CN102083832A - 作为NK1 Tachikynin受体的拮抗剂的螺(哌啶-4，2′-吡咯烷)-1-(3，5-三氟甲基苯基)甲基甲酰胺 - Google Patents
作为NK1 Tachikynin受体的拮抗剂的螺(哌啶-4，2′-吡咯烷)-1-(3，5-三氟甲基苯基)甲基甲酰胺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的组合物，以及它们在治疗NK1的拮抗作用是有益的疾病或病症中的用途，其中R为氢或C1-4烷基；R1为氢、C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10；R2和R3独立地是氢、C1-4烷基，或者R2与R3以及与它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；R4为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；R5和R7独立地是氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OH或(C1-4亚烷基)R10；R6和R8独立地是氢或卤素；R9为氢、(C1-4亚烷基)R10、C(O)NH2、C(O)OH或R9与R一起形成6元杂环，其任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子；R10为氢、卤素、羟基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)OH；n为0、1或2。
Description
本发明涉及具有药理学活性的新的螺双环化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物和它们的医药用途。
第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10；
R2和R3独立地是氢、C1-4烷基，或者R2与R3以及与它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R5和R7独立地是氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OH或(C1-4亚烷基)R10；
R6和R8独立地是氢或卤素；
R9为氢、(C1-4亚烷基)R10、C(O)NH2、C(O)OH或
R9与R一起形成6元杂环，其任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子；
R10为氢、卤素、羟基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)OH；
n为0、1或2。
文中所用的术语“盐”指的是由无机酸或有机酸或碱制备的本发明化合物的任何盐，季铵盐以及在内部形成的盐。药学上可接受的盐是特别适于医药应用的，因为它们相对于母体化合物具有更高的水溶性。这些盐必须明显地具有药学上可接受的阴离子或阳离子。合适地，本发明化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和与有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸(glycolic)、葡糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸(isothionic)、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、异烟酸、糖质酸、葡糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、藻酸、半乳糖醛酸和芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸形成的酸加成盐；与碱金属和碱土金属和有机碱如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因形成的碱加成盐；以及在内部形成的盐。具有非药学上可接受的阴离子或阳离子的盐在本发明范围内，其作为用于制备药学上可接受的盐的有用的中间体和/或用于非治疗性如体外的情形中。
本发明包括在其范围内的所有可能的化学计量和非化学计量形式的式(I)化合物的盐。
式(I)化合物可以两性离子存在。
式(I)化合物可以结晶形式获得。应当理解这些结晶形式或其混合物包括在本发明的范围内。
此外，某些式(I)化合物的结晶形式可存在多晶型形式，其也包括在本发明内。
本发明的一些化合物可从溶剂如含水溶剂和有机溶剂中结晶或重结晶。在这种情况下，可形成溶剂合物。本发明还包括在其范围内的化学计量的溶剂合物(包括水合物)以及含可变量的水的化合物，其可通过例如冷冻干燥的方法制备。
因此，式(I)化合物的盐、溶剂合物和水合物构成了本发明的一个方面。
在下文中，在本发明的任一方面中限定的式(I)化合物、它们的可药用盐、其溶剂合物、水合物和结晶形式(除了化学方法中的中间体化合物)称为″本发明的化合物″。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式(I)中引述的那些化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于自然界中通常存在的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物或其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
包含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如那些其中掺入了放射活性同位素如3H、14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，由于它们易于制备以及检测。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且125I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有的均可用于脑部成像。此外，用重的同位素如氘即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并因此，在一些情形下可能是很有利的。本发明的同位素标记的式I化合物一般可通过在下述方案和/或在实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
本领域一般技术人员应当理解式(I)化合物包含至少两个手性中心(即在式(1a)至(1d)中的*所示的碳原子)。
楔形键(wedged bond)表明该键位于纸平面上方，称为β构型。虚线键表明该键位于纸平面下方，为α构型。
另外的不对称碳原子可能存在于式(I)化合物中，例如当R2和R3、R1和R9、R5和R6、R7和R5不是相同的基团时。
可以理解的是，所有立体异构体，包括所有对映异构体、非对映异构体及其所有混合物、包括外消旋物，都涵盖在本发明的范围内，并且所指的式(I)化合物包括所有立体异构体形式，另有说明除外。
文中所用的术语‘卤素’表示氟、氯、溴或碘原子。
文中所用的作为基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷基’表示含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。这类基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
文中所用的术语‘C1-4亚烷基’表示含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃连接基。这类基团的实例包括亚甲基和亚乙基等。
文中所用的术语‘C3-8环烷基’表示3至8个碳原子的饱和的单环烃环。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。
任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子的6-元杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
在一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10；
R2和R3独立地是氢、C1-4烷基，或者R2与R3以及与它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R5和R7独立地是氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OH或(C1-4亚烷基)R10；
R6和R8独立地是氢或卤素；
R9为氢、(C1-4亚烷基)R10、C(O)NH2、C(O)OH，或
R9与R一起形成6元杂环，其任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子；
R10为氢、卤素、羟基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)OH；
n为0、1或2。
在本发明的一个实施方案中，R为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1为氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，R9为氢、C(O)NH2、CH2OH或R9与R一起形成吗啉环。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3独立地是氢或甲基。
在本发明的另一实施方案中，R4独立地为甲基或氟，且n为2。
在本发明的一个实施方案中，R、R1、R5、R6、R7、R8和R9为氢。
在本发明的一个实施方案中，R9为氢、C(O)NH2、CH2OH，或者R9与R一起形成吗啉环。
在本发明的另一实施方案中，R9为C(O)NH2、CH2OH，或者R9与R一起形成吗啉，且R、R1、R5、R6、R7、R8为氢。
在本发明的另一实施方案中，R、R5、R6、R7、R8为氢，R9为C(O)NH2、CH2OH，或者R9与R一起形成吗啉环，且R1为甲基。
在另一实施方案中，R、R1、R5、R6、R8、R9为氢，且R7为C(O)OH或CH2(OH)。
在另一实施方案中，R、R1、R6、R7、R8、R9为氢，且R5为C(O)OH或CH2(OH)。
在另一实施方案中，R为氢，R1为氢或甲基，R2和R3独立地是氢或甲基，R4独立地为甲基或氟，且n为2，R5为氢或C(O)OH，R6为氢，R7为氢或C(O)OH，R8和R9为C(O)NH2、CH2OH，或者R9与R一起形成吗啉环。
根据本发明的化合物包括如下所示的实施例1-37的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自下列的化合物：
(5R，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(非对映异构体1)；
(5R，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(非对映异构体2)；
(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2R，5S，7R)-N8-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N8-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2R，5S，7R)-N8-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N8-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸钠；
(4S，5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸锂；
(5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺；
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N，8a′-二甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺；
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N，8a′-二甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺；
(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺；
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺；
(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
和
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另外的又一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是
(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(Ic)：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(Ic)。
在另一个实施方案中，本发明提供了(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(Ic)的盐酸盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了(2S，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(Id)：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)使其中R11为甲基或乙基并且R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如式(I)中所定义的式(II)化合物，
(i)与氨在合适的溶剂如甲醇中，在20-70℃的温度下进行反应，得到其中R9为C(O)NH2的式(I)化合物；
或者
(ii)与合适的金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠，在合适的溶剂如甲醇、水、THF中，在室温至回流的合适温度下进行反应，得到其中R9是C(O)2H的式(I)化合物；
或者
(iii)与合适的还原剂如硼氢化锂，在合适的溶剂如THF中，在-78℃至室温的合适温度下进行反应，得到其中R9为CH2OH的式(I)化合物；
或者
(b)使其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义的式(III)化合物，
与合适的还原剂如三乙基甲硅烷，在合适的路易斯酸如三氟化硼存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度下，任选使用微波辐射进行反应，得到式(I)化合物，其中R9与R一起形成含有选自氧的另外的杂原子的6元杂环；
或者
(c)使式(IV)化合物，其中R、R2、R3、R4、R6和R8如式(I)中所定义，且R5和R7独立地是氢、卤素、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10，其中R10为氢、卤素、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2，
与米尔文盐以及与氰基硼氢化钠反应，得到式(I)化合物，其中R、R2、R3、R4、R6和R8如式(I)中所定义，R1和R9为氢，且R5和R7独立地是氢、卤素、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10，其中R10为氢、卤素、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2
或者
(d)使式(IV)化合物，其中R、R2、R3、R4、R6和R8如式(I)中所定义，且R5和R7独立地是C(O)OR11或(C1-4亚烷基)C(O)OR11，
(i)与米尔文盐以及与氰基硼氢化钠反应，随后用合适的金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠，在合适的溶剂如甲醇、水、THF中，在室温至回流的合适温度下进行水解反应，得到式(I)化合物，其中R、R2、R3、R4、R6和R8如式(I)中所定义，R1和R9为氢，且R5和R7独立地是C(O)2H或(C1-4亚烷基)C(O)2H，或者
(ii)与米尔文盐以及与氰基硼氢化钠反应，随后加入选择性还原剂如硼氢化锂，得到式(I)化合物，其中R、R2、R3、R4、R6和R8如式(I)中所定义，R1和R9为氢，且R5和R7独立地是CH2OH或(C1-4亚烷基)CH2OH；
或者
(e)使式(V)化合物，其中R、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，R1和R6为氢，且R11为甲基或乙基，
用金属氢氧化物如LiOH水溶液和H2O2，在合适的溶剂如四氢呋喃(THF)中，在合适的温度如回流温度下进行碱性水解反应，得到式(I)化合物，其中R、R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，且R1和R6为氢，R5为C(O)2H，且R9为C(O)NH2；
任选随后转化为药学上可接受的盐。
一些式(I)化合物可通过式(I)化合物的反应获得。
因此，其中R9为CH2R10，其中R10为卤素的式(I)化合物可通过下面的反应制备：使其中R9为CH2OH的式(I)化合物，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由-78℃至室温的合适温度下与合适的试剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)反应(参见例如Organic & Biomolecular Chemistry，2(5)，797-802；2004)或者在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在由低温至回流的合适温度下与亚硫酰二氯反应(参见例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3153-3172；2003)。或者，该反应可以在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由室温至回流的合适温度下，使用四氯化碳和三苯基膦进行(参见例如Journal of Medicinal Chemistry，49(24)，7013-7023；2006)。
其中R为C1-4烷基的式(I)化合物可通过使其中R为氢的式(I)化合物与其中R12为C1-3烷基的合适的醛R12CHO和合适的还原剂进行还原胺化而制备。
例如，当R代表甲基时，所述还原胺化反应可典型地包括使其中R为氢的式(I)化合物与合适的醛如甲醛(36％的水溶液)，在合适的溶剂如甲醇中，在合适的温度如室温下反应由几分钟至几小时的一段时间，随后在由-40℃至室温的合适温度下加入合适的还原剂如氰基硼氢化钠。另外的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠。或者，该还原步骤可在合适的氢气压力如1atm下，在合适的催化剂如钯/碳存在下，在由室温至高温的合适温度下氢化来进行。
其中R7为CH2X，其中X为卤素，或者R7为CH3，R9为C(O)NH2，且R、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10如式(I)中所定义的式(I)化合物可由其中R7为CH2OH，R9为C(O)NH2，且R、R2、R3、R4、R8、R10如式(I)中所定义的式(I)化合物根据下面的方案1制备。
方案1
步骤(i)典型地包括合适地保护吡咯烷氮，并与合适的试剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由-78℃至室温的合适温度下反应(参见例如Organic & Biomolecular Chemistry，2(5)，797-802；2004)，或例如与亚硫酰二氯，在合适的溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在由低温至回流的合适温度下反应(参见例如Tetrahedron：Asymmetry，14(20)，3153-3172；2003)。或者，该反应可在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由室温至回流的合适温度下，使用四氯化碳和三苯基膦进行(参见例如Journal of Medicinal Chemistry，49(24)，7013-7023；2006)。
步骤(ii)典型地包括在合适的溶剂如乙醇中，在高温下，使用Raner-镍将合适的卤化化合物如氯化物(chloride)还原为甲基(参见例如Journal of Organic Chemistry，65(19)，6249-6253；2000)。
其中R8为卤素的式(I)化合物可通过加入合适的碱，随后加入合适的卤化剂，与其中R8为氢的式(I)化合物反应制备。因此，例如为了制备其中R8为氟的式(I)化合物，该反应在N-氟苯磺酰胺的存在下，在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的温度下，通过加入合适的碱如二异丙基氨基锂来进行。
其中R1为C1-4烷基、(C1-4亚烷基)OH、(C1-4亚烷基)卤素，且R为氢的式(II)化合物可按照下面的方案2，通过其中R1为氢的式(II)化合物的反应制备。
方案2
步骤(i)典型地包括用合适的保护基如叔丁氧基羰基(Boc)保护氮，使式(II)化合物在合适的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在由0℃至回流的合适温度下，任选在合适的碱如三乙胺、二异丙基乙基胺存在下，与二碳酸二叔丁酯反应。
步骤(ii)典型地包括通过如下反应进行烷基化：与合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的合适温度下反应几分钟至几小时，随后在由-78℃至高温的合适温度下，原位加成(C1-4亚烷基)X(VIII)、P’O(C 1-4)烷基X(IX)或X(C1-4亚烷基)卤素(X)，其中X是合适的离去基例如卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基，P’是合适的氧保护基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基。
步骤(iii)典型地包括脱保护基的反应，例如，当P代表Boc时，所述的脱保护基的反应可典型地包括使式(VII)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸的混合物反应，并且当P’是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基时，氧保护基的去除可选择性地使用氟化试剂如四丁基铵或氟化铯，在合适的溶剂如THF、乙腈或甲醇中，在合适的温度如室温下进行。
或者，该氧保护基可以非选择性地使用与前述用于除去氮保护基(当P为Boc时)相同的反应条件来除去。
其中R、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式(I)中所定义，且R1为氢，且R11为甲基或乙基的式(II)化合物可通式(XI)化合物的反应来制备，
其中P1为合适的氮保护基如(R或S)叔丁基亚磺酰基或叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，且R11为C1-4烷基，所述方法包括将氮保护基P1进行脱保护，随后在原位对生成的游离胺进行分子内环化，并最后还原亚胺中间体，形成化合物(II)。
例如，当P1代表叔丁基亚磺酰基或Boc时，所述脱保护基的反应可典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷或盐酸中，在合适的溶剂如甲醇中，在室温下使式(XI)化合物与三氟乙酸反应。该脱保护的中间体可在酸性条件下原位环化，该生成的亚胺可在相同的反应条件下，使用合适的还原剂如三乙基甲硅烷进行还原。可使用的其它合适的还原剂包括例如硼氢化钠或硼氢化锂。该反应可在合适的溶剂如THF或甲醇中，在由0℃至室温的温度范围内进行。
或者，催化氢化可在合适的氢气压力如1atm下，使用合适的催化剂如钯/碳，在合适的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯中进行。
正如在下面的方案3中所述，所述环化反应形成非对映异构体的混合物，其可通过常规的方法如色谱法或结晶法分离成单独的非对映异构体。
方案3
在另一个实施方案中，其中R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，且R、R1、R5、R6和R为氢的式(II)化合物可通过如下制备：在合适的溶剂如甲醇中，在氢气气氛下，在合适的压力如1atm下，使式(XII)化合物用氟化铯和合适的催化剂如钯/碳进行环化，随后除去氮保护基，
在式(XII)中，P2为合适的烯醇醚保护基如叔丁基二甲基甲硅烷基，且P1为合适的氮保护基如苄氧基羰基(Cbz)。
正如在下面的方案4中所述，所述环化反应形成非对映异构体的混合物，其可通过常规的方法如色谱法或结晶法分离成单独的非对映异构体。
方案4
在另一个实施方案中，式(II)化合物可通过如下制备：在合适的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯中，在合适的氢气压力如1atm下，使其中R11为甲基或乙基，且R、R1、R2、R3、R4、R5、R6如式(I)中所定义的式(XIII)化合物用合适的催化剂如钯/碳进行催化氢化。
式(III)化合物可通过如下制备：使其中R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10如式(I)中所定义，且P’为合适的醇保护基的式(XIV)化合物进行还原胺化，随后进行原位环化
例如，所述还原胺化可按照如下进行：使化合物(XIV)与合适的醛如乙二醛溶液(40wt.％的水溶液)在合适的溶剂如乙腈中，在合适的温度如室温下反应合适的时间以形成中间体亚胺。随后加入合适的还原剂如氰基硼氢化钠，可得到中间体醛，可将其进行原位环化，随后除去醇保护基P’，得到化合物(III)。该还原胺化可任选通过加入催化量的酸如冰醋酸来加速反应。
式(IV)化合物，其中R为氢，R2、R3、R4、R6、R7、R8和R10如式(I)中所定义，且R5为氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OR11或(C1-4亚烷基)R10，其中R10为氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或(C1-4亚烷基)C(O)OR11，其中R11为甲基或乙基，可根据下面的方案5制备。
方案5
步骤(i)典型地包括Wittig-型反应，其典型地包括在合适的溶剂如四氢呋喃中，在由-78℃至室温的合适温度下，使式(XIVa)化合物与由合适的烷基三苯基
盐如甲氧基甲基三苯基氯化
生成的磷叶立德以及合适的碱如丁基锂或叔丁醇钾进行反应(参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，17(18)，5218-5221；2007)。
步骤(ii)典型地包括在合适的反应条件下如使用盐酸，在合适的溶剂如四氢呋喃中，使中间体烯醇醚(XV)进行脱保护基的反应，得到游离的醛，其可自发地环化为中间体半缩醛胺(hemiaminal)。
步骤(iii)典型地包括氧化反应，其典型地包括在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下，使式(XVI)化合物与合适的氧化剂如氯铬酸吡啶
反应(参见例如Organic Letters，8(17)，3833-3836；2006)。
步骤(iv)典型地包括在合适的溶剂如四氢呋喃中，在合适的温度如-78℃下，使式(XVII)化合物与合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂反应，随后加入合适的酰化剂。因此，为了制备其中R5为C(O)OR11的化合物，在合适的温度如-78℃下加入氯甲酸甲酯(参见例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16(13)，3564-3568；2006)。
步骤(v)典型地包括将氮脱保护基。例如，当P1代表Cbz时，所述的脱保护基反应可典型地通过如下进行：在合适的溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯中，在合适的氢气压力如1atm下，使用合适的催化剂如钯/碳进行催化氢化。
式(IV)化合物，其中R为氢，R2、R3、R4、R5、R6、R8和R10如式(I)中所定义，且R7为C(O)OR11，其中R11为甲基或乙基，可根据下面的方案6制备。
方案6
步骤(i)典型地包括在合适的溶剂如乙醇中，在合适温度例如50℃下，使式(XIX)化合物与羟基胺盐酸盐和碳酸氢钠反应。
步骤(ii)典型地包括在合适的溶剂如乙腈中，在合适的温度如回流温度下，使式(XX)化合物与脲Na2HPO4和mCPBA反应。
步骤(iii)典型地包括在合适的溶剂如二甲基亚砜中，使式(XXI)化合物与氟化钾和四丁基碘化铵反应，随后加入马来酸二甲酯。
