламино)-3-метокси-Ы-(фенилметил)пропанамид) и руфинамид (КИЕ-331).

Кроме того, в варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Νι каналов, выбранный из группы, включающей

3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин;

К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он; (5К)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Νι каналов, который представляет собой 3,5-диамино-6-(2,3дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединение 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в патенте ЕР 0021121В и в патенте И8 4602017. Соединение 3,5-диамино-6(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в ЕР 0021121В и И8 4602017.

В другом варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Νι каналов, который представляет собой К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединение К (-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ \ΥΟ 97/9317, опубликованной 13 марта 1997.

- 22 017960

Соединение К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в АО 97/9317.

В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Ыа каналов, который представляет собой (5К)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединение (5В)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ АО2007/042239. Соединение (5К)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в АО 2007/042239.

В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация, как указано в данном описании выше, включает блокатор Ыа каналов, который представляет собой (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Соединение (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты описаны в публикации РСТ АО2007/042240. Соединение (2К,5К)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть получены любым способом, описанным в АО 2007/042240.

В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов, включает блокатор Ыа каналов, который выбран из группы, включающей: фосфенитоин (СегеЪух™, Ртоббапбп™, Рто-Ерапибп™ или Сегепеи™); окскарбазепин (Ттбер!а1™, Охта!е™ или Аоскйатб!™); фенитоин; карбамазепин (СатЪа!то1, Ецне1го™); лидокаин (^^^-3268): сафинамид (ΝΑ-1015); ралфинамид (ΝΑ-1029); лакозамид ((2К)-2-(ацетиламино)-3-метокси-Ы(фенилметил)пропанамид); руфинамид (КПЕ-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (2К,58,7К.)-Ы⁸-{(1К.)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Изобретение, таким образом, кроме того относится к аспекту комбинации, содержащей соединение настоящего изобретения вместе с дополнительным терапевтическим агентом или агентами.

Комбинации, указанные выше, обычно могут быть предназначены для использования при получении фармацевтического препарата и поэтому фармацевтические препараты, содержащие комбинации, как указано выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом составляют дополнительный аспект настоящего изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций могут быть введены либо последовательно, либо одновременно в виде отдельных или объединенных фармацевтических препаратов.

Когда соединение настоящего изобретения используют в комбинации со вторым терапевтическим агентом, активным в отношении того же состояния заболевания, доза каждого соединения может отличаться от той, которая применяется, когда соединения используются отдельно. Подходящие дозы могут быть легко определены специалистом в данной области.

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретения предложена комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов, где по меньшей мере один из них представлен в терапевтической субдозе.

Терапевтическая субдоза представляет собой дозу лекарственного средства ниже, чем требуется для проявления значительного клинического успешного результата у пациента при введении отдельно.

В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов включает блокатор Ыа каналов, в терапевтической субдозе, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (СегеЪух™, Ртоббапбп™, Рто-Ерапибп™ или Сегепеи™); окскарбазепин (Тт11ер!а1™, Охта!е™ или Аоскйатб!™); фенитоин; карбамазепин (СагЪа!то1, Ецне1го™); лидокаин (А^6ΒX-3268); Сафинамид (ΝΑ-1015); ралфинамид (ΝΑ-1029); лакозамид ((2К)-2-(ацетиламино)-3метокси-Ы-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (КПЕ-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и

- 23 017960 соединение настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов, включает блокатор Ыа каналов который выбран из группы, включающей: фосфенитоин (СегеЬух™, Ргобйаийи™, Рго-Ераиийи™ или Сегеиеи™); окскарбазепин (Тп1ер1а1™, Охга1е™ или ^оекйагб!™); фенитоин; карбамазепин (СагЬа1го1, Ецие1го™); лидокаин (АЬСВХ-3268); сафинамид (N^-1015); ралфинамид (Ν\ν-1029); лакозамид ((2В)-2-(ацетиламино)-3-метокси-Ы(фенилметил)пропанамид); руфинамид (ВИР-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; В(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5В)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и соединение настоящего изобретения в терапевтической субдозе.

В дополнительном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов включает блокатор Ыа каналов, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, Ргобйаийи™, Рго-Ераиийи™ или Сегеиеи™); окскарбазепин (Тгйер1а1™. Охга1е™ или Vоскйа^άΐ™); фенитоин; карбамазепин (СагЬа!го1, ЕциеЬго™); лидокаин (АЬСВХ-3268); сафинамид (Νν-1015); ралфинамид (Νν-1029); лакозамид ((2В)-2-(ацетиламино)-3метокси-Ы-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (ВИР-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; В(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5В)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; такие соединение формулы (I) и блокатор Ыа каналов, оба вводятся в терапевтической субдозе.

В одном варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов, включает блокатор Ыа каналов, в терапевтической субдозе, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, Ргобйаийи™, Рго-Ераиийи™ или Сегеиеи™); окскарбазепин (Тгйер!а1™, Охга1е™ или Vоскйа^άΐ™); фенитоин; карбамазепин (СагЬа1го1, Ецие1го™); лидокаин (АЬСВХ-3268); сафинамид (Ы^-1015); ралфинамид (NV-1029); лакозамид ((2В)-2-(ацетиламино)-3метокси-Ы-(фенилметил)пропанамид); руфинамид (ВИР-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; В(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5В)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (2В,58,1В)-Ы⁸-{(1В)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

В другом варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов включает блокатор Ыа каналов, который выбран из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, Ргобйаийи™, Рго-Ераиийи™ или Сегеиеи™); окскарбазепин (Тг11ер1а1™, Охга1е™ или Vоскйа^άΐ™); фенитоин; карбамазепин (СагЬа1го1, ЕциеЬго™); лидокаин (АЬСВХ-32 68); сафинамид (Ы^-1015); ралфинамид (NV-1029); лакозамид ((2В)-2-(ацетиламино)-3-метокси-Ы(фенилметил)пропанамид); руфинамид (ВИР-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; В(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2В,5В)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (5В)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и (2В,58,7В)-Ы⁸-{(1В)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, в терапевтической субдозе.

В следующем варианте осуществления изобретения комбинация соединения настоящего изобретения с блокатором Ыа каналов, включает блокатор Ыа каналов который выбран из группы, включающей фосфенитоин (СегеЬух™, Ргобйаийи™, Рго-Ераиийи™ или Сегеиеи™); окскарбазепин (Тг11ер1а1™, Охга1е™ или Vоскйа^άΐ™); фенитоин; карбамазепин (СагЬа1го1, ЕдиеВо™); лидокаин (АЬСВХ-3268); са

- 24 017960 финамид (Ν^-1015); ралфинамид (Ν^-1029); лакозамид ((2К)-2-(ацетиламино)-3-метокси-N(фенилметил)пропанамид); руфинамид (КИЕ-331); 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{ [(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; и ^К^ДКГ^ЧЦКЩ-ЦД-бисСтрифторметил^енилЦтилЩ-Ц-фтор^-метилфенилГ^-метилДЗ-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемой соли; такие соединение (2К,58,1К)-N⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N⁸-метил-3,8диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид и блокатор № каналов, которые вводят оба в терапевтической субдозе.

Таким образом, изобретение также относится к комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором №1 каналов, для применения в терапии.

Таким образом, изобретение также относится к комбинации (2^.,58,1^-^4(1^)-143,5бисСтрифторметил^енилЦтилЩ-Ц-фтор^-метилфенилГ^-метилДГСдиазаспироЦ^деканДГС дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Νι каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

В одном варианте осуществления изобретения изобретение относится к комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Νι каналов для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

В варианте осуществления изобретения изобретение относится к комбинации (2^.,58,1^.)-^4(1^-)1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-N⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Νι каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль; для применения в качестве терапевтического вещества при лечении или профилактике эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Νι каналов.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения или профилактики эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли, у млекопитающих, включая людей, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации (2^58,1^.)-^4(1^-)1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-\⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Νι каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте изобретение относится к применению комбинации соединения настоящего изобретения с блокатором Νι каналов при получении лекарственного средства для применения при лечении эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

В другом аспекте изобретение относится к применению комбинации (2^.,58,1^-^4(1^-)-143,5

- 25 017960 бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-^-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли с блокатором Να каналов, который выбран из группы, включающей 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; К(-)-2,4-диамино-5-(2,3-дихлорфенил)-6-фторметилпиримидин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-1,7диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват; (2К,5К)-2-(4-{[(2фторфенил)метил]окси}фенил)-7-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и (5К)-5-(4-{[(2-фторфенил)метил]окси}фенил)-Ь-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль, при получении лекарственного средства для применения при лечении эпилепсии, депрессии и расстройства настроения, психотических нарушений или боли.

При использовании в терапии комбинацию соединения настоящего изобретения с блокатором Να каналов обычно составляют в стандартную фармацевтическую композицию. Такие композиции могут быть получены при использовании стандартных способов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, которая содержит комбинацию соединения настоящего изобретения с блокатором Να каналов и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения, которая может быть получена путем смешивания, подходящим образом при комнатной температуре и атмосферном давлении, обычно предназначена для перорального, парентерального или ректального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, пероральных жидких форм, порошков, гранул, лепешек, пакетированных порошков, растворов или суспензий для инъекций или инфузий или суппозиториев. Перорально вводимые композиции обычно являются предпочтительными.

Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть в виде единичных дозированных форм и могут содержать общеизвестные эксципиенты, такие как связующие агенты, волокна, лубриканты для таблеток, разрыхлители и приемлемые увлажняющие агенты. Таблетки могут быть покрыты в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике.

Пероральные жидкие формы могут быть в форме, например, водной или масляной суспензии, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть в форме сухого продукта для растворения в воде или других подходящих разбавителях перед применением. Такие жидкие формы могут содержать общеизвестные добавки, такие как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные разбавители (которые могут включать пригодные в пищу масла), консерванты и, если желательно, общеизвестные ароматизаторы или красители.

Для парентерального введения жидкие единичные дозированные формы получают с использованием соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли и стерильного разбавителя. Соединение, в зависимости от разбавителя и используемой концентрации, может быть либо суспендировано, либо растворено в разбавителе. При получении растворов, соединение может быть растворено для инъекции и стерилизовано с помощью фильтра перед помещением в подходящий сосуд или ампулу и последующим запаиванием. Преимущественно, в разбавителе растворяют адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферирующие агенты. Для повышения стабильности, композиция может быть заморожена после помещения в сосуд, и вода удалена в вакууме. Парентеральные суспензии получают, по существу, таким же способом, за исключением того, что соединение суспендируют в разбавителе вместо растворения, и стерилизация не может сопровождаться фильтрованием. Соединение может быть стерилизовано воздействием этиленоксида перед помещением суспензии в стерильный разбавитель. Преимущественно, в состав композиции включают поверхностно-активные вещества или смачивающий агент для облегчения однородности распределения соединения.

Композиции, подходящие для трансдермального введения, включают мази, гели и пластыри.

Композиция может содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% активного вещества, в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемая при лечении вышеуказанных нарушений, будет меняться обычным образом в зависимости от серьезности нарушений, массы пациента и других подобных факторов. Однако в качестве общего руководства подходящие единичные дозы могут быть составлять от 0,05 до 1000 мг, более приемлемо от 1,0 до 200 мг, и такие единичные дозы могут вводиться более одного раза в день, например два или три раза в день. Такое лечение может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев.

Экспериментальная часть

Следующие промежуточные соединения и примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения.

В следующих способах после каждого исходного продукта обычно приведены ссылки на описание. Это сделано только для помощи специалистам химикам. Исходное соединение необязательно может быть получено из указанного образца.

Выходы рассчитывали из расчета на 100%-ную чистоту продукта, если не указано иное.

Соединения названы с использованием программы по химическим названиям ΛΟΩ/Ναιηο РКО 6,02 (Лбуапсеб СНстЩгу Осус1ортсп1 Тпс., Тогойо, Ойапо, М5Н2Ь3, Сапаба).

- 26 017960

Спектр протонного магнитного резонанса (ЯМР) получали на аппарате νηπηη при 300, 400, 500 или 600 МГц, или на аппарате Вгикег при 300 и 400 МГц. Химические сигналы выражали в м.д. (5), используя в качестве внутреннего стандарта сигнал остаточного растворителя. Вид сигналов обозначали как с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш, уширенный. Спектр ЯМР получали при температуре в диапазоне от 25 до 90°С. Когда определяют более одного конформера или изомера, регистрируют химические пики для большинства многочисленных конформеров или изомеров.

Общий ионный ток (ПС) и ΌΑΌ υν хроматографические следы вместе со спектром МС и υν, связанные с пиками, принимали иРЬС/Μδ Асдш1у™ системами, снабженными детектором 2996 РИА и связанными с масс-спектрометром \Уа1егк Мюготакк Ζφ™, оперируя положительными или отрицательными параметрами электрораспылительной ионизации [ЖХ/МС-Е8 (+ или -): анализ осуществляли, используя колонку Асдийу™ иРЬС ВЕН С18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм размер частиц). Подвижная фаза: А-вода+0,1% НСО₂Н/В-СН₃СЫ+0,0 6% НСО₂Н. Градиент: 1=0 мин 3% В, 1=0,05 мин 6% В, 1=0,57 мин 70% В, 1=1,06 мин 99% В в течение 0,389 мин, 1=1,45 мин 3% В, время остановки 1,5 мин. Колонка Т=40°С.

Скорость потока=1,0 мл/мин. Диапазон массовых чисел: Е8(+) : 100-1000 а.е.м. Е8 (-): 100-800 а.е.м. Область определения УФ: 210-350 нм. Использование этой методики обозначено как СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография) при указании аналитических характеристик описываемых соединений.

ВЭЖХ анализ, указываемый как К₁ (ВЭЖХ) : х мин, осуществляли на аппарате Ад11еп1 1100 кепек 1, используя колонку Бипа 3и С18(2) 100А (50x2,0 мм) (подвижная фаза: от 100% [вода+0,05% ТФУ] до 95% [ацетонитрил+0,05% ТФУ] в 8 мин, скорость потока=1 мл/мин, рабочая длина волны 220 нм. Использование такой методики обозначено как ВЭЖХ при указании аналитических характеристик описываемых соединений.

Масс-спектр прямой инфузии (МС) снимали на масс-спектрометре Ад11еп1 Μ8Ό 1100, оперируя Е8 (+) и Е8 (-) параметрами ионизации [Е8 ( + ): диапазон массовых чисел: 100-1000 а.е.м. (атомные единицы массы). Инфузионный растворитель: вода+0,1% НСО₂Н/СН₃СЫ 50/50. Е8 (-): диапазон массовых чисел: 100-1000 а.е.м. Инфузионный растворитель: вода+0,05% МН₄ОН/СН₃СЫ 50/50] (данные, полученные при использовании такой методики, представлены в виде МС при описании физико-химических характеристик описываемых соединений) или на масс-спектрометре Ад11еп1 БС/М8О 1100, соединенный с ВЭЖХ устройством Ад11еп1 1100 8епек, оперируя положительными или отрицательными параметрами электрораспылительной ионизации как в кислотных, так и в стандартных градиентных условиях [Кислотный градиент ЖХ/МС-Е8 (+ или -) : анализ осуществляли на 8ире1сок11 ΑΒΖ+колонка Р1ик (33x4,6 мм, 3 мкм). Подвижная фаза: А-вода+0,1% НСО₂Н/В-СН₃СК Градиент (стандартный способ): 1=0 мин 0% (В), от 0% (В) до 95% (В) в 5 мин в течение 1,5 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 8,5 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=1 мл/мин. Градиент (быстрый способ): 1=0 мин 0% (В) , от 0% (В) до 95% (В) в 3 мин в течение 1 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 4,5 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=2 мл/мин. Основный градиент ЖХ/МС-Е8 (+ или -) : анализ осуществляли на колонке УТегга М8 С18 (30x4,6 мм, 2,5 мкм). Подвижная фаза: А-5 мМ водн. ЫН₄НСО₃+аммиак (рН 10)/В-СН₃СК Градиент: 1=0 мин 0% (В), от 0% (В) до 50% (В) в 0,4 мин, от 50% (В) до 95% (В) в 3,6 мин в течение 1 мин, от 95% (В) до 0% (В) в 0,1 мин, время остановки 5,8 мин. Колонка Т=комнатная температура. Скорость потока=1,5 мл/мин]. Диапазон массовых чисел Е8 (+ или -): 100-1000 а.е.м. УФ-диапазон определения: 220-350 нм (данные, полученные при использовании такой методики, представлены в виде ЖХ/МС в кислотных или стандартных градиентных условиях при описании физико-химических характеристик описываемых соединений).

Для проведения реакций, включающих микроволновое облучение, использовали Регкопа1 СНепнк1гу ЕтгукТМ ОрНпнхег.

Флэш-хроматографию на силикагеле проводили на силикагеле 230-400 меш (от фирмы Мегск АО Иагтк1аб1, Сегтапу) или на расфасованных картриджах Vа^^ап Меда Ве-δί, или на расфасованных силикагелевых картриджах Вю1аде, или на расфасованных силикагелевых картриджах Веб18ер.

8ΡЕ-8СX картриджи представляют собой экстракционные колонки с ионообменной твердой фазой от фирмы Vа^^ап. Используемым с 8ΡЕ-8СX картриджами элюентом является метанол с последующим 2н раствором аммиака в метаноле.

