MX2010011985A - Espiro(piperidin-4,2'-pirrolidina)-1-(3,5-trifluorometilfenil)met ilcarboxamidas como antagonistas del receptor de taquicinina nk1. - Google Patents

Espiro(piperidin-4,2'-pirrolidina)-1-(3,5-trifluorometilfenil)met ilcarboxamidas como antagonistas del receptor de taquicinina nk1.

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MX2010011985A
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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables: (ver fórmula I) en donde: R es hidrógeno o alquilo de C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, C(O)OH, C(O)NH2 o (alquileno de C1-4)R10; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-4, o R2 junto con R3 y junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-8; R4 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, C(O)NH2, C(O)OH o (alquileno de C1-4)R10 R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (alquileno de C1-4)R10, C(O)NH2, C(O)OH, o R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4), C(O)N(alquilo de C1-4)2 o C(O)OH; n es 0, 1 o 2; procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales resulta útil el antagonismo de NK1.

Description

ESPIROfPIPERIDIN-^'-PIRROLIDINAH-Q.S- TRIFLUORO ETILFENIUMETILCARBOXAM1DAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE TAQUICININA NK1 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos espirob dosos que tienen actividad farmacológica, a procedimientos aración, a composiciones que los contienen y a sus usos medicin En un primer aspecto, la presente invención pro puesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del r o cicloalquilo de C3-8; R4 es alquilo de C- , alcoxi de C1-4 o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, h NH2, C(0)OH o (aiquileno de C )R10; R6 y Re son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (aiquileno de C )RI 0, C(0)NH2J C(0)O R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miem iene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de re o nitrógeno; Rio es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C(0)NH2, C(0)NH(al , C(0)N(alquilo de C )2 o C(0)OH; n es 0, 1 o 2.
Como se usa aquí, el término "sal" se refiere a cualqui ompuesto de acuerdo con la presente invención, preparada de un inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales f cidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, f oico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, s nforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, urónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranilico, salicilico, feni délico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanos oténico, esteárico, sulfinílico, alginico, galacturónico y arilsulfón plo los ácidos bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de a formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos y bases orgáni o ?,?-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietan ndiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; adas internamente. Las sales que tienen un anión o catión qu acéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invenci mediarios útiles para la preparación de las sales farmacéuti tables, o para usarse en situaciones no terapéuticas, por ejemplo La invención incluye dentro de su alcance todas las enté invención.
Algunos de los compuestos de esta invención se alizar o recristalizar de disolventes acuosos y orgánicos. En tal ueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su atos estequiométricos que incluyen los hidratos, y también co contienen cantidades variables de agua que se pueden producir edimientos tales como la liofilización.
Por lo tanto, las sales, solvatos e hidratos de los compu ula (I) forman un aspecto de la invención.
De aquí en adelante, los compuestos de fórmula (I) y acéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y formas cr nidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los co rmediarios en los procesos químicos) son referidos como los co a invención".
La presente invención también incluye compuestos Los compuestos de la invención que contienen los S mencionados u otros isótopos de otros átomos están dentro del a presente invención. Los compuestos marcados con isótop enté invención, por ejemplo aquellos que incorporan activos, tales como 3H y 14C, son útiles en las pruebas de distrib acos o substratos en el tejido. Los isótopos tritiados, esto es ono 14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su fáci aración y detección. Los isótopos de 1 1C y 18F son particularme a PET (tomografía de emisión de positrones), y los isótopos de icularmente útiles en la SPECT (tomografía computarizada de e olo fotón), todos útiles en la toma de imágenes del cerebro. Ad itución con isótopos más pesados como deuterio, esto es 2 ucir algunas ventajas terapéuticas como resultado de un bilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media i cción de las dosis requeridas, y por lo tanto se pueden preferir en El enlace en forma de cuña indica que el enlace está papel y se conoce como configuración ß. El enlace en traz reoisoméricas a menos que se indique de otra manera.
Como se usa aquí, el término "halógeno" se refiere a lúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, el término "alquilo de C 1-4", como u o parte del grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturad ificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos os incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s butilo, etcétera.
Como se usa aquí, el término "alquileno de C 1.4" se ref o enlazador de hidrocarburo saturado lineal o ramificado que co 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen no, etcétera.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilo de C3_8" se re io de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carb plos de dichos grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, cic en donde: R es hidrógeno o alquilo de Ci.4; RT es hidrógeno, alquilo de d-4l C(0)OH, C(0)NH2 o ( R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de con R3 y junto con el átomo de carbono al que están unidos, f o cicloalquilo de C3.8; R4 es alquilo de Ci_ ) alcoxi de o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hidró eno, hidroxi, n es O, 1 o 2.