步骤(iv)典型地包括还原式(XXII)化合物的硝基，随后将生成的游离胺进行原位环化，得到内酰胺(IV)。所述还原反应可在Raney
镍存在下，在合适的溶剂如甲醇中进行。
化合物(V)可通过如下反应制备：在合适的路易斯酸如三氟化硼-乙醚络合物存在下，在合适的温度如-78℃下，使式(IV)化合物与合适的还原剂如二异丁基氢化铝反应，得到中间体半缩醛胺(hemiaminal)，其可通过在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由0℃至室温的合适温度下，与氰化三甲基甲硅烷和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯反应转化为化合物(V)(参见例如Journal of the American Chemical Society，129(42)，12890-12895；2007)。
式(XIII)化合物可根据下面的方案7获得。
方案7
步骤(i)典型地包括在合适的碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下，在合适的溶剂如四氢呋喃中，在-15℃至25℃的温度范围内，使酮(XIX)与三苯基甲基溴化
进行Wittig反应。
步骤(ii)典型地包括使烯烃(XXIII)与氮保护的烯丙基甘氨酸衍生物，在Hoveyda-Grubbs第二代催化剂，即(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)合钌存在下，典型地在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在回流下反应几小时。
步骤(iii)典型地包括在偶极非质子溶剂如乙腈中，在室温下，并在碱如碳酸氢钠或碳酸钠存在下，使高烯丙基胺(homoallyl amine)衍生物(XXIV)用分子碘进行环化。
化合物(XIV)也可与合适的N-保护基进行N-保护的反应。
式(XIV)化合物可通过使其中R9为CH2OH的式(I)化合物与合适的氧保护剂如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二苯基甲硅烷基氯反应来制备。
式(XI)化合物可通过式(XII)化合物的反应制备，
在式(XII)中，R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，R11为甲基或乙基，P1为合适的氮保护基，且P2为合适的烯醇醚保护基如甲硅烷基烯醇醚(即叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基)或烷基烯醇醚(即乙基、甲基)，所述方法包括用合适的试剂对烯醇醚保护基P2进行脱保护基反应，形成化合物(XI)。
例如，当P2代表叔丁基二甲基甲硅烷基烯醇醚时，保护基的去除可典型地包括在合适的溶剂如乙腈或甲醇中，在温和的酸如乙酸存在下，在室温下使式(XII)化合物与氟化铯反应。在合适的溶剂如THF中，在室温下，可使用其它合适的氟化试剂如四丁基氟化铵(参见Greene，Wutz“Protective groups in organic synthesis”)。
式(XII)化合物可通过下面方法制备：使其中R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，且P1为合适的氮保护基的式(XXIV)化合物
与其中R’为合适的C1-4烷基如甲基，且R11为甲基或乙基的合适的膦酸酯(XXV)(参见Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152)，在碱的存在下进行Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用生成phosphonate carbanion。
例如，当R’代表甲基，R11代表甲基或乙基取代基，且P2代表叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙基醚时，所述Horner-Wadsworth-Emmons反应可典型地包括在合适的溶剂如乙腈中，在金属盐如氯化锂存在下，在合适的温度如0℃下，使式(XXIV)化合物与合适的碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，随后加入化合物(XXIV)(参见J.Org.Chem.2006，71，9144-9152)。可使用其它合适的碱如氢化钠、氢化钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂，在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的温度范围内进行反应(参见Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；L.Kürti，B.Czakó“Strategic applications of named reactions in organic synthesis”)。
式(XXIV)化合物可通过其中R2、R3、R4、R7和R8如式(I)中所定义，且P1为合适的氮保护基的式(XXVI)化合物的氧化裂解制备，
该方法包括在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如-78℃下，用臭氧处理，随后在由-78℃至室温的合适温度下，用合适的还原剂如二甲基硫醚将中间体臭氧化物还原成醛(XXIV)。可使用其它的还原剂如三苯基膦，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在由-78℃至室温的温度范围内进行还原。
另一方面，所述氧化裂解可包括在合适的溶剂如1，4-二烷中，在室温下使化合物(XXVI)与四氧化锇反应，随后用高碘酸钠处理。
式(XXVI)化合物可通过其中P1为合适的氮保护基的式(XXV)化合物的烯丙基化来制备，
该方法包括将烯丙基有机金属试剂衍生物加入到亚胺(XXV)中，获得两种非对映异构体(XXVIa)和(XXVIb)的混合物，
所述非对映异构体的混合物可通过常规的方法如色谱法或结晶法分离成单独的非对映异构体。
例如，当P1代表(R或S)叔丁基亚磺酰基时，所述的烯丙基化反应可典型地包括在合适的溶剂如THF中，在由-78℃至室温的温度范围内，使式(XXV)化合物与合适的烯丙基有机金属试剂如烯丙基溴化锌(由烯丙基溴和锌在原位生成)反应。合适的烯丙基有机金属试剂的实例包括但不限于烯丙基镁试剂、烯丙基硼衍生物试剂、烯丙基硅烷、烯丙基锡烷衍生物，并且该反应可通过路易斯酸来催化(promote)。
另一方面，其中保护基不存在并且P1为氢的式(XXV)化合物可与合适的烯丙基有机金属衍生物试剂如烯丙基硼试剂反应(参见Chem.Commun.，2005，5551-5553)。使用合适的保护基P1如叔丁氧基羰基(Boc)或(Cbz)进行氮保护，得到化合物(XXVI)。
式(XXV)化合物可通过在合适的溶剂如THF中，在钛酸四乙酯存在下，使式(XIX)化合物
与合适的胺如(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺或(S)-(-)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺反应来制备(参见Synlett，(16)，2565-2568；2006)。合适的胺的实例包括但不限于任何其它的亚磺酰胺如对甲苯亚磺酰胺、氨、苄胺、甘氨酸。
另一方面，式(XXVI)化合物可根据方案8制备，其中R7和R8如式(I)中所定义，且P1为合适的氮保护基。
方案8
步骤(i)典型地包括在合适的溶剂如MeOH中，通过使用氨处理用合适的氮保护基如叔丁氧基羰基(Boc)保护的式(XXVII)化合物来原位形成亚胺中间体，随后加入合适的烯丙基有机金属试剂如4，4，5，5-四甲基-2-(2-丙烯-1-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环，得到其中R7和R8为氢的化合物(XXVIII)。
步骤(ii)典型地包括使用合适的氮保护基P1保护式(XXVIII)化合物。例如，当P1代表苄氧基羰基(Cbz)时，所述的保护反应可典型地包括在合适的溶剂如DCM中，在合适的温度如0℃下，使式XXVIII化合物与焦碳酸二苄酯反应。
步骤(iii)典型地包括在三光气和合适的碱如三乙胺存在下，在合适的溶剂如乙酸乙酯中，在合适的温度如回流温度下，使式(XXIX)化合物与合适的胺如{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}甲胺或{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺反应。例如，当式(XXIX)化合物是单独对映异构体，且胺为外消旋物如{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺时，该反应包括形成非对映异构体的混合物，其可通过常规方法如色谱法或结晶法分离成单独非对映异构体。
步骤(i)中描述了烯丙基化反应生成非对映异构体的混合物，其可通过常规方法如色谱法或结晶法分离成单独非对映异构体，参见方案9。
方案9
化合物(XIX)的制备描述在2002年4月25日公布的PCT公开号WO0232867中。
化合物(XXVI)的制备描述在2007年9月27日公布的PCT公开号WO 2007107818中。
化合物(XXVII)的制备描述在2008年7月31日公布的PCT公开号WO 2008090117中。
当需要通式(I)的化合物的特定对映异构体时，其可例如通过使用常规的方法拆分式(I)化合物的相应对映异构体的混合物而获得。
因此，例如式(I)化合物的特定对映异构体可使用手性的HPLC方法，由式(I)化合物的相应对映异构体的混合物获得。
另一方面，通式(I)的化合物的对映异构体可使用文中所述的任何一般方法由合适的具有光学活性的中间体合成。
当需要以盐例如药学上可接受的盐的形式分离式(I)化合物时，其可通过在合适的溶剂如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如乙醚或四氢呋喃)中，使游离碱形式的式(I)化合物与适合量的合适的酸反应而获得。
药学上可接受的盐也可由式(I)化合物的其他盐包括其他的药学上可接受的盐，使用常规的方法制备。
与溶剂分子结合的式(I)化合物可通过从合适的溶剂中结晶或蒸发合适的溶剂而很容易的分离出来，得到相应的溶剂合物。
式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐对包括P物质和其它神经激肽在内的速激肽具有亲和性，是包括P物质和其它神经激肽在内的速激肽的特定的拮抗剂。
速激肽为共享共同的羧基端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的肽家族。它们积极地参与低级以及高级生命形式的生理过程。在哺乳动物生命形式中，主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，其作为神经递质以及神经调节剂。哺乳动物速激肽可促进许多人类疾病的病理生理过程。
已经鉴定了三种速激肽受体类型，即NK1(SP-偏爱的(preferring))、NK2(NKA-偏爱的)和NK3(NKB-偏爱的)，其广泛地分布在中枢神经系统(CNS)以及外周神经系统中。
具体地，本发明的化合物为NK1受体的拮抗剂。
本发明的化合物用于治疗由速激肽介导的病症。
在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders第4版，由美国精神病协会(the American Psychiatric Association)出版(DSM-IV)和/或International Classi fication of Diseases，第10版(ICD-10)中分类。在此所述的疾病的各种亚型都作为本发明的一部分被考虑。在下面所列疾病后面的括号内的数字是指DSM-IV中的分类代码。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗下列疾病：
抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混合特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混合特征)和未指明的心境障碍(296.90)。
焦虑症，包括惊恐发作；惊恐症包括无广场恐怖症的惊恐症(300.01)和有广场恐怖症的惊恐症(300.21)；广场恐怖症；无惊恐症病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、全身系统疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00)。
物质相关疾病(substance related disorder)，包括物质应用所致疾病，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)相关疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因相关疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因相关疾病(292.9)；大麻相关疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻相关疾病(292.9)；可卡因相关疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因相关疾病(292.9)；致幻剂相关疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂相关疾病(292.9)；吸入剂相关疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂相关疾病(292.9)；尼古丁相关疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁相关疾病(292.9)；阿片样物质相关疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质相关疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)相关疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定相关疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑药相关疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑药引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑药相关疾病(292.9)；多种物质相关疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质相关疾病，如同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮。
睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；躯体疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型：睡眠呼吸暂停和飞行时差反应综合征。
进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症；和未指明的进食障碍(307.50)。
孤独症谱群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80，包括非典型的孤独症)。
注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意力不集中型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9)；多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23)。
人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301，22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301，83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍(301.9)。
本发明化合物可用于性功能障碍，其包括性欲障碍如机能减退的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorders)如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和射精过早(302.75)；性交痛障碍如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未有特殊说明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)及未有特殊说明的性变态(302.9)；性身份障碍如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；及未有特殊说明的性功能障碍(302.9)。
本发明的化合物还可用作抗炎药。特别是它们用于治疗哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎和风湿性关节炎中的炎症；治疗胃肠道炎性疾病如克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎性肠病和非甾体抗炎药诱导的损伤；治疗炎性皮肤疾病，如疱疹和湿疹；治疗膀胱的炎性疾病，如膀胱炎、膀胱过度活动症和急迫性尿失禁(urge incontinence)；以及治疗眼和牙齿炎症。
本发明的化合物也用于治疗过敏性疾病，特别是过敏性皮肤病，如荨麻疹和气道过敏性疾病如鼻炎。
本发明的化合物也用于治疗呕吐即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟性(delayed)呕吐和预期性(anticipatory)呕吐。本发明的化合物用于治疗无论是什么原因导致的呕吐。例如，药物导致的呕吐，如肿瘤化疗药，如烷化剂，例如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；细胞毒性抗生素，例如放线菌素D、多柔比星、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱类，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；及其它类，如顺铂、达卡巴嗪、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合(combinations)；放射病；放射治疗，例如胸或腹部辐照，如在肿瘤的治疗中；毒药；毒素，如代谢失调或传染引起的毒素，如胃炎或细菌或病毒性胃肠道感染期间释放的毒素；怀孕；前庭病症，如晕动病、眩晕、头昏眼花、Meniere氏疾病；手术后疾病；胃肠阻塞；胃肠蠕动降低；内脏疼痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压升高；颅内压降低(如高空病)；阿片类(opioid)止痛药，如吗啡；和胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良(acid indigestion)，过于沉溺于(over-indulgence)食物或饮料，胃酸过多，酸腐胃(sour stomach)，反酸(waterbrash)/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热、夜间胃灼热和膳食诱导胃灼热，消化不良以及功能性消化不良。
本发明的化合物也用于治疗胃肠道疾病，如过敏性肠综合征，胃-食管返流疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及症状性GERD或非侵蚀性GERD，酸消化不良、过于沉溺于食物或饮料、胃酸过多、酸腐胃、反酸/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热，夜间胃灼热，以及膳食诱导的胃灼热、消化不良以及功能性消化不良(如溃疡样消化不良、蠕动不足性-消化不良(dysmotility-like dyspepsia)以及没有特别指出的消化不良)、慢性便秘；皮肤病症如牛皮癣、搔痒症以及晒伤；血管痉挛性疾病如心绞痛、血管性头痛以及Reynaud氏疾病；脑缺血(cerebral ischeamia)如蛛网膜下出血后脑血管痉挛；纤维组织形成(fibrosing)以及胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维变性；以及咳嗽。
在本发明的上下文中，术语″疼痛″包括：慢性炎性痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛(sympathetically maintained pain)；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与丛集性头痛和慢性每日头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；痛经；神经痛；纤维肌痛综合征；复杂的局部疼痛综合征(CRPS I型和II型)；神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病变；化疗引起的神经性疼痛；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；与HIV有关的神经病变；后疱疹性神经痛；三叉神经痛)；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。
本发明的化合物可用于恶病质包括全身性恶病质(systemic cachexia)、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、和继发于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的恶病质、肾机能不全、心机能不全和肺动脉瓣闭锁不全。
本发明的化合物也可用于治疗患有厌食-恶病质综合征的患者，该厌食-恶病质综合征是使人虚弱的病症，其特征在于具有患有慢性病包括癌症、慢性阻塞性肺病、肺结核、慢性心力衰竭和末期肾机能不全的患者的临床过程(journey)。
本文所述疾病的所有不同的形式和亚型预期为本发明的一部分。
特别地，本发明的化合物用于治疗或预防抑郁、焦虑症、睡眠障碍或呕吐。
特别地，本发明的化合物用于治疗或预防睡眠障碍。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
因此，本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗或预防上述疾病中的治疗物质。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁、焦虑症、睡眠障碍或呕吐。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的由速激肽介导的病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的NK1受体的拮抗作用是有益的病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的上述疾病的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人的抑郁、焦虑症、睡眠障碍或呕吐的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由速激肽介导的病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NK1受体的拮抗作用是有益的病症的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗抑郁、焦虑症、睡眠障碍或呕吐的药物中的用途。
当用于治疗时，所述式(I)化合物通常配制成标准药物组合物。这些组合物可以使用标准方法制备。
本发明进一步提供了药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了用于治疗上述疾病的药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)、抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑药；以及v)认知增强剂例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏)。
本发明化合物可以与抗抑郁药组合使用来治疗或预防抑郁和心境障碍。
本发明的化合物可以与阿片类镇痛药组合使用来治疗和预防疼痛。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防双相性疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑药；和ii)抗抑郁药。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善尼古丁戒断和减轻尼古丁瘾：i)尼古丁替代疗法例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)丁氨苯丙酮。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善戒酒和减轻酒瘾：i)NMDA受体拮抗剂例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂例如tetrabamate；和iii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来改善鸦片戒断和减轻鸦片瘾：i)阿片μ受体激动剂/阿片κ受体拮抗剂例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂例如纳曲酮；和iii)血管舒张(vasodilatory)抗高血压药例如洛非西定。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂
类例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非苯并二氮杂
类催眠药例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和indiplon；iii)巴比妥类例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其它镇静催眠药例如水合氯醛和氯美噻唑。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗食欲减退：i)食欲兴奋剂例如赛庚啶(cyproheptidine)；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)月经前的药物(premenstrual agents)例如维生素B6和黄体酮。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防食欲过盛：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药物。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑药；和iv)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防ADHD(注意缺陷障碍[伴多动])：i)兴奋药例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非兴奋药例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐(donezepil))。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑药。
本发明化合物可以与下述药物组合使用来治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺运送抑制剂例如阿扑吗啡和安非他酮(buproprion)；iii)α肾上腺素受体拮抗剂例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂例如前列地尔；v)睾酮激动剂例如睾酮；vi)5-羟色胺运送抑制剂例如5-羟色胺再摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素运送抑制剂例如瑞波西汀；和vii)5-HT1A激动剂例如氟班色林。
本发明化合物可以与用于男性性功能障碍所说明的相同药物以及另外的雌激素激动剂例如雌二醇组合使用来治疗或预防女性性功能障碍。
抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、aripirazole、齐拉西酮和氨磺必利)。
抗抑郁药包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双5-羟色胺(dual serotonin)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；以及其它药物(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。
抗焦虑药包括苯并二氮杂