В некоторых способах получения очистку осуществляли, используя либо флэш-хроматографию Βίо1аде ручного управления (Е1акЬ+), или автоматическую флэш-хроматографию на системах 8ΡX (Вю1аде), используя картриджи Вю1аде 8Шса, или автоматическую флэш-хроматографию на Сотраиюп СотЫПакЕ Д8СО), используя силикагелевые картриджи Веб18ер.

8РЕ-81 картриджи представляют собой экстракционные колонки с силикагелевой твердой фазой от фирмы Vа^^аи.

Диастереоизомер 1 или диастереоизомер 2 подразумевают соединение настоящего изобретения или его промежуточное соединение в виде отдельного диастереоизомера, абсолютная конфигурация которого на стереоцентре не была определена, и указанный стереоцентр обозначен как и.

В следующей таблице приведен список используемых аббревиатур:

- 27 017960

ВОС-ангидрид	ди-трет-бутилдикарбонат
су	циклогексан
ТГФ	тетрагидрофуран
ЕЕОАс	этилацетат
СН3СЫ	ацетонитрил
БСМ	дихлорметан
эви	1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
ее2о	диэтиловый эфир
НС1	хлористоводородная кислота
н2	водород
ЫС1	хлорид лития
ЫОН'Н2О	моногидрат гидроксида лития
ЫНМ05	бис(триметилсилил)амид лития
тСРВА	3-хлорпербензойная кислота
МеОН	метанол
Ыа2ЗО4	сульфат натрия
На2320з	тиосульфат натрия
ЫаНСОз	бикарбонат натрия
Ыа2НРО4	двухосновный фосфат натрия
ΝΗ4Ο1	хлорид аммония
Ρά/С	палладий на углероде
31	кремний
ТЕА	триэтиламин
ТГФ.	тетрагидрофуран
ТФУ	трифторуксусная кислота
ДМСО	диметилсульфоксид
ΝΗ3	аммиак
мин	минута
ч	час
кт	комнатная температура
Р	давление
В±	время удерживания
ах	аксиальный

ед	экваториальный
Οϋ	циркулярный дихроизм
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
СЭЖХ	сверх эффективная жидкостная хроматография
ВАО	детектор на диодной матрице

1. (2К)-Ы-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1Промежуточное соединение диметилэтил)сульфинил]имино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-1-пиперидинкарбоксамид

- 28 017960

К раствору (2Κ)-Ν-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Х-метил4-оксо-1-пиперидинкарбоксамида (ЛО0232867) (4 г, 7,93 ммоль) и этоксида титана (IV) (8 мл) в ТГФ (10 мл) добавляли при температуре 25°С, в атмосфере азота, (К)-( + )-2-метил-2-пропансульфинамид (1,15 г, 9,52 ммоль, А1йпсй) и реакционную смесь нагревали до температуры 100°С. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 3 ч, затем его разбавляли ЭСМ и добавляли насыщенный раствор соли (2 мл). Образовывался белый осадок, и его отфильтровывали. Полученный раствор сушили (Να₂8Ο₄) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали, используя силикагелевый картридж (25 г) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 3,62 ммоль, 45%-ный выход) в виде желтой смолы. Последующая очистка неочищенных фракций, содержащих желаемое соединение, флэш-хроматографией на Сошрцп1оп СошЬгЕкзй (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮЛс) давала затем указанное в заголовке соединение (848 мг, 1,40 ммоль, 17,6%-ный выход).

'И ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 7,68-8,07 (м, 3Н), 6,70-7,43 (м, 3Н), 4,80-5,35 (м, 2Н), 3,10-3,79 (м, 2Н), 2,42-2,95 (м, 7Н), 2,19-2,30 (м, 3Н), 1,46-1,62 (м, 3Н), 1,01-1,22 (м, 9Н); смесь Е+Ζ изомеров.

Промежуточные соединения 2 и 3. (2К, 4К)-Х-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№-метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамид (2) и (2К,48)-Х-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4- {[(1,1 -диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№-метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамид (3)

К суспензии (2К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1-диметилэтил)сульфинил]имино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№-метил-1-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 1, 50 мг, 0,082 ммоль) и порошка цинка (16,14 мг, 0,247 ммоль, АИпсй) в ТГФ (1,5 мл) добавляли при температуре 25°С аллилбромид (0,021 мл, 0,247 ммоль, АШпсй) и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Добавляли насыщенный раствор соли и ЕЮАс, полученную смесь фильтровали через СеШе® и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (3х), объединенные органические фазы сушили над Να₂8Ο₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, с использованием системы 8Р1 (Вю1аде) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс; 25М 81 картридж), получая два различных продукта:

(1^ый элюированный продукт) (промежуточное соединение 2) (2К.,4К)-Х-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} -4-{[(1,1 -диметилэтил)сульфинил]амино}-2(4-фтор-2-метилфенил)-№-метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамид (17,3 мг, 0,026 ммоль, 32%ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО0) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,09-7,18 (м, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 5,84-6,01 (м, 1Н), 5,27-5,39 (м, 1Н), 4,98-5,09 (м, 2Н), 4,94 (с, 1Н), 4,48 (д, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,03 (т, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,26-2,43 (м, 2Н), 2,00 (д, 1Н), 1,85 (т, 1Н), 1,77 (д, 1Н), 1,45 (д, 3Н), 1,341,59 (м, 1Н), 1,14-1,24 (м, 9Н). 27(К), 10(К), 6(К), С(15) ΝΗ(9) транс: относительная стереохимия транс подтверждена диполярной корреляцией между СН (6)_ах-СН₂(2)_ах и ΝΗ(9); Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

- 29 017960 (2^ой элюированный продукт) (промежуточное соединение 3) (2К,43)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1-диметилэтил)сульфинил]амино}-2(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамид (11,2 мг, 0,017 ммоль, 21%ный выход) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,11-7,20 (м, 1Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,82-5,98 (м, 1Н), 5,25-5,33 (м, 1Н), 5,09-5,24 (м, 2Н), 4,90 (с, 1Н), 4,34-4,42 (м, 1Н), 3,26-3,39 (м, 1Н), 2,93-3,05 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,59 (д, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,00 (т, 1Н), 1,77 (д, 1Н), 1,70 (д, 2Н), 1,48 (д, 3Н), 1,09 (с, 9Н). 27(Κ), 10(Κ), 6(Κ), С(15) ΝΗ(9) цис: относительная стереохимия цис подтверждена диполярной корреляцией между СН(6)_ах-СН₂(2)_ах и СН₂(12);

Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

Промежуточное соединение 4 (2К,4К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-4-(2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксамид

Исходное соединение, используемое на данной стадии, получали с использованием способа аналогично описанному выше и его использовали в двух реакциях параллельно, которые объединяли при конечной очистке. Раствор (2К,4К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил] амино } -2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-4-(2-пропен-1 -ил)-1 -пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 2,500 мг, 0,77 ммоль) в ИСМ (50 мл) охлаждали до температуры -78°С и в перемешиваемую реакционную смесь в течение 10 мин барботировали озон. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл, 135 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч для гашения остаточного озонида.

Одновременно такую же реакцию осуществляли со второй частью продукта. Раствор (2Κ,4Κ)-Ν{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1-диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 2, 480 мг, 0,739 ммоль) в ОСМ (48 мл) охлаждали до температуры -78°С и в перемешиваемую реакционную смесь в течение 10 мин барботировали озон. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл, 135 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч для гашения остаточного озонида.

Две реакционные смеси объединяли вместе и растворитель упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя систему ЗР1 (Вю1аде) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮЛс; 40М 3ΐ картридж), с получением указанного в заголовке соединения (587 мг, 0,90 ммоль, 60%-ный выход) в виде желтого масла (выход рассчитывали с учетом суммы количеств двух частей используемого исходного соединения).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 9,68-9,83 (с, 1Н), 7,91-8,05 (м, 1Н), 7,55-7,75 (м, 2Н), 7,09-7,23 (м, 1Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 6,65-6,80 (м, 1Н), 5,26-5,43 (м, 1Н), 5,17-5,26 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 1Н), 3,103,25 (м, 1Н), 2,96-3,10 (м, 1Н), 2,56-2,81 (м, 5Н), 2,27-2,41 (м, 3Н), 2,14-2,25 (м, 1Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 1,56-1,72 (м, 1Н), 1,47 (д, 3Н), 1,12-1,29 (м, 9Н). СЭЖХ: Κΐ 0,92 мин, т/ζ 652 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 5.

Метил 4-[(2К,4К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил] амино } -2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил] -2-{[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноат

- 30 017960

1,8-Диазабицикло[5.4,0]ундец-7-ен (0,185 мл, 1,24 ммоль, АМпсЕ) добавляли по каплям к суспензии хлорида лития (55,6 мг, 1,31 ммоль, АМпсЕ) и метил[бис(метилокси)фосфорил]{[(1,1диметилэтил)(диметил)силил]окси}ацетата (Те1гаЕес1гоп ЕеИ. 1981, 22, 663-666) (409 мг, 1,31 ммоль) в сухом ацетонитриле (20 мл) и смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч. Раствор (2Κ,4Κ)-Ν{(1К)-1 -[3,5-бис(трифторметил)фенил] этил }-4-{[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] амино} -2-(4-фтор-2метилфенил)-№-метил-4-(2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 4, 585 мг, 0,898 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям при температуре 0°С. Смесь перемешивали в течение 7 ч, при этом температуре давали подняться до 25°С. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NаНСО₃ и ЕЮАс и две фазы разделяли. Объединенные органические фазы сушили (Ν₂8Ο₄) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя систему 8Р1 (Вкладе) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (542 мг, 0,65 ммоль, 72%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЕ,) δ м.д. 7,89-8,07 (м, 1Н), 7,56-7,76 (м, 2Н), 7,03-7,19 (м, 1Н), 6,82-6,96 (м, 1Н), 6,57-6,80 (м, 1Н), 5,59-5,80 (м, 1н), 5,23-5,40 (м, 1Н), 4,98-5,18 (м, 1Н), 4,38-4,59 (м, 1Н), 3,573,71 (м, 3Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,98-3,11 (м, 1Н), 2,74-2,87 (м, 1Н), 2,59-2,74 (м, 4Н), 2,28-2,41 (м, 3Н), 1,94-2,12 (м, 1Н), 1,72-1,94 (м, 2Н), 1,54-1,73 (м, 1Н), 1,40-1,54 (м, 3Н), 1,11-1,29 (м, 9Н), 0,80-0,94 (м, 9Н), 0,03-0,13 (м, 6Н). СЭЖХ: Κΐ 1,19 мин, т ζ 838 [Μ-ΐ-Η]⁺ и 860 [М+№]⁺.

Промежуточное соединение 6. Метил 4-[(2К,4К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил] этил } (метил)амино]карбонил }-4-{[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] амино } -2-(4-фтор-2-метилфе-

К раствору метил 4-[(2К,4К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил }-4-{[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] амино } -2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил] -2{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноата (промежуточное соединение 5, 100 мг, 0,119 ммоль) и уксусной кислоты (0,014 мл, 0,239 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли фторид цезия (58,0 мг, 0,382 ммоль, АЦпсЬ) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 5 ч. Очень осторожно добавляли насыщенный раствор \а11СО₃ и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы сушили (№₂8О₄) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя систему 8Р1 (Вкладе') (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (64,4 мг, 0,089 ммоль, 75%-ный выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆) δ м.д. 7,97 (с, 1Н), 7,58-7,72 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 5,25-5,38 (м, 1Н), 5,03 (с, 1Н), 4,35-4,50 (м, 1Н), 3,72 (с, 3н), 2,86-3,22 (м, 4Н), 2,65 (с, 3н), 2,36 (с, 3Н), 1,44 (д, 3Н), 1,32-2,12 (м, 6Н), 1,19 (с, 9Н). Образец состоял из двух соединений в соотношении ~70:30 (см. сигналы ОМе при 3,71 м.д., 3,66 м.д.). СЭЖХ: 2 пика Κΐ 0,87 и 0,93 мин при предполагаемой массе ιηζ 724 [Μ+Η]⁺.

Промежуточные соединения 7 и 8.

Метил (5,К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (7) (диастереоизомер 1) и метил (5К,7К)-8{[{(1К)-1 -[3,5-бис(трифторметил)фенил] этил } (метил)амино] карбонил }-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (8) (диастереоизомер 2)

- 31 017960 раствору

метил 4 - [(2К,4К)- 1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил] этил } (метил)амино]карбонил} -4-{[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил]-2-оксобутаноата (промежуточное соединение 6, 62 мг, 0,086 ммоль) в 1)СМ (1 мл) добавляли ТФУ (4 мл, 51,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль, ЛИпей) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и через день очень осторожно выливали в насыщенный раствор ΝαΙ 1СХ)₃. чтобы нейтрализовать, и добавляли 1)СМ. Две фазы разделяли, водный слой экстрагировали 1)СМ (3х), объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием системы 8Р1 (ВнЯнуе) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮЛе), получая два диастереоизомера:

(1^ЬШ элюированный продукт) (промежуточное соединение 7) (диастереоизомер 1) метил (5К,7К)-8{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} -7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (10,6 мг, 0,017 ммоль, 20%-ный выход) в виде желтоватой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 7,90-8,09 (м, 1Н), 7,61-7,75 (м, 2Н), 7,10-7,22 (м, 1Н), 6,67-6,95 (м, 2Н), 5,21-5,40 (м, 1Н), 4,29-4,46 (м, 1Н), 3,75-3,94 (м, 1Н), 3,55-3,68 (м, 3Н), 3,13-3,26 (м, 1Н), 2,963,12 (м, 1Н), 2,64-2,81 (м, 3Н), 2,26-2,38 (м, 3Н), 2,00-2,16 (м, 1Н), 1,68-1,91 (м, 2Н), 1,35-1,67 (м, 8Н).

(2^ой элюированный продукт) (промежуточное соединение 8) (диастереоизомер 2)

Метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (20,8 мг, 0,034 ммоль, 40%-ный выход) в виде бесцветной смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,96-8,02 (м, 1Н), 7,65-7,73 (м, 2Н), 7,11-7,19 (м, 1Н), 6,85-6,94 (м, 1Н), 6,69-6,80 (м, 1Н), 5,27-5,39 (м, 1Н), 4,36-4,46 (м, 1Н), 3,77-3,87 (м, 1Н), 3,59-3,66 (м, 3Н), 3,133,22 (м, 1Н), 2,94-3,05 (м, 1Н), 2,68-2,77 (м, 3Н), 2,29-2,38 (м, 3Н), 1,38-2,14 (м, 11Н).

Промежуточное соединение 9. (2К,48)-Ы-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-4-(2-оксоэтил)-1-пиперидинкарбоксамид

Исходное соединение, используемое на данной стадии, получали способом, аналогично описанному выше. Раствор (2К,48)-Ы-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1-диметилэтил)сульфинил] амино} -2-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-4-(2-пропен-1 - ил)-1 -пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 3, 800 мг, 1,23 ммоль) в 1)СМ (80 мл) охлаждали до температуры -78°С и в перемешиваемую реакционную смесь барботировали озон в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл, 135 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, чтобы погасить остаточный озонид. Смесь упаривали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя систему 8Р1 (Βίοΐα^) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮЛе; 40М картридж), с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 0,58 ммоль, 47%-ный выход) в виде желтоватого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 9,70-9,82 (м, 1Н), 7,92-8,06 (м, 1Н), 7,62-7,76 (м, 2Н), 7,11-7,23 (м, 1Н), 6,88-6,97 (м, 1Н), 6,73-6,83 (м, 1Н), 5,17-5,38 (м, 2Н), 4,32-4,47 (м, 1Н), 2,59-3,48 (м, 7Н), 2,242,39 (м, 3Н), 1,55-2,19 (м, 4Н), 1,41-1,53 (м, 3Н), 0,98-1,29 (м, 9Н). СЭЖХ: К1 0,91 мин, тЛ=652 [М+Н]⁺ и 674 [М+Να]*

Промежуточное соединение 10.

Метил 4-[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил]-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил] окси}-2-бутеноат

- 32 017960

1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,12 мл, 0,80 ммоль, АИпсЕ) добавляли по каплям к суспензии хлорида лития (35,9 мг, 0,847 ммоль, АИпсЕ) и метил[бис(метилокси)фосфорил]{[(1,1диметилэтил)(диметил)силил]окси}ацетата (Те!гаЬедгоп ЕеИ. 1981, 22, 663-666) (265 мг, 0,847 ммоль) в сухом ацетонитриле (16 мл) и смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч. При температуре 0°С добавляли по каплям раствор (2К,48)-№-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№-метил-4-(2-оксоэтил)-1 -пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 9, 378 мг, 0,58 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Смесь перемешивали в течение 7 ч, при этом температуре давали подняться до 25°С. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор №11СО₃ и ЕЮАс и две фазы разделяли. Объединенные органические фазы сушили (Να₂8Ο₄) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя систему 8Р1 (ВЮаде) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, 0,22 ммоль, 38%-ный выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 7,98 (м, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 5,26-5,35 (м, 1Н), 5,00 (с, 1Н), 4,33 (д, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 2,60-3,4 (м, 4н), 2,27 (с, 3Н), 1,48 (д, 3Н), 1,35-2,10 (м, 4Н), 1,05-1,13 (м, 9Н), 0,84-0,98 (м, 9Н), 0,06 (с, 6Н). Образец состоял из двух продуктов в соотношении ~3:1, наиболее вероятно, Е и Ζ изомеров (см. сигналы ОМе при 3,71 м.д.). СЭЖХ: 2 близких пика Κΐ 0,86 и 0,89 мин, шА=838 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 11.