En una modalidad de la invención, R es hidrógeno.
En una modalidad de ta invención, es hidrógeno o me En una modalidad de la invención, Rg es hidrógeno, OH, o Rg junto con R forman un anillo de morfolina.
En una modalidad de la invención. R2 y pendientemente, hidrógeno o metilo.
En una modalidad más de la invención, pendientemente metilo o flúor y n es 2.
En una modalidad de la invención, R, Ri , R5, Re, R7, Re ógeno.
En una modalidad de la invención, Rg es hidrógeno, 0H, o Rg junto con R forman un anillo de morfolina.
En una modalidad más de la invención, R es C(0)NH2, junto con R forman morfolina y R, R1 , Rs, R6, R7 y Re son hidróge geno o metilo, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o meti pendientemente metilo o flúor y n es 2, R5 es hidrógeno o C(0)O geno, R7 es hidrógeno o C(0)OH, R8 y R9 son C(0)NH2) CH2 con R forman un anillo de morfolina.
Los compuestos de acuerdo con la invención incl puestos de los ejemplos 1 -37 que se muestran más abajo, y l acéuticamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, la invención provee un co ccionado del conjunto que consiste en: (5R,7R)-N8-{(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-flu ilfenil)-N8-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida terómero 1 ); ilfenil)-N8-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida sterómero 2); (2 ,5S7 )-/V8-{(1 S)-1 3)5-bis(tr¡fluorometil)feni^^^ tilfeni -^-metil-l t8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida; (2S,5SJR)-A^{(1 S)-1 -[3,5-bis(^ tilfenilJ-A^-metil-l ,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida¡ (5S7R)-8-{[{(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]et^ onil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 (8-diazaespiro[4.5]decano-3-carbox¡l o; (4S.5R JR)-8-{[{(1 R)-1-[3,5-bi o]carbon¡l}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-4- oxilato de litio; (5S7R)-A/-{(1 R)-1 -[3t5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-^ lfenil)-/V-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida ; (2R,5SJR)-N-{(1 R)-1 -[3,5^ etilfenil)-2-(hidroximetil)-N,2-dimetil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-8^ oxamida; tilfeni -N.ea'-dimetilhexahidro-l H-espiro[piperidin-4,6,-pirrolo[2, 1-oxazin]-1 -carboxamida; (2R,4S,8a^)-N-{(1 R)-1-[3^ tilfenilJ-N^a'-dimetilhexahidro-I H-espirotpiperidin^^'-pirrolop -oxazin]- -carboxamida; (2R)5S7R)-N-{(1 R)-1 -[3,5-bis(tr¡fluorometil)fen¡l]etil}-7-(4- tilfenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-8-oxamida¡ o-2-metilfenil)-N-metilhexahidro-1 ^^ oxazin]-1 -carboxamida; (2S,5Sl7R)-N-{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4- tilfenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-8- oxamida; y (2Rl4S)8a'S)-N-{(1 R)- [3,5-bis(trifluorometil)fenil]eti^ ^ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad alternativa adicional, la invención p puesto que tiene la fórmula (Ib): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional, el com uesto de la inven o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una modalidad más, la invención provee la (2R,5 )-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenilJetil}-7-(4-fluoro-2-meti aespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida (le).
En una modalidad más, la invención provee la sal clorhi etil- ,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida (le).