类如阿普唑仑和劳拉西泮。
阿片类镇痛药包括阿芬他尼、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、二乙酰吗啡、二氢可待因、芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、左吗南、罗芬太尼、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、propoxyphenem、瑞芬太尼和舒芬太尼。
本发明的化合物可与Na通道阻滞剂组合使用用于治疗癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍(psycothic disorders)或疼痛。
在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“癫痫症”包括癫痫发作症(Seizure disorders)和癫痫综合症。在下文中提及的各类癫痫症和癫痫发作都被考虑是本发明的一部分：部分性癫痫发作(partial onset seizures)(代替颞叶性癫痫，新皮质癫痫症(neocortical epilepsy)和Rasumssen癫痫症)，全身性癫痫发作(generalized onset seizures)，Lennox-Gastaut综合症的癫痫发作(强直性发作、失张力性发作、肌阵挛性发作、非典型失神发作和全身强直-阵挛性发作)、失神发作综合症(absence seizure syndromes)和青少年肌阵挛性癫痫。
本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合还可用于治疗和/或预防用抗惊厥药可治疗和/或可预防的病症，例如癫痫症包括外伤后癫痫、强迫观念与行为障碍(obsessive compulsive disorders)(OCD)、睡眠障碍(包括昼夜节律障碍、失眠和昏睡病)、抽搐(例如吉累斯-德拉图雷特综合症(Giles de la Tourette′s syndrome))、共济失调、肌肉强直(muscular rigidity)(痉挛状态)和颞下颌关节功能障碍。
在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“精神疾病”包括：
i)精神分裂症，其包括偏执型精神分裂症(Paranoid Type)(295.30)、错乱型精神分裂症(Disorganised Type)(295.10)、紧张型精神分裂症(Catatonic Type)(295.20)、未定型精神分裂症(Undifferentiated Type)(295.90)和残余型精神分裂症(Residual Type)(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括双相性精神障碍(Bipolar Type)和抑郁性精神障碍(Depressive Type)的亚型；妄想性精神障碍(Delusional Disorder)(297.1)包括色情狂妄想型(Erotomanic Type)、自大妄想型(Grandiose Type)、嫉妒妄想型(Jealous Type)、受迫害妄想型(Persecutory Type)、躯体妄想型(Somatic Type)、混合妄想型(Mixed Type)和未指明妄想型的亚型；短期性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由于一般医学病症导致的精神障碍包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质引起的精神障碍包括具有妄想的亚型(293.81)和具有幻觉的亚型(293.82)；及未有特殊说明的精神障碍(298.9)。
在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“疼痛”包括：慢性炎性痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)；肌肉骨骼痛；下腰痛和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与丛集性头痛和慢性每日头痛有关的疼痛；与流行性感冒或其它病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠紊乱如非溃疡性消化不良，非心脏性胸痛和过敏性肠综合征有关的疼痛；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；痛经；神经痛；纤维肌痛综合征；复杂的局部疼痛综合征(CRPS I型和II型)；神经性疼痛综合征(包括糖尿病性神经病变；化疗引起的神经性疼痛；坐骨神经痛；非特异性下腰痛；多发性硬化疼痛；与HIV有关的神经病变；后疱疹性神经痛；三叉神经痛)；和由身体创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎性病症引起的疼痛。
在与Na通道阻滞剂组合的上下文中，术语“抑郁和心境障碍”包括抑郁和心境障碍包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁症包括严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍(300.4)、未有特殊说明的抑郁症(311)；双相性精神障碍包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴有轻躁狂发作的再发的严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性(精神)障碍(301.13)和未有特殊说明的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍包括由于一般医学状况导致的心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有主要抑郁样发作(Major Depressive-like Episode)、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质引起的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和未有特殊说明的心境障碍(296.90)；
在一个实施方案中，可通过给药本发明的化合物和Na通道阻滞剂的组合来治疗的“抑郁和心境障碍”是双相性精神障碍。
在一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)、奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)、苯妥英、卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)、利多卡因(ALGRX-3268)、Safinamide(NW-1015)、Ralfinamide(NW-1029)、lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)和卢非酰胺(RUF-331)。
在另一个实施方案中，上文中所定义的组合包括选自下列的Na通道阻滞剂：
3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪；
R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶；
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；
(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮；
(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在EP授权的专利EP0021121B和在美国专利US 4,602,017中。化合物3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在EP0021121B和US 4,602,017中的任何方法制备。
在另一实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO 97/9317中，1997年3月13日公开。化合物R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO 97/9317中的任何方法制备。
在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO2007/042239中。化合物(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO2007/042239中的任何方法制备。
在另外的实施方案中，上文中所定义的组合包括Na通道阻滞剂，该Na通道阻滞剂为(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮及其药学上可接受的盐和溶剂合物描述在PCT公开号WO2007/042240中。化合物(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮及其药学上可接受的盐和溶剂合物可通过描述在WO2007/042240中的任何方法制备。
在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合，包括选自下列的Na通道阻滞剂：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
因此，在另一方面，本发明提供了包括本发明的化合物与一种或多种的其它治疗剂的组合。
上面所提及的组合可以方便地以药物制剂的形式使用，因此包含如上所定义的组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。这些组合的各个组分可以在分开(separate)的或混合的药物制剂中依次给药或同时给药。
当本发明的化合物与有效对抗相同疾病状态的第二种治疗剂组合使用时，每个化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时的剂量。本领域的技术人员很容易确定(appreciate)合适的剂量。
因此，在一个实施方案中，提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合，其中它们中的至少一种为低于治疗剂量的。
低于治疗剂量是指低于当单独给药时对患者产生显著临床益处所需剂量的药物剂量。
在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括低于治疗剂量的选自下列的Na通道阻滞剂以及本发明的化合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及低于治疗剂量的本发明的化合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；该式(I)化合物和Na通道阻滞剂化合物都是以低于治疗剂量给药，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括低于治疗剂量的Na通道阻滞剂和(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂和低于治疗剂量的(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与Na通道阻滞剂的组合包括Na通道阻滞剂以及(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐；该化合物(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺和Na通道阻滞剂化合物都是以低于治疗剂量给药，该Na通道阻滞剂选自：磷苯妥英(CerebyxTM、ProdilantinTM、Pro-EpanutinTM或CereneuTM)；奥卡西平(TrileptalTM、OxrateTM或WockhardtTM)；苯妥英；卡马西平(Carbatrol、EquetroTM)；利多卡因(ALGRX-3268)；Safinamide(NW-1015)；Ralfinamide(NW-1029)；lacosamide((2R)-2-(乙酰基氨基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺)；卢非酰胺(RUF-331)；3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
因此，本发明还提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合，其用于治疗。
因此，本发明还提供了(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物；该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合，该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐；该组合用作治疗或预防癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的治疗剂。
本发明进一步提供了在哺乳动物包括人中治疗或预防癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物包括人中的癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合在制备用于治疗癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺或其药学上可接受的盐与Na通道阻滞剂化合物的组合在制备用于治疗癫痫症、抑郁和睡眠障碍、精神障碍或疼痛的药物中的用途，该Na通道阻滞剂化合物选自：3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(2R，5R)-2-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-7-甲基-1，7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及(5R)-5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐。
当在治疗中使用时，通常将本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合通常配制成标准的药物组合物。该组合物可使用标准方法制备。
本发明进一步提供了药物组合物，其包括本发明的化合物与Na通道阻滞剂化合物的组合以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以合适地通过在环境温度下以及大气压力下混合制备，通常适合于口服、肠胃外或直肠给药，因而，本发明的药物组合物可以以片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、可重构粉剂(reconstitutable powders)、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂的形式存在。通常优选口服给药的组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量形式，并且可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂以及可接受的润湿剂。所述片剂可以根据普通药物实践中公知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以以例如含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式存在，或者可以以干产品的形式存在，这种干产品在使用前用水或其它合适的载体(vehicle)重新配制(reconstitution)。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水载体(其可以包括食用油)、防腐剂，以及如果需要的话，常规调味剂或着色剂。
对于肠胃外给药，使用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌载体配制成液体单位剂量形式。根据所用的载体及浓度，可将所述化合物悬浮或溶解在所述载体中。在配制溶液的过程中，可将所述化合物溶解用于注射和过滤灭菌，随后填充到合适的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，将助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，可将组合物填充到小瓶中后，将其冷冻并在真空下除去水。除了将所述化合物悬浮在载体中而不是溶于载体中，并且不能通过过滤灭菌外，以基本上相同的方法配制肠胃外悬浮液。在将化合物悬浮于无菌载体中之前，可通过暴露于环氧乙烷中来对所述化合物进行灭菌。有利地，将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中，以便促进化合物的均匀分布。
适于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
根据给药方法，所述组合物可以含有0.1％-99重量％，优选含有10-60重量％的活性物质。在治疗上述疾病中使用的化合物的剂量通常随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导，合适的单位剂量可以是0.05-1000mg，更合适是1.0-200mg，并且所述单位剂量可以一天多于一次地给药，例如一天两次或三次给药。这种治疗可以持续数周或数月。
实验
下面的中间体和实施例说明了本发明的化合物的制备。
下述方法中，在每一起始物料之后，一般给出了说明作为参考，这仅是为了有助于化学领域技术人员的工作。所述起始物料并不一定需要由提供的物料进行制备。
如果不是另外指明，产率是在假定产物为100％纯的条件下计算的。
化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)进行命名。
质子核磁共振(NMR)谱在Varian仪器上以300、400、500或600MHz记录，或在Bruker仪器上以300MHz和400MHz记录。化学位移以ppm(δ)记录，利用残留的溶剂线作为内标。分裂模式称为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR谱在25～90℃的温度范围内记录。当检测出多于1个构象异构体或异构体的时候，记录最大丰度构象化学位移。
同与峰相关的MS和UV谱一起的总离子流(TIC)和DAD UV色谱图(chromatographic traces)在配有2996PDA检测器的UPLC/MS AcquityTM系统上且联合Waters Micromass ZQTM质谱仪以正电子或负电子喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)]进行：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50x21mm，1.7μm粒径)进行。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN+0.06％HCO2H。梯度：t＝0分钟，3％B，t＝0.05分钟，6％B，t＝0.57分钟，70％B，t＝1.06分钟，99％B，持续0.389分钟，t＝1.45分钟，3％B，停止时间：1.5分钟。柱T＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“UPLC”表示。
由Rt(HPLC)：x分钟表示的HPLC分析按照如下进行，在Agilent 1100系列设备上，使用Luna 3u C18(2)100A(50x2.0mm)柱(流动相：100％[水+0.05％TFA]至95％[乙腈+0.05％TFA]8分钟内，流速＝1ml/分钟，检测波长为220nm。在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“HPLC”表示。
直接进样质谱(MS)在Agilent MSD 1100质谱仪上进行，以ES(+)和ES(-)离子化方式[ES(+)：质量范围：100-1000amu。进样溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN 50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。进样溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN 50/50]操作(在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“MS”表示)，或在Agilent LC/MSD 1100质谱仪联合HPLC仪器Agilent 1100 Series上，以正电子或负电子喷雾电离模式下，并在酸性和碱性梯度洗脱条件下[酸性梯度洗脱LC/MS-ES(+或-)：在Supelcosil ABZ+Plus柱(33x4.6mm，3μm)上进行分析。流动相：A-水+0.1％HCO2H/B-CH3CN。梯度洗脱(标准方法)：t＝0分钟，0％(B)，在5分钟内由0％(B)至95％(B)，持续1.5分钟，在0.1分钟内由95％(B)至0％(B)，停止时间：8.5分钟。柱T＝室温，流速＝1mL/min。梯度洗脱(快速方法)：t＝0分钟，0％(B)，在3分钟内由0％(B)至95％(B)，持续1分钟，在0.1分钟内由95％(B)至0％(B)，停止时间：4.5分钟。柱T＝室温，流速＝2mL/min。碱性梯度洗脱LC/MS-ES(+或-)：在XTerra MS C18柱(30x4.6mm，2.5μm)上进行分析。流动相：A-5mM的NH4HCO3水溶液+氨(pH 10)/B-CH3CN。梯度洗脱：t＝0分钟，0％(B)，在0.4分钟内由0％(B)至50％(B)，在3.6分钟内由50％(B)至95％(B)，持续1分钟，在0.1分钟内由95％(B)至0％(B)，停止时间：5.8分钟。柱T＝室温。流速＝1.5mL/min]进行操作。质量范围ES(+或-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm(在所述化合物的分析表征中，此方法的使用由“LC/MS酸性或碱性梯度洗脱条件”表示)。
对于涉及微波辐射的反应，使用Personal Chemistry EmrysTM Optimizer。
快速硅胶色谱法在230-400目硅胶(由Merck AG Darmstadt，Germany提供)或者在Varian Mega Be-Si预装填柱或者在预装填Biotage硅胶柱或者在预装填RediSep硅胶柱上进行。
SPE-SCX柱为由Varian提供的离子交换固相萃取柱。在SPE-SCX柱上使用的洗脱液为甲醇，然后为2N氨的甲醇溶液。
在许多制备中，利用或者Biotage手动快速色谱法(Flash+)，或者在SPX(Biotage)系统上，使用Biotage硅胶柱的自动快速色谱法(Horizon)，或者在Companion CombiFlash(ISCO)上，使用RediSep硅胶柱的自动快速色谱法进行纯化。
SPE-Si柱是由Varian提供的二氧化硅固相萃取柱。
非对映异构体1或非对映异构体2指的是单独的非对映异构体的本发明的化合物或其中间体，其在一个立体中心的绝对构型未确定，并且该立体中心标记为“U”。
使用下表中所列的缩写：
BOC-酸酐 二碳酸二叔丁酯
Cy 环己烷
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
CH3CN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et2O 乙醚
HCl 盐酸
H2 氢气
LiCl 氯化锂
LiOHH2O 氢氧化锂单水合物
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2HPO4 磷酸氢二钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 钯/碳
Si 二氧化硅
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
DMSO 二甲亚砜
NH3 氨
min 分钟
hr 小时
rt 室温
P 压力
Rt 保留时间
ax 直立键(axial)
eq 平伏键(equatorial)
BOC-酸酐 二碳酸二叔丁酯
Cy 环己烷
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
CH3CN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Et2O 乙醚
HCl 盐酸
H2 氢气
LiCl 氯化锂
CD 圆二色性
HPLC 高效液相色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
DAD 二极管阵列检测器
中间体1
(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺
酰基]亚氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺
在25℃下，在氮气下，向(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺(WO0232867)(4g，7.93mmol)和钛酸四乙酯(8mL)的THF(10mL)溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(1.15g，9.52mmol，Aldrich)，并将反应混合物加热至100℃。将其在此温度下搅拌3小时，然后将其用DCM稀释，并加入盐水(2mL)。形成白色沉淀，并将其滤出。将生成的溶液干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱(25g)(由1∶0至0∶1的环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(2.2g，3.62mmol，45％产率)，为黄色树胶状物质。将含有所需化合物的粗的级分通过在Companion CombiFlash上的快速色谱法(由1∶0至0∶1环己烷/EtOAc)进一步纯化，得到另外的标题化合物(848mg，1.40mmol，17.6％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.68-8.07(m，3H)6.70-7.43(m，3H)4.80-5.35(m，2H)3.10-3.79(m，2H)2.42-2.95(m，7H)2.19-2.30(m，3H)1.46-1.62(m，3H)1.01-1.22(m，9H)；E+Z异构体的混合物。
中间体2和3
(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚
磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(2)
和
(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚
磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(3)
在25℃下，向(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]亚氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(中间体1，50mg，0.082mmol)和锌粉(16.14mg，0.247mmol，Aldrich)的THF(1.5mL)悬浮液中加入烯丙基溴(0.021mL，0.247mmol，Aldrich)，并将反应混合物在此温度下搅拌16小时。加入盐水和EtOAc，并将生成的混合物经Celite过滤，并分离两相。将水相用EtOAc萃取(3X)，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1的环己烷/EtOAc；25M Si柱)纯化，得到两种不同的产物：
(第一次洗脱的)(中间体2)(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(17.3mg，0.026mmol，32％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)7.67(s，2H)7.09-7.18(m，1H)6.88(dd，1H)6.73(t，1H)5.84-6.01(m，1H)5.27-5.39(m，1H)4.98-5.09(m，2H)4.94(s，1H)4.48(d，1H)3.16(d，1H)3.03(t，1H)2.66(s，3H)2.35(s，3H)2.26-2.43(m，2H)2.00(d，1H)1.85(t，1H)1.77(d，1H)1.45(d，3H)1.34-1.59(m，1H)1.14-1.24(m，9H)。27(R)，10(R)，6(R)，C(15)NH(9)反式：反式的相对立体化学是通过CH(6)ax与CH2(2)ax和CH(6)ax与NH(9)的偶极相关确定的；下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