Метил 4-[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-4-{[(1,1диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил]-2-оксобутаноат

Р

К раствору метил 4-[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-4- {[(1,1 -диметилэтил)сульфинил] амино } -2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил]-2{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноата (промежуточное соединение 10, 184 мг, 0,220 ммоль) и уксусной кислоты (0,025 мл, 0,439 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли фторид цезия (107 мг, 0,703 ммоль, АМпсЕ) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 5 ч. Очень осторожно добавляли насыщенный раствор МНСО₃ и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические фазы сушили (Να₂8Ο₄) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, используя систему 8Р1 (ВЮаде) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (108 мг, 0,149 ммоль, 68%-ный выход) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 7,92-8,03 (м, 1Н), 7,62-7,75 (м, 2Н), 6,68-7,30 (м, 3Н), 5,20-5,37 (м, 1Н), 4,94-5,07 (м, 1Н), 4,30-4,46 (м, 1Н), 3,67-3,81 (м, 3Н), 2,86-3,07 (м, 2Н), 1,58-2,77 (м, 14Н), 1,451,53 (м, 3Н), 1,03-1,12 (м, 9Н). Смесь двух образцов (см. сигналы ОМе при 3,77 м.д., 3,70 м.д.). СЭЖХ: 2 пика Κΐ 0,87 и 0,93 мин, шА=724 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 12 (способ А) и 13.

Метил (2К,5 8,7К)-8-{ [{(1К)-1 - [3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (12) и метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро [4.5] декан-2-карбоксилат (13)

К раствору метил 4-[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)ами но]карбонил}-4-{[(1,1-диметилэтил)сульфинил]амино}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинил]-2оксобутаноата (промежуточное соединение 11, 106 мг, 0,146 ммоль) в ЭСМ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл, 104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 5,5 ч. В реакционную смесь добавляли триэтилсилан (1 мл, 6,26 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч, затем оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливали очень осторожно в насыщенный раствор NаΗСΟ₃ и добавляли ЭСМ. Две фазы разделяли, водный слой экстрагировали ЭСМ (3х) и объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с использованием силикагелевого картриджа (2 г) (от 1:0 до 0:1 циклогексан/ЕЮЛс), получая два диастереоизомера:

(1^ый элюированный продукт) (промежуточное соединение 12 способ А) (диастереоизомер 1) метил (2К,58,1К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (22,8 мг, 0,038 ммоль, 26%-ный выход) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО0) δ м.д. 7,92-8,10 (м, 1Н), 7,65-7,74 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 6,72-6,82 (м, 1Н), 5,24-5,38 (м, 1Н), 4,09-4,19 (м, 1Н), 3,70-3,80 (м, 1Н), 3,57-3,66 (м, 3Н), 2,653,46 (м, 5Н), 2,25-2,39 (м, 3Н), 2,04-2,21 (м, 1Н), 1,34-1,96 (м, 10Н).

(2^ой элюированный продукт) (промежуточное соединение 13) (диастереоизомер 2)

Метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (27 мг, 0,045 ммоль, 31%-ный выход) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-0₆) δ м.д. 7,97-8,03 (м, 1Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,74-6,83 (м, 1Н), 5,26-5,36 (м, 1Н), 4,09-4,17 (м, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 3,51-3,65 (м, 3Н), 2,633,41 (м, 5Н), 2,27-2,35 (м, 3Н), 2,04-2,18 (м, 1Н), 1,81-1,95 (м, 1Н), 1,38-1,79 (м, 9Н).

Промежуточное соединение 12 (способ В).

Метил (2К,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (12)

К раствору метил (2К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}7-(4-фтор-2-метилфенил)-4-йод-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (860 мг, 1,179 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли триэтиламин (0,822 мл, 5,89 ммоль), затем 10%-ный палладий на углероде (172 мг, 0,162 ммоль). Полученную смесь гидрировали при атмосферном давлении Н₂ при комнатной темпе ратуре в течение ночи.

Реакционную смесь фильтровали через стеримат (§1епта1), промывали МеОН и упаривали досуха. Остаток обрабатывали насыщенным водным NаНСΟ₃ (20 мл) и ЭСМ (50 мл). Фазы разделяли, и водную фазу еще раз экстрагировали ЭСМ (2х50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Мд₂8О₄ и упаривали досуха, с получением неочищенного продукта (970 мг) в виде оранжевого масла. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на 81О₂, элюируя смесью циклогексан/АсОЕ! от 6/4 до 1/1, с получением, после упаривания растворителя, указанного в заголовке соединения в виде пенообразного белого твердого вещества, (515 мг, 0,853 ммоль, 72,4%-ный выход).

СЭЖХ: К1=0,68 мин, т^=604 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 7,93 (с, 1Н), 7,79 (с, 2Н), 7,24-7,34 (м, 1Н), 6,71-6,91 (м, 2Н), 5,435,57 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 3,74-3,86 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,37-3,49 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,80-2,91 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 1,54 (д, 3Н), 1,48-2,36 (м, 8Н).

Промежуточное соединение 14.

1,1 -Диметилэтил (2К)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1 -пиперидинкарбоксилат

К раствору (28)-гидрокси(фенил)этановая кислота-(2К)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинона (1:1) (ШО 2008090117, опубликован 31 июля 2008) (50 г, 139 ммоль) в сухом дихлорметане (ЭСМ) (550 мл) добавляли ТЕА (29,1 мл, 209 ммоль) и затем ВОС-ангидрид (38,8 мл, 167 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором \а11С’О₃ (400 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили (№₂8О₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали на пластине с небольшим рыхлым слоем силикагеля,

- 34 017960 элюируя Су^7:3 Су/ЕЮЛе, с получением указанного в заголовке соединения (37,6 г, 122 ммоль, 88%ный выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,08-7,18 (м, 1Н), 6,80-6,92 (м, 2Н), 5,62 (ушир.с, 1Н), 4,164,32 (м, 1Н), 3,09-3,30 (м, 1Н), 2,79 (д, 2Н), 2,39-2,62 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,33-1,51 (м, 9Н); СЭЖХ: М=0,77 мин, т ζ 25| [Μ-56+Η]⁺.

Промежуточные соединения 15 и 16.

1,1-Диметилэтил (2К,4К)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 15) и 1,1-диметилэтил (2К,48)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 16)

А	_ V
Η2ΝΊ н3с.	У У ΙΊ	η2ν·ί	хЖ о сн3 ту А Πι
			и
	Е		Р

1,1-Диметилэтил (2К)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 14, 37,6 г, 122 ммоль) растворяли в 7М растворе аммиака в МеОН (175 мл, 1223 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-пропен1-ил)-1,3,2-диоксаборолан (26,7 г, 159 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением желтого масла, которое растворяли в 100 мл ЕЮАс, промывали 2x50 мл насыщенным раствором №11СХ)₃ и затем 50 мл насыщенного раствора соли. Органический слой сушили и упаривали в вакууме с получением 48 г неочищенного продукта. 800 мг продукта очищали на колонке Вю1аде ΝΗ- (40Μ), элюируя смесью 8:2 Су/ЕЮАс, получая:

(1^ый элюированный продукт) 1,1-диметилэтил (2К,4К)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 15, 402 мг, 1,154 ммоль; 0,94%-ный выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, ацетон) б м.д. 7,23 (дд, 1Н), 6,86-6,95 (м, 2Н), 5,84-5,97 (м, 1Н), 5,11 (дд, 1Н), 5,07 (дд, 1Н), 5,02 (д, 1Н), 3,96-4,07 (м, 1Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,11-2,23 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 1Н), 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 1Н), 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,36 (ушир.с, 2Н), 1,18 (с, 9Н).

Диполярные корреляции: от Н-12 до Н-13, -14, -3, -3', -5, -5'; от Н-2 (3,41 м.д.) до Н-20, -2 (4,02 м.д.), -12, -3 (1,75 м.д.), -5 (1,70 м.д.); от Н-20 до Н-6 (слабый), -2 (3,41 м.д.), Ме-24, -5, -5', Вос; от Ме-24 до Н-6 (сильный), -17,-5, -5', Вос. Диполярные корреляции являются значимыми, только если пиперидиновое кольцо имеет конформацию не кресло, например, твист-ванна. Кроме того, у ароматической группы затруднено вращение, то есть Ме-24 и Н-20 дают различные диполярные корреляции. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

(2^ой элюированный продукт) 1,1-Диметилэтил (2К,48)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 16, 270 мг, 0,775 ммоль, 0,63%-ный выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, ацетон) δ м.д. 7,29 (дд, 1Н), 6,86-6,94 (м, 2Н), 5,94-6,06 (м, 1Н), 5,11-5,18 (м, 2Н), 4,99 (дд, 1Н), 4,02-4,12 (м, 1Н), 3,53-3,65 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,19-2,29 (м, 2Н), 1,86 (дд, 1Н), 1,64-1,78 (м, 2Н), 1,54-1,64 (м, 1Н), 1,21 (с, 9Н); диполярные корреляции: от Н-12 до Н-3, -3', -5, -5', -13, -14; от Н-6 до Ме-24, Н-12 (сильный), -5, -5'; от Н-20 до Н-2 (3,58 м.д., сильный), -6 (слабый), -5, Вос. Диполярные корреляции являются значимыми, только если пиперидиновое кольцо имеет конформацию не кресло, например, твист-ванна. Кроме того, у ароматической группы затруднено вращение (см. другой изомер изомер 2). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

- 35 017960

Остаточный неочищенный продукт очищали на 81-колонке Ью1а§е (75 л), элюируя 98:2 БСМ/МеОН, получая:

(1^ый элюированный продукт) 1,1-Диметилэтил (2К,4К)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 15, 24 г, 68,9 ммоль/56,3%-ный выход). СЭЖХ: К1=0,57 мин, ш^=349 [М+Н]⁺; 293 [М-56+Н]⁺.

(2^ой элюированный продукт) 1,1-Диметилэтил (2К,48)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточный продукт 3, 18 г, 51,7 ммоль, 42,2%-ный выход). СЭЖХ: К1=0,58 мин, ш^=349 [М+Н]⁺; 293 [М-56+Н]⁺.

Промежуточное соединение 17.

1,1 -Диметилэтил (2К,4 8)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-({ [(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4-(2пропен-1 -ил)-1 -пиперидинкарбоксилат

К раствору 1,1-диметилэтил (2К,48)-4-амино-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-1пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 16, 25 г, 71,7 ммоль) в сухом ОСМ (400 мл), при температуре 0°С, добавляли раствор дибензилдикарбоната (25 г, 87 ммоль) в ОСМ (100 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Растворитель упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (системы Вю1а§е) на силикагеле, используя колонку 65+М и в качестве элюента от циклогексана до смеси 8:2 циклогексан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение (29 г, 60,1 ммоль, 84%-ный выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,18-7,40 (м, 5Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 6,93-7,01 (м, 2Н), 6,85-6,93 (м, 1Н), 5,66-5,81 (м, 1Н), 4,99-5,19 (м, 2Н), 4,89-4,98 (м, 1Н), 4,74-4,84 (м, 1Н), 4,46-4,65 (м, 1Н), 3,873,98 (м, 1Н), 3,44-3,59 (м, 1Н), 2,20-2,57 (м, 6Н), 1,86-1,97 (м, 1Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 1,51-1,66 (м, 1Н), 1,16 (с, 9Н); СЭЖХ: К=0,97 мин, ш^=483 [М+Н]⁺; 427 [М-56+Н]⁺.

Промежуточное соединение 18. Фенилметил[(2К,48)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4пиперидинил] карбамат

К раствору 1,1-диметилэтил (2К,48)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4-(2-пропен-1-ил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 17, 29 г, 60,1 ммоль) в сухом дихлорметане (БСМ) (500 мл), при температуре 0°С медленно добавляли ТФУ (125 мл, 1622 ммоль) в течение 30 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре. Реакционную смесь разбавляли ОСМ (300 мл) и добавляли насыщенный раствор №11СО₃ до рН=8. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали ОСМ (200 мл). Объединенные органические слои сушили (№₂8О.|), фильтровали и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (23,0 г, 60,1 ммоль, количественный выход) в виде бесцветного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,46-7,56 (м, 1Н), 7,25-7,41 (м, 5Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 6,92-7,03 (м, 2Н), 5,67-5,83 (м, 1н), 5,03-5,19 (м, 2Н), 4,97 (с, 2Н), 3,96 (д, 1Н), 2,82-3,03 (м, 2Н), 2,76 (д, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,99 (д, 2Н), 1,54-1,68 (м, 1Н), 1,36 (т, 1Н); СЭЖХ: К1=0,62 мин, ш^=383 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 19.

Фенилметил[(2К,48)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамат

- 36 017960

К раствору трифосгена (0,714 г, 2,405 ммоль) при температуре 0°С в сухом этилацетате (5,5 мл) медленно добавляли раствор фенилметил[(2К,48)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 18, 2 г, 5,23 ммоль) и ТЕА (1,8 мл) в сухом этилацетате (10 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Затем добавляли раствор {[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}метиламина (^О 2007107818, 27 сентябрь 2007) (1,479 г, 5,75 ммоль) и ТЕА (1,63 мл) в сухом этилацетате (10 мл) в течение 5 мин при температуре 0°С. Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор \а11СО₃ и этилацетат и две фазы разделяли. Водную фазу экст рагировали этилацетатом (3х) и объединенные органические фазы сушили (\а₂ЗО₃), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя Вю1аде 8Р1 (от 1:0 до 7:3 циклогексан/ЕЮАс; 40М), с получением партий указанного в заголовке соединения:

1^ая партия (1,6 г, 2,40 ммоль, 46,0%-ный выход);

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 7,94 (с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,27-7,38 (м, 5Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,18 (ушир.с, 1Н) , 6,91 (дд, 1Н), 6,76-6,83 (м, 1Н), 5,68-5,81 (м, 1Н), 5,06-5,18 (м, 2Н), 4,88-5,00 (м, 2Н), 4,60 (д, 1Н), 4,36-4,44 (м, 1Н), 4,36 (д, 1Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 2,94-3,06 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,63-2,72 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,84-2,05 (м, 3Н), 1,64 (т, 1Н); СЭЖХ: К1=1,02 мин; т/7=666 [МН]⁺.

2^ую партию очищали снова флэш-хроматографией, используя Вю1аде 8Р1 (от 1:0 до 7:3 циклогексан/ЕЮАс; 40М), с получением далее двух партий указанного в заголовке соединения (0,8 г и 0,15 г).

Промежуточное соединение 20.

Фенилметил[(2К,48)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4-пиперидинил]карбамат

Раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 19, 600 мг, 0,901 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (50 мл) охлаждали до температуры -78°С и в течение 10 мин в перемешиваемую реакционную смесь барботировали озон; реакционная смесь приобретала голубой цвет. Затем перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (11,73 мл, 159 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч, чтобы погасить остаточный озонид. Данную реакционную смесь объединяли с аналогичной реакционной смесью, полученной с использованием подобного способа, когда раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 19, 500 мг, 0,751 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (50 мл) охлаждали до температуры -78°С и в течение 10 мин в перемешиваемую реакционную смесь барботировали озон. Раствор приобретал голубой цвет.

Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл, 135 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч, чтобы погасить остаточный озонид.

Две объединенные реакционные смеси упаривали досуха и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией, используя 8Р1 (от 1:0, пластины при 8:2, пластины при 7:3, пластины при от 1:1 до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (868 мг, 1,3 ммоль, 79%-ный выход, в расчете на все количество используемого исходного продукта в двух реакциях) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 9,72 (т, 1Н), 7,85-8,00 (м, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 7,45-7,61 (м, 1Н), 7,18-7,44 (м, 6Н), 6,92 (дд, 2,69 Гц, 1Н), 6,80 (тд, 2,63 Гц, 1Н), 4,88-5,04 (м, 2Н), 4,62 (д, 1Н), 4,30-4,46 (м, 2Н), 3,34-3,54 (м, 1Н), 2,90-3,10 (м, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,03-2,25 (м, 2Н), 1,90-2,04 (м, 1Н), 1,73 (т, 1Н); ВЭЖХ: К! = 7,78 мин; МС: т/г=668 [МН]⁺ и 690 [М+№]⁺.

Промежуточное соединение 21.