En una modalidad más, la invención provee la (2S.5 )-1 -[3I5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-meti aespiro[4.5]decano-2.8-dicarboxamida (Id): en donde Ru es metilo o etilo y R, R1 f R2, R3, 4, R5, 6, on como se define en la fórmula (I), (i) con amoniaco, en un disolvente adecuado como a temperatura de 20-70 °C, para obtener compuestos de fórmu e R9 es C(0)NH2; o (ii) con un hidróxido de metal adecuado como hidr o sodio, en un disolvente adecuado como metanol, agua, TH eratura adecuada que varía de la temperatura ambiente a la tem eflujo, para obtener compuestos de fórmula (I) en donde Rg es C( (iii) con un agente reductor adecuado como borohi en donde R t R2, R3, R4, R5, R6, R7 y Re son como se def ula(l), con un reactivo reductor adecuado, tal como trietilsil encia de un ácido de Lewis adecuado, tal como trifluoruro de bo ivente adecuado como diclorometano, a una temperatura a ionalmente usando radiación de microondas, para obtener compu ula (I) en donde R9 junto con R forman un anillo heterocíci mbros que contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxí (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): R 5 RB e R, R2) R3, R4 , 6 y Re son como se define en la fórmula (I), R1 geno y R5 y R7 son independientemente hidrógeno, halógeno, C lquileno de Ci_4)Rio, en donde R10 es hidrógeno, halógeno, C )NH(alquilo de d.4), C(0)N(alquilo de Ci_4)2¡ o (d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en d R3, R4, R6 y Re son como se define en la fórmula (I), y R5 y pendientemente C(0)ORn o (alquileno de Ci.4)C(0)ORii t (i) con una sal de Meerwein y con cianoborohidruro ido por una reacción de hidrólisis con un hidróxido de metal adec o hidróxido de litio o sodio, en un disolvente adecuado como , THF, a una temperatura adecuada que varía de la tem iente a la temperatura de reflujo, para obtener compuestos de fó onde R, R2, R3, R , R6 y e son como se define en la fórmula (I), hidrógeno y R5 y R7 son independientemente C(0)2H o (alquileno )2H; o en donde R, R2, R3, R4, R7 y Rs son como se define en l T y R6 son hidrógeno y Rn es metilo o etilo, con un hidróxido de i o una solución acuosa de LiOH y H202 en un disolvente adecua hidrofurano (THF), a una temperatura adecuada, por ejem peratura de reflujo, para obtener un compuesto de la fórmula (I) 2, R3, R , R7 y Re son como se define en la fórmula (I), y 1 ógeno, R5 es C(0)2H y R9 es C(0)NH2; opcionalmente seguido por conversión a u acéuticamente aceptable.
Algunos compuestos de fórmula (I) se pueden obt ción de un compuesto de fórmula (I). de una temperatura baja hasta la temperatura de reflujo (vé ipio, Tetrahedron: Asymmetry, 14(20), 3153-3172; rnativamente, la reacción se puede efectuar usando tetracl ono y trifenilfosfina en un disolvente adecuado como diclorometa peratura adecuada que varía de la temperatura ambiente a la tem eflujo (véase, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 49(2 3; 2006).
Los compuestos de fórmula (I) en donde R es alquilo d den preparar por aminación reductiva de un compuesto de fórm de R es hidrógeno, con un aldehido adecuado, Ri2CHO, en dond ilo de C1.3, y un reactivo reductor adecuado.
Por ejemplo, cuando R representa un metilo, dicha rea nación reductiva normalmente comprende hacer reaccionar un co fórmula (I) en donde R es hidrógeno, con un aldehido adecua aldehído (solución al 36% en agua), en un disolvente adecua é carbón, a una temperatura adecuada que varía de la te iente a una temperatura alta.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R es CH2X en ialógeno, o R7 es CH3, R9 es C(0)NH2 y R, R2, R3, 4, R5 ,Re, Re o se describe en la fórmula (I), se pueden preparar de un comp ula (I) en donde R7 es CH2OH, R9 es C(0)NH2 y R, R2, R3, 4, Re o se describe en la fórmula, de acuerdo con el siguiente esquema ESQUEMA 1 peratura ambiente (véase, por ejemplo, Organic & Bior mistry, 2(5), 797-802; 2004), o tal como cloruro de tionilo en un d cuado como didorometano o cloroformo, a una temperatura adec a de una temperatura baja a la temperatura de reflujo (véase, por ahedron: Asymmetn , 14(20), 3153-3172; 2003). Alternativa ción se puede efectuar usando tetracloruro de carbono y trifenilf disolvente adecuado como didorometano, a una temperatura varía de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo (v plo, Journal of Medicinal Chemistry, 49(24), 7013-7023; 2006).
El paso (ii) normalmente comprende la reducció puesto halogenado adecuado, tal como un cloruro, a un grupo m el de Raney®, en un disolvente adecuado como etanol, a temper se, por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, 65(19), 6249-625 Los compuestos de fórmula (I) en donde R8 es hal dén preparar mediante la reacción de un compuesto de fórm ileno de d-4)-OH, (alquileno de Ci.4)- alógeno y R es hidró en preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II) en don geno, de acuerdo con el siguiente esquema 2.
ESQUEMA 2 El paso (i) normalmente comprende la protección del cuado como T-HF, a una temperatura adecuada que varía de -peratura ambiente, durante un tiempo que varía de algunos as horas, seguido por la adición in situ de (atquileno de Ci_ )-X ( uilo de C^-X (IX) o X-(alquileno de Ci_4)-halógeno (X), en dond o saliente adecuado, tal como un halógeno, mesilo orometanosulfonilo, a una temperatura adecuada que varía de peratura alta, y P' es un grupo protector de oxígeno adecuado, etilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo.