(第二次洗脱的)(中间体3)(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(11.2mg，0.017mmol，21％产率)，为无色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)7.68(s，2H)7.11-7.20(m，1H)6.91(dd，1H)6.77(t，1H)5.82-5.98(m，1H)5.25-5.33(m，1H)5.09-5.24(m，2H)4.90(s，1H)4.34-4.42(m，1H)3.26-3.39(m，1H)2.93-3.05(m，1H)2.70(s，3H)2.59(d，2H)2.30(s，3H)2.00(t，1H)1.77(d，1H)1.70(d，2H)1.48(d，3H)1.09(s，9H)。27(R)，10(R)，6(R)，C(15)NH(9)顺式：顺式的相对立体化学是通过CH(6)ax与CH2(2)ax和CH(6)ax与CH2(12)的偶极相关确定的；下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
中间体4
(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚
磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酰胺
该步骤中所用的起始物料是使用与前述相同的方法制备的，并用于两个平行的反应中，将粗产物合并到一起用于最终的纯化。将(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(中间体2，500mg，0.77mmol)的DCM(50mL)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟。将该反应在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(10mL，135mmol)。将生成的混合物搅拌16小时以淬灭残余的臭氧化物。
与此同时，对第二批物质进行相同的反应。将(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(中间体2，480mg，0.739mmol)的DCM(48mL)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟。将该反应在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(10mL，135mmol)。将生成的混合物搅拌16小时以淬灭残余的臭氧化物。
将这两批反应混合物合并到一起，并将溶剂蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速胶硅色谱法(由1∶0至0∶1环己烷/EtOAc；40M Si柱)纯化，得到标题化合物(587mg，0.90mmol，60％产率)，为黄色油状物(该产率是根据所用的两批起始物料的总量计算的)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.68-9.83(s，1H)7.91-8.05(m，1H)7.55-7.75(m，2H)7.09-7.23(m，1H)6.83-6.95(m，1H)6.65-6.80(m，1H)5.26-5.43(m，1H)5.17-5.26(m，1H)4.45-4.55(m，1H)3.10-3.25(m，1H)2.96-3.10(m，1H)2.56-2.81(m，5H)2.27-2.41(m，3H)2.14-2.25(m，1H)1.89-2.05(m，2H)1.56-1.72(m，1H)1.47(d，3H)1.12-1.29(m，9H)。UPLC：Rt 0.92mins，m/z 652[M+H]+。
中间体5
4-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶
基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.185mL，1.24mmol，Aldrich)滴加到氯化锂(55.6mg，1.31mmol，Aldrich)和[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666)(409mg，1.31mmol)在无水乙腈(20mL)中的悬浮液中，并将混合物在0℃下保持1小时。在0℃下，滴加(2R，4R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酰胺(中间体4，585mg，0.898mmol)的乙腈(5mL)溶液。将混合物搅拌7小时，同时将温度升至25℃。将饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc加入到反应混合物中，并分离两相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(542mg，0.65mmol，72％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89-8.07(m，1H)7.56-7.76(m，2H)7.03-7.19(m，1H)6.82-6.96(m，1H)6.57-6.80(m，1H)5.59-5.80(m，1H)5.23-5.40(m，1H)4.98-5.18(m，1H)4.38-4.59(m，1H)3.57-3.71(m，3H)3.12-3.22(m，1H)2.98-3.11(m，1H)2.74-2.87(m，1H)2.59-2.74(m，4H)2.28-2.41(m，3H)1.94-2.12(m，1H)1.72-1.94(m，2H)1.54-1.73(m，1H)1.40-1.54(m，3H)1.11-1.29(m，9H)0.80-0.94(m，9H)0.03-0.13(m，6H)。UPLC：Rt 1.19mins，m/z＝838[M+H]+和860[M+Na]+。
中间体6
4-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-氧
代丁酸甲酯
向4-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯(中间体5，100mg，0.119mmol)和乙酸(0.014mL，0.239mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入氟化铯(58.0mg，0.382mmol，Aldrich)，并将反应混合物于25℃搅拌5小时。非常小心地加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用EtOAc萃取(3X)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(64.4mg，0.089mmol，75％产率)，为白色泡沫状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)7.58-7.72(m，2H)7.08-7.22(m，1H)6.88(d，1H)6.70(t，1H)5.25-5.38(m，1H)5.03(s，1H)4.35-4.50(m，1H)3.72(s，3H)2.86-3.22(m，4H)2.65(s，3H)2.36(s，3H)1.44(d，3H)1.32-2.12(m，6H)1.19(s，9H)。该样品由比例约为70∶30的两种物质构成(参见在3.71ppm，3.66ppm处的OMe的信号)。UPLC：2个峰Rt 0.87分钟和0.93分钟，预期的质量为m/z＝724[M+H]+。
中间体7和8
(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(7)(非对映异构体1)和
(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟
-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(8)(非对映异构体2)
向4-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-氧代丁酸甲酯(中间体6，62mg，0.086mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(4mL，51.9mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌6小时。将三乙基甲硅烷(1mL，6.26mmol，Aldrich)加入到反应混合物中，并将其搅拌1小时。将反应混合物静置过夜，并在第二天将其非常小心地倒入到NaHCO3饱和溶液中以将其中和，并加入DCM。分离两相，将水层用DCM萃取(3X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到两种非对映异构体：
(第一次洗脱的)(中间体7)(非对映异构体1)(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(10.6mg，0.017mmol，20％产率)，为淡黄色树胶状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.09(m，1H)7.61-7.75(m，2H)7.10-7.22(m，1H)6.67-6.95(m，2H)5.21-5.40(m，1H)4.29-4.46(m，1H)3.75-3.94(m，1H)3.55-3.68(m，3H)3.13-3.26(m，1H)2.96-3.12(m，1H)2.64-2.81(m，3H)2.26-2.38(m，3H)2.00-2.16(m，1H)1.68-1.91(m，2H)1.35-1.67(m，8H)。
(第二次洗脱的)(中间体8)(非对映异构体2)(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(20.8mg，0.034mmol，40％产率)，为无色的树胶状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.96-8.02(m，1H)7.65-7.73(m，2H)7.11-7.19(m，1H)6.85-6.94(m，1H)6.69-6.80(m，1H)5.27-5.39(m，1H)4.36-4.46(m，1H)3.77-3.87(m，1H)3.59-3.66(m，3H)3.13-3.22(m，1H)2.94-3.05(m，1H)2.68-2.77(m，3H)2.29-2.38(m，3H)1.38-2.14(m，11H)。
中间体9
(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚
磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酰胺
该步骤中所用的原料是使用与前述相同的方法制备的。将(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酰胺(中间体3，800mg，1.23mmol)的DCM(80mL)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟。将该反应在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(10mL，135mmol)。将生成的混合物搅拌16小时以淬灭残余的臭氧化物。将混合物蒸发至干，并将残余物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc；40M柱)纯化，得到标题化合物(380mg，0.58mmol，47％产率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.70-9.82(m，1H)7.92-8.06(m，1H)7.62-7.76(m，2H)7.11-7.23(m，1H)6.88-6.97(m，1H)6.73-6.83(m，1H)5.17-5.38(m，2H)4.32-4.47(m，1H)2.59-3.48(m，7H)2.24-2.39(m，3H)1.55-2.19(m，4H)1.41-1.53(m，3H)0.98-1.29(m，9H)。UPLC：Rt 0.91mins，m/z＝652[M+H]+和674[M+Na]+。
中间体10
4-[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶
基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.12mL，0.80mmol，Aldrich)滴加到氯化锂(35.9mg，0.847mmol，Aldrich)和[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666)(265mg，0.847mmol)的无水乙腈(16mL)悬浮液中，并将混合物在0℃保持1小时。在0℃下滴加(2R，4S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-(2-氧代乙基)-1-哌啶甲酰胺(中间体9，378mg，0.58mmol)的乙腈(5mL)溶液。将混合物搅拌7小时，同时将温度升至25℃。将饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc加入到反应混合物中，并分离两相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(186mg，0.22mmol，38％产率)，为白色泡沫状物质。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(m，1H)7.68(s，2H)7.12-7.20(m，1H)6.92(d，1H)6.79(t，1H)5.66(t，1H)5.26-5.35(m，1H)5.00(s，1H)4.33(d，1H)3.71(s，3H)2.70(s，3H)2.60-3.4(m，4H)2.27(s，3H)1.48(d，3H)1.35-2.10(m，4H)1.05-1.13(m，9H)0.84-0.98(m，9H)0.06(s，6H)。该样品由比例约为3∶1的两种物质构成，最可能为E和Z异构体(参见在3.71ppm处的OMe信号)。UPLC：2个接近的峰Rt 0.86分钟和0.89分钟，m/z＝838[M+H]+。
中间体11
4-[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-氧
代丁酸甲酯
向4-[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯(中间体10，184mg，0.220mmol)和乙酸(0.025mL，0.439mmol)的乙腈(4mL)溶液中加入氟化铯(107mg，0.703mmol，Aldrich)，并将反应混合物于25℃搅拌5小时。非常小心地加入NaHCO3饱和溶液，并将混合物用EtOAc萃取(3X)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过使用SP1(Biotage)系统的快速硅胶色谱法(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(108mg，0.149mmol，68％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.03(m，1H)7.62-7.75(m，2H)6.68-7.30(m，3H)5.20-5.37(m，1H)4.94-5.07(m，1H)4.30-4.46(m，1H)3.67-3.81(m，3H)2.86-3.07(m，2H)1.58-2.77(m，14H)1.45-1.53(m，3H)1.03-1.12(m，9H)。两种物质的混合物(参见在3.77ppm，3.70ppm处的OMe信号)。UPLC：2个峰，Rt 0.87分钟和0.93分钟，m/z＝724[M+H]+。
中间体12(方法A)和13
(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(12)和
(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟
-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(13)
向4-[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-4-{[(1，1-二甲基乙基)亚磺酰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶基]-2-氧代丁酸甲酯(中间体11，106mg，0.146mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(2mL，104mmol)，并将反应混合物于25℃搅拌5.5小时。将三乙基甲硅烷(1mL，6.26mmol)加入反应混合物中，并将其搅拌1小时，然后将其静置过夜。将反应混合物非常小心地倒入NaHCO3饱和溶液中，并加入DCM。分离两相，将水层用DCM萃取(3X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过硅胶柱(2g)(由1∶0至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到两个非对映异构体：
(第一次洗脱的)(中间体12，方法A)(非对映异构体1)(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(22.8mg，0.038mmol，26％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.10(m，1H)7.65-7.74(m，2H)7.09-7.19(m，1H)6.88-6.95(m，1H)6.72-6.82(m，1H)5.24-5.38(m，1H)4.09-4.19(m，1H)3.70-3.80(m，1H)3.57-3.66(m，3H)2.65-3.46(m，5H)2.25-2.39(m，3H)2.04-2.21(m，1H)1.34-1.96(m，10H)。
(第二次洗脱的)(中间体13)(非对映异构体2)(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(27mg，0.045mmol，31％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97-8.03(m，1H)7.66-7.73(m，2H)7.12-7.20(m，1H)6.88-6.94(m，1H)6.74-6.83(m，1H)5.26-5.36(m，1H)4.09-4.17(m，1H)3.71-3.79(m，1H)3.51-3.65(m，3H)2.63-3.41(m，5H)2.27-2.35(m，3H)2.04-2.18(m，1H)1.81-1.95(m，1H)1.38-1.79(m，9H)
中间体12(方法B)
(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(12)
向(2R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-4-碘-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(860mg，1.179mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入三乙胺(0.822ml，5.89mmol)，随后加入10％的钯/碳(172mg，0.162mmol)。将生成的混合物在常压下的H2气氛中，在室温下氢化过夜。
将反应混合物经sterimat过滤，用MeOH洗涤，并蒸发至干。将残余物用饱和的NaHCO3水溶液(20ml)和DCM(50ml)处理。分离各相，并将水相用DCM反萃取(2x50ml)。合并有机物，经Mg2SO4干燥，并蒸发至干，得到粗产物(970mg)，为橙色油状物。将该粗产物通过SiO2快速色谱法纯化，用由6/4至1/1的环己烷/AcOEt洗脱，蒸发溶剂后，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(515mg，0.853mmol，72.4％产率)。
UPLC：Rt＝0.68min，m/z＝604[M+H]+。
1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 7.93(s，1H)，7.79(s，2H)，7.24-7.34(m，1H)，6.71-6.91(m，2H)，5.43-5.57(m，1H)，4.29(d，1H)，3.74-3.86(m，1H)，3.66(s，3H)，3.37-3.49(m，1H)，2.84(s，3H)，2.80-2.91(m，1H)，2.41(s，3H)，1.54(d，3H)，1.48-2.36(m，8H)
中间体14
(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯
向(2S)-羟基(苯基)乙酸-(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶酮(1∶1)(WO2008090117，2008年7月31日公开)(50g，139mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(550ml)溶液中加入TEA(29.1ml，209mmol)，然后加入BOC-酸酐(38.8ml，167mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和的NaHCO3溶液(400ml)稀释，并分离两相。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将残余物通过小的二氧化硅填料板(small pad of silica panel)纯化，用Cy至7∶3 Cy/EtOAc洗脱，得到标题化合物(37.6g，122mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.08-7.18(m，1H)6.80-6.92(m，2H)5.62(br.s.，1H)4.16-4.32(m，1H)3.09-3.30(m，1H)2.79(d，2H)2.39-2.62(m，2H)2.33(s，3H)1.33-1.51(m，9H)；UPLC：Rt＝0.77mins，m/z＝251[M-56+H]+。
中间体15和16
(2R，4R)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二
甲基乙基酯(中间体15)和(2R，4S)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-
基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体16)
将(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体14，37.6g，122mmol)溶于7M氨的MeOH溶液(175ml，1223mmol)中，并于室温搅拌15分钟。加入4，4，5，5-四甲基-2-(2-丙烯-1-基)-1，3，2-二氧硼杂戊环(26.7g，159mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空蒸发，得到黄色油状物，将其溶于100ml的EtOAc中，并用2x50ml的饱和的NaHCO3溶液洗涤，并然后用50ml的盐水洗涤。将有机层干燥，并真空蒸发，得到48g的粗产物。将800mg的该物质在Biotage NH-柱(40M)上纯化，用8∶2的Cy/EtOAc洗脱，得到：
(第一次洗脱的)(2R，4R)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体15，402mg，1.154mmol；0.94％产率)。1HNMR(500MHz，丙酮)δppm 7.23(dd，1H)6.86-6.95(m，2H)5.84-5.97(m，1H)5.11(dd，1H)5.07(dd，1H)5.02(d，1H)3.96-4.07(m，1H)3.38-3.48(m，1H)2.37(s，3H)2.11-2.23(m，2H)1.77-1.85(m，1H)1.67-1.77(m，1H)1.60-1.67(m，1H)1.49-1.58(m，1H)1.36(br.s.，2H)1.18(s，9H)。偶极相关：H-12与H-13，-14，-3，-3′，-5，-5′；H-2(3.41ppm)与H-20，-2(4.02ppm)，-12，-3(1.75ppm)，-5(1.70ppm)；H-20与H-6(弱)，-2(3.41ppm)，Me-24，-5，-5′，Boc；Me-24与H-6(强)，-17，-5，-5′，Boc。只有当哌啶环采取非椅式构象例如扭船式时，偶极相关是有意义的。另外，该芳香部分是位阻旋转的，即Me-24和H-20得到不同的偶极相关。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
(第二次洗脱的)(2R，4S)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体16，270mg，0.775mmol，0.63％产率)。1HNMR(500MHz，丙酮)δppm 7.29(dd，1H)6.86-6.94(m，2H)5.94-6.06(m，1H)5.11-5.18(m，2H)4.99(dd，1H)4.02-4.12(m，1H)3.53-3.65(m，1H)2.36(s，3H)2.19-2.29(m，2H)1.86(dd，1H)1.64-1.78(m，2H)1.54-1.64(m，1H)1.21(s，9H)；偶极相关：H-12 to H-3，-3′，-5，-5′，-13，-14；H-6与Me-24，H-12(强)，-5，-5′；H-20与H-2(3.58ppm，强)，-6(弱)，-5，Boc。只有当哌啶环采取非椅式构象例如扭船式时，偶极相关是有意义的。另外，该芳香部分是位阻旋转的(参见另一个异构体，异构体2)。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
将残余的粗产物在biotage Si-柱(75L)上纯化，用98∶2的DCM/MeOH洗脱，得到：
(第一次洗脱的)(2R，4R)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体15，24g，68.9mmol；56.3％产率)。UPLC：Rt＝0.57mins，m/z＝349[M+H]+；293[M-56+H]+。
(第二次洗脱的)(2R，4S)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体3，18g，51.7mmol，42.2％产率)。UPLC：Rt＝0.58mins，m/z＝349[M+H]+；293[M-56+H]+。
中间体17
(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-(2-丙烯
-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯
在0℃下，向(2R，4S)-4-氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体16，25g，71.7mmol)的无水DCM(400ml)溶液中加入焦碳酸二苄酯(25g，87mmol)的DCM(100ml)溶液，并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物通过使用柱65+M的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化，使用由环己烷至8∶2 环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(29g，60.1mmol，84％产率)，为白色泡沫状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.18-7.40(m，5H)7.05-7.13(m，1H)6.93-7.01(m，2H)6.85-6.93(m，1H)5.66-5.81(m，1H)4.99-5.19(m，2H)4.89-4.98(m，1H)4.74-4.84(m，1H)4.46-4.65(m，1H)3.87-3.98(m，1H)3.44-3.59(m，1H)2.20-2.57(m，6H)1.86-1.97(m，1H)1.71-1.83(m，1H)1.51-1.66(m，1H)1.16(s，9H)；UPLC：Rt＝0.97mins，m/z＝483[M+H]+；427[M-56+H]+。
中间体18
[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基
酯
在0℃下，在30分钟内向(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-(2-丙烯-1-基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体1729g，60.1mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(500ml)溶液中缓慢地加入TFA(125ml，1622mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将该反应混合物用DCM(300ml)稀释，并加入NaHCO3饱和溶液直至pH＝8。分离两相，并将水层用DCM(200ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到标题化合物(23.0g，60.1mmol，定量产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.46-7.56(m，1H)7.25-7.41(m，5H)7.07(br.s.，1H)6.92-7.03(m，2H)5.67-5.83(m，1H)5.03-5.19(m，2H)4.97(s，2H)3.96(d，1H)2.82-3.03(m，2H)2.76(d，2H)2.29(s，3H)1.99(d，2H)1.54-1.68(m，1H)1.36(t，1H)；UPLC：Rt＝0.62mins，m/z＝383[M+H]+。