Метил (2Е,2)-4-[(2К,48)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-({ [(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4-пиперидинил]-2-{ [(1,1-диметил- 37 017960 этил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноат

ΌΒϋ (0,359 мл, 2,400 ммоль) добавляли по каплям к суспензии Ь1С1 (110 мг, 2,59 ммоль) и метил[бис(метилокси)фосфорил] {[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси} ацетата (Те1гайебгоп ЬеИ. 1981, 22, 663-666; I. Ογ§. СКеш. 2006, 11, 9144-9152, 810 мг, 2,59 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) и смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч. Раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{[3,5бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 20, 866 мг, 1,2 97 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли по каплям при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом температуре давали подняться до 25°С. Затем раствор Ь1С1 (220 мг, 5,18 ммоль), метил[бис(метилокси)фосфорил] {[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси} ацетата (Те1гайебгоп ГеН. 1981, 22, 663-666; I. Οιν. СКеш. 2006, 11, 9144-9152, 1,6 г, 5,18 ммоль) и ΌΒϋ (0,718 мл, 4,8 ммоль) в сухом ацетонитриле (10 мл), выдерживали при температуре 0°С в течение 10 мин, добавляли при температуре 25°С к реакционной смеси и перемешивали в течение ночи. Затем раствор Ь1С1 (110 мг, 2,59 ммоль), метил[бис(метилокси)фосфорил] {[(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси} ацетата (Те1гайебгоп ГеН. 1981, 22, 663-666; I. Ογ§. Сйеш. 2006, 72, 9144-9152, 810 мг, 2,59 ммоль) и ΌΒϋ (0,359 мл, 2,40 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл), выдерживали при температуре 0°С в течение 10 мин, добавляли к реакционной смеси, охлажденной до 0°С, и перемешивали в течение 2 ч, при этом температуре давали подняться до 25°С. Добавляли насыщенный водный раствор \аНС(); и ЕЮАс и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х) и объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (8Р1; от 1:0 до 7:3 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (889 мг, 1,041 ммоль, 80%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 6,54-8,14 (м, 12Н), 5,38-6,07 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,71-5,11 (м, 7Н), 2,51 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 0,99-2,13 (м, 6Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).

Образец состоит из двух продуктов в соотношении ~3:1, наиболее вероятно Е и Ζ изомеров (Е/Ζ не указано). СЭЖХ: Ю 1,19 мин; ш//=854[М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 22 и 23.

Метил (2К,53,7К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 22) и метил (23,53,1К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 23)

е г

К раствору метил (2Е^)-4-[(2К,43)-1-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4-пиперидинил]-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноата (промежуточное соединение 21, 885 мг, 1,036 ммоль) в метаноле (16 мл) добавляли фторид цезия (504 мг, 3,32 ммоль) и полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Затем в раствор добавляли 10% палладий на углероде (90 мг, 0,846 ммоль) и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (Р=1 атм) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и полученный раствор упаривали досуха. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой (для удаления солей) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с использованием 8Р1 (от 1:0, плато при 1:9, плато при 0:1 циклогексан/ЕЮАс), получая:

(1^ыи элюированный продукт) метил (2К,53,7К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 22, 69 мг, 0,117 ммоль, 11,29%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 7,89 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,29-7,38 (м, 1Н), 6,74-6,90 (м, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,29 (дд, 1Н), 3,79 (дд, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,77-2,97 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,14-2,33 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 3Н), 1,63-1,83 (м, 3Н), 1,47-1,62 (м, 1Н); относительную

- 38 017960 стереохимию С(8) определяли диполярной корреляцией между СН(8) и СН₂(7) экв. при 1,71 м.д. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

ВЭЖХ: К1=6,56 мин; МС: ш^=590 [М+Н]⁺.

(2^ой элюированный продукт) метил (28,58,7К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 23, 385 мг, 0,653 ммоль, 63,0%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 7,89 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,28-7,41 (м, 1Н), 6,73-6,90 (м, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 4,49 (д, 1Н), 4,31 (дд, 1Н), 3,81 (дд, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,40-3,54 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,77-2,95 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,12-2,33 (м, 1Н), 1,79-2,11 (м, 4Н), 1,59-1,79 (м, 3Н).

Из-за перекрывания диагностических сигналов (СН₂(7) и СН₂(3) экв) относительную стереохимию С(8) устанавливали после определения относительной стереохимии другого диастереоизомера (промежуточное соединение 22). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

ВЭЖХ: К1=6,63 мин; МС: μ/ζ=590 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 24 (способ А).

Фенилметил[(2К,48)-1-{ [{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1 -ил)-4-пиперидинил]карбамат <?Е₃

К раствору трифосгена (0,35 г, 1,179 ммоль) при температуре 0°С в сухом этилацетате (2,5 мл) медленно добавляли раствор фенилметил[(2К,48)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 18, 0,98 г, 2,56 ммоль) и ТЕА (0,9 мл) в сухом этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин при той же температуре. Затем в течение 5 мин при температуре 0°С добавляли раствор {(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}метиламина (Огдашс 1ейег§, 5(7), 1007-1010; 2003, 0,764 г, 2,82 ммоль) и ТЕА (0,78 мл) в сухом этилацетате (5 мл). Полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (2х50 мл). Органический слой сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (системы Вю1аде) на силикагеле, с использованием колонки 25+М и градиента от циклогексана до смеси 7:3 циклогексан/этилацетат в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, 1,618 ммоль, 63,2%-ный выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,24-7,40 (м, 5Н), 7,12-7,25 (м, 2Н),

6,85-6,96 (м, 1Н), 6,71-6,82 (м, 1Н), 5,66-5,83 (м, 1Н), 5,18-5,30 (м, 1Н), 5,04-5,18 (м, 2Н), 4,84-5,00 (м,

2Н), 4,38-4,51 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 3,00-3,14 (м, 1Н), 2,59-2,74 (м, 5Н), 2,30 (с, 3Н), 1,83-2,01 (м, 3Н),

1,57-1,78 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н); СЭЖХ: К1=1,05 мин; ш^=680 [М+Н]⁺.

Промежуточные соединения 24 (способ В) и 25.

Фенилметил[(2К,48)-1-{ [{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4- 39 017960 фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамат (промежуточное соединение 24, способ

В) и фенилметил [(2К,48)-1-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамат (промежуточное соединение 25)

К раствору трифосгена (1,713 г, 5,77 ммоль) в сухом этилацетате (20 мл) при температуре 0°С медленно добавляли (наблюдалось образование газа) раствор фенилметил[(2К,48)-2-(4-фтор-2-метилфенил)4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 18, 4,8 г, 12,55 ммоль) и ТЕА (4,32 мл) в сухом этилацетате (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при температуре 0°С. Затем при температуре 0°С добавляли раствор {1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}метиламин (3,74 г, 13,80 ммоль) и ТЕА (3,9 мл) в сухом этилацетате (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при этой температуре, затем кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и добавляли насыщенный водный раствор УИСО;. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические фазы сушили (Νί^Ο.ι) и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (8Р1; от 1:0, плато при 9:1, плато при 8:2, до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), получая:

(1^ыи элюированный продукт) фенилметил [(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамат (промежуточное соединение 24, способ В, 3,2 г, 4,71 ммоль, 37,5%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,13-7,41 (м, 7Н), 6,85-6,97 (м, 1Н), 6,67-6,83 (м, 1Н), 5,65-5,81 (м, 1Н), 5,24 (кв, 1Н), 5,05-5,17 (м, 2Н), 4,85-5,01 (м, 2Н), 4,33-4,54 (м, 1Н),

3,36-3,49 (м, 1Н), 2,95-3,17 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,53-2,77 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,76-2,02 (м, 3Н), 1,72 (т, 1Н), 1,49 (д, 3Н); определение стереохимии С(33) осуществляли путем сравнения ЯМР с промежуточным соединением 24, полученным следующим способом А: два спектра совпадали. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

СЭЖХ: Кк=1,04 мин, т//=680 [Μ+Η]⁺.

(2^ой элюированный продукт) фенилметил [(2К,48)-1-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамат (промежуточное соединение 25, 3,39 г, 4,99 ммоль, 39,7%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 7,92 (с, 1Н), 7,57 (с, 2Н), 7,06-7,44 (м, 7Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,746,81 (м, 1Н), 5,67-5,83 (м, 1Н), 5,31 (д, 1Н), 5,06-5,18 (м, 2Н), 4,88-5,03 (м, 2Н), 4,38 (д, 1Н), 3,33-3,44 (м, 1Н), 2,90-3,03 (м, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 2,58-2,77 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,55-2,09 (м, 4Н), 1,49 (д, 3Н); определение стереохимии С(33) осуществляли путем сравнения ЯМР с эпимерным промежуточным соединением 24 следующим способом В. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

СЭЖХ: Кк=1,04-1,05 мин, т//=680 [Μ+Η]⁺.

Упаривание смешанных фракций давало 591 мг неочищенного продукта, который более не очищали.

- 40 017960

Промежуточное соединение 26.

Фенилметил[(2К,48)-1-{[{(18)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4-пиперидинил]карбамат

Раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 25, 1,21 г, 1,780 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (80 мл) охлаждали до температуры -78°С и в перемешиваемую реакционную смесь в течение 10 мин барботировали озон; реакционная смесь приобретала голубой цвет. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота и при температуре -78°С добавляли диметилсульфид (10 мл, 1,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 дней, чтобы погасить остаточный озонид. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (8Р1; от 1:0, плато при 6:4, до 0:1 циклогексан/ЕЮАс), с получением указанного в заголовке соединения (848 мг, 1,244 ммоль) в виде желтоватой пены.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё₆) δ м.д. 9,66-9,77 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,48-7,63 (м, 3Н), 7,26-7,39 (м, 5Н), 7,17-7,26 (м, 1Н), 6,86-6,95 (м, 1Н), 6,71-6,84 (м, 1Н), 5,25-5,38 (м, 1Н), 4,89-5,02 (м, 2Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 3,36-3,46 (м, 1н), 2,91-3,09 (м, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03-2,24 (м, 2Н), 1,87-2,02 (м, 1Н), 1,60-1,75 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н); ВЭЖХ: Κΐ=7,19 мин; МС: т ζ 682 [Μ+Η]+ и 704 |М'\а|'.

Промежуточное соединение 27.

Метил (27,2Е)-4-[(2К,48)-1-{[{(18)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4-пиперидинил]-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноат

ΏΒϋ (0,341 мл, 2,28 ммоль) добавляли по каплям к суспензии Ь1С1 (104 мг, 2,465 ммоль) и метил[бис(метилокси)фосфорил]{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}ацетата (Те^аЬедгоп ЕеИ. 1981, 22, 663-666; I. Огд. СЬет. 2006, 72, 9144-9152, 770 мг, 2,465 ммоль) в сухом ацетонитриле (15 мл) и смесь выдерживали при температуре 0°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям при температуре 0°С раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{(18)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} -2-(4-фтор-2метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 26, 840 мг, 1,232 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом температуре давали подняться до 25°С. Затем раствор метил[бис(метилокси)фосфорил]{[(1,1диметилэтил)(диметил)силил]окси}ацетата (Те^аЬедгоп Ьей. 1981, 22, 663-666; I. Огд. СЬет. 2006, 71, 9144-9152, 770 мг, 2,465 ммоль), Ь1С1 (104 мг, 2,465 ммоль) и ΏΒϋ (0,341 мл, 2,280 ммоль) в сухом ацетонитриле (5 мл), выдержанный при температуре 0°С в течение 10 мин, добавляли при температуре 0°С к реакционной смеси и перемешивали в течение ночи, при этом температуре давали подняться до 25°С. Добавляли насыщенный водный раствор №11СО₃ и ЕЮАс и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (8Р1; от 1:0 до 8:2 и затем плато при 8:2 циклогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (734 мг, 0,846 ммоль, 68,6%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ё₆) δ м.д. 7,93 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,16-7,46 (м, 7Н), 6,91 (дд, 1Н), 6,726,82 (м, 1Н), 5,48 (т, 1Н), 5,25-5,36 (м, 1Н), 4,86-5,04 (м, 2Н), 4,34 (д, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,74-3,49 (м, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,54-2,10 (м, 4Н), 1,48 (д, 3Н), 0,90 (с, 9н), 0,08 (с, 6Н); СЭЖХ: Κΐ=1,22 мин, ιηζ 8 68 [Μ+Η]⁺.

Промежуточные соединения 28 и 29.

Метил (2К,58,7К)-8- {[{(18)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил} -7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 28) и метил (25,58,1К)-8-{[{(15)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 29)

- 41 017960

Е , Е

К раствору метил (22,2Е)-4-[(2К,48)-1-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} -2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-( {[(фенилметил)окси]карбонил}амино)-4пиперидинил]-2-{[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}-2-бутеноата (промежуточное соединение 27, 734 мг, 0,846 ммоль) в метаноле (16 мл) добавляли фторид цезия (411 мг, 2,71 ммоль) и затем палладий на углероде (10%) (73,4 мг, 0,690 ммоль, и полученную смесь перемешивали в атмосфере водорода (Р=1 атм) в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и полученный раствор упаривали досуха. Остаток распределяли между Е!ОАс и водой (для удаления солей) и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали Е!ОАс (2х), объединенные органические фазы сушили и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали, используя 8Р1 (от 1:0, плато при 1:1 циклогексан/ЕЮАс для элюирования промежуточного соединения 28, до 0:1 и плато при 0:1 циклогексан/ЕЮАс для элюирования промежуточного соединения 29), получая:

(1^ый элюированный продукт) метил (2К,58,7К)-8-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 28, 95 мг, 0,157 ммоль, 18,61%-ный выход) в виде белой смолы.

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 7,87 (с, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,23-7,34 (м, 1Н), 6,70-6,89 (м, 2Н), 5,56 (кв, 1Н), 4,26 (дд, 1Н), 3,71-3,87 (м, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,36-3,53 (м, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 2,74-2,91 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,10-2,31 (м, 1Н), 1,66-2,03 (м, 6Н), 1,60 (д, 3Н), 1,52 (т, 1Н); относительную стереохимию СН(8) определяли диполярными корреляциями между СН(8) и СН₂(7)экв (1,76 м.д.) и СН₂(7)акс (1,52 м.д.). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

ВЭЖХ: Κΐ=5,2 мин; МС: т0604 [М+Н]⁺ и 626 [М+№]⁺. (2^ой элюированный продукт) метил (28,58,7К)-8-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 29, 324 мг, 0,537 ммоль, 63,5%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ацетон) δ м.д. 7,87 (с, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 6,70-6,89 (м, 2Н), 5,495,61 (м, 1Н), 4,29 (д, 1Н), 3,73-3,84 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,37-3,51 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,75-2,90 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,13-2,30 (м, 1Н), 1,59 (д, 3Н), 1,53-2,05 (м, 7Н). Из-за перекрывания диагностических сигналов (СН(7)экв и СН(3)экв) относительную стереохимию С(8) устанавливали после согласования с другим диастереоизомером (промежуточное соединение 28). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

ВЭЖХ: Κΐ=5,20 мин; МС: т0604 [М+Н]⁺ и 626 [М+№]⁺.

- 42 017960

Промежуточное соединение 30.

Фенилметил[(2К,48)-1-{[{[1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4-пиперидинил]карбамат

В раствор фенилметил[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-пропен-1-ил)-4-пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 24, 1,2 г, 1,766 ммоль) в сухом дихлорметане (ОСМ) (40 мл), при температуре -78°С, барботировали озон до тех пор пока цвет смеси не становился бирюзовым (7 мин). Затем в течение 30 мин барботировали азот при той же температуре и смесь становилась бесцветной. Затем добавляли диметилсульфид (20 мл, 270 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, при этом температуре давали подняться до комнатной температуры.

Легколетучие продукты упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией (системы 8Р4, 40+М картридж, элюирование градиентом от 100% циклогексана до смеси 50:50% циклогексан/этилацетат). Релевантные фракции собирали, и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (960 мг, 1,408 ммоль, 80%-ный выход) в виде белого твердого вещества. СЭЖХ: Κΐ=0,96 мин (большой пик), т/7=682 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 31.

Фенилметил {(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил)(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-[(2Е/2Ζ)-3-(метилокси)-2-пропен-1-ил]-4-пиперидинил}карбамат

Метоксиметилтрифенилфосфонийхлорид (405 мг, 1,181 ммоль) суспендировали в 5 мл сухого ТГФ в атмосфере Ν₂. К полученной смеси, охлажденной до температуры -30°С, порциями добавляли третбутоксид калия (133 мг, 1,181 ммоль): наблюдали окрашивание интенсивным красным цветом. Раствор перемешивали при этой температуре 15 мин.

В другом сосуде фенилметил[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4-пиперидинил]карбамат (промежуточное соединение 30, 230 мг, 0,337 ммоль) растворяли в 6 мл ТГФ и охлаждали до температуры -20°С, 3 мл раствора илида добавляли по каплям к раствору фенилметил[(2К,48)-1-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(2-оксоэтил)-4пиперидинил]карбамата (промежуточное соединение 30) и температуре давали подняться до комнатной температуры. Смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь снова охлаждали до температуры -20°С, затем в реакционную смесь добавляли по каплям раствор илида (2 мл) и оставляли при комнатной температуре на 4 ч. В реакционную смесь добавляли Е1₂О и органическую фазу промывали водным ΝΙ 1,|С1 и насыщенным раствором соли. Две фазы разделяли и органический слой сушили над \а₂8О.|. Твердые вещества отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (йа§Е ша§1ег рег§опа1, 20 г картридж, градиентное элюирование от 100% Су до 70%:30% Су:Е1ОАс). Релевантные фракции собирали, и растворитель удаляли, получая указанное в заголовке соединение (145 мг, 0,102 ммоль, 30,3%-ный выход) в виде белой пены;

СЭЖХ: 2 пика Κΐ=1,02 и 1,04 мин, т/7=710 [М+Н]⁺ и 732 |М-\а|': смесь геометрических изомеров (Е/Ζ).