El paso (iii) normalmente comprende una rea proteccion; por ejemplo, cuando P representa Boc, dicha rea proteccion puede comprender hacer reaccionar un compuesto d ) con una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético, y cua etilsililo, ter-butildimetilsililo, ter-butildifenilsililo, la eliminación ector de oxígeno se puede efectuar usando selectivamente u rado como fluoruro de tetrabutilamonio o cesio en un disolvente en donde P1 es un grupo protector de nitrógeno ade mo (R o S)-ter-butilsulfinilo o ter-butiloxicarbonilo (Boc) o bencilox bz), y R es alquilo de C^, que comprende la desprotección tector de nitrógeno P1 , seguido por una ciclización intramolecular amina libre resultante y reducción final del intermediario imina p compuesto (II).
Por ejemplo, cuando P1 representa ter-butilsulfinil rmalmente dicha reacción de desprotección puede compren ccionar un com uesto de fórmula XI con ácido trifluoroacéti biente.
Alternativamente se puede efectuar una hidrogenación una presión de hidrógeno adecuada, tal como 1 atm, con un C ecuado como paladio sobre carbón, en un disolvente adecu tanol, etanol, acetato de etilo.
Como se describe en el siguiente esquema 3, dicha r lización permite la formación de una mezcla de diasterómeros de ede separar el diasterómero individual mediante los nvencionales, tales como cromatografía o cristalización.
ESQUEMA 3 pueden preparar por ciclización de un comp en donde P2 es un grupo protector de enol éter, tal ildimetilsililo y P1 es un grupo protector de nitrógeno adecuado, ciloxicarbonilo (Cbz), en un disolvente adecuado como met ruro de cesio y un catalizador adecuado tal como paladio sobr o una atmósfera de hidrógeno a una presión adecuada tal co uido por eliminación del grupo protector de nitrógeno.
Como se describe en el si uiente es uema 4, dicha re ESQUEMA 4 (Xllb) de) (lid) En una modalidad adicional, los compuestos de fórmul den preparar por hidrogenación catalítica de un compuesto de I): ato de etilo, a una presión de hidrógeno adecuada, tal como 1 atm Los compuestos de fórmula (III) se pueden prepara puesto de fórmula (XIV): en donde R, R2l R3, R4, R5. 6, R7, e, R10 son como s la fórmula (I) y P' es un grupo protector de alcohol adecú nación reductiva, seguido por ciclización in situ. Por ejempl nación reductiva se puede efectuar haciendo reaccionar el co ) con un aldehido adecuado, tal como solución de glioxal (40% agua) en un disolvente adecuado como acetonitrilo, a una tem cuada tal como la temperatura ambiente, durante un tiempo a geno, hidroxi, halógeno, C(0)NH2, C(0)OR o (alquileno de Ci e R10 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, C(0)NH2, C(0)NH(alqui (0)N(alquilo de Ci_4)2 o (alquileno de C .4)C(0)OR , en dond ilo o etilo, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esque ESQUEMA S El paso (i) normalmente comprende una reacción de ti mediario enol éter (XV) en condiciones de reacción adecua ipio con ácido clorhídrico en un disolvente adecuad hidrofurano, para obtener el aldehido libre que se puede ntáneamente para formar el intermediario hemiaminal.
El paso (iii) normalmente comprende una reacción de normalmente comprende hacer reaccionar un compuesto de fórm un oxidante adecuado tal como clorocromato de piridinio, en un d cuado como diclorometano, a una temperatura adecuada, por e peratura ambiente (véase, por ejemplo, Organic Letters, 8(17), 38 6).
El paso (iv) normalmente comprende hacer reacci puesto de fórmula (XVII) con una base adecuad trimetilsilil)amida de litio, en un disolvente adecuad hidrofurano, a una temperatura adecuada, por ejemplo -78°C, se dición de un a ente de acilación adecuado. De esta man cuada, por ejemplo 1 atm.
Los compuestos de fórmula (IV) en donde R es hidró R4, Rs, R6, e y R10 son como se define en la fórmula (I) y R7 es C onde R es metilo o etilo, se pueden preparar de acuerdo con el uema 6.
ESQUEMA 6 peratura de reflujo.
El paso (iii) normalmente comprende hacer reacci puesto de fórmula (XXI) con fluoruro de potasio y yo butilamonio, seguido por la adición de maleato de dimetil ivente adecuado como sulfóxido de dimetilo.
El paso (iv) normalmente comprende la reducción del g n compuesto de fórmula (XXII), seguido por ciclización in situ de resultante, para obtener la lactama (IV). Dicha reacción de red de efectuar en un disolvente adecuado como metanol en pres el de Raney®.