中间体19
[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-
甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯
在0℃下，向三光气(0.714g，2.405mmol)的无水乙酸乙酯(5.5ml)溶液中缓慢地加入[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体18，2g，5.23mmol)和TEA(1.8ml)的无水乙酸乙酯(10ml)溶液，并在相同温度下将混合物搅拌5分钟。然后在0℃下在5分钟内，加入{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}甲胺(WO 2007107818，27 Sep 2007)(1.479g，5.75mmol)和TEA(1.63ml)的无水乙酸乙酯(10ml)溶液。将生成的悬浮液回流5小时。冷却后，将NaHCO3饱和的水溶液和乙酸乙酯加入到反应混合物中，并分离两相。将水相用乙酸乙酯萃取(3x)，并将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发至干。将残余物通过使用Biotage SP1的快速色谱法(由1∶0至7∶3 环己烷/EtOAc；40M)纯化，得到两批标题化合物：第一批产物(1.6g，2.40mmol，46.0％产率)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)7.61(s，2H)7.27-7.38(m，5H)7.24(dd，1H)7.18(br.s.，1H)6.91(dd，1H)6.76-6.83(m，1H)5.68-5.81(m，1H)5.06-5.18(m，2H)4.88-5.00(m，2H)4.60(d，1H)4.36-4.44(m，1H)4.36(d，1H)3.36-3.47(m，1H)2.94-3.06(m，1H)2.88(s，3H)2.63-2.72(m，2H)2.31(s，3H)1.84-2.05(m，3H)1.64(t，1H)；UPLC：Rt＝1.02mins；m/z＝666[MH]+。将第二批产物通过使用Biotage SP1的快速色谱法(由1∶0至7∶3 环己烷/EtOAc；40M)再次纯化，得到另外两批的标题化合物(0.8g和0.15g)。
中间体20
[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-
甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯
将[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体19，600mg，0.901mmol)的二氯甲烷(DCM)(50ml)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟；该反应物变成蓝色。然后将其在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(11.73ml，159mmol)。将生成的混合物搅拌16小时以淬灭残余的臭氧化物。将该反应混合物与使用类似方法制备的类似反应混合物合并在一起。将[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体19，500mg，0.751mmol)的二氯甲烷(DCM)(50ml)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟。该溶液变成蓝色。将该反应在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(10ml，135mmol)。将生成的混合物搅拌24小时以淬灭残余的臭氧化物。
将两批合并的反应混合物蒸发至干，并将粗产物通过使用SP1的快速色谱法(由1∶0，plateaux在8∶2，plateaux在7∶3，plateaux在1∶1至0∶1环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(868mg，1.3mmol，79％产率，该产率是根据两个反应中所用的起始物料的总量计算的)，为白色泡沫状物质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(t，1H)7.85-8.00(m，1H)7.62(s，2H)7.45-7.61(m，1H)7.18-7.44(m，6H)6.92(dd，2.69Hz，1H)6.80(td，2.63Hz，1H)4.88-5.04(m，2H)4.62(d，1H)4.30-4.46(m，2H)3.34-3.54(m，1H)2.90-3.10(m，3H)2.90(s，3H)2.32(s，3H)2.03-2.25(m，2H)1.90-2.04(m，1H)1.73(t，1H)；HPLC：Rt＝7.78mins；MS：m/z＝668[MH]+和690[M+Na]+。
中间体21
(2E，Z)-4-[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-哌啶基]-2-{[(1，1-
二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯
将DBU(0.359ml，2.400mmol)滴加到LiCl(110mg，2.59mmol)和[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152，810mg，2.59mmol)的无水乙腈(15ml)悬浮液中，并将混合物在0℃下保持1小时。在0℃下，滴加[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体20，866mg，1.297mmol)的乙腈(5mL)溶液，并将反应混合物搅拌1小时，同时将温度升至25℃。将另外的LiCl(220mg，5.18mmol)、[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152，1.6g，5.18mmol)和DBU(0.718ml，4.8mmol)的无水乙腈(10ml)溶液在0℃下保持10分钟，并在25℃下将其加入到反应混合物中，并将其搅拌过夜。将另外的LiCl(110mg，2.59mmol)、[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152，810mg，2.59mmol)和DBU(0.359ml，2.40mmol)的无水乙腈(5ml)溶液在0℃下保持10分钟，将其加入到反应混合物中，冷却至0℃，并将其搅拌2小时，同时将温度升至25℃。加入NaHCO3饱和的水溶液和EtOAc，并分离两相。将水相用EtOAc萃取(2X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(SP1；由1∶0至7∶3 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(889mg，1.041mmol，80％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.54-8.14(m，12H)5.38-6.07(m，1H)3.72(s，3H)2.71-5.11(m，7H)2.51(s，3H)2.28(s，3H)0.99-2.13(m，6H)0.91(s，9H)0.09(s，6H)。该样品由比例约为3∶1的两种物质构成，最可能为E和Z异构体(E/Z未确定)。UPLC：Rt＝1.19mins；m/z＝854[M+H]+。
中间体22和23
(2R，5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟
-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体22)和
(2S，5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲
基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体23)
向(2E，Z)-4-[(2R，4S)-1-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-哌啶基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯(中间体21，885mg，1.036mmol)的甲醇(16ml)溶液中加入氟化铯(504mg，3.32mmol)，并将生成的溶液静置1小时。然后将10％钯/碳(90mg，0.846mmol)加入到该溶液中，并将生成的混合物在氢气氛下(P＝1atm)搅拌1小时。滤出催化剂，并将生成的溶液蒸发至干。将残余物在EtOAc和水之间分配(以除去盐)，并分离两相。将水相用EtOAc萃取(2X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过SP1(由1∶0，plateaux在1∶9，plateaux在0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到：
(第一次洗脱的)(2R，5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体22，69mg，0.117mmol，11.29％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 7.89(s，1H)7.68(s，2H)7.29-7.38(m，1H)6.74-6.90(m，2H)4.75(d，1H)4.49(d，1H)4.29(dd，1H)3.79(dd，1H)3.67(s，3H)3.44-3.55(m，1H)3.05(s，3H)2.77-2.97(m，1H)2.41(s，3H)2.14-2.33(m，1H)1.86-2.02(m，3H)1.63-1.83(m，3H)1.47-1.62(m，1H)；通过在1.71ppm处的CH2(7)eq和CH(8)之间的偶极相关来确定C(8)的相对立体化学。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
HPLC：Rt＝6.56mins；MS：m/z＝590[M+H]+。
(第二次洗脱的)(2S，5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体23，385mg，0.653mmol，63.0％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 7.89(s，1H)7.68(s，2H)7.28-7.41(m，1H)6.73-6.90(m，2H)4.75(d，1H)4.49(d，1H)4.31(dd，1H)3.81(dd，1H)3.63(s，3H)3.40-3.54(m，1H)3.05(s，3H)2.77-2.95(m，1H)2.41(s，3H)2.12-2.33(m，1H)1.79-2.11(m，4H)1.59-1.79(m，3H)；由于鉴定信号(CH2(7)和CH2(3)eq)的重叠，C(8)的相对立体化学是在确定了其它非对映异构体(中间体22)的相对立体化学后确定的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
HPLC：Rt＝6.63mins；MS：m/z＝590[M+H]+。
中间体24(方法A)
[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯
在0℃下，向三光气(0.35g，1.179mmol)的无水乙酸乙酯(2.5ml)溶液中缓慢地加入[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体18，0.98g，2.56mmol)和TEA(0.9ml)的无水乙酸乙酯(5ml)溶液，并在相同温度下将混合物搅拌5分钟。然后在0℃下，在5分钟内加入{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺(Organic Letters，5(7)，1007-1010；2003，0.764g，2.82mmol)和TEA(0.78ml)的无水乙酸乙酯(5ml)溶液。将生成的悬浮液回流5小时。冷却后将混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(2x50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，并将残余物通过使用柱25+M的快速硅胶色谱法(Biotage系统)纯化，并使用由环己烷至7∶3环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到标题化合物(1.1g，1.618mmol，63.2％产率)，为白色泡沫状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)7.69(s，2H)7.24-7.40(m，5H)7.12-7.25(m，2H)6.85-6.96(m，1H)6.71-6.82(m，1H)5.66-5.83(m，1H)5.18-5.30(m，1H)5.04-5.18(m，2H)4.84-5.00(m，2H)4.38-4.51(m，1H)3.34-3.45(m，1H)3.00-3.14(m，1H)2.59-2.74(m，5H)2.30(s，3H)1.83-2.01(m，3H)1.57-1.78(m，1H)1.49(d，3H)；UPLC：Rt＝1.05分钟；m/z＝680[M+H]+。
中间体24(方法B)和25
[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间
体24，方法B)和[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨
基]
羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中
间体25)
在0℃下，向三光气(1.713g，5.77mmol)的无水乙酸乙酯(20ml)溶液中缓慢地加入(观察到气体生成)[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体18，4.8g，12.55mmol)和TEA(4.32ml)的无水乙酸乙酯(20ml)溶液，并将生成的混合物在0℃下搅拌5分钟。然后在0℃下加入{1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}甲胺(3.74g，13.80mmol)和TEA(3.9ml)的无水乙酸乙酯(20ml)溶液，并将反应混合物在该温度下搅拌5分钟，然后将其回流6小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并加入NaHCO3饱和的溶液。分离两相，并将水相用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(SP1；由1∶0，plateaux在9∶1，plateaux在8∶2，至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到：
(第一次洗脱的)[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体24，方法B，3.2g，4.71mmol，37.5％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)7.69(s，2H)7.13-7.41(m，7H)6.85-6.97(m，1H)6.67-6.83(m，1H)5.65-5.81(m，1H)5.24(q，1H)5.05-5.17(m，2H)4.85-5.01(m，2H)4.33-4.54(m，1H)3.36-3.49(m，1H)2.95-3.17(m，1H)2.66(s，3H)2.53-2.77(m，2H)2.30(s，3H)1.76-2.02(m，3H)1.72(t，1H)1.49(d，3H)；C(33)的立体化学的确定是通过将NMR与下面的方法A制备的中间体24的NMR对比来确定的：两个谱图是一致的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝1.04mins，m/z＝680[M+H]+。
(第二次洗脱的)[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体25，3.39g，4.99mmol，39.7％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)7.57(s，2H)7.06-7.44(m，7H)6.89(dd，1H)6.74-6.81(m，1H)5.67-5.83(m，1H)5.31(d，1H)5.06-5.18(m，2H)4.88-5.03(m，2H)4.38(d，1H)3.33-3.44(m，1H)2.90-3.03(m，1H)2.79(s，3H)2.58-2.77(m，2H)2.30(s，3H)1.55-2.09(m，4H)1.49(d，3H)；C(33)的立体化学的确定是通过将NMR与下面的方法B制备的差向异构体中间体24的NMR对比来确定的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝1.04-1.05分钟，m/z＝680[M+H]+。
将混合的级分蒸发，得到591mg的粗产物，其不需要进一步纯化。
中间体26
[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-
氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯
将[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体25，1.21g，1.780mmol)的二氯甲烷(DCM)(80ml)溶液冷却至-78℃，并将臭氧鼓入搅拌反应混合物10分钟；该反应变成蓝色。将该反应在氮气氛下搅拌，并在-78℃下加入二甲基硫醚(10ml，1.78mmol)。将生成的混合物搅拌2天以淬灭残余的臭氧化物。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过快速色谱法(SP 1；由1∶0，plateaux在6∶4，至0∶1 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(848mg，1.244mmol)，为淡黄色泡沫状物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.66-9.77(m，1H)7.94(s，1H)7.48-7.63(m，3H)7.26-7.39(m，5H)7.17-7.26(m，1H)6.86-6.95(m，1H)6.71-6.84(m，1H)5.25-5.38(m，1H)4.89-5.02(m，2H)4.35-4.45(m，1H)3.36-3.46(m，1H)2.91-3.09(m，3H)2.80(s，3H)2.31(s，3H)2.03-2.24(m，2H)1.87-2.02(m，1H)1.60-1.75(m，1H)1.49(d，3H)；HPLC：Rt＝7.19mins；MS：m/z＝682[M+H]+和704[M+Na]+。
中间体27
(2Z，2E)-4-[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)
氨基]
羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-哌啶
基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯
将DBU(0.341ml，2.28mmol)滴加到LiCl(104mg，2.465mmol)和[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152，770mg，2.465mmol)的无水乙腈(15ml)悬浮液中，并将混合物在0℃下保持1小时。在0℃下滴加[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体26，840mg，1.232mmol)的乙腈(5ml)溶液，并将反应混合物搅拌1小时，同时将温度升至25℃。将另外的[双(甲氧基)磷酰基]{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙酸甲酯(Tetrahedron Lett.1981，22，663-666；J.Org.Chem.2006，71，9144-9152，770mg，2.465mmol)、LiCl(104mg，2.465mmol)和DBU(0.341ml，2.280mmol)的无水乙腈(5ml)溶液在0℃下保持10分钟，在0℃下将其加入到反应混合物中，并将其搅拌过夜，同时将温度升至25℃。加入饱和的NaHCO3水溶液和EtOAc，并分离两相。将水相用EtOAc萃取(2X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(SP1；由1∶0至8∶2，并然后plateaux在8∶2 环己烷/EtOAc)纯化，得到标题 化合物(734mg，0.846mmol，68.6％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)7.56(s，2H)7.16-7.46(m，7H)6.91(dd，1H)6.72-6.82(m，1H)5.48(t，1H)5.25-5.36(m，1H)4.86-5.04(m，2H)4.34(d，1H)3.72(s，3H)2.74-3.49(m，4H)2.80(s，3H)2.26(s，3H)1.54-2.10(m，4H)1.48(d，3H)0.90(s，9H)0.08(s，6H)；UPLC：Rt＝1.22mins，m/z＝868[M+H]+。
中间体28和29
(2R，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体28)和
(2S，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟
-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体29)
向(2Z，2E)-4-[(2R，4S)-1-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)-4-哌啶基]-2-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-丁烯酸甲酯(中间体27，734mg，0.846mmol)的甲醇(16ml)溶液中加入氟化铯(411mg，2.71mmol)，并然后加入钯/碳(10％)(73.4mg，0.690mmol)，并将生成的混合物在氢气氛(P＝1atm)下搅拌1小时。滤出催化剂，并将生成的溶液蒸发至干。将残余物在EtOAc和水之间分配(以除去盐)，并分离两相。将水相用EtOAc萃取(2X)，并将合并的有机相干燥，并蒸发至干。将粗产物通过SP1(由1∶0，plateaux在1∶1 环己烷/EtOAc以洗脱中间体28，至0∶1和plateaux在0∶1 环己烷/EtOAc以洗脱中间体29)纯化，得到：
(第一次洗脱的)(2R，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体28，95mg，0.157mmol，18.61％产率)，为白色树胶状物质。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 7.87(s，1H)7.66(s，2H)7.23-7.34(m，1H)6.70-6.89(m，2H)5.56(q，1H)4.26(dd，1H)3.71-3.87(m，1H)3.67(s，3H)3.36-3.53(m，1H)2.94(s，3H)2.74-2.91(m，1H)2.41(s，3H)2.10-2.31(m，1H)1.66-2.03(m，6H)1.60(d，3H)1.52(t，1H)；CH(8)的相对立体化学是通过CH(8)和CH2(7)eq(1.76ppm)以及CH(8)和CH2(7)ax(1.52ppm)之间的偶极相关确定的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
HPLC：Rt＝5.2mins；MS：m/z＝604[M+H]+和626[M+Na]+。
(第二次洗脱的)(2S，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体29，324mg，0.537mmol，63.5％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 7.87(s，1H)7.66(s，2H)7.25-7.34(m，1H)6.70-6.89(m，2H)5.49-5.61(m，1H)4.29(d，1H)3.73-3.84(m，1H)3.63(s，3H)3.37-3.51(m，1H)2.93(s，3H)2.75-2.90(m，1H)2.41(s，3H)2.13-2.30(m，1H)1.59(d，3H)1.53-2.05(m，7H)。由于鉴定信号(CH(7)eq和CH(3)eq)的重叠，CH(8)的相对立体化学是在确定了其它非对映异构体(中间体28)的相对立体化学后进行指定的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
HPLC：Rt＝5.20mins；MS：m/z＝604[M+H]+和626[M+Na]+。
中间体30
[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯
在-78℃下，向[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙烯-1-基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体24，1.2g，1.766mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(40ml)溶液中鼓入臭氧，直至该混合物变成蓝绿色(7分钟)。然后在相同温度下鼓入氮气30分钟，该混合物变成无色。然后加入二甲基硫醚(20ml，270mmol)，并将混合物搅拌过夜，同时将温度升至室温，蒸发挥发物，并将残余物通过快速色谱法(SP4系统，40+M柱，由100％环己烷至50％∶50％环己烷/乙酸乙酯洗脱)纯化。收集相关的级分，并真空除去溶剂，得到标题化合物(960mg，1.408mmol，80％产率)，为白色固体。UPLC：Rt＝0.96mins(大峰)，m/z＝682[M+H]+。
中间体31
{[2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(2E/2Z)-3-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-4-哌啶基}氨基
甲酸苯甲基酯
在N2气氛下，将甲氧基甲基三苯基氯化
(405mg，1.181mmol)悬浮在5ml的无水THF中。向在-30℃冷却的该混合物中，分批加入叔丁醇钾(133mg，1.181mmol)：观察到深红色。将该溶液于该温度下搅拌15分钟。
在另一烧瓶中，将[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体30，230mg，0.337mmol)溶于6ml的THF中，并冷却至-20℃。
将3ml的叶立德(ylide)溶液滴加到[(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-氧代乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸苯甲基酯(中间体30)的溶液中，并将该温度升至室温。将其搅拌1小时。将该反应再冷却至-20℃，并将另外的叶立德溶液(2ml)滴加到反应混合物中，并将其在室温下放置4小时。将Et2O加入到反应混合物中，并将有机相用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。分离两相，并将有机层经Na2SO4干燥。滤出该固体，并真空除去溶剂。将残余物通过快速色谱法(flash master personal，20g柱用100％Cy至70％∶30％Cy∶EtOAc洗脱)纯化。收集相关的级分，并除去溶剂，得到标题化合物(145mg，0.102mmol，30.3％产率)，为白色泡沫状物质；UPLC：2个峰Rt＝1.02分钟和1.04分钟，m/z＝710[M+H]+和732[M+Na]+：为几何异构体(E/Z)的混合物。
中间体32
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-2-羟基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苯甲基酯