Промежуточное соединение 32.

Фенилметил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-2-гидрокси-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-карбоксилат

- 43 017960

К раствору фенилметил {(2К,48)-1-{[{(1 К)-1-[3,5 -бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-[(2Е/22)-3-(метилокси)-2-пропен-1-ил]-4-пиперидинил}карбамата (промежуточное соединение 31, 140 мг, 0,099 ммоль} в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) при температуре 0°С добавляли 2н НС1 (0,148 мл, 0,296 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. В раствор добавляли насыщенный раствор ЫаНСО₃ и ЕьО. две фазы разделяли и органическую фазу сушили над Ыа₂8О₄. Твердый продукт отфильтровывали, растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (110 мг); СЭЖХ: К=0,96 мин, т/г=696 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 33.

Фенилметил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-2-оксо- 1,8-диазаспиро[4.5]декан-1 -карбоксилат

К суспензии хлорхромата пиридиния (РСС) (66,5 мг, 0,307 ммоль) в ОСИ (2 мл) добавляли раствор фенилметил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-2-гидрокси-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 32, 107 мг) в ОСИ (2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли хлорхромат пиридиния (РСС) (66,5 мг, 0,307 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. К смеси добавляли Н₂О и затем ОСИ. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали два раза водой и фильтровали через делительную воронку. Неочищенный продукт, полученный после упаривания, очищали флэш-хроматографией (20 г картридж; элюирование от 2:1 до 1:1 Су:Е1ОАс). Релевантные фракции собирали и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (86 мг) в виде белого твердого вещества;

СЭЖХ: К1=0,95 мин, тА=694 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 34.

3-Метил-1-(фенилметил) (53,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо- 1,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-дикарбоксилат

К раствору фенилметил (53,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-карбоксилата (промежуточное соединение 33, 85 мг) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) при температуре -78°С, добавляли ЫНМПЗ (0,257 мл, 0,257 ммоль) и оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 1 ч. При той же температуре добавляли метилхлороформиат (0,019 мл, 0,245 ммоль) и реакционную смесь оставляли при этой температуре на 2 ч. К раствору добавляли насыщенный раствор ЫН₄С1, затем ОСИ и воду. Две фазы разделяли и водный слой экстрагировали ОСИ. Объединенные органические слои фильтровали через делительную воронку и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (83 мг) в виде белой пены. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,24-7,48 (м, 5Н), 6,85-7,00 (м, 2Н), 6,70-6,84 (м, 1Н), 5,09-5,29 (м, 3Н), 4,34 (д, 1Н), 3,99 (т, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,58-3,44 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 1,54-2,45 (м, 6Н), 1,47 (д, 3Н). Соотношение двух диастереоизомеров в смеси -50:50 (например, видимое на сигнале СН(6), см. аннотацию к спектру). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

- 44 017960

СЭЖХ: К1=0,96 мин, тЛ=752 [М+Н]⁺; ВЭЖХ: К1=7,23 мин.

Промежуточное соединение 35.

Метил (58,7К)-8-{[{(1К)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат

3-метил 1 -(фенилметил) (58,7К)-8- {[{(1К)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1,3-дикарбоксилат (промежуточное соединение 34, 78 мг) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли Ρά/С (8,83 мг, 8,30 мкмоль) и суспензию оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере Н₂ (1 атм), в течение 1 ч. Ρά отфильтровывали, и растворитель удаляли, получая указанное в заголовке соединение (60 мг); СЭЖХ: К1=0,82 мин, т/ζ = 618 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 36.

Метил (58,7К)-8-{[{(1К)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро [4.5]декан-3-карбоксилат

Раствор тетрафторбората триметилоксония (10,35 мг, 0,070 ммоль) и метил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (промежуточное соединение 35, 36 мг) в дихлорметане (ЭСМ) (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь промывали насыщенным раствором Ναΐ 1СО₃ и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические слои объединяли, фильтровали через делительную воронку и концентрировали, получая промежуточное соединение, метил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(метилокси)-1,8-

СЭЖХ: К1=0,92 мин, тЛ=632 [М+Н]⁺.

Данное промежуточное соединение растворяли в метаноле (2 мл) и в раствор, охлажденный до 0°С, добавляли цианоборгидрид натрия (10,99 мг, 0,175 ммоль). Добавляли раствор 1,25М НС1 в МеОН, поддерживая рН в диапазоне 3-4, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. К раствору добавляли насыщенный раствор NаНСО₃ и ЭСМ и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические слои объединяли и фильтровали через делительную воронку и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя 8Р4 (12М картридж; элюент от 90:10 до 50:50

- 45 017960

Су:ЕЮАс). Релевантные фракции собирали, получая метил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат (24 мг, 0,040 ммоль) в виде смеси диастереоизомеров;

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,08-7,24 (м, 1Н), 6,84-6,98 (м, 1Н), 6,71-6,80 (м, 1Н), 5,21-5,43 (м, 1Н), 3,95-4,24 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,20-3,41 (м, 1Н), 2,93-3,21 (м, 2Н), 2,82-2,99 (м, 1Н), 2,66-2,80 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,32 (ушир.с, 1Н), 1,48 (д, 3Н), 1,34-2,13 (м, 6Н); фракция состоит из смеси двух диастереоизомеров (видимые на сигнале ОСН₃(22)). Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

СЭЖХ: К1=0,71 мин, т/г=604 [М+Н]+.

Промежуточное соединение 37. (2К,4Е^)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-(гидроксиимино)-Ы-метил-1 -пиперидинкарбоксамид

г (2К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-4-оксо-1пиперидинкарбоксамид (\\'О 0232867 4 г, 7,93 ммоль) растворяли в этаноле (20 мл). Раствор нагревали до температуры 50°С, затем добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,212 г, 17,45 ммоль) и бикарбонат натрия (1,199 г, 14,27 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем добавляли ЕЮАс и затем насыщенный раствор \а11СО₃ и воду. Две фазы разделяли и органическую фазу сушили и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 7,89 ммоль, 100%-ный выход) в виде смеси геометрических изомеров (Е/Ζ); СЭЖХ: 2 пика К1=0,84 и 0,86 мин т/7=520 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 38.

(2К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-4-нитро-1пиперидинкарбоксамид

(2К,4Е/^)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-(гидроксиимино)-Ы-метил-1-пиперидинкарбоксамид (промежуточное соединение 37, 4,1 г, 7,89 ммоль) растворяли в ацетонитриле (80 мл), добавляли мочевину (2,370 г, 39,5 ммоль) и №₂НРО₄ (9,36 г, 65,9 ммоль) и смесь нагревали при температуре 80°С в течение 30 мин. Затем по частям добавляли тСРВА (4,10 г, 23,76 ммоль) (15 мин между одним добавлением и другим). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, соли отфильтровывали и промывали С11₃С\. Объем фильтрованного раствора уменьшали и его разбавляли Е1₂О и насыщенным раствором \а11СО₃. Фазы разделяли, промывали насыщенным раствором №₂3₂О₃, водой и насыщенным раствором \а11СО₃ до удаления МСРВА. Органическую фазу сушили над №₂ЗО₄ и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 7,66 ммоль, 97%-ный выход) в виде смеси диастереоизоме ров;

СЭЖХ: 2 пика К1=0,94 и 0,96 мин, т/7=536 [М+Н]⁺.

- 46 017960

Промежуточное соединение 39.

Диметил 2-[(2К,4К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор -2-метилф енил) -4-нитро-4 -пиперидинил] бутандиоат)

(2К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)^-метил-4-нитро-1пиперидинкарбоксамид (промежуточное соединение 38, 500 мг, 0,934 ммоль) растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) (6 мл) и к полученному раствору добавляли фторид калия (271 мг, 4,67 ммоль) и тетрабутиламмониййодид (345 мг, 0,934 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин (смесь розового цвета), затем добавляли диметилмалеат (0,584 мл, 4,67 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч и при температуре 40°С в течение 1 ч, затем добавляли воду и Εΐ₂Ο. Две фазы разделяли и органическую фазу промывали 1н НС1. Органическую фазу сушили над Ж₂8О₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией (40М картридж; элюирование от 9:1 до 7:3 Су:Е1ОЛс) с получением двух образцов указанного в заголовке соединения:

1^ый образец (388 мг, 0,571 ммоль, 61,1%-ный выход);

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 8,00 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,21-7,28 (м, 1Н), 6,90-7,01 (м, 1Н), 6,73-6,86 (м, 1Н), 5,25-5,40 (м, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,56 (с, 3Н), 3,27-3,45 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,52-2,92 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 1,53-2,47 (м, 4Н), 1,48 (д, 3Н), образец состоит из смеси двух диастереоизомеров при СН(9) (~55:45). Относительную стереохимию анти определяли диполярными корреляциями между СН(9) и СН2(5)акс. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

СЭЖХ: Κΐ=0,96 мин, т^=680 [М+Н]⁺.

2^ой образец (111 мг, 0,163 ммоль, 17,49%-ный выход).

Промежуточное соединение 40.

Метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилат

Диметил 2-[(2К,4К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-4-нитро-4-пиперидинил]бутандиоат (промежуточное соединение 39, 250 мг, 0,368 ммоль) растворяли в метаноле (6 мл) и к полученному раствору добавляли никель Ренея. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в атмосфере Н₂ при давлении 1 атм в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (8Р4, 25М картридж, элюент от 90%:10% до 70%:30% Су:Е1ОЛс). Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 0,113 ммоль, 30,8%-ный выход) в виде смеси диастереоизомеры.

СЭЖХ: Κΐ=0,83 мин, т^=618 [М+Н]⁺.

- 47 017960

Промежуточное соединение 41.

Метил (5К,7К)-8- {[{(1 К)-1 - [3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} -7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилат

Раствор триметилоксонийтетрафторбората (33,5 мг, 0,226 ммоль) и метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилата (промежуточное соединение 40, 70 мг, 0,113 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО₃ и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические слои объединяли, фильтровали через делительную воронку и концентрировали. Полученный остаток растворяли в метаноле (3 мл) и в раствор, охлажденный до 0°С, добавляли цианоборгидрид натрия (28,5 мг, 0,454 ммоль). Добавляли раствор 1,25М НС1 в МеОН, поддерживая рН в диапазоне 3-4, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. К раствору добавляли насыщенный раствор ΝαΙ 1СО₃ и ЭСМ и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органические слои объединяли, фильтровали через делительную воронку и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя 8Р4 (12М картридж, элюирование от 90%:10% до 50%:50% Су:ЕЮЛс). Релевантные фракции собирали, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 0,02 0 ммоль, 17,54%-ный выход) в виде одного диастереомера.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-д₆) δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 5,20-5,40 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,11-3,19 (м, 1Н), 3,01-3,10 (м, 1Н), 2,89-2,97 (м, 1Н), 2,80-2,88 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,45-2,55 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 1,85-2,05 (м, 2Н), 1,61-1,71 (м, 1Н), 1,53-1,60 (м, 2Н), 1,46 (д, 3Н), 1,38-1,50 (м, 1Н); Несмотря на перекрывание некоторых сигналов (Н10 экв и Н6экв), что давало недостаточность информации, стереохимия может быть установлена на основе следующих имеющихся в наличии данных:

1. Не наблюдали случаев Н4 с либо Н9акс, либо Н7акс, что подтверждало стереохимию положения 5, как изображено на рисунке.

2. Наблюдали отсутствие случаев Н4/Н10акс, что указывало на положение карбонильной группы в той же части, что и С6 и С7, относительно плоскости пирролидина, что подтверждало стереохимию положения 5, как изображено на рисунке.

Верификацию проводили также на следующей стадии (см. пример 10), подтверждая данный результат. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, включена только в целях корреляции с данными ЯМР.

СЭЖХ: К1=0,71 мин, т / 604 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 42. (58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2метилф енил) -Ν-метил-2 -оксо-1,8 -диазаспир о [4.5]декан- 8 -кар боксамид

Фенилметил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1-карбоксилат (промежуточное соединение 33, 70 мг, 0,101 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и к раствору добавляли Рд/С (10,74 мг, 10,09 мкмоль). Суспензию оставляли перемешиваться в атмосфере Н₂ в течение 30 мин. Палладий отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (53,6 мг, 0,096 ммоль, 95%

- 48 017960 ный выход);

СЭЖХ: К1=0,81 мин, т^=560 [М+Н]+; МС: тА=560 [Μ+Η]+ и 582 [Μ+Να]+. Промежуточное соединение 43.

1-(1,1-диметилэтил) 2-метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1,2-дикарбоксилат

Р

К раствору метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 13, 12 г, 19,88 ммоль) в сухом дихлорметане (1)СМ) (80 мл) добавляли ТЕЛ (4,16 мл, 29,8 ммоль) и затем ВОС-ангидрид (5,54 мл, 23,86 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NаΗСΟ₃ (400 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили (А.ь8О.|), фильтровали и упаривали в вакууме, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием Вю1а§е 651 в качестве колонки и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 7:3 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (12,2 г, 17,43 ммоль, выход=87,7%).

СЭЖХ: Щ=1,04 мин, т/ζ 704 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 44.

Метил (2К,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат и промежуточное соединение 45 метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат

К раствору 1-(1,1-диметилэтил)-2-метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-1,2дикарбоксилата (промежуточное соединение 43, 1 г, 1,421 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (16 мл) при температуре -78°С добавляли 1М Ε1ΗΜΌ8 в ТГФ (2,132 мл, 2,132 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем добавляли йодметан (0,355 мл, 5,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором соли (1 мл), разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили (Να₂8Ο₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (15 мл) и перемешиваемый раствор охлаждали до температуры 0°С. Добавляли ТФУ (5 мл, 64,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,30 ч. Растворитель и избыток ТФУ упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата и промывали насыщенным раствором NаΗСΟ₃ (5 мл). Органический слой сушили, фильтровали и упаривали, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, с использованием Вю1а§е 8ΝΑΡ 50 г в качестве колонки и градиента от циклогексана до смеси циклогексан/этилацетат 1:1 в качестве элюента, получая указанные в заголовке соединения:

Промежуточное соединение 44. (308 мг, 0,499 ммоль, выход=35,1%). ВЭЖХ: К1=6,46 мин; МС: т/ζ 618 [М+Н]⁺ и промежуточное соединение 45 (353 мг, 0,571 ммоль, выход=40,2%); ВЭЖХ: К1=6,37 мин; МС: т/ζ 618 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 46. (2К,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-^2-диметил-2-{[(триметилсилил)окси]метил}-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид

К раствору (2К,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2

- 49 017960 (гидроксиметил)-02-диметил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (пример 18, 80 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (2 мл) добавляли ТЕА (0,021 мл, 0,149 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин. Добавляли по каплям ТМ8-С1 (0,02 6 мл, 0,204 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (84 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. ЖХ/МС (стандартные градиентные условия): К1=4,205 мин, т/ζ 662 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 47. (2К,48,8а'К)-0{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидрокси08а'-диметилгексагидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1 -карбоксамид

Этандиаль (0,218 мл, 1,904 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор (2Κ,58,7Κ)-Ν-{(1Κ)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-№,2-диметил-2-{[(триметилсилил)окси]метил}1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (промежуточное соединение 46, 84 мг, 0,127 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (9,57 мг, 0,152 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Органическую фазу сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (84 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.

СЭЖХ: К1=0,78 мин, т/ζ 632 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 48. (28,58,7К)-№-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-№,2-диметил-2-{[(триметилсилил)окси]метил}-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксамид

Е

К раствору (28,58,7К)-0{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-02-диметил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (пример 19, 80 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (ОСМ) (2 мл) добавляли ТЕА (0,021 мл, 0,149 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 5 мин. Добавляли по каплям ТМ8-С1 (0,026 мл, 0,204 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение ночи. Добавляли воду (2 мл) и две фазы разделяли. Органический слой сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (88 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.

ЖХМС (стандартные градиентные условия): К1=4,205, т/ζ 662 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 49. (2К,48,8а'8)0-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидрокси08а'-диметилгексагидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1 -карбоксамид

Этандиаль (0,229 мл, 1,995 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор (28,58,7Κ)-Ν-{(1Κ)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-№,2-диметил-2-{[(триметилсилил)окси]метил}1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (промежуточное соединение 48, 88 мг, 0,133 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (10,03 мг, 0,160 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Органическую фазу сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголов- 50 017960 ке соединение (88 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. СЭЖХ: К!=0,77 мин, т/ζ 632 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 50. (2К,48,8а'8)^-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидроксиΝ-метилгексагидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1 -карбоксамид

Этандиаль (0,299 мл, 2,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор (28,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-№метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (пример 26, 100 мг, 0,174 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (13,10 мг, 0,208 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Органическую фазу сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (115 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток.

СЭЖХ: К!=0,70 мин, т/ζ 618 [М+Н]⁺.