Los compuestos (V) se pueden preparar haciendo reac puesto de fórmula (IV) con un agente reductor adecuado, tal com diisobutilaluminio, en presencia de un ácido de Lewis adecuado oruro de boro eterato de dietilo, a una temperatura adecuada, po °C, para obtener el intermediario hemiaminal, que se puede ESQUEMA 7 El paso (i) normalmente comprende una reacción de Wi na (XIX) con bromuro de trifenilmetilfosfonio en presencia de e adecuada, por ejemplo hidruro de sodio o ter-butóxido de potas lvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperat ala de -15°C a 25°C. ticos dipolares como acetonitrilo, a temperatura ambiente y en p na base, por ejemplo bicarbonato o carbonato de sodio.
La reacción de compuesto (XIV) también se puede efe trógeno N protegido con un grupo protector de N adecuado.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden prep ción de un compuesto de fórmula (I), en donde R9 es CH2OH te protector de oxigeno adecuado, tal como cloruro de tri ro de ter-butildimetilsililo o cloruro de ter-butitdifenilsililo.
Los compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar por n compuesto de fórmula (XII): ldimetilsililo, la eliminación del grupo protector normalmente co er reaccionar un compuesto de fórmula (XII) con fluoruro de ce lvente adecuado como acetonitrilo o metanol, en presencia de ve como ácido acético, a temperatura ambiente. También se pue s reactivos de fluoruro adecuados (véase Greene, Wutz Trotectiv organic synthesis"), tales como fluoruro de tetrabutilamonio lvente adecuado como THF, a temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (XII) se puede preparar por o Horner-Wadsworth-Emmons del compuesto de fórmula (XXIV), R3, R , R7 y Re son como se define en la fórmula (I) y P1 es tector de nitrógeno adecuado: prende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) con cuada como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, en un cuado como acetonitrilo, en presencia de una sal de metal com litio, a una temperatura adecuada, por ejemplo 0°C, seguido por l compuesto (XXIV) (véase J. Org. Chem. 2006, 71, 9144-9152). pueden usar otras bases adecuadas tales como hidruro de sodi potasio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de óxido de potasio, diisopropilamida de litio, en un disolvente adecu F, a una temperatura que varía de -78°C a la temperatura ambien rahedron Lett. 1981 , 22, 663-666; L. Kürti, B. Czakó "Strategic ap amed reactions in organic synthesis").
El compuesto de fórmula (XXIV) se puede preparar dativo de un compuesto de fórmula (XXVI): R8 V) con un agente reductor adecuado, tal como sulfuro de dimeti peratura adecuada que varía de -78°C a la temperatura a bién se pueden usar otros agentes reductores como trifenilfosfi ívente adecuado como diclorometano, a una temperatura que v C a la temperatura ambiente.
Alternativamente, dicho corte oxidativo puede compren cionar el compuesto (XXVI) con tetróxido de osmio en un d cuado tal como 1 ,4-dioxano, a temperatura ambiente, seg miento con peryodato de sodio.
El compuesto de fórmula (XXVI) se puede preparar por n compuesto de fórmula (XXV): (XXV) Dicha mezcla de diasterómeros se puede separa terómeros individuales mediante los métodos convencionales, ta matografía o cristalización.
Por ejemplo, cuando P1 representa un grupo (R ilsulftnilo, dicha reacción de alilación normalmente compren ccionar un compuesto de fórmula (XXV) con un reactivo órgan co adecuado, tal como alilbromuro de zinc, generado in situ de br y zinc, en un disolvente adecuado como THF, a una temper ía de -78°C a la temperatura ambiente. Los ejemplos de anometálicos alílicos adecuados incluyen, sin limitación, reactiv gnesio, reactivos de alil boro, alilsilanos, derivados de alilestan cción se puede promover con ácidos de Lewis.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXV) en d enté el grupo protector y P1 es hidrógeno, se puede hacer reacc reactivo organometálico alílico adecuado, tal como un reactivo d con una amina adecuada, tal como (f?)-(+)- anosulfinamida o (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida, en un d cuado como THF, en presencia de etóxido de titanio (IV) (véas , 2565-2568; 2006). Los ejemplos de aminas adecuadas incl ación cualquier otra sulfinamida, tal como por ejemplo p-tolilsul niaco, bencilamina, glicina.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (XXVI) s parar de acuerdo con el esquema 8, en donde R7 y RQ son como a fórmula (I) y P1 es un grupo protector de nitrógeno adecuado.