在0℃下，向{(2R，4S)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[(2E/2Z)-3-(甲氧基)-2-丙烯-1-基]-4-哌啶基}氨基甲酸苯甲基酯(中间体31，140mg，0.099mmol)的四氢呋喃(THF)(4ml)溶液中加入2N HCl(0.148ml，0.296mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入NaHCO3饱和溶液和Et2O，分离两相，并将有机相经Na2SO4干燥。将该固体滤出，真空除去溶剂，得到标题化合物(110mg)；UPLC：Rt＝0.96mins，m/z＝696[M+H]+。
中间体33
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苯甲基酯
向氯铬酸吡啶(PCC)(66.5mg，0.307mmol)的DCM(2ml)悬浮液中加入(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苯甲基酯(中间体32，107mg)的DCM(2ml)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的氯铬酸吡啶
(PCC)(66.5mg，0.307mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。向该混合物中加入H2O和另外的DCM。分离两相，并将有机相用水洗涤两次，并通过分相器管过滤。将蒸发后获得的粗产物通过快速色谱法(20g柱；由2∶1至1∶1的Cy∶EtOAc洗脱)纯化。将相关级分收集，并将溶剂真空除去，得到标 题化合物(86mg)，为白色固体；UPLC：Rt＝0.95分钟，m/z＝694[M+H]+。
中间体34
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二甲酸3-甲基1-(苯基甲
基)酯
在-78℃下，向(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苯甲基酯(中间体33，85mg)的四氢呋喃(THF)(2ml)溶液中加入LiHMDS(0.257ml，0.257mmol)，在此温度下搅拌1小时。在相同温度下加入氯甲酸甲酯(0.019ml，0.245mmol)，将该反应在该温度下放置2小时。向该溶液中加入NH4Cl饱和溶液，随后加入DCM和水，分离两相，并将水相用DCM萃取。将合并的有机层通过分相器管过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(83mg)，为白色泡沫状物质。将该批产物不需进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.67(s，2H)7.24-7.48(m，5H)6.85-7.00(m，2H)6.70-6.84(m，1H)5.09-5.29(m，3H)4.34(d，1H)3.99(t，1H)3.70(s，3H)2.65(s，3H)2.58-3.44(m，2H)2.34(s，3H)1.54-2.45(m，6H)1.47(d，3H)；两个非对映异构体的混合物，比例为～50∶50(例如根据CH(6)的信号可以看出，参见谱图中的注释)。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝0.96分钟，m/z＝752[M+H]+；HPLC：Rt＝7.23分钟。
中间体35
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯
将(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，3-二甲酸3-甲基1-(苯基甲基)酯(中间体34，78mg)溶于甲醇(3ml)中，加入Pd/C(8.83mg，8.30μmol)，并将悬浮液在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌1小时。滤出Pd，除去溶剂，得到标题化合物(60mg)；UPLC：Rt＝0.82mins，m/z＝618[M+H]+。
中间体36
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯
将三甲基氧四氟硼酸盐(Trimethyloxonium tetrafloroborate)(10.35mg，0.070mmol)和(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯(中间体35，36mg)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液于室温搅拌2小时。将混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，通过分相器管过滤并浓缩，得到中间体(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(甲氧基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸-1-烯-3-甲酸甲酯：
UPLC：Rt＝0.92mins，m/z＝632[M+H]+。
将该中间体溶于甲醇(2ml)中，并向冷却至0℃的该溶液中加入氰基硼氢化钠(10.99mg，0.175mmol)。加入1.25M HCl的MeOH溶液，同时保持pH大约3-4，并将该反应在室温下搅拌4小时。向该溶液中加入NaHCO3饱和溶液和DCM，并将水层用DCM萃取。合并有机层，并通过分相器管过滤并浓缩。将粗产物通过SP4(12M柱；由90∶10至50∶50 Cy∶EtOAc作为洗脱液)纯化。将相关级分收集，得到(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯(24mg，0.040mmol)，为非对映异构体的混合物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)7.70(s，2H)7.08-7.24(m，1H)6.84-6.98(m，1H)6.71-6.80(m，1H)5.21-5.43(m，1H)3.95-4.24(m，1H)3.60(s，3H)3.20-3.41(m，1H)2.93-3.21(m，2H)2.82-2.99(m，1H)2.66-2.80(m，1H)2.71(s，3H)2.34(s，3H)2.32(br.s.，1H)1.48(d，3H)1.34-2.13(m，6H)；该样品为两个非对映异构体的混合物(根据OCH3(22)的信号可以看出)。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝0.71mins，m/z＝604[M+H]+。
中间体37
(2R，4E/Z)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
基)-4-(羟基亚氨基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺
将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺(WO0232867，4g，7.93mmol)溶于乙醇(20ml)中。将该溶液温热至50℃，然后加入羟基胺盐酸盐(1.212g，17.45mmol)和碳酸氢钠(1.199g，14.27mmol)，并将混合物于50℃搅拌2小时。真空除去溶剂，然后加入EtOAc，随后加入饱和的NaHCO3溶液和水。分离两相，并将有机相干燥，并蒸发，得到标题化合物(4.1g，7.89mmol，100％产率)，为几何异构体的混合物(E/Z)；UPLC：2个峰Rt＝0.84分钟和0.86分钟，m/z＝520[M+H]+。
中间体38
(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲
基-4-硝基-1-哌啶甲酰胺
将(2R，4E/Z)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(羟基亚氨基)-N-甲基-1-哌啶甲酰胺(中间体37，4.1g，7.89mmol)溶于乙腈(80ml)中，加入UREA(2.370g，39.5mmol)和Na2HPO4(9.36g，65.9mmol)，并将混合物在80℃加热30分钟。然后分批加入mCPBA(4.10g，23.76mmol)(在一次加入和另一次加入之间15分钟)。将该反应回流5小时。然后将其冷却至室温，并将该盐过滤并用CH3CN洗涤。减少过滤的溶液的体积，并将其用Et2O和NaHCO3饱和溶液稀释。分离各相，用Na2S2O3饱和溶液、水和NaHCO3饱和溶液洗涤，直至MCPBA消失。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物(4.1g，7.66mmol，97％产率)，为非对映异构体的混合物；UPLC：2个峰Rt＝0.94分钟和0.96分钟，m/z＝536[M+H]+。
中间体39
2-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硝基-4-哌啶基]丁二酸二甲酯
将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-硝基-1-哌啶甲酰胺(中间体38，500mg，0.934mmol)溶于二甲基亚砜(DMSO)(6ml)中，并向该溶液中加入氟化钾(271mg，4.67mmol)和碘化四丁基铵(345mg，0.934mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟(粉色的混合物)，然后加入马来酸二甲酯(0.584ml，4.67mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，并在40℃下搅拌1小时，然后加入水和Et2O。分离两相，并将有机相用1N HCl洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(40M柱；由9∶1至7∶3 Cy∶EtOAc洗脱)纯化，得到两批的标题化合物：
第一批产物(388mg，0.571mmol，61.1％产率)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.00(s，1H)7.68(s，2H)7.21-7.28(m，1H)6.90-7.01(m，1H)6.73-6.86(m，1H)5.25-5.40(m，1H)4.05(d，1H)3.60(s，3H)3.56(s，3H)3.27-3.45(m，1H)2.71(s，3H)2.52-2.92(m，4H)2.30(s，3H)1.53-2.47(m，4H)1.48(d，3H)，该样品为在CH(9)处的两个非对映异构体的混合物(～55∶45)。相对立体化学anti通过CH(9)与CH2(5)ax的偶极相关确定的。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝0.96mins，m/z＝680[M+H]+。
第二批产物(111mg，0.163mmol，17.49％产率)。
中间体40
(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸甲酯
将2-[(2R，4R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硝基-4-哌啶基]丁二酸二甲酯(中间体39，250mg，0.368mmol)溶于甲醇(6ml)中，并向该溶液中加入Raney
-镍。将反应混合物在1atm的H2下搅拌3小时。滤出固体，并将该溶液回流2小时。真空除去溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(SP4，25M柱，由90％∶10％至70％∶30％ Cy∶EtOAc作为洗脱液)纯化。真空除去溶剂，得到标题化合物(70mg，0.113mmol，30.8％产率)，为非对映异构体的混合物。UPLC：Rt＝0.83mins，m/z＝618[M+H]+。
中间体41
(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸甲酯
将三甲基氧
四氟硼酸盐(33.5mg，0.226mmol)和(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸甲酯(中间体40，70mg，0.113mmol)的二氯甲烷(DCM)(3ml)溶液于室温搅拌过夜。将混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，通过分相器管过滤并浓缩。将获得的残余物溶于甲醇(3ml)中，并向冷却至0℃的该溶液中加入氰基硼氢化钠(28.5mg，0.454mmol)。加入1.25M HCl的MeOH溶液，同时保持pH大约3-4，并将该反应在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入NaHCO3饱和溶液和DCM，并将水层用DCM萃取。合并有机层，并通过分相器管过滤并浓缩。将粗产物通过SP4(12M柱；由90∶10至50∶50 Cy∶EtOAc作为洗脱液)纯化。将相关级分收集，得到标题化合物(12mg，0.020mmol，17.54％产率)，为单独的非对映异构体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)7.68(s，2H)7.13(dd，1H)6.89(dd，1H)6.76(t，1H)5.20-5.40(m，1H)4.43(dd，1H)3.61(s，3H)3.11-3.19(m，1H)3.01-3.10(m，1H)2.89-2.97(m，1H)2.80-2.88(m，1H)2.71(s，3H)2.45-2.55(m，1H)2.32(s，3H)1.85-2.05(m，2H)1.61-1.71(m，1H)1.53-1.60(m，2H)1.46(d，3H)1.38-1.50(m，1H)；尽管有一些信号重叠(H10eq和H6eq)造成信息缺失，但是仍能够基于下列noe数据确定立体化学：
1.H4与H9ax或H7ax之间没有观察到noe，表明5位的立体化学如图所示。
2.H4/H10ax之间观察到noe，表明羰基的位置与C6和C7在吡咯烷平面的同一侧，确证了5位的立体化学如图所示。
按照下列步骤(参见实施例10)进行的验证确证了该结果。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝0.71mins，m/z＝604[M+H]+。
中间体42
(5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N-
甲基-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
将(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸苯甲基酯(中间体33，70mg，0.101mmol)溶于甲醇(3ml)中，并向该溶液中加入Pd/C(10.74mg，10.09μmol)，将悬浮液在H2气氛下搅拌30分钟。滤出钯，并真空除去溶剂，得到标题化合物(53.6mg，0.096mmol，95％产率)；UPLC：Rt＝0.81mins，m/z＝560[M+H]+；MS：m/z＝560[M+H]+和582[M+Na]+。
中间体43
(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，2-二甲酸1-(1，1-二甲基乙
基)2-甲基酯
向(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体13，12g，19.88mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(80ml)溶液中加入TEA(4.16ml，29.8mmol)，并然后加入BOC-酸酐(5.54ml，23.86mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应用饱和的NaHCO3溶液(400ml)稀释，并分离两相。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发，并将残余物通过使用Biotage 65i作为柱，7∶3环己烷至环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(12.2g，17.43mmol，产率＝87.7％)。
UPLC：Rt＝1.04mins，m/z 704[M+H]+
中间体44
(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯和
中间体45
(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯
在-78℃下，向(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1，2-二甲酸1-(1，1-二甲基乙基)2-甲基酯(中间体43，1g，1.421mmol)的无水四氢呋喃(THF)(16ml)溶液中加入1M的LiHMDS的THF溶液(2.132ml，2.132mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入碘甲烷(0.355ml，5.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应用盐水(1ml)终止，用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(15ml)中，并将搅拌的溶液在0℃下冷却。加入TFA(5ml，64.9mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌1.30小时。将溶剂和过量的TFA真空蒸发。将残余物溶于20ml的乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤。干燥该有机层，过滤并蒸发，并将残余物通过使用Biotage SNAP 50g作为柱，1∶1环己烷至环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物：
中间体44(308mg，0.499mmol，产率＝35.1％)。HPLC：Rt＝6.46mins；MS：m/z 618[M+H]+
和
中间体45(353mg，0.571mmol，产率＝40.2％)；HPLC：Rt＝6.37mins；MS：m/z 618[M+H]+
中间体46
(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N，2-二甲基-2-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲
酰胺
向(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(实施例18，80mg，0.136mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入TEA(0.021ml，0.149mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌5分钟。滴加TMS-Cl(0.026ml，0.204mmol)，并将混合物在相同的温度下搅拌过夜。加入水(2ml)，并分离两相。将有机层干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(84mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。LC/MS(碱性的梯度洗脱条件)：Rt＝4.205min，m/z 662[M+H]+.
中间体47
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
酰胺
将乙二醛(0.218ml，1.904mmol)溶于乙腈(1ml)中，并于室温下搅拌。滴加(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N，2-二甲基-2-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(中间体46，84mg，0.127mmol)的乙腈(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(9.57mg，0.152mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应用水(2ml)终止，并将乙腈真空除去。将水层用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。将有机相干燥，并真空蒸发，得到标题 化合物(84mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
UPLC：Rt＝0.78mins，m/z 632[M+H]+
中间体48
(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N，2-二甲基-2-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲
酰胺
向(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(实施例19，80mg，0.136mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入TEA(0.021ml，0.149mmol)，并将反应混合物于0℃搅拌5分钟，滴加TMS-Cl(0.026ml，0.204mmol)，并将混合物在相同的温度下搅拌过夜。加入水(2ml)，并分离两相。将有机层干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(88mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
LCMS(碱性的梯度洗脱条件)：Rt＝4.205，m/z 662[M+H]+
中间体49
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
酰胺
将乙二醛(0.229ml，1.995mmol)溶于乙腈(1ml)中，并于室温下搅拌。滴加(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N，2-二甲基-2-{[(三甲基甲硅烷基)氧基]甲基}-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(中间体48，88mg，0.133mmol)的乙腈(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(10.03mg，0.160mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应用水(2ml)终止，并将乙腈真空除去。将水层用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。将有机相干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(88mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
UPLC：Rt＝0.77mins，m/z 632[M+H]+
中间体50
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将乙二醛(0.299ml，2.61mmol)溶于乙腈(1.5ml)中，并于室温下搅拌。滴加(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(实施例26，100mg，0.174mmol)的乙腈(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(13.10mg，0.208mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应用水(2ml)终止，并将乙腈真空除去。将水层用乙酸乙酯(3x5ml)萃取。将有机相干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(115mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
UPLC：Rt＝0.70mins，m/z 618[M+H]+
中间体51
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将乙二醛(0.299ml，2.61mmol)溶于乙腈(1.5ml)中，并于室温下搅拌。滴加(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(实施例24，100mg，0.174mmol)的乙腈(1ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(13.10mg，0.208mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将该反应用水(2ml)终止，并将乙腈真空除去。将水层用乙酸乙酯(3x 5ml)萃取。将有机相干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(120mg)，将其不需进一步纯化而用于下一步骤中。
UPLC：Rt＝0.71mins，m/z 618[M+H]+
中间体52
(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊烯酸甲酯
在氩气氛下，向通过冰浴在0℃下冷却的(2R)-2-氨基-4-戊烯酸(6g，52.1mmol，Aldrich)的无水甲醇(60ml)悬浮液中用10分钟的时间缓慢地加入亚硫酰二氯(7.61ml，104mmol)，同时保持内部温度低于10℃。固体溶解，使该无色的均匀溶液达到室温，并搅拌过夜。
将混合物蒸发至干，并将残余物用1，4-二
烷(60.0ml)稀释，并小心地加入饱和的NaHCO3溶液，以使pH达到碱性而获得游离碱(得到澄清的均匀溶液)。分批加入二碳酸二叔丁酯(14.52ml，62.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时，在此期间，沉淀出一些白色固体。
加入EtOAc(200ml)和水(50ml)，分离各相。将水相进一步用EtOAc(200ml)反萃取，最后将收集的有机物用盐水(50ml)洗涤。
经Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，回收16g的粗产物，为无色油状物，将其通过SiO2快速色谱法(biotage 65m)(用环己烷/AcOEt 9/1洗脱(Rf＝0.3))纯化。蒸发挥发物，得到标题化合物(12g，52.3mmol，100％产率)，为无色油状物。
UPLC：Rt＝0.68mins，m/z＝230[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.53-5.84(m，1H)，4.90-5.36(m，3H)，4.27-4.53(m，1H)，3.76(s，3H)，2.31-2.77(m，2H)，1.46(s，9H)
中间体53
(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲
基-4-亚甲基-1-哌啶甲酰胺
在氩气氛下，向叔丁醇钾(1.491g，12.89mmol)的无水四氢呋喃(THF)(50ml)溶液中加入甲基三苯基溴化(4.60g，12.89mmol)，将生成的非均质的黄色混合物加热回流1小时。然后将浆料在-15C下冷却，并用大约20分钟的时间将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-氧代-1-哌啶甲酰胺(WO02328675g，9.91mmol)的无水THF(20ml)溶液滴加到该混合物中，同时不要使内部温度超过-10C。加入完成时，颜色变成橙色，10分钟后，将浴温升至0℃。将该反应在此温度下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。
将反应混合物用饱和的NH4Cl(30mL)/水(30ml)终止。用AcOEt(200mL)萃取(taken up)。分离各相，将水相用AcOEt(200ml)反萃取。合并有机相，并经MgSO4干燥，蒸发至干。将粗产物(12g，为淡黄色固体)通过SiO2快速色谱法(biotage 65i)(用环己烷/AcOEt由95/5至85/15洗脱)纯化，得到标题化合 物(4.79g，9.53mmol，96％产率)，为粘稠的淡黄色油状物。
UPLC：Rt 1.08min，m/z＝503[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.79(s，1H)，7.65(s，2H)，7.36-7.42(m，1H)，6.75-6.93(m，2H)，5.41-5.54(m，1H)，4.83-4.93(m，2H)，4.66-4.76(m，1H)，3.04-3.31(m，2H)，2.68(s，3H)，2.38(s，3H)，2.32-2.68(m，4H)，1.54(d，3H)
中间体54
E/Z混合物的(2R，4E)-4-[(2R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙
基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶亚基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)
氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯
在氮气氛下，将(2R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-4-亚甲基-1-哌啶甲酰胺(中间体53，3g，5.97mmol)和(2R)-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-4-戊烯酸甲酯(4.11g，17.91mmol)在无水除气的二氯甲烷(DCM)(24ml)中的溶液加入到含有(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)合钌，Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(0.187g，0.299mmol)的火焰干燥的圆底烧瓶中。将该绿色的混合物搅拌，并加热回流30小时(浴温＝47℃)。
将反应混合物蒸发成小体积，并加载到SiO2柱上，用由8/2至7/3环己烷/AcOEt洗脱来纯化，蒸发溶剂后得到标题化合物，为灰白色泡沫状物质(3.92g，5.57mmol，93％产率)，为异构体E/Z的混合物。
UPLC：Rt＝1.05min，m/z＝704[M+H]+；和Rt＝1.06min，m/z＝704[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)，7.72(s，2H)，6.75-7.44(m，5H)，3.74-5.55(m，5H)，3.61(s，3H)，2.61(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07-3.47(m，6H)，1.46-1.58(m，3H)，1.36(s，9H)。
中间体55
(2R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-4-碘-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯
第一步：
在0℃下，在氮气氛下，向(2R，4E)-4-[(2R)-1-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶亚基]-2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸甲酯(中间体54，1.5g，2.132mmol)的无水二氯甲烷(DCM)(20ml)溶液中滴加TFA(5ml，64.9mmol)，并将该溶液于0℃搅拌3小时。
将混合物不需加热蒸发至干，然后用10％K2CO3水溶液(20ml)和DCM(40ml)处理。分离各相，并将水相用DCM(2x50ml)反萃取。将合并的有机相经Mg2SO4干燥，并浓缩至干，得到粗的残余物1.132g，为淡褐色泡沫状物质，将其不需进一步纯化而用于下一个碘代-环化步骤中。
第二步：
在N2下，在室温下，向由步骤1获得的粗残余物(1.132g)的无水乙腈(15ml)溶液中加入固体碳酸氢钠(0.537g，6.39mmol)，随后分批加入固体碘(1.623g，6.39mmol)。
将混合物在室温下搅拌过夜。
将混合物用饱和的Na2S2O3水溶液(30ml)和DCM(100ml)处理。分离各相，并将水相用DCM(2x50ml)反萃取。将合并的有机相经Mg2SO4干燥，蒸发至干，得到粗产物(1.4g)，为淡黄色粘稠的油状物，将其通过SiO2快速色谱纯化法，用由9/1至1/1环己烷/AcOEt洗脱，蒸发挥发物后，得到标题化合物(867mg，1.189mmol，55.8％产率；斑点Rf＝0.58加上斑点Rf＝0.51环己烷/AcOEt 1/1)。
UPLC：Rt＝0.89min，m/z＝730[M+H]+；Rt＝0.9min，m/z＝730[M+H]+；Rt＝1.02min，m/z＝730[M+H]+。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.81(s，1H)，7.60(s，2H)，7.14-7.23(m，1H)，6.76-6.92(m，2H)，5.39-5.70(m，1H)，3.82-4.79(m，3H)，3.81(s，3H)，2.77-3.43(m，2H)，2.74(s，3H)，2.44(s，3H)，1.64-2.20(m，6H)，1.49(s，3H)。
实施例1
(5R，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(非对映异构体1)
在密封管中，将(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(非对映异构体1)(中间体7，6mg，9.94μmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液于25℃搅拌1天，并然后将其静置2天。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过硅胶柱纯化两次(第一次：由1∶0至95∶5DCM/MeOH；第二次：EtOAc，并然后97.5∶2.5DCM/0.5M NH3的MeOH溶液)，得到标题化合物(4.7mg，7.99μmol，80％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95-8.03(m，1H)7.63-7.73(m，2H)7.29-7.37(m，1H)7.12-7.20(m，1H)7.00-7.06(m，1H)6.86-6.92(m，1H)6.71-6.79(m，1H)5.27-5.38(m，1H)4.34-4.43(m，1H)3.54-3.64(m，1H)3.16-3.25(m，1H)3.03-3.14(m，1H)2.67-2.84(m，3H)2.30-2.41(m，3H)1.96-2.08(m，1H)1.62-1.80(m，2H)1.38-1.58(m，8H)。
实施例2
(5R，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(非对映异构体2)
将(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(非对映异构体2)(中间体8，18mg，0.030mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液于25℃搅拌1天，并然后将其静置2天。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过SCX和硅胶柱(由1∶0至97.5∶2.5DCM/0.5M NH3的MeOH溶液)纯化，得到两批标题化合物，为无色油状物(总量为：14.9mg，0.025mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.08(m，1H)7.62-7.77(m，2H)7.26-7.46(m，1H)7.04-7.23(m，2H)6.84-6.96(m，1H)6.69-6.80(m，1H)5.24-5.41(m，1H)4.31-4.49(m，1H)3.49-3.65(m，1H)3.10-3.25(m，1H)2.94-3.08(m，1H)2.61-2.87(m，3H)2.35(s，3H)1.92-2.10(m，1H)1.62-1.84(m，2H)1.38-1.60(m，8H)。
实施例3
(2R，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体12，21.6mg，0.036mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液于25℃搅拌1天。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过硅胶柱(2g)(起初为EtOAc，然后为97.5∶2.5DCM/0.5M NH3的MeOH溶液)纯化，得到17.8mg的标题化合物，为白色的泡沫状物质。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.00(s，1H)7.70(s，2H)7.28(d，1H)7.15(dd，1H)7.03(d，1H)6.92(dd，1H)6.78(t，1H)5.31(q，1H)4.14(dd，1H)3.47(t，1H)3.27-3.38(m，1H)2.75(s，3H)2.76(t，1H)2.32(s，3H)2.05-2.15(m，1H)1.68-1.85(m，3H)1.52-1.68(m，3H)1.47(d，3H)1.39-1.54(m，1H)。NMR分析显示存在大量的DCM(～55％w/w)。HPLC：Rt 4.90分钟。将该批物料直接用于下一步骤中。
实施例4
(2R，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向冷却的(0℃)(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例3，16.9mg)的乙醚(1mL)溶液中滴加1N HCl的乙醚溶液(0.039mL，0.039mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(18.1mg)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 9.29(br.s.，1H)8.52(br.s.，1H)8.01(s，1H)7.87(br.s.，1H)7.74(br.s.，1H)7.69(s，2H)7.16(dd，1H)6.96(dd，1H)6.78-6.91(m，1H)5.20-5.36(m，1H)4.07-4.39(m，2H)3.36-3.47(m，1H)2.78-2.88(m，1H)2.75(s，3H)2.42-2.48(m，1H)2.32-2.37(m，3H)1.78-2.20(m，7H)1.47(d，3H)。NMR分析显示存在大量的DCM(～20％w/w)。HPLC：Rt 4.89分钟。
将该批的标题化合物在40℃下真空干燥过夜，得到14mg。
实施例5
(2S，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体13，24.1mg，0.04mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液于25℃搅拌1天。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过硅胶柱(2g)纯化两次(第一次：使用EtOAc，然后使用97.5∶2.5DCM/0.5M NH3的MeOH溶液，第二次：由98.75∶1.25至95∶5DCM/0.5M NH3的MeOH溶液)，得到标题化合物(22.5mg，0.038mmol，96％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.05(m，1H)7.61-7.77(m，2H)7.21-7.27(m，1H)7.13-7.19(m，1H)6.87-6.97(m，2H)6.73-6.83(m，1H)5.25-5.37(m，1H)4.08-4.20(m，1H)3.44-3.55(m，1H)3.26-3.38(m，1H)2.57-2.85(m，4H)2.26-2.36(m，3H)1.98-2.16(m，1H)1.41-1.82(m，10H)。
实施例6
(2S，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向冷却的(0℃)(2S，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例5，21mg，0.036)的乙醚(1mL)溶液中加入1N HCl的乙醚溶液(60μl，0.060mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(23.8mg，定量产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.61-8.07(m，5H)7.11-7.24(m，1H)6.91-6.99(m，1H)6.79-6.90(m，1H)5.23-5.34(m，1H)4.13-4.31(m，2H)3.26-3.47(m，1H)2.79-2.92(m，1H)2.70-2.79(m，3H)1.79-2.66(m，11H)1.38-1.54(m，3H)。在8.30和9.66ppm之间的区域存在酸质子。
实施例7
(2R，5S，7R)-N
8
-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N
8
-甲
基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体22，63mg，0.107mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液振荡过夜。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过快速色谱法[Si柱(5g)，由1∶0至95∶5DCM/MeOH]纯化，得到标题化合物(53.5mg，0.093mmol，87％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(s，1H)7.61(s，2H)7.24-7.32(m，1H)7.15-7.24(m，1H)6.98-7.05(m，1H)6.92(d，1H)6.79(t，1H)4.65(d，1H)4.36(d，1H)4.15(d，1H)3.44-3.59(m，1H)3.38(d，1H)2.93(s，3H)2.75(t，1H)2.65(br.s.，1H)2.33(s，3H)1.99-2.21(m，1H)1.51-1.93(m，6H)1.45(t，1H)；HPLC：Rt 4.88mins；MS：m/z＝575[M+H]+。
实施例8
(2R，5S，7R)-N
8
-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N
8
-甲
基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向(2R，5S，7R)-N8-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例7，45.5mg，0.079mmol)的乙醚(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(0.107mL，0.107mmol)，并将生成的混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到标题化合物(40mg，0.065mmol，82％产率)，为白色泡沫状物质。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.49-9.85(m，1H)8.36-8.60(m，1H)7.96(s，1H)7.92(br.s.，1H)7.69(br.s.，1H)7.61(s，2H)7.16-7.27(m，1H)6.96(d，1H)6.84(t，1H)4.65(d，1H)4.35(d，1H)4.24-4.32(m，1H)4.20(dd，1H)3.47(d，1H)2.95(s，3H)2.79(t，1H)2.41-2.57(m，1H)2.36(s，3H)1.75-2.23(m，7H)；HPLC：Rt 4.84mins(游离碱)；MS：m/z＝575[M+H]+(游离碱)。
实施例9
(2S，5S，7R)-N
8
-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲
基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2S，5S，7R)-8-{[{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体23，80mg，0.136mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液振荡过夜。将溶剂蒸发至干，并将粗产物通过快速色谱法(Si柱5g；由1∶0至95∶5DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(74.4mg，0.129mmol，95％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95(s，1H)7.61(s，2H)7.15-7.28(m，2H)6.84-6.97(m，2H)6.78(t，1H)4.63(d，1H)4.34(d，1H)4.08-4.22(m，1H)3.48-3.55(m，1H)3.33-3.42(m，1H)2.93(s，3H)2.76(t，1H)2.65(br.s.，1H)2.31(s，3H)2.01-2.16(m，1H)1.38-1.85(m，7H)；HPLC：Rt＝4.91mins；MS：m/z＝575[M+H]+和597[M+Na]+。
实施例10
(2S，5S，7R)-N
8
-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N
8
-甲
基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向(2S，5S，7R)-N8-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例9，66mg，0.115mmol)的乙醚(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(0.2ml，0.200mmol)，并将生成的混合物搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(61.7mg，0.101mmol，88％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.50-9.86(m，1H)8.25-8.50(m，1H)7.87-8.01(m，2H)7.67(s，1H)7.60(s，2H)7.20-7.29(m，1H)6.90-7.00(m，1H)6.80-6.90(m，1H)4.58-4.70(m，1H)4.31-4.43(m，1H)4.13-4.30(m，2H)3.42-3.54(m，1H)2.95(s，3H)2.75-2.88(m，1H)1.74-2.67(m，11H)。HPLC：Rt＝4.82mins(游离碱)；MS：m/z＝575[M+H]+和597[M+Na]+(游离碱)。
实施例11
(2R，5S，7R)-N
8
-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2R，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体28，90mg，0.149mmol)在7N氨的MeOH溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液振荡过夜。蒸发溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(Si柱5g；由1∶0至95∶5DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(63.3mg，0.108mmol，72.1％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.93(s，1H)7.56(s，2H)7.23-7.31(m，1H)7.14-7.21(m，1H)6.95-7.05(m，1H)6.90(d，1H)6.76(t，1H)5.27-5.43(m，1H)4.14(d，1H)3.41-3.56(m，1H)3.23-3.39(m，1H)2.84(s，3H)2.72(t，1H)2.60-2.68(m，1H)2.32(s，3H)2.06-2.18(m，1H)1.53-1.87(m，6H)1.49(d，3H)1.42(t，1H)；HPLC：峰在Rt＝4.91mins；MS：m/z＝589[M+H]+和611[M+Na]+
实施例12
(2R，5S，7R)-N
8
-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向(2R，5S，7R)-N8-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例11，54mg，0.092mmol)的乙醚(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(200μL，0.200mmol)，并将生成的混合物搅拌30分钟。然后将溶液蒸发至干，得到标题化合物(57.4mg，0.091mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.35-9.68(m，1H)8.35-8.60(m，1H)7.95(s，1H)7.90(br.s.，1H)7.70(br.s.，1H)7.56(s，2H)7.11-7.25(m，1H)6.94(d，1H)6.80(t，1H)5.28-5.39(m，1H)4.13-4.35(m，2H)3.44(d，1H)2.85(s，3H)2.77(t，1H)2.40-2.59(m，1H)2.35(s，3H)1.75-2.21(m，7H)1.50(d，3H)；HPLC：Rt＝4.95分钟(游离碱)；MS：m/z＝589[M+H]+(游离碱)
实施例13
(2S，5S，7R)-N
8
-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2S，5S，7R)-8-{[{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体29，80mg，0.133mmol)在7N氨的甲醇溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液振荡过夜。蒸发溶剂，并将粗产物通过快速色谱法(Si柱5g；由1∶0至95∶5DCM/MeOH)纯化，得到标题化合物(76.1mg，0.129mmol，98％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)7.56(s，2H)7.24(s，1H)7.15-7.21(m，1H)6.84-6.96(m，2H)6.71-6.81(m，1H)5.30-5.40(m，1H)4.09-4.18(m，1H)3.47-3.57(m，1H)3.24-3.40(m，1H)2.83(s，3H)2.59-2.78(m，2H)2.31(s，3H)2.03-2.17(m，1H)1.42-1.85(m，10H)。HPLC：Rt＝4.91mins；MS：m/z＝589[M+H]+和611[M+Na]+。
实施例14
(2S，5S，7R)-N
8
-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐
向(2S，5S，7R)-N8-{(1S)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺(实施例13，67mg，0.113mmol)的乙醚(1ml)溶液中加入1M HCl的Et2O溶液(200μl，0.200mmol)，并将生成的混合物搅拌30分钟。然后将溶液蒸发至干，得到标题化合物(68.2mg，0.109mmol，96％产率)，为白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.67(br.s.，1H)8.34(br.s.，1H)7.87-8.00(m，2H)7.66(s，1H)7.55(s，2H)7.13-7.32(m，1H)6.94(d，1H)6.76-6.89(m，1H)5.25-5.43(m，1H)4.07-4.38(m，2H)3.40-3.51(m，1H)2.84(s，3H)2.71-2.91(m，1H)2.33(s，3H)1.78-2.58(m，8H)1.50(d，3H)；HPLC：Rt＝4.93mins(游离碱)；MS：峰在m/z＝589[M+H]+和611[M+Na]+(游离碱)。
实施例15
(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-
氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸钠
将(5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸甲酯(中间体36，22mg，0.036mmol)溶于甲醇(1ml)中，并向该溶液中加入NaOH(1.604mg，0.040mmol)的水(0.2ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该溶液于45℃加热12个多小时。真空除去溶剂，并将残余物用Et2O洗涤几次，将该固体真空干燥，得到标题化合物(20.3mg，0.033mmol，91％产率)，为非对映异构体的混合物。估计比例大约为2∶1，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)7.70(s，2H)7.04-7.22(m，1H)6.85-6.98(m，1H)6.66-6.82(m，1H)5.20-5.43(m，1H)4.06-4.25(m，1H)2.77(s，3H)2.55-3.57(m，5H)2.33(s，3H)1.46(d，3H)1.06-2.06(m，6H)；
HPLC：两个接近的峰Rt＝4.94和4.99mins；UPLC：Rt＝0.66mins(大的峰)，m/z＝590[M-Na+2H]+。
实施例16
(4S，5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰
基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸锂
将(5R，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸甲酯(中间体41，12mg，0.020mmol)溶于甲醇(0.3ml)和水(0.3ml)中。向该混合物中加入LiOH H2O(0.918mg，0.022mmol)，并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。向该溶液中加入四氢呋喃(THF)(0.3ml)，并将其于70℃加热1个多小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(11.2mg，0.019mmol，96％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.98(s，1H)7.69(s，2H)7.07-7.15(m，1H)6.84-6.91(m，1H)6.69-6.79(m，1H)5.25-5.38(m，1H)4.43(d，1H)2.98-3.23(m，2H)2.69(s，3H)2.60-2.92(m，2H)2.31(s，3H)1.56-2.04(m，5H)1.48(d，3H)1.40-1.54(m，1H)1.33(d，1H)。立体化学与下面的数据相一致：
1.H4与H9ax或H7ax之间没有观察到noe，表明5位的立体化学如图所示。
2.H4/H10ax和H4/H10eq观察到noe，表明4位的立体化学，并确证了5位的立体化学。下列结构中所示的原子编号仅为了NMR数据相关分析的目的。
UPLC：Rt＝0.67mins，m/z＝590[M-Li+2H]+。
实施例17
(5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N-
甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
将三甲基氧
四氟硼酸盐(5.39mg，0.036mmol)和(5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-2-氧代-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(中间体42，17mg，0.030mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液于室温搅拌3小时。将混合物用NaHCO3饱和溶液洗涤，并将水层用DCM萃取。将有机层合并，通过分相器管过滤并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)中，并向冷却至0℃的该溶液中加入氰基硼氢化钠(5.73mg，0.091mmol)。加入1.25M HCl的MeOH溶液，同时保持pH大约3-4，并将该反应在室温下搅拌过夜。向该溶液中加入NaHCO3饱和溶液和DCM，并将水层用DCM萃取。合并有机层，并通过分相器管过滤并浓缩。将粗产物通过SP4(12M柱；用90∶10至50∶50 Cy∶EtOAc洗脱)纯化。将相关级分收集，得到标题化合物(13mg，0.024mmol，78％产率)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.69(s，2H)7.15-7.21(m，1H)6.94(dd，1H)6.83(t，1H)5.20-5.41(m，1H)4.02-4.27(m，1H)3.35-3.44(m，1H)3.02-3.20(m，2H)2.86(t，1H)2.76(s，3H)2.34(s，3H)1.59-2.19(m，8H)1.47(d，3H)；UPLC：Rt＝0.68分钟，m/z＝546[M+H]+；HPLC：Rt＝5.67分钟。
实施例18
(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