Промежуточное соединение 51. (2К,48,8а'К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4фтор-2-метилфенил)-3'-гидрокси-^метилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид

Этандиаль (0,299 мл, 2,61 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям раствор (2К,58,7К)^-{(1К)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-(гидроксиметил)-№метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида (пример 24, 100 мг, 0,17 4 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (13,10 мг, 0,208 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (2 мл) и ацетонитрил удаляли в вакууме. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Органическую фазу сушили и упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (120 мг), которое использовали на следующей стадии без дополнительных очисток. СЭЖХ: К!=0,71 мин, т/ζ 618 [М+Н]⁺

Промежуточное соединение 52. Метил (2К)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-4пентеноат

К суспензии (2К)-2-амино-4-пентеновой кислоты (6 г, 52,1 ммоль, А1бпсй) в сухом метаноле (60 мл), охлажденной до температуры 0°С на ледяной бане в атмосфере аргона, в течение 10 мин осторожно добавляли тионилхлорид (7,61 мл, 104 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Твердое вещество растворяли, гомогенному бесцветному раствору давали достичь комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение ночи.

Смесь упаривали досуха, остаток разбавляли 1,4-диоксаном (60,0 мл) и осторожно добавляли насыщенный раствор №НСО₃ для установления щелочного рН, с получением свободного основания (получали прозрачный гомогенный раствор). Добавляли по частям ди-трет-бутилдикарбонат (14,52 мл, 62,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, в ходе которого выпадало в осадок немного белого твердого вещества.

Добавляли ЕЮАс (200 мл) и воду (50 мл) и фазы разделяли. Водную фазу затем снова экстрагировали ЕЮАс (200 мл) и, наконец, собранные органические продукты промывали насыщенным раствором соли (50 мл).

После сушки над Ж₂8О₄ и упаривания растворителя выделяли 16 г неочищенного продукта в виде бесцветного масла, которое очищали флэш-хроматографией на 8Ю₂ (ЬЮаде 65 м), элюируя смесью циклогексан/АсОЕ! 9/1 (Ш0,3). Упаривание легколетучих продуктов давало указанное в заголовке соединение (12 г, 52,3 ммоль, 100%-ный выход) в виде бесцветного масла.

- 51 017960

СЭЖХ: Μ 0,68 мин, т ζ 230 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 5,53-5,84 (м, 1Н), 4,90-5,36 (м, 3Н), 4,27-4,53 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,31-2,77 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).

Промежуточное соединение 53. (2В)-Ы-{(1В)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2метилфенил)-Ы-метил-4-метилиден-1 -пиперидинкарбоксамид

Р

К раствору трет-бутоксида калия (1,491 г, 12,89 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) в атмосфере аргона добавляли метилтрифенилфосфонийбромид (4,60 г, 12,89 ммоль) и полученную гетерогенную желтую смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Взвесь затем охлаждали до температуры -15°С и к смеси добавляли по каплям раствор (2В)-Ы-{(1В)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксамида (νΌ 0232867 5 г, 9,91 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) в течение приблизительно 20 мин, не давая внутренней температуре подняться выше -10°С. В конце добавления цвет снова становился оранжевым и через 10 мин температуру бани повышали до 0°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при этой температуре в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫН₄С1 (30 мл)/вода (30 мл). Обрабатывали АсОН (200 мл). Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали АсОЕЛ (200 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄ и упаривали досуха. Неочищенный продукт (12 г в виде бледножелтого твердого вещества) очищали флэш-хроматографией на 8Ю₂ (Ь1о1аде 651), элюируя смесью циклогексан/АсОЕ1 от 95/5 до 85/15, с получением указанного в заголовке соединения (4,79 г, 9,53 ммоль, 96%-ный выход) в виде густого бледно-желтого масла.

СЭЖХ: В 1,08 мин, ο/ζ=503 [М+Н]⁺.

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,79 (с, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 6,75-6,93 (м, 2Н), 5,41-5,54 (м, 1Н), 4,83-4,93 (м, 2Н), 4,66-4,76 (м, 1Н), 3,04-3,31 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,32-2,68 (м, 4Н), 1,54 (д, 3Н).

Промежуточное соединение 54.

Метил (2В,4Е)-4- [(2В)-1-{[{(1 В)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} -2(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинилиден] -2-({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил} амино)бутаноат в виде смеси Е/Ζ.

Е

Раствор (2В)-Ы-{(1В)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-4метилиден-1-пиперидинкарбоксамида (промежуточное соединение 53, 3 г, 5,97 ммоль) и метил (2В)-2({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-4-пентеноата (4,11 г, 17,91 ммоль) в сухом дегазированном дихлорметане (ЭСМ) (24 мл) помещали в высушенную на огне круглодонную колбу, содержащую (1,3бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений, катализатор Ноуеуба-ОгиЬЬз 2^го поколения, (0,187 г, 0,299 ммоль) в атмосфере азота. Смесь зеленого цвета перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 ч (Т. бани=47°С).

Реакционную смесь упаривали до небольшого объема и помещали на колонку с 8Ю₂. Очистка при элюировании смесью циклогексан/АсОЕ1 от 8/2 до 7/3 давала после упаривания растворителя указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены, (3,92 г, 5,57 ммоль, 93%-ный выход) в виде смеси изомеров Е/Ζ.

СЭЖХ: Κί=1,05 мин, ο/ζ=704 [М+Н]⁺ и К1=1,06 мин, ο/ζ=704 [М+Н]⁺;

^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,72 (с, 2Н), 6,75-7,44 (м, 5Н), 3,74-5,55 (м, 5Н), 3,61 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,07-3,47 (м, 6Н), 1,46-1,58 (м, 3Н), 1,36 (с, 9Н).

- 52 017960

Промежуточное соединение 55.

Метил (2К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-4-йод-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат

ая стадия:

К раствору метил (2К,4Е)-4-[(2К)-1-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил } -2-(4-фтор-2-метилфенил)-4-пиперидинилиден] -2-({[(1,1 -диметилэтил)окси] карбонил}амино)бутаноата (промежуточное соединение 54, 1,5 г, 2,132 ммоль) в сухом дихлорметане ЩСМ) (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям ТФУ (5 мл, 64,9 ммоль) и раствор перемешивали при температуре 0°С в течение 3 ч.

Смесь упаривали досуха без нагревания, затем обрабатывали 10%-ным водным раствором К₂СО₃ (20 мл) и ОСМ (40 мл). Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали ОСМ (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд₂8О₄ и концентрировали досуха, с получением неочищенного остатка 1,132 г в виде бледно-коричневой пены, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии йодоциклизации.

ая стадия:

К остатку неочищенного продукта со стадии 1, 1,132 г, в сухом ацетонитриле (15 мл) в атмосфере Ν₂ при комнатной температуре добавляли твердый бикарбонат натрия (0,537 г, 6,39 ммоль), затем по частям твердый йод (1,623 г, 6,39 ммоль).

Смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором №₂8₂О₃ (30 мл) и 1)С’\1 (100 мл). Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали 1)С’\1 (2х50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд₂8О₄ и упаривали досуха с получением неочищенного продукта, 1,4 г, в виде густого бледножелтого масла, которое очищали флэш-хроматографией 81О₂, элюируя смесью циклогексан/АсОЕ! от 9/1 до 1/1, с получением после упаривания легко летучих продуктов, указанного в заголовке соединения (867 мг, 1,189 ммоль, 55,8%-ный выход; пятно К£=0,58 плюс пятно К£=0,51 циклогексан/АсОЕ! 1/1).

СЭЖХ: К!=0,89 мин, т^=730 [М+Н]⁺; К!=0,9 мин, т^=730 [М+Н]⁺; К!=1,02 мин, т^=730 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 7,81 (с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,14-7,23 (м, 1Н), 6,76-6,92 (м, 2Н), 5,39-5,70 (м, 1Н), 3,82-4,79 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 2,77-3,43 (м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,64-2,20 (м, 6Н), 1,49 (с, 3Н).

Пример 1. (5К,7К)-У⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-У⁸метил-1,8-диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид (диастереоизомер 1)

Раствор метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (диастереоизомер 1) (промежуточное соединение 7,6 мг, 9,94 мкмоль) в 7н растворе аммиака в МеОН (5 мл, 35,0 ммоль) перемешивали при температуре 25°С в запаянной трубке в течение 1 дня и затем оставляли перемешиваться в течение 2 дней. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали, используя силикагелевые картриджи два раза (1^ый раз: от 1:0 до 95:5 ОСМ/МеОН; 2^ой раз: Е!ОАс и затем 97,5:2,5 ОСМ/0,5М \Н₃ в МеОН), с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 7,99 мкмоль, 80%-ный выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-4₆) δ м.д. 7,95-8,03 (м, 1Н), 7,63-7,73 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,12-7,20 (м, 1Н), 7,00-7,06 (м, 1Н), 6,86-6,92 (м, 1н), 6,71-6,79 (м, 1Н), 5,27-5,38 (м, 1Н), 4,34-4,43 (м, 1Н), 3,543,64 (м, 1Н), 3,16-3,25 (м, 1Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 2,67-2,84 (м, 3Н), 2,30-2,41 (м, 3Н), 1,96-2,08 (м, 1Н), 1,62-1,80 (м, 2Н), 1,38-1,58 (м, 8Н).

Пример 2. (5К,7К)-У⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-У⁸метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид (диастереоизомер 2)

- 53 017960

Раствор метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (диастереоизомер 2) (промежуточное соединение 8, 18 мг, 0,030 ммоль) в 7н растворе аммиака в МеОН (5 мл, 35,0 ммоль) перемешивали при температуре 25°С в течение 1 дня и затем оставляли перемешиваться в течение 2 дней. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали, используя 8СX и силикагелевые картриджи (от 1:0 до 97,5:2,5 ОСМ/0,5М ΝΗ₃ в МеОН), с получением двух порций указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (общее количество: 14,9 мг, 0,025 ммоль, 84%-ный выход).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 7,90-8,08 (м, 1Н), 7,62-7,77 (м, 2Н), 7,26-7,46 (м, 1Н), 7,04-7,23 (м, 2Н), 6,84-6,96 (м, 1Н), 6,69-6,80 (м, 1Н), 5,24-5,41 (м, 1Н), 4,31-4,49 (м, 1Н), 3,49-3,65 (м, 1Н), 3,103,25 (м, 1Н), 2,94-3,08 (м, 1Н), 2,61-2,87 (м, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,92-2,10 (м, 1Н), 1,62-1,84 (м, 2Н), 1,38-1,60 (м, 8Н).

Пример 3. (2К,58,7К)-\⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-\⁸метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8 -дикарбоксамид

Раствор метил (2К,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 12, 21,6 мг, 0,036 ммоль) в 7н растворе аммиака в МеОН (5 мл, 35,0 ммоль) перемешивали при температуре 25°С в запаянной трубке в течение 1 дня. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали, используя силикагелевый картридж (2 г) (сначала ЕЮАс и затем 97,5:2,5 ОСМ/0,5М ΝΗ₃ в МеОН), с получением 17,8 мг указанного в заголовке соединения в виде белой пены.

¹Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-й) δ м.д. 8,00 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 5,31 (кв, 1Н), 4,14 (дд, 1Н), 3,47 (т, 1Н), 3,27-3,38 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,76 (т, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 1,68-1,85 (м, 3Н), 1,52-1,68 (м, 3Н), 1,47 (д, 3Н), 1,39-1,54 (м, 1Н). ЯМР-анализ показал наличие большого количества ОСМ (~55% об./об.). ВЭЖХ: К1 4,90 мин. Полученный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.

Пример 4. (2К,58,7К)-\⁸-{(1К)-1-[3,5-бис (трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-\⁸метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид гидрохлорид

К охлажденному (0°С) раствору (2К,58,7К)-\⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4фтор^-метилфенилД^-метилЛД-диазаспиро^^декан^Д-дикарбоксамида (пример 3, 16,9 мг) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли по каплям 1н 11С1 в диэтиловом эфире (0,039 мл, 0,039 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 9,29 (ушир.с, 1Н), 8,52 (ушир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,87 (ушир.с, 1Н), 7,74 (ушир.с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,16 (дд, 1Н), 6,96 (дд, 1Н), 6,78-6,91 (м, 1Н), 5,20-5,36 (м, 1Н), 4,074,39 (м, 2Н), 3,36-3,47 (м, 1Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,42-2,48 (м, 1Н), 2,32-2,37 (м, 3Н), 1,78-2,20 (м, 7Н), 1,47 (д, 3Н). ЯМР-анализ показал наличие большого количества ОСМ (~20% об./об.).

ВЭЖХ: К 4,89 мин.

Полученную порцию указанного в заголовке соединения сушили в вакууме в течение ночи при температуре 40°С, с получением 14 мг.

- 54 017960

Пример 5. (28,58,7К)-№⁸-{(1К)-1-[3,5-бис (трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-№метил-1,8 - диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 13, 24,1 мг, 0,04 ммоль) в 7н растворе аммиака в МеОН (5 мл, 35,0 ммоль) перемешивали при температуре 25°С в запаянной трубке в течение 1 дня. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали два раза с использованием силикагелевых картриджей (2 г) (1^ый раз: с ЕЮАс и затем 97,5:2,5 БСМ/0,5М Ν113 в МеОН, и 2^ой раз: от 98,75:1,25 до 95:5 БСМ/0,5М Ν113 в МеОН), с получением указанного в заголовке соединения (22,5 мг, 0,038 ммоль, 96%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бв) δ м.д. 7,92-8,05 (м, 1Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 1Н), 7,13-7,19 (м, 1Н), 6,87-6,97 (м, 2Н), 6,73-6,83 (м, 1Н), 5,25-5,37 (м, 1Н), 4,08-4,20 (м, 1Н), 3,44-3,55 (м, 1Н), 3,263,38 (м, 1Н), 2,57-2,85 (м, 4Н), 2,26-2,36 (м, 3Н), 1,98-2,16 (м, 1Н), 1,41-1,82 (м, 10Н).

Пример 6. Гидрохлорид (28,58,7К)-К⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-И⁸-метил-1,8-диазаспиро [4.5]декан-2,8-дикарбоксамида

К холодному (0°С) раствору (28,58,7К)-И⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-И⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (пример 5, 21 мг, 0,036) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 1н НС1 в диэтиловом эфире (60 мкл, 0,060 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (23,8 мг, количественный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. 7,61-8,07 (м, 5Н), 7,11-7,24 (м, 1Н), 6,91-6,99 (м, 1Н), 6,79-6,90 (м, 1Н), 5,23-5,34 (м, 1Н), 4,13-4,31 (м, 2Н), 3,26-3,47 (м, 1Н), 2,79-2,92 (м, 1Н), 2,70-2,79 (м, 3Н), 1,792,66 (м, 11Н), 1,38-1,54 (м, 3Н). Наличие кислотных протонов в диапазоне от 8,30 до 9,66 м.д.

Пример 7. (2К, 5 8,7Ε)-Ν⁸- {[3,5 -бис(трифторметил)фенил] метил } -7-(4-фтор-2-метилфенил)-№⁸метил-1,8 - диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (58,7К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 22, 63 мг, 0,107 ммоль) в 7н растворе аммиака в МеОН (5 мл, 35,0 ммоль) в запаянной трубке встряхивали в течение ночи. Растворитель упаривали досуха и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией [81 картридж (5 г), от 1:0 до 95:5 БСМ/МеОН], с получением указанного в заголовке соединения (53,5 мг, 0,093 ммоль, 87%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

1Н); ВЭЖХ: К 4,88 мин; МС: тА=575 [М+Н]⁺.

Пример 8. Гидрохлорид (2К,58,7К)-И⁸-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-И⁸-метил-1,8-диазаспиро [4.5]декан-2,8-дикарбоксамида

К раствору (2К,5 8,7Ε)-Ν⁸- {[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил} -7-(4-фтор-2-метилфенил)-№⁸

- 55 017960 метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (пример 7, 45,5 мг, 0,079 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 1М НС1 в ЕьС) (0,107 мл, 0,107 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель упаривали с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 0,065 ммоль, 82%-ный выход) в виде белой пены.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 9,49-9,85 (м, 1Н), 8,36-8,60 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,69 (ушир.с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,16-7,27 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 4,65 (д, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 4,24-4,32 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 3,47 (д, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,41-2,57 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 1,752,23 (м, 7Н); ВЭЖХ: К1 4,84 мин (свободное основание); МС: шА=575 [М+Н]⁺ (свободное основание).

Пример 9. (28,58,7К)-Х⁸-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Х⁸метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (28,58,7К)-8-{[{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 23, 80 мг, 0,136 ммоль) в 7М метанольном аммиаке (5 мл, 35,0 ммоль) встряхивали в течение ночи в запаянной трубке. Растворитель упаривали досуха, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (81 картридж 5 г; от 1:0 до 95:5 ^СМ/МеΟΗ), с получением указанного в заголовке соединения (74,4 мг, 0,129 ммоль, 95%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 7,95 (с, 1Н), 7,61 (с, 2Н), 7,15-7,28 (м, 2Н), 6,84-6,97 (м, 2Н), 6,78 (т, 1Н), 4,63 (д, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 4,08-4,22 (м, 1Н), 3,48-3,55 (м, 1Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 2,93 (с, 3Н), 2,76 (т, 1Н), 2,65 (ушир.с, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,01-2,16 (м, 1Н), 1,38-1,85 (м, 7Н); ВЭЖХ: К1=4,91 мин; МС: шА=575 [М+Н]⁺ и 597 [Μ+Νι]⁺.