VII) protegido con un grupo protector de nitrógeno adecuado, tal loxicarbonilo (Boc), con amoniaco en un disolvente adecua H, seguido por la adición de un reactivo organometálico alilico a como por ejemplo 4,4t5t5-tetrametil-2-(2-propen-1-il)-1 ,3,2-dioxa obtener los compuestos (XXVIII) en donde R7 y R8 son hidrógen El paso (¡i) normalmente comprende la protección puesto de fórmula (XXVHI) con un grupo protector de nitrógeno a Por ejemplo, cuando ?? representa benciloxicarbonilo (Cbz), nor a reacción de protección comprende hacer reaccionar el comp ula XXVIII con dicarbonato de dibencilo, en un disolvente adecua M, a una temperatura adecuada, por ejemplo 0 °C.
El paso (iii) normalmente comprende hacer reacci puesto de fórmula (XXIX) con una amina adecuada, tal co trifluorometil)fenil]metil}metilamina o {(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorom metilamina, en presencia de trifosgeno y de una base adecua c\a de diasterómeros de la cual se puede separar el diast idual mediante los métodos convencionales, tales como cromat alízación; véase el esquema 9.
ESQUEMA 9 (XXVII) (XXVIlla) (XXVII Ib) La preparación de los compuestos (XIX) se descri licación de PCT WO0232867, publicada el 25 de abril de 2002.
La preparación de los compuestos (XXVI) se descri licación de PCT WO 2007*107818, publicada el 27 de septiembre La preparación de los compuestos (XXVII) se descri C quiral.
Alternativamente, los enantiómeros de un compuesto d eral (I) se pueden sintetizar de los intermediarios ópticament piados usando cualquiera de los procedimientos generales descr enté.
Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) c por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, ésta se pued iendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de la base cantidad apropiada de un ácido adecuado y en un disolvente a como un alcohol (por ejemplo etanol o metanol), un éster (po tato de etilo), o un éter (por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofuran Las sales farmacéuticamente aceptables también s parar de otras sales, incluso otras sales farmacéuticamente acept compuestos de fórmula (I), usando los métodos convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar fácil o avanzadas. En las formas de vida mamíferas. las p uicininas son la sustancia P (SP), neurocinina A (NKA) y neur B), que actúan como neurotransmisores y neuromodulador uicininas de mamífero pueden contribuir a la patofisiología ermedades humanas.
Se han identificado tres tipos de receptores de ta ticularmente NK1 (preferente de SP), NK2 (preferente de NK ferente de NKB), que están distribuidos ampliamente por todo vioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico.
Particularmente, los compuestos de la inven agonistas del receptor NK1.
Los compuestos de la invención son útiles en el trata diciones mediadas por las taquicininas.
Dentro del contexto de la presente invención, los tér scriben las indicaciones usadas en la presente están clasifica tables de los mismos se pueden usar en el tratamiento de los si ornos: Depresión y trastornos del humor que incluyen resivo mayor, episodio maniaco, episodio mixto y episodio hipo ornos depresivos que incluyen el trastorno depresivo mayor, mico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra mane ornos bipolares que incluyen el trastorno bipolar I, el trastorno sodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipóm .89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especif manera (296.80); otros trastornos del humor que incluyen tras or debido a una condición médica general (293.83), que in tipos con rasgos depresivos, con episodio de tipo depresivo m os maniacos y con rasgos mixtos), trastorno del humor indu andas (que incluye los subtipos con rasgos depresivos, co iacos y con rasgos mixtos), y trastorno del humor no especificad pulsivo (300.3), trastorno de estrés postraumático (309.81 ), tras és agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizada (300.02), ansiedad debido a una condición medica general (293.84), tras iedad inducido por sustancias, trastorno de ansiedad por se .21 ), trastornos de ajuste con ansiedad (309.24), y trastorno de specificado de otra manera (300.00).