在0℃下，向(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体44，69mg，0.112mmol)的四氢呋喃(THF)(2.5ml)溶液中加入硼氢化锂(0.164ml，0.335mmol)，并将反应混合物在室温下并在氮气气氛下搅拌3天。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于甲醇(2ml)/1N HCl的水溶液(3ml)中。搅拌1小时后，将合并的溶剂真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(4ml)中，并用饱和的NaHCO3溶液(2x3ml)洗涤。将有机相干燥，并蒸发，并将残余物通过使用Biotage SNAP 10g作为柱，二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(28mg，0.047mmol，产率＝66.8％)。
H-NMR(500Mhz)DMSO-d6δppm 7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.18(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.63-6.69(m，1H)，5.3(q，1H)，4.22(dd，1H)，3.26-3.36(m，1H)，3.18-3.25(s，2H)，2.85-2.96(m，1H)，2.72(s，3H)，2.31(s，3H)，1.97-2.04(m，1H)，1.95-1.98(m，2H)，1.68-1.79(m，4H)，1.59-1.66(m，1H)，1.41(d，3H)，1.08(s，3H)。
UPLC：RT 0.73mins，m/z 590[M+H]+
实施例19
(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-2-(羟基甲基)-N，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
在0℃下，向(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体45，72.9mg，0.118mmol)的四氢呋喃(THF)(2.5ml)溶液中加入硼氢化锂(0.174ml，0.354mmol)，并将反应混合物在室温下并在氮气气氛下搅拌3天。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于甲醇(2ml)/1N HCl的水溶液(3ml)中。搅拌1小时后，将合并的溶剂真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(4ml)中，并用饱和的NaHCO3溶液(2x3ml)洗涤。将有机相干燥，并蒸发，并将残余物通过使用Biotage SNAP 10g作为柱，95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(39.8mg，0.068mmol，产率＝57.2％)。
H-NMR(500Mhz)DMSO-d6δppm 7.92(s，1H)，7.78(s，2H)，7.27(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.73-6.80(m，1H)，5.50(q，1H)，4.28(dd，1H)，3.36-3.44(m，1H)，3.13-3.22(m，2H)，2.89-2.95(m，1H)，2.40(s，3H)，1.94(s，3H)，1.87-1.95(m，3H)，1.77-1.86(m，1H)，1.64-1.72(m，1H)，1.55-1.64(m，3H)，1.52(d，3H)，1.13(s，3H)。
Me-36和H-3eq之间的偶极相关
UPLC：Rt 0.72mins，m/z 590[M+H]+
实施例20
(2R，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体44，70mg，0.113mmol)在7N氨的甲醇溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液在40℃通过PLS振荡5天。真空除去挥发物，并将残余物通过使用10g SNAP作为柱，98∶2二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题 化合物(38mg，0.063mmol，产率＝55.7％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6 δppm 8.01(s，1H)，7.70(s，2H)，7.49(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.76-6.83(m，1H)，5.32(q，1H)，4.19(dd，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.74-2.81(m，1H)，2.74(s，3H)，2.42(bs，1H)，2.35(s，3H)，2.11-2.22(m，1H)，1.81(m，2H)，1.61-1.72(m，3H)，1.54-1.60(m，2H)，1.48(d，3H)，1.21(s，3H)。
HPLC：Rt＝6.16mins
实施例21
(2S，5S，7R)-N
8
-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-N
8
，2-二甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
在密封管中，将(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体45，75mg，0.121mmol)在7N氨的甲醇溶液(5mL，35.0mmol)中的溶液在40℃通过PLS振荡5天。真空除去挥发物，并将残余物通过使用10g SNAP作为柱，98∶2二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题 化合物(27mg，0.45mmol，产率＝37.2％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 8.01(s，1H)，7.71(s，2H)，7.39(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.91(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.75-6.83(m，1H)，5.33(q，1H)，4.08-4.15(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，2.76(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.30(s，3H)，2.15(dd，1H)，1.74-1.87(m，1H)，1.59-1.73(m，4H)，1.50-1.57(m，2H)，1.48(d，3H)，1.26(s，3H)。
HPLC：Rt＝6.18mins
实施例22
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3′-羟基-N，8a′-二甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]嗪]-1-甲酰胺(中间体47，67mg，0.106mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(1ml)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.016ml，0.127mmol)和三乙基甲硅烷(0.068ml，0.424mmol)，并将反应混合物在微波辐射下于100℃搅拌40分钟。将混合物用水(3ml)洗涤。将有机层干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用10g SPE NH2-柱作为柱，95∶5环己烷/乙酸乙酯至8∶2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(28.5mg，0.046mmol，产率＝43.4％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 7.99(s，1H)，7.71(s，2H)，7.11-7.21(m，1H)，6.91(d，1H)，6.77(t，1H)，5.29-2.43(m，1H)，4.10(d，1H)，3.70(d，1H)，3.55(d，1H)，3.24-3.38(m，1H)，3.19(t，1H)，3.00(d，1H)，2.57-2.91(m，3H)，2.76(s，3H)，2.34(s，3H)，1.90-2.03(m，1H)，1.79-1.92(m，1H)，1.12-1.91(m，6H)，1.47(d，3H)，1.04(s，3H)。
HPLC：Rt＝6.00mins，m/z 616[M+H]+
实施例23
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3′-羟基-N，8a′-二甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]嗪]-1-甲酰胺(中间体49，66mg，0.104mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(1ml)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.017ml，0.136mmol)和三乙基甲硅烷(0.050ml，0.313mmol)，并将混合物在微波辐射下于100℃搅拌25分钟。将混合物用水(3ml)洗涤，将有机层干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用10g SPE NH2-柱作为柱，9∶1环己烷/乙酸乙酯至8∶2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(20mg，0.032mmol，产率＝30.7％)。
H-NMR(500Mhz)DMSO-d6δppm 7.80(s，1H)，7.57-7.73(m，2H)，7.17(t，1H)，6.57-6.77(m，2H)，5.35-5.43(m，1H)，4.19-4.28(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.24-3.33(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.73-2.83(m，2H)，2.68(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，2.31(s，3H)，1.85-2.01(m，2H)，1.66-1.78(m，1H)，1.45-1.61(m，3H)，1.41(d，3H)，1.32-1.38(m，1H)，1.19-1.27(m，1H)，1.01(s，3H)。
UPLC：Rt＝0.76mins，m/z 616[M+H]+
实施例24
(2R，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
在0℃下，向(2R，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体12，350mg，0.580mmol)的四氢呋喃(THF)(6ml)溶液中加入硼氢化锂(0.568ml，1.160mmol)，并将反应混合物在氮气下于室温搅拌过夜。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于甲醇(2ml)/1N HCl的水溶液(4ml)中。搅拌1小时后，将合并的溶剂真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(4ml)中，并用饱和的NaHCO3溶液(2x3ml)洗涤。将有机相干燥，并蒸发，并将残余物通过使用Biotage 12+M作为柱，95∶5二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(160mg，0.278mmol，产率＝47.9％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 8.01(s，1H)，7.71(s，2H)，7.15(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.75-6.83(m，1H)，5.32(q，1H)，4.43(bs，1H)，4.10-4.21(m，1H)，3.21-3.30(m，3H)，3.09-3.21(m，1H)，2.75-2.84(m，1H)，2.75(s，3H)，2.34(s，3H)，1.70-1.92(m，3H)，1.34-1.67(m，5H)，1.48(d，3H)。
HPLC：Rt＝6.56mins；MS：m/z 576[M+H]+
实施例25
(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将(2R，4S，8a′R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3′-羟基-N-甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺(中间体51，120mg，0.194mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(2ml)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.029ml，0.233mmol)和三乙基甲硅烷(0.124ml，0.777mmol)，并将混合物在微波辐射下于100℃搅拌50分钟。将混合物用水(3ml)洗涤，将有机层干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用10g SPE NH2-柱作为柱，9∶1环己烷/乙酸乙酯至8∶2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(31mg，0.051mmol，产率＝26.3％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 8.01(s，1H)，7.71(s，2H)，7.18(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.78(td，1H)，5.35(d，1H)，4.17(dd，1H)，3.78-3.92(m，1H)，3.73(d，1H)，3.19-3.42(m，2H)，3.00(t，1H)，2.79-2.86(m，1H)，2.76(s，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.51-2.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.25-2.35(m，1H)，1.98(td，1H)，1.53-1.90(m，4H)，1.48(d，3H)，1.09-1.43(m，3H)。
LC/MS(酸性的梯度洗脱条件)：Rt＝2.066mins，m/z 602[M+H]+
实施例26
(2S，5S，7R)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯
基)-2-(羟基甲基)-N-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
在0℃下，向(2S，5S，7R)-8-{[{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}(甲基)氨基]羰基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸甲酯(中间体13，350mg，0.580mmol)的四氢呋喃(THF)(7ml)溶液中加入硼氢化锂(0.568ml，1.160mmol)，并将反应混合物在室温下并在氮气气氛下搅拌3天。真空蒸发挥发物，并将残余物溶于甲醇(2ml)/1N HCl的水溶液(3ml)中。搅拌1小时后，将合并的溶剂真空蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(4ml)中，并用饱和的NaHCO3溶液(2x 3ml)洗涤。将有机相干燥，并蒸发，并将残余物通过使用Biotage SNAP 10g作为柱，98∶2二氯甲烷/甲醇作为洗脱液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(110mg，0.191mmol，产率＝33.0％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 8.01(s，1H)，7.71(s，2H)，7.17(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.74-6.84(m，1H)，5.33(q，1H)，4.41(bs，1H)，4.16(dd，1H)，3.31-3.42(m，1H)，3.20-3.28(m，2H)，3.12-3.21(m，1H)，2.76-2.84(m，1H)，2.75(s，3H)，2.34(s，3H)，1.77-1.89(m，1H)，1.60-1.77(m，4H)，1.49-1.58(m，3H)，1.48(d，3H)。
HPLC：Rt＝6.53mins；MS：m/z 576[M+H]+
实施例27
(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯
将(2R，4S，8a′S)-N-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)-3′-羟基-N-甲基-六氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡咯并[2，1-c][1，4]
嗪]-1-甲酰胺(中间体50115mg，0.186mmol)溶于二氯甲烷(DCM)(2ml)中，加入三氟化硼-乙醚络合物(0.022ml，0.223mmol)和三乙基甲硅烷(0.119ml，0.745mmol)，并将混合物在微波辐射下于100℃搅拌50分钟。将混合物用水(3ml)洗涤，将有机层干燥，并真空蒸发。将残余物通过使用10g SPE NH2-柱作为柱，9∶1环己烷/乙酸乙酯至8∶2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液的快速色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，0.035mmol，产率＝26.3％)。
H-NMR(400Mhz)DMSO-d6δppm 8.01(s，1H)，7.71(s，2H)，7.20(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.68-6.84(m，1H)，5.36(q，1H)，4.19(dd，1H)，3.86(dd，1H)，3.74(d，1H)，3.33-3.46(m，1H)，3.15-3.28(m，1H)，2.99(t，1H)，2.81(1H)，2.75(s，3H)，2.66-2.75(m，1H)，2.53-2.66(m，1H)，2.39-2.50(m，1H)，2.34(s，3H)，1.57-1.89(m，5H)，1.44-1.55(m，1H)，1.49(d，3H)，1.09-1.35(m，2H)。
UPLC：Rt＝0.70mins，m/z 602[M+H]+
盐酸盐的形成(归纳在表1中)
一般方法：
向游离碱的乙醚溶液中加入1N HCl的乙醚溶液(1.1-2.0eq)。真空除去溶剂，并将残余物用乙醚或正戊烷研磨，得到相应的盐酸盐。
表1
生物数据
根据下面的试验测定本发明的化合物的体外生物活性：
A)NK结合亲和力的测定
本发明化合物的NK1结合亲和力是使用下面的滤膜结合试验进行确定的，该滤膜结合试验使用[3H]-GR205171作为稳定表达在CHO(中国仓鼠卵巢)细胞中的人NK1受体的放射性配体(参见C.Griffante等，Br.J.Pharmacol.2006，148，39-45；H.M.Sarau等，J.Pharmacol.Experimental Therapeutics 2000，295(1)，373-381和D.T.Beattie等，Br.J.Pharmacol.1995，116，3149-3157)。
将稳定表达人的克隆化神经激肽NK1受体的CHO细胞在Dulbecco改良Eagle培养基/F12Ham(DMEM/F12Ham)(补充有10％胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺)中培养。将细胞保持在37℃、5％CO2下的潮湿的保温箱中。汇合的细胞用PBS/EDTA(5mM)收获，然后离心(1000g，8min，4℃)沉淀。为了制备膜，将细胞沉淀在10倍体积的膜制备缓冲液中匀浆并离心(48,000g，20min，4℃)。然后将膜重悬为500μL等份试样，-80℃贮存备用。
结合试验在96孔聚丙烯板(Whatman)中进行，反应体积是400μl，其由100μl的保温缓冲液(含有50mM HEPES，pH 7.4，3mM MnCl2和0.02％BSA)，4μl的DMSO(总的结合)或溶于DMSO中的递增浓度的本发明化合物(1pM-1μM最终浓度)，100μl放射性配体[3H]-GR205171(0.2nM的最终浓度)的保温缓冲液和200μl人NK1-CHO细胞膜(最终4μg/ml)在保温缓冲液中的悬液组成。非特异性结合被定义为加入1μM的未标记的GR205171。室温保温60分钟。通过快速滤过已在0.5％聚乙烯亚胺(PEI)中浸泡的GF/C滤板，再用细胞收集器(Perkin-Elmer)以1ml冰冷却的0.9％NaCl洗3次，来终止反应。干燥滤板，在Top Count(Perkin-Elmer)中计数残留放射活性。
特异性结合是通过将总的结合减去非特异性结合来确定的，非特异性结合被评价为在1μM GR205171存在下的结合。确定每个浓度的本发明化合物的特异性结合的抑制百分比，IC50(定义为抑制50％特异性结合所需的浓度)由浓度-响应曲线获得。
该亲和力数值用抑制常数的负对数(pKi)来表示，并且使用放射性配体的解离常数(KD)和其在试验中的浓度，通过Cheng-Prusoff公式由IC50计算。
B)NK功能效力的测定：
本发明的化合物进一步在功能试验中进行表征，利用FLIPR技术测定其对由NK受体与其相应(perspective)配体相互作用所诱导的细胞内钙释放的抑制作用。在该研究中使用由表达人NK1、NK2和NK3受体的重组BacMam病毒瞬时转导的人U2OS细胞(参见J.P.Condreay等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96(1)：127-132)。简言之，U2OS细胞由组织培养烧瓶收获，再悬浮成200-300K/ml的细胞密度，并与携带有NKR基因的重组BacMam病毒以病毒/细胞比例为1％(v/v)进行混合。然后按照10K-15K细胞/孔接种在384孔Greiner bio-one板的培养基(含有10％FBS的DMEM)中，在37℃5％CO2中过夜。在吸出培养基后，细胞在18-24hr后在30uL/孔缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)中用胞质钙指示剂Fluo-4 Calcium 3 dye(Molecular Devices Co.)荷载(load)，并在CO2中于37℃孵育60分钟。然后，将10uL/孔的含不同浓度化合物的试验缓冲液(含有20mM Hepes的Hank’s平衡盐)加入到细胞中，并在37℃保温30分钟。最后，将含0.1％BSA的试验缓冲液中的NKR配体按照10uL/孔加入到细胞中，并在FLIPR系统上读取荧光信号。将物质P、NKA和NKB肽分别用作NK1、NK2和NK3受体的配体。各化合物的IC50值通过11-点3X-稀释抑制曲线确定。各拮抗剂的效力(fpKi)是通过用各个实验中确定的配体EC50按照Cheng-Prusoff等式，由pIC50计算得到。
结果
在NK1功能测定(B)中测试实施例1、2、4、6、7、9、11、13、15、16、17和28-37的化合物，并显示出＞9.0pKi的结合效力。
本发明化合物穿透中枢神经系统并与NK1受体结合的能力可使用沙土鼠足轻叩模型，按照Rupniak & Williams，Eur.Jour.of Pharmacol.，1994中所述的来确定。
脑室内(icv)给药NK1受体激动剂GR73632(R.M.Hagan等，Neuropeptides 1991，19(2)，127-135)沙土鼠的特征性的后足轻叩(GFT)反应可通过有效的NK1受体拮抗剂抑制。沙土鼠足轻叩实例按照如下进行；向沙土鼠给药本发明的化合物，预处理一段合适的时间后用异氟烷/氧混合物麻醉。然后暴露出颅骨，将带有套囊的25G针头插入到前囟下4mm深处，直接进入侧脑室，注入5ul GR73632(3pmol浓度)(脑室内的给药)。在注射后立即将沙土鼠单独放入透明的观察盒中进行恢复。
当沙土鼠恢复其翻正反射时，在5分钟内记录后足反复轻叩的持续时间。抑制50％的由NK1激动剂引起的轻叩所需的测试化合物的剂量，以mg/kg表示，称为ID50值。
GR73632-引起的足轻叩行为在实施例4中在0.1至10mg/kg p.o.剂量范围明显地减弱，计算的ID50大约为0.67mg/kg。
Claims (18)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10；
R2和R3独立地是氢、C1-4烷基，或者R2与R3以及与它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R5和R7独立地是氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OH或(C1-4亚烷基)R10；
R6和R8独立地是氢或卤素；
R9为氢、(C1-4亚烷基)R10、C(O)NH2、C(O)OH或
R9与R一起形成6元杂环，其任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子；
R10为氢、卤素、羟基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)OH；
n为0、1或2。
2.权利要求1中所限定的化合物，其为式(IA)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R为氢或C1-4烷基；
R1为氢、C1-4烷基、C(O)OH、C(O)NH2或(C1-4亚烷基)R10；
R2和R3独立地是氢、C1-4烷基，或者R2与R3以及与它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4为C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R5和R7独立地是氢、羟基、卤素、C(O)NH2、C(O)OH或(C1-4亚烷基)R10；
R6和R8独立地是氢或卤素；
R9为氢、(C1-4亚烷基)R10、C(O)NH2、C(O)OH或
R9与R一起形成6元杂环，其任选含有另外的选自氧、硫或氮的杂原子；
R10为氢、卤素、羟基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2或C(O)OH；
n为0、1或2。
3.权利要求1或权利要求2中所限定的化合物，其中R4独立地为甲基或氟，且n为2。
4.权利要求1-3中任一项所限定的化合物，其中R为氢。
5.权利要求1-4中任一项所限定的化合物，其中R1为氢或甲基。
6.权利要求1-5中任一项所限定的化合物，其中R2和R3独立地是氢或甲基。
7.权利要求1-6中任一项所限定的化合物，其中R9为氢、C(O)NH2、CH2OH，或者R9与R一起形成吗啉环。
8.权利要求1中所限定的化合物，其为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐
9.权利要求2中所限定的化合物，其为式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐
10.式(I)化合物，其为(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺
或其药学上可接受的盐。
11.式(I)化合物，其为(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺。
12.式(I)化合物，其为(2R，5S，7R)-N8-{(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-7-(4-氟-2-甲基苯基)-N8-甲基-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2，8-二甲酰胺盐酸盐。
13.药物组合物，其包括权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
14.权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
15.权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗NK1的拮抗作用是有益的病症。
16.权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗抑郁、焦虑症、睡眠障碍或呕吐。
17.权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NK1的拮抗作用是有益的病症的药物中的用途。
18.治疗或预防由速激肽介导的病症的方法，所述方法包括给药于患者治疗有效量的权利要求1-12中任一项所限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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