Пример 10. Гидрохлорид (28,58,7К)-Х⁸-{[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-Х⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида

метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (пример 9, 66 мг, 0,115 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 1М НС1 в ЕьС) (0,2 мл, 0,200 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (61,7 мг, 0,101 ммоль, 88%-ный выход).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 9,50-9,86 (м, 1Н), 8,25-8,50 (м, 1Н), 7,87-8,01 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,60 (с, 2Н), 7,20-7,29 (м, 1Н), 6,90-7,00 (м, 1Н), 6,80-6,90 (м, 1Н), 4,58-4,70 (м, 1Н), 4,31-4,43 (м, 1Н), 4,13-4,30 (м, 2Н), 3,42-3,54 (м, 1Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,88 (м, 1Н), 1,74-2,67 (м, 11Н). ВЭЖХ: К1=4,82 мин (свободное основание); МС: т/г=575 [М+Н]+ и 597 | М-\а|- (свободное основание).

Пример 11. (2К,58,7К)-Х⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)Х⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид

Метил (2К,58,7К)-8-{[{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилат (промежуточное соединение 28, 90 мг, 0,149 ммоль) в 7М метанольном аммиаке (5 мл, 35,0 ммоль) встряхивали в течение ночи в запаянной трубке. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (81 картридж 5 г; от 1:0 до 95:5 ^СМ/МеΟΗ), с получением указанного в заголовке соединения (63,3 мг, 0,108 ммоль, 72,1%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 7,93 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,23-7,31 (м, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 6,95-7,05 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 5,27-5,43 (м, 1Н), 4,14 (д, 1Н), 3,41-3,56 (м, 1Н), 3,23-3,39 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,72 (т, 1Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,06-2,18 (м, 1Н), 1,53-1,87 (м, 6Н), 1,49 (д,

- 56 017960

3Н), 1,42 (т, 1Н);

ВЭЖХ: пик @ К1=4,91 мин; МС: тА=589 [М+Н]+ и 611 [М+Ыа]⁺.

Пример 12. Гидрохлорид (2К,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида

К раствору (2К,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)Ы⁸-метил-1,8-диазаспиро-[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (пример 11, 54 мг, 0,092 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 1М НС1 в Е1₂О (200 мкл, 0,200 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем растворитель упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (57,4 мг, 0,091 ммоль, 99%-ный выход).

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ё₆) δ м.д. 9,35-9,68 (м, 1Н), 8,35-8,60 (м, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,70 (ушир.с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,11-7,25 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 5,28-5,39 (м, 1Н), 4,13-4,35 (м, 2Н), 3,44 (д, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,77 (т, 1Н), 2,40-2,59 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,75-2,21 (м, 7Н), 1,50 (д, 3Н); ВЭЖХ: К1=4,95 мин (свободное основание); МС: тА=589 [М+Н]+ (свободное основание).

Пример 13. (28,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы⁸метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (28,58,7К)-8- {[{(18)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил} 7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 29, 80 мг, 0,133 ммоль) в 7М метанольном аммиаке (5 мл, 35,0 ммоль) встряхивали в течение ночи в запаянной трубке. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (81 картридж 5 г; от 1:0 до 95:5 ЭСМ/МеОН), с получением указанного в заголовке соединения (76,1 мг, 0,129 ммоль, 98%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ё₆) δ м.д. 7,94 (с, 1Н), 7,56 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,15-7,21 (м, 1Н), 6,84-6,96 (м, 2Н), 6,71-6,81 (м, 1Н), 5,30-5,40 (м, 1Н), 4,09-4,18 (м, 1Н), 3,47-3,57 (м, 1Н), 3,24-3,40 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,59-2,78 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03-2,17 (м, 1Н), 1,42-1,85 (м, 10Н). ВЭЖХ: К1=4,91 мин; МС: тА=589 [М+Н]+ и 611 [М+Ыа]⁺.

Пример 14. Гидрохлорид (28,58,7К)-Ы⁸-{(18)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2метилфенил)-Ы⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида

метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8-дикарбоксамида (пример 13, 67 мг, 0,113 ммоль) в диэтиловом эфире (1 мл) добавляли 1М НС1 в Е1₂О (2 00 мкл, 0,200 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем растворитель упаривали досуха, с получением указанного в заголовке соединения (68,2 мг, 0,109 ммоль, 96%-ный выход) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф,) δ м.д. 9,67 (ушир.с, 1Н), 8,34 (ушир.с, 1Н), 7,87-8,00 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55 (с, 2Н), 7,13-7,32 (м, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,76-6,89 (м, 1Н), 5,25-5,43 (м, 1Н), 4,07-4,38 (м, 2Н), 3,403,51 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,71-2,91 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 1,78-2,58 (м, 8Н), 1,50 (д, 3Н); ВЭЖХ: К1=4,93 мин (свободное основание); МС: пик при тА=589 [М+Н]⁺ и 611 [М+Ыа]⁺ (свободное основание).

Пример 15. (58,7К)-8-{[{(1К)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат натрия

- 57 017960

Метил (58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат (промежуточное соединение 36, 22 мг, 0,036 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл) и к полученному раствору добавляли №ОН (1,604 мг, 0,040 ммоль) в воде (0,2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор нагревали при температуре 45°С в течение еще 12 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток промывали несколько раз Е1₂О, твердыИ продукт сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (20,3 мг, 0,033 ммоль, 91%-ныИ выход) в виде смеси диастереоизомеров. Соотношение составляло приблизительно 2:1;

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а₆) δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,04-7,22 (м, 1Н), 6,85-6,98 (м, 1Н), 6,66-6,82 (м, 1Н), 5,20-5,43 (м, 1Н), 4,06-4,25 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 2,55-3,57 (м, 5Н), 2,33 (с, 3Н), 1,46 (д, 3Н), 1,06-2,06 (м, 6Н)

СЭЖХ: Κΐ=0,66 мин (большой пик), т^=590 [МВЭЖХ: два близких пика Κΐ=4,94 и 4,99 мин;

Να+2Η]+.

Пример 16. (48,5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилат лития

Метил (5К,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-4-карбоксилат (промежуточное соединение 41, 12 мг, 0,020 ммоль) растворяли в метаноле (0,3 мл) и воде (0,3 мл). К смеси добавляли Ь1ОН-Н₂О (0,918 мг, 0,022 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при температуре 50°С. К раствору добавляли тетрагидрофуран (ТГФ) (0,3 мл) и нагревали при температуре 70°С в течение еще 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (11,2 мг, 0,019 ммоль, 96%ныИ выход);

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д. 7,98 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,07-7,15 (м, 1Н), 6,84-6,91 (м, 1Н), 6,69-6,79 (м, 1Н), 5,25-5,38 (м, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 2,98-3,23 (м, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,60-2,92 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,56-2,04 (м, 5Н), 1,48 (д, 3Н), 1,40-1,54 (м, 1Н), 1,33 (д, 1Н). Стереохимия согласуется со следующими данными:

1) нет случаев с либо Н9акс, либо Н7акс, что подтверждало стереохимию положения 5, как изобра жено на рисунке;

2) наблюдали отсутствие случаев Н4/Н10акс и Н4/Н10экв, что указывало на стереохимию положения 4 и согласовывалось со стереохимией в положении 5. Нумерация атомов, показанная на следующей структуре, представлена только в целях корреляции с данными ЯМР.

- 58 017960

СЭЖХ: Κι 0,67 мин, шА=590 [М-Ь1+2Н]⁺.

Пример 17. (58,7В)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-№ метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид

н₃сРаствор тетрафторбората триметилоксония (5,39 мг, 0,036 ммоль) и (58,7Κ)-Ν-{(1Κ)-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-Ы-метил-2-оксо-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8карбоксамида (промежуточное соединение 42, 17 мг, 0,030 ммоль) в дихлорметане (1)С\1) (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь промывали насыщенным раствором \а11СО₃, и водный слой экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли, фильтровали через делительную воронку и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и к полученному раствору, охлажденному до 0°С, добавляли цианоборгидрид натрия (5,73 мг, 0,091 ммоль). Добавляли раствор 1,25М НС1 в МеОН, поддерживая рН в диапазоне 3-4, и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляли насыщенный раствор \а11СО₃ и 1)С\1 и водный слой экстрагировали ОСМ. Органические слои объединяли, фильтровали через делительную воронку и концентрировали. Неочищенный продукт очищали, используя 8Р4 (12М картридж; элюирование смесью от 90%: 10% до 50%:50% Су:ЕЮАс). Релевантные фракции собирали, получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 0,024 ммоль, 78%-ный выход);

(с, 3Н), 1,59-2,19 (м, 8Н), 1,47 (д, 3Н);

СЭЖХ: Ш 0,68 мин, шА=54 6 [М+Н]⁺;

ВЭЖХ: Ш 5,67 мин.

Пример 18. (2В,58,7В)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-Н2-диметил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид

К раствору метил (2К,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 44, 69 мг, 0,112 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 мл) при температуре 0°С добавляли боргидрид лития (0,164 мл, 0,335 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 3 дней. Легколетучие продукты упаривали в вакууме, и остаток растворяли в смеси метанол (2 мл)/1н НС1 в воде (3 мл). После 1 ч перемешивания объединенные растворители упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (4 мл) и промывали насыщенным раствором \а11СО₃ (2х3 мл). Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки ВцДаде 8NАР 10 г и смесь дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 0,047 ммоль, выход=66,8%).

¹Н-ЯМР (500 МГц) ДМСО-ф, δ м.д. 7,80 (с, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,63-6,69

- 59 017960

Пример 19. (28,58,7К)-№-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-№,2-диметил-1,8-диазаспиро [4.5]декан-8-карбоксамид

К раствору метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил } -7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро [4.5] декан-2 -карбоксилата (промежуточное соединение 45, 72,9 мг, 0,118 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 мл) при температуре 0°С добавляли боргидрид лития (0,174 мл, 0,354 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 3 дней. Легколетучие продукты упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси метанол (2 мл)/1н ΗΟ1 в воде (3 мл). После 1 ч перемешивания объединенные растворители упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (4 мл) и промывали насыщенным раствором ΝθΗ^ 2х3 мл. Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки Вкладе 8NΑР 10 г и смесь дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (39,8 мг, 0,068 ммоль, выход=57,2%).

Ή-ЯМР (500 МГц) ДМСО-а₆ δ м.д. 7,92 (с, 1Н), 7,78 (с, 2Н), 7,27 (дд, 1Н), 6,84 (дд, 1Н), 6,73-6,80 (м, 1Н), 5,50 (кв, 1Н), 4,28 (дд, 1Н), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 2Н), 2,89-2,95 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 1,94 (с, 3Н), 1,87-1,95 (м, 3Н), 1,77-1,86 (м, 1Н), 1,64-1,72 (м, 1Н), 1,55-1,64 (м, 3Н), 1,52 (д, 3Н), 1,13 (с, 3Н).

Биполярная корреляция между Ме-36 и Н-3 экв

СЭЖХ: Κΐ 0,72 мин, т/ζ 590 [М+Н]⁺.

Пример 20. (2К,58,7К)-№⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)Ν⁸,2 -диметил-1,8-диазаспиро [4.5] декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (2К,58,7К)-8- {[{(1К)-1 - [3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} 7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро [4.5] декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 44, 70 мг, 0,113 ммоль) в 7н метанольном аммиаке (5 мл, 35,0 ммоль) встряхивали при температуре 40°С в запаянной трубке в течение 5 дней с использованием РЬ8. Легколетучие продукты удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки 8NΑР 10 г и смесь дихлорметан/метанол 98:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (38 мг, 0,0 63 ммоль, выход=55,7%).

Ή-ЯМР (400 МГц) ДМСО-сВ δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,49 (д, 1Н), 7,17 (дд, 1Н), 7,00 (д, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,76-6,83 (м, 1Н), 5,32 (кв, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,27-3,31 (м, 1Н), 2,74-2,81 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,42 (ушир.с, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,11-2,22 (м, 1Н), 1,81 (м, 2Н), 1,61-1,72 (м, 3Н), 1,54-1,60 (м, 2Н), 1,48 (д, 3Н), 1,21 (с, 3Н).

ВЭЖХ: Κΐ=6,16 мин.

Пример 21. (28,58,7К)-№⁸-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7- (4-фтор-2-метилфенил) ^,2-диметил-1,8-диазаспиро [4.5]декан-2,8-дикарбоксамид

Раствор метил (28,58,7К)-8- {[{(1К)- 1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил} (метил)амино]карбонил} - 60 017960

7-(4-фтор-2-метилфенил)-2-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 45, 75 мг, 0,121 ммоль) в 7н метанольном аммиаке (5 мл, 35,0 ммоль) встряхивали при температуре 40°С в запаянной трубке в течение 5 дней с использованием Р1.8. Легколетучие продукты удаляли в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки 8ΝΑΡ 10 г и смесь дихлорметан/метанол 98:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 0,45 ммоль, выход=37,2%).

3Н), 1,26 (с, 3Н).

ВЭЖХ: К1=6,18 мин.

Пример 22. (2К,48,8а'К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)Н8а'-диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид

СЕ, (2К,48,8а'К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидроксиН8а'-диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид (промежуточное соединение 47, 67 мг, 0,106 ммоль) растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли эфират трифторида бора (0,016 мл, 0,127 ммоль) и триэтилсилан (0,068 мл, 0,424 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 40 мин. Смесь промывали водой (3 мл). Органический слой сушили и упаривали в вакууме.

Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве колонки 8РЕ NН2-картридж 10 г и градиент смеси от циклогексан/этилацетат 95:5 до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (28,5 мг, 0,046 ммоль, выход=43,4%).

Ή-ЯМР (400 МГц) ДМСО-д₆ δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,11-7,21 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 5,29-2,43 (м, 1Н), 4,10 (д, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,55 (д, 1Н), 3,24-3,38 (м, 1Н), 3,19 (т, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,57-2,91 (м, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,90-2,03 (м, 1Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 1,12-1,91 (м, 6Н), 1,47 (д,

3Н), 1,04 (с, 3Н).

ВЭЖХ: К1=6,00 мин, т/ζ 616 [М+Н]⁺.

Пример 23. (2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)Н8а'-диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид

СР, (2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидроксиН8а'-диметилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид (промежуточное соединение 49, 66 мг, 0,104 ммоль) растворяли в дихлорметане (ОСМ) (1 мл), добавляли эфират трифторида бора (0,017 мл, 0,136 ммоль) и триэтилсилан (0,050 мл, 0,313 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 25 мин. Смесь промывали водой (3 мл), органический слой сушили и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве колонки 8РЕ N1 Ь-картридж 10 г и градиент смеси от циклогексан/этилацетат 9:1 до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 0,032 ммоль, выход=30,7%).

¹Н-ЯМР (500 МГц) ДМСО-06 δ м.д. 7,80 (с, 1Н), 7,57-7,73 (м, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 6,57-6,77 (м, 2Н),

Пример 24. (2К,58,7К)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)-№метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид

- 61 017960

К раствору метил (2К,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 12, 350 мг, 0,580 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл) при температуре 0°С добавляли боргидрид лития (0,568 мл, 1,160 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение ночи. Легколетучие продукты упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси метанол (2 мл)/1н НС1 в воде (4 мл). После 1 ч перемешивания объединенные растворители упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (4 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ (2x3 мл). Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки ВЫаде 12+М и смесь дихлорметан/метанол 95:5 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (160 мг, 0,278 ммоль, выход=47,9%).

¹Н-ЯМР (400 МГц) ДМСО-де δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,75-6,83 (м, 1Н), 5,32 (кв, 1Н), 4,43 (Ъз, 1Н), 4,10-4,21 (м, 1Н), 3,21-3,30 (м, 3Н), 3,09-3,21 (м, 1Н), 2,75-2,84 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,70-1,92 (м, 3Н), 1,34-1,67 (м, 5Н), 1,48 (д, 3Н).

ВЭЖХ: Κΐ=6,56 мин; МС: т/ζ 576 [М+Н]⁺.

Пример 25. (2К,48,8а'К)-Л-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)Ν-метилгексагидро-1 Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло [2,1-с][1,4]оксазин] -1 -карбоксамид

(2К,48,8а'К)-Л-{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидрокси№метилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло [2,1-с][1,4]оксазин]-1 -карбоксамид (промежуточное соединение 51, 120 мг, 0,194 ммоль) растворяли в дихлорметане (ЭСМ) (2 мл), добавляли эфират трифторида бора (0,029 мл, 0,233 ммоль) и триэтилсилан (0,124 мл, 0,777 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 50 мин. Смесь промывали водой (3 мл), органический слой сушили и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве колонки 8РБ NН₂-картридж 10 г и градиент смеси от циклогексан/этилацетат 9:1 до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 0,051 ммоль, выход=26,3%).

¹Н-ЯМР (400 МГц) ДМСО-4₆ δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,18 (дд, 1Н), 6,93 (дд, 1Н), 6,78 (тд, 1Н), 5,35 (д, 1Н), 4,17 (дд, 1Н), 3,78-3,92 (м, 1Н), 3,73 (д, 1Н), 3,19-3,42 (м, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 2,79-2,86 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,51-2,65 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 1,98 (тд, 1Н), 1,53-1,90 (м, 4Н), 1,48 (д, 3Н), 1,09-1,43 (м, 3Н).

ЖХ/МС (условия кислотного градиента): Κΐ=2,066 мин, т/ζ 602 [М+Н]⁺.