Trastornos relacionados con sustancias, que incluyen t uso de sustancias, tales como dependencia de sustancias, d tancias y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustanc o intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, ésico persistente inducido por sustancias, trastorno sicótico ind tancias, trastorno del humor inducido por sustancias, trastorno de cido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, sueño inducido por sustancias y trastorno de la percepción persis especificado de otra manera (291.9); trastornos relacionad amina (o similares de anfetamina), tales como depende amina (304.40), abuso de anfetamina (305.70), intoxica amina (292.89), abstinencia de anfetamina (292.0), del icación con anfetamina, trastorno sicótico inducido por anf orno del humor inducido por anfetamina, trastorno de ansiedad anfetamina, disfunción sexual inducida por anfetamina, trast o inducido por anfetamina y trastorno relacionado con la anfeta cificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con la como intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína, y trastorno reí la cafeína no especificado de otra manera (292.9); trastornos rela la mariguana, tales como dependencia de mariguana (304.30), guana (305.20), intoxicación con mariguana (292.89), de icación con mariguana, trastorno sicótico inducido por m cificado de otra manera (292.9); trastornos relacionados con aluc como dependencia de alucinógeno (304.50), abuso de alu .30), intoxicación con alucinógeno (292.89), trastorno de la pe tstente por alucinógeno (reversiones) (292.89), delirio por intoxica inógeno, trastorno sicótico inducido por alucinógeno, trastorno d cido por alucinógeno, trastorno de ansiedad inducido por alucin torno relacionado con alucinógeno no especificado de otra .9); trastornos relacionados con inhalantes, tales como depend lante (304.60), abuso de inhalante (305.90), intoxicación con i .89), delirio por intoxicación con inhalante, demencia persistente inhalante, trastorno sicótico inducido por inhalante, trastorno d eido por inhalante, trastorno de ansiedad inducido por inh torno relacionado con inhalante no especificado de otra manera tornos relacionados con la nicotina, tales como dependencia de .1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con l ciclidina (304.60), abuso de fenciclidina (305.90), intoxica ciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorn ucido por fenciclidina, trastorno del humor inducido por fe torno de ansiedad inducido por fenciclidina, y trastorno relaciona ciclidina no especificado de otra manera (292.9); trastornos rel sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, tales como dependencia de nóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o a 5.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos stinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), d xicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio de absti antes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por nóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por nóticos o ansiolíticos, trastorno sicótico inducido por sedantes, hi siolíticos, trastorno del humor inducido por sedantes, hip siolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hip ño, tales como disomnias como insomnio primario (307.42), hip iaria (307.44), trastornos del sueño relacionados con la re .59), trastorno del sueño de ritmo circadiano (307.45), y diso ecificada de otra manera (307.47); trastornos primarios del sue o parasomnias como el trastorno de pesadillas (307.48), tras or al sueño (307.46), trastorno de sonambulismo (307.46) y paras ecificada de otra manera (307.47); trastornos del sueño relacion S trastornos mentales, tales como insomnio relacionado con otro tal (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental torno del sueño debido a una' condición médica general, en urbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como t rológicos, dolor neuropático, síndrome de pierna inquieta, enfer iacas y pulmonares; y trastorno del sueño inducido por sustan uye los subtipos de insomnio, hipersomnia, parasomnia y del ti lea de sueño y síndrome de los husos horarios. manera (299.80, incluso autismo atípico).
Trastorno de déficit de atención/hiperactividad, que in ipos de déficit de la atención/trastorno de hiperactividad binado (314.01 ), trastorno de déficit de atención/hiperactividad dominantemente desatento (314.00), trastorno de dé ción/hiperactividad del tipo hiperactivo-impulso (314.01 ), y tra icit de atención/hiperactividad no especificado de otra manera torno hipercinético; trastornos de conducta destructiva, tal torno de conducta que incluye los subtipos de inicio en la niñez inicio en la adolescencia (312.82), y de inicio no especificado storno de retador oposicional (313.81 ), y trastorno de conducta d especificado de otra manera; y trastornos de tics, tales como el Tourett (307.23).
Trastornos de la personalidad que incluyen los su storno de personalidad paranoide (301.0), trastorno de per nciones sexuales que incluyen trastornos del deseo sexual tal torno de deseo sexual hipoactivo (302.71 ), y trastorno de aversió .79); trastornos de excitación sexual tales como trastorno de e al femenina (302.72) y disfunción eréctil masculina (302.72); tr smicos tales como trastorno orgásmico femenino (302.73); smico masculino (302.74), y eyaculación precoz (302.75); tras r sexual tal como dispareunia (302.76), y vaginismo (306.51 ); d ual no especificada de otra manera (302.70); parafilias tal ibicionismo (302.4), fetichismo (302.81 ), frotteurismo (302.89), .2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), f svestismo (302.3), voyerismo (302.82) y parafilia no especificad era (302.9); trastornos de identidad de género tales como el tra tidad de género en los niños (302.6) y el trastorno de identidad d dolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificad era (302.9). ontinencia por urgencia; e inflamación ocular y dental.
Los compuestos de la invención también pueden ser ú amiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgi i. tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías aéreas, t tis.