Пример 26. (28,58,7К)-ОТ{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-2(гидроксиметил)ОТ-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамид

К раствору метил (28,58,7К)-8-{[{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}(метил)амино]карбонил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (промежуточное соединение 13, 350 мг, 0,58 0 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (7 мл) при температуре 0°С добавляли боргидрид лития (0,568 мл, 1,160 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 3 дней. Легколетучие продукты упаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси метанол (2 мл)/1н НС1 в воде (3 мл). После 1 ч перемешивания объединенные растворители упаривали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (4 мл) и промывали насыщенным раствором NаНСОз (2x3 мл). Органическую фазу сушили, упаривали и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя в качестве колонки ВЫаде 8ΝΆΡ 10 г и смесь дихлорметан/метанол 98:2 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, 0,191 ммоль, выход=33,0%).

¹Н-ЯМР (400 МГц) ДМСО-Й6 δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,17 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,74-6,84

- 62 017960 (м, 1Н), 5,33 (кв, 1Н), 4,41 (Ъз, 1Н), 4,16 (дд, 1Н), 3,31-3,42 (м, 1Н), 3,20-3,28 (м, 2Н), 3,12-3,21 (м, 1Н), 2,76-2,84 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 1,77-1,89 (м, 1Н), 1,60-1,77 (м, 4Н), 1,49-1,58 (м, 3Н), 1,48 (д, 3Н).

ВЭЖХ: Κΐ=6,53 мин; МС: т/ζ 576 [М+Н]⁺

Пример 27. (2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)Ν-метилгексагидро- 1Н-спиро [пиперидин-4,6'-пирроло [2,1-с][1,4]оксазин]-1 -карбоксамид

(2К,48,8а'8)-№{(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}-2-(4-фтор-2-метилфенил)-3'-гидрокси№метилгексагидро-1Н-спиро[пиперидин-4,6'-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин]-1-карбоксамид (промежуточное соединение 50, 115 мг, 0,186 ммоль) растворяли в дихлорметане (БСМ) (2 мл), добавляли эфират трифторида бора (0,022 мл, 0,223 ммоль) и триэтилсилан (0,119 мл, 0,745 ммоль), и смесь перемешивали при температуре 100°С при микроволновом облучении в течение 50 мин. Смесь промывали водой (3 мл), органический слой сушили и упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя в качестве колонки 8РЕ ΝΗ₂ картридж 10 г и градиент смеси от циклогексан/этилацетат 9:1 до циклогексан/этилацетат 8:2 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (21 мг, 0,035 ммоль, выход=26, 3%).

Ή-ЯМР (400 МГц) ДМСО-б₆ δ м.д. 8,01 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,20 (дд, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 6,68-6,84 (м, 1Н), 5,36 (кв, 1Н), 4,19 (дд, 1Н), 3,86 (дд, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,33-3,46 (м, 1Н), 3,15-3,28 (м, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 2,81 (1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,66-2,75 (м, 1Н), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,39-2,50 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,57-1,89 (м, 5Н), 1,44-1,55 (м, 1Н), 1,49 (д, 3Н), 1,09-1,35 (м, 2Н).

СЭЖХ: Κΐ=0,70 мин, т/ζ 602 [М+Н]⁺.

Образование гидрохлоридной соли (суммировано в таблице)

Общий способ:

К раствору свободного основания в диэтиловом эфире добавляли 1н 11С1 в диэтиловом эфире (1,12,0 экв.).

Растворитель удаляли в вакууме и остаток растирали в диэтиловом эфире или н-пентане, с получением соответствующей гидрохлоридной соли.

Таблица

Пример	Структура	Химическое название	Данные анализа	Свободное основание Пример
28		гидрохлорид (2В,58,7К)-Ν-{(1К)-1- [3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}7-(4-фтор-2-метилфенил)-2- (гидроксиметил)-Ν,2-диметил-1,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида	ВЭЖХ: ВС=б,39 минут, МС: ш/ζ 590 [М(свободное основание)+Н]+	18
29		гидрохлорид (25,58,7В) -Ν-{ (1К) -1[3,5-бис(трифторметил)фенил]этил}7-(4-фтор-2-метилфенил)-2- . (гидроксиметил)-Ν,2-диметил-1,8диазаспиро[4.5]декан-8-карбоксамида	ВЭЖХ: КС=6,37 минут, МС: т/ζ 590 [М(свободное основание)+Н]+	19
30		гидрохлорид (2В, 58,7В) -Ν~8~-{ (1В.)- 1-[3,5- бис (трифторметил)фенил]этил}-7-(4фтор-2-метилфенил)-Ν~8~,2-диметил1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8дикарбоксамида	ВЭЖХ: ВС=б,24 минут, МС: т/ζ 603 [М(свободное . основание)+Н]+	20
31		гидрохлорид (28,58,7В)-Ν-8—{(1В)- 1-[3,5- бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-. фтор-2-метилфенил)-Ν~8~,2-диметил- 1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8- дикарбоксамида	ВЭЖХ: ВС=6,24 минут, МС: т/ζ 603 [М(свободное основание)+Н]+	21

- 63 017960

Биологические данные

Соединения настоящего изобретения могут быть исследованы на биологическую активность т У11го

1Н),	8,61	-8,76 (м,	1Н),
8,01 (с,	1Н), 7,71	(с,
2Н) ,	7,18	(ДД, 1Н) ,	6, 97
(ДД,	1Н),	6,79-6,91	(м,
1Н),	5,29	(кв, 1Н),	4,23
(дд,	1Н),	3,67-3,75	(м,
1Н), 3,56	-3,69 (м,	2Н) ,
3,38-3,45	(м, ΙΗ), ί	2,79-
2,93 (м,	1Н), 2,77	(с,
ЗН) ,	2,37	(с, зн), :	ί, 69-
2,24 (м,	8Н), 1,48	(д,

в соответствии со следующим анализом:

А) Измерение аффинности связывания ΝΚ

Аффинность связывания ΝΚ1 соединениями настоящего изобретения определяли, используя следующий фильтрационный анализ связывания, с использованием [³Н]-СК205171 в качестве радиолиганда для человеческого рецептора ΝΚ1, стабильно экспрессируемый в СНО (СЫпезе Натз1ег Оуагу) клетках (см. С. Спйап1е е1 а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2006, 148, 39-45; Н.М. 8агаи е1 а1., I. Рйагтасо1. Ехрег1теп1а1 Тйегареийсз 2000, 295(1), 373-381 и Ώ.Τ. ВеаШе е1 а1., Вг. I. Рйагтасо1. 1995, 116, 3149-3157).

СНО клетки, стабильно экспрессирующие человеческий клонированный нейрокининовый рецептор ΝΚ1, культивировали в модифицированной Дульбекко среде Игла/Е12 среда Хэма (ЭМЕМ/Е12Нат), дополненной 10%-ной фетальной бычьей сывороткой и 2 мМ Е-глутамином. Клетки выдерживали в 5% СО₂ в увлажненном инкубаторе при температуре 37°С. Клетки собирали при конфлюентности с РВ8/ЕОТА (5 мМ) и затем осаждали с помощью центрифугирования (1000 д, 8 мин, 4°С). Для приготовления мембран клеточный осадок гомогенизировали в 10 объемах буфера мембранного препарата и центрифугировали (48000 д, 20 мин, 4°С). Затем мембраны снова суспендировали в аликвотах по 500 мкл и хранили до использования при температуре -80°С.

Анализ связывания проводили на полипропиленовых планшетах с 96 глубокими лунками

- 64 017960 (\νΐι;·ιΙιη;·ιη) объемами 400 мкл, содержащими 100 мкл инкубационного буфера (содержащего 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 3 мМ МпС1₂ и 0,02% В8А), 4 мкл ДМСО (общее связывание) или увеличивающиеся концентрации соединения настоящего изобретения, растворенные в ДМСО (конечная концентрация 1 пМ-1 мкМ), 100 мкл радиолиганда [³Н]-ОК205171 (конечная концентрация 0,2 нМ) в инкубационном буфере и 200 мкл суспензии мембраны человеческих клеток ИК1-СНО (конечная концентрация 4 мкг/мл) в инкубационном буфере. Неспецифическое связывание определяли путем добавления 1 мкМ немеченого ОК205171. Инкубирование проводили при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию останавливали быстрой фильтрацией через фильтровальную пластину ОЕ/С, предварительно смоченную 0,5% полиэтиленимином (РЕЦ и затем 3 раза промытую 1 мл ледяной 0,9% №С1, используя клеточный харвестер (Регкт-Е1тег). Фильтровальную пластину сушили и остаточную радиоактивность рассчитывали с помощью Тор СоиШ (Регкш-Е1тег).

Специфическое связывание определяли вычитанием общего связывания из неспецифического связывания, которое оценивали как связывание в присутствии 1 мкМ ОК205171. Процент ингибирования специфического связывания определяли для каждой концентрации соединения настоящего изобретения и ГС50, определяемый как концентрация, требуемая для 50%-ного ингибирования специфического связывания, получали из кривых концентрация-ответ.

Значение аффинности выражали в виде отрицательного логарифма константы ингибирования (ρΚί,) и рассчитывали из Κ.'₅₀ с помощью уравнения СЗюнд-РгикоГГ, используя константу диссоциации (К_с) радиолиганда и его концентрацию в анализе.

В) Измерение функциональной активности ΝΚ

Соединения настоящего изобретения, кроме того, были охарактеризованы с помощью функционального анализа, используя метод ЕЫРК для определение их действия по ингибированию внутриклеточного высвобождения кальция, индуцированного взаимодействием рецепторов ΝΚ с их воспринимающими лигандами. В исследованиях использовали человеческие клетки И208, случайно преобразованные рекомбинантным вирусом ВасМат, экспрессирующим человеческие рецепторы ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3 (см. 1.Р. СоЫгеау е! а1, Ргос. Nаΐ1. Асаб. 8сЕ И8А 1999, 96(1): 127-132). Кратко, клетки И2О8 собирали из сосуда для тканевых культур, снова суспендировали до плотности клеток 200-300К/мл и смешивали с рекомбинантным вирусом ВасМат, несущим ген ΝΚΚ при соотношении вирус/клетка 1% (об./об.). Клетки 10К-15К/лунка затем высевали на 384-луночный планшет фирмы Огетег Вю-Оне в культуральной среде (ЭМЕМ с 10% ЕВ8), инкубировали в течение ночи в 5% СО₂ при температуре 37°С. После всасывания среды спустя 18-24 ч клетки обрабатывали цитоплазматическим кальциевым индикаторным красителем Е1ио-4 Са1сшт 3 (Мо1еси1аг Ое\зсек Со.) в 30 мкл/лунка буфере (сбалансированные соли Хэнка с 20 мМ Нерек) и инкубировали в СО₂ при температуре 37°С в течение 60 мин. Затем в течение 30 мин инкубирования при температуре 37°С добавляли к клеткам 10 мкл/лунка буфер для анализа (сбалансированные соли Хэнка с 20 мМ Нерек), содержащий различные концентрации соединений. Наконец, к клеткам добавляли 10 мкл/лунку лиганды ΝΚΚ в буфере для анализа, содержащем 0,1% В8А, и считывали флуоресцентный сигнал на системе ЕЫРК. В качестве лигандов рецепторов ΝΚ1, ΝΚ2 и ΝΚ3 использовали субстанцию Р, пептиды NΚА и ΝΚΕ, соответственно. Значение Κ.'₅₀ для каждого соединения определяли с помощью 11-точечной кривой ингибирования 3х разведений. Активность каждого антагониста (ίρΚ₁) рассчитывали из ρΚ’₅₀ с помощью уравнения СЗюнд-РгикоГГ, используя ЕС₅₀ лиганда, определенного в отдельном эксперименте.

Результаты

Соединения примеров 1, 2, 4, 6, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 17 и 28-37 были исследованы в ΝΚ1 функциональном анализе (В), и они проявили силу связывания Α9,0 рК₁.

Способность соединения настоящего изобретения проникать в центральную нервную систему и связывать ΝΚ₁ рецептор может быть определена с использованием теста на постукивание лапок у карликовой песчанки, как описано Киршак & \V^11^ат5. в Еиг. 1оиг, оГ РНагтасоЕ 1994.

Интрацеребровентрикулярное (ίσν) введение агониста ΝΚ₁ рецептора СК73632 (К.М. Надам е! а1., ЫеигорерЕбек 1991, 19 (2), 127-135) вызывает эффект характерного постукивания задних лапок (ОЕТ) у карликовых песчанок, который может быть ингибирован сильными антагонистами ΝΚ1 рецептора. Тест на постукивание лапок у карликовой песчанки проводят следующим образом: карликовым песчанкам вводят соединение настоящего изобретения и спустя соответствующее время, необходимое для предварительной обработки, животных подвергают анестезии, используя смесь изофлуоран/кислород. Затем череп вскрывают и вводят 5 мкл ОК.73632 (концентрация 3 пмоль) с помощью интубационной иглы 250 шириной 4 мм ниже брегмы, непосредственно в боковой желудочек мозга (интрацеребровентрикулярное введение). Сразу после введения карликовых песчанок помещают отдельно в прозрачную камеру для наблюдения, давая им возможность прийти в себя.

После того, как к карликовой песчанке возвращался ее рефлекс выпрямления, длительность повторяющегося постукивания задних лапок регистрировали в течение периода 5 мин. Дозу исследуемого соединения, требуемую для ингибирования 50% постукивания, индуцированного агонистом ΝΚ1, выраженную в виде мг/кг, указывали как значения ГО5₀.

- 65 017960

Вызванное ΟΚ73632 поведение в постукивании лапок значительно ослабевало при введении соединения примера 4 в дозе в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг перорально, что позволяло рассчитать ГО₅₀, приблизительно равное 0,67 мг/кг.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где

   Κ представляет собой водород или С_Е4алкил;

   Κ1 представляет собой водород, С1_-4алкил, С(О)ОН, С(О^Н₂ или (С_Е4алкилен) Κ10;

   Κ2 и Κ3 независимо представляют собой водород, С1_-4алкил или Κ2 вместе с Κ3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С_3-8циклоалкильную группу;

   Κ4 представляет собой С_Е4алкил, С_Е4алкокси или галоген;

   Κ5 и Κ7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, С(О^Н₂, С(О)ОН или (С_1-4 алкилен) Κ10;

   Κ6 и Κ8 независимо представляют собой водород или галоген;

   Κ9 представляет собой водород, (С_Е4алкилен) Κ10, С(О^Н₂, С(О)ОН или

   Κ9 вместе с Κ образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

   Κ10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С(О^Н₂, С(О^Н(С_Е4алкил), С(О^(С_Е4 алкил)2 или С(О)ОН;

   η равно 0, 1 или 2.
2. 2. Соединение по п.1 формулы (ΙΑ) где

   Κ представляет собой водород или С_Е4алкил;

   Κ1 представляет собой водород, С_Е4алкил, С(О)ОН, С(О^Н₂ или (С_Е4алкилен) Κ10;

   Κ2 и Κ3 независимо представляют собой водород, С_Е4алкил, или Κ2 вместе с Κ3 и вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-8циклоалкильную группу;

   Κ4 представляет собой С_Е4алкил, С_Е4алкокси или галоген;

   Κ5 и Κ7 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, С(О^Н₂, С(О)ОН или (С₁.₄ алкилен) Κ10;

   Κ6 и Κ8 независимо представляют собой водород или галоген;

   Κ9 представляет собой водород, (С_Е4алкилен) Κ10, С(О^Н₂, С(О)ОН или

   Κ9 вместе с Κ образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее, кроме того, гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота;

   Κ10 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С(О^Н₂, С(О^Н(С_Е4алкил), С(О^(С_Е4 алкил)2 или С(О)ОН;

   η равно 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где Κ4 независимо представляет собой метил или фтор и η равно 2.
4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Κ представляет собой водород.
5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где Κ1 представляет собой водород или метил.
6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Κ2 и Κ3 независимо представляют собой водород или метил.
7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где Κ9 представляет собой водород, С(О^Н₂, СН₂ОН или Κ9 вместе с Κ образуют морфолиновое кольцо.
8. 8. Соединение по п.1 формулы (1а)

   - 66 017960 или его фармацевтически приемлемая соль.
9. 9. Соединение по п.2 формулы ^Ь) ^н (1Ь) или его фармацевтически приемлемая соль.
10. 10. Соединение формулы (I), которое представляет собой (2^58,7^-^-^1^-1-[3,5би^трифторметил^енил^тил^У-^-фтор^-метилфенилУ^-метил-^-диазаспиро^^декан^^дикарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
11. 11. Соединение формулы (I), которое представляет собой (2^58,7^-^4(1^-1-[3,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-\⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8дикарбоксамид.
12. 12. Соединение формулы (I), которое представляет собой гидрохлорид (2^58,7^-^4(1^-143,5бис(трифторметил)фенил]этил}-7-(4-фтор-2-метилфенил)-\⁸-метил-1,8-диазаспиро[4.5]декан-2,8дикарбоксамида.
13. 13. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) по любому из пп.112 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
14. 14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 при получении лекарственного средства для лечения состояний, при которых полезным является антагонизм ΝΚ1.
15. 15. Способ лечения или профилактики состояний, опосредованных тахикининами, включающий введение больному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2