Los compuestos de la invención también son útil amiento de la emesis, esto es, la náusea y el vómito. La emes esis aguda, emesis retrasada y emesis anticipatoria. Los compue ención son útiles en el tratamiento de la emesis como quiera ucida. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos t ntes quimioterapéuticos para el cáncer tales como agentes alquil mplo ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; a tóxicos, por ejemplo dactinomicina, doxorrubicina, mitomic omicina; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrex orouracilo; alcaloides de la vinca, por ejemplo etopósido, vin rointestinal; infarto visceral, por ejemplo del miocardio o p aña; aumento de la presión intracraneal; disminución de la craneal (por ejemplo, mal de la altura); analgésicos opioides tal ina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) tal com iva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigestió eindulgencia de alimentos o bebidas, estómago ácido, is/regurgitación, acidez gástrica, por ejemplo acidez episódica urna y acidez inducida por comida, dispepsia y dispepsia funciona Los compuestos de la invención también pueden ser úti miento de trastornos gastrointestinales, tales como el síndr stino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) t D erosiva y GERD sintomática o GERD no erosiva, indigesti reindulgencia de alimentos o bebidas, estómago ácido, sis/regurgitación, acidez gástrica, por ejemplo acidez episódic turna y acidez inducida por comida, dispepsia y dispepsia fund máticas tales como fibrositis; y tos.
Dentro del contexto de la presente invención, el térmi uye: dolor inflamatorio crónico (por ejemplo dolor asociado c matoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa nil); dolor musculoesquelético; dolor de la parte baja de la espal cuello; luxaciones y terceduras; dolor neuropático; dolor páticamente; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromial ciado con migraña; dolor asociado con cefalea de racimo y cefal ria; dolor asociado con influenza u otras infecciones virales, tale friado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos fu intestino tales como dispepsia no ulcerosa, dolor de pecho no drome de intestino irritable; dolor asociado con isquemia miocárd toperatorio; cefalea, dolor dental; dismenorrea; neuralgia; sín omialgia; síndrome de dolor regional complejo (CRPS de los tip dromes de dolor neuropático (que incluyen neuropatía diabét diaca e insuficiencia pulmonar.
Los compuestos de la invención también pueden ser ú ratamiento de pacientes que padecen el síndrome de anorexia- es una condición debilitante que caracteriza la jornada clíni ientes que padecen enfermedades crónicas que incluyen ermedad pulmonar obstructiva crónica, tuberculosis, falla cardia suficiencia renal de etapa terminal- Todas las formas y subformas de los trastornos menci resente descripción se contemplan como parte de la presente inv Los compuestos de la invención son particularmente ú amiento o prevención de la depresión, ansiedad, trastornos de esis.
Los compuestos de la invención son particularmente ú amiento o prevención de los trastornos del sueño.
Por lo tanto, la invención provee un compuesto de fór Además, la invención provee un método de trata ilaxis de condiciones mediadas por taquicininas en los mamífero anos, que comprende administrar al paciente una péuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o acéuticamente aceptable del mismo.
Además, la invención provee un método de tratar ilaxis de condiciones para las cuales resulta útil el antagoni ptor NK1 en los mamíferos, incluso humanos, que comprende ad aciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un comp ula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la invención provee un método de trata ilaxis de los trastornos antes mencionados en los mamíferos anos, que comprende administrar al paciente una péuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o acéuticamente aceptable del mismo. las taquicininas.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un comp ula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo cación de un medicamento para el tratamiento de condiciones es resulta útil el antagonismo del receptor NK1.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un comp ula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mism cación de un medicamento para el tratamiento de los trastorn cionados.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un comp ula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mism cación de un medicamento para el tratamiento de la depresión, tornos del sueño o emesis.
Para usarse en la terapia, los compuestos de fó únmente se formulan en una composición farmacéutica norma acéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéut ptable.
Los compuestos de la invención se pueden usar en co los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos psi ipsicóticos; ii) fármacos para efectos secundarios extrapiramid plo anticolinérgicos (tales como benzotropina, biperiden, proc xifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina) y dopam s como amantadina); iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) me nitivos, por ejemplo inhibidores de colinesterasa (tales com epezil, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención se pueden usar en co antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y los trast or.
Los compuestos de la invención se pueden usar en co i un analgésico opioide para tratar y prevenir el dolor. ina y para reducir el deseo de la nicotina: i) terapia de reem ina, por ejemplo una forma farmacéutica sublingual de nicotina dextrina y parches de nicotina; y ii) bupropión.
Los compuestos de la invención se pueden usar en com los siguientes agentes para mejorar los trastornos de la abstin hol y para reducir el deseo del alcohol: i) antagonistas del rec A, por ejemplo acamprosato; ii) agonistas del receptor de G ipio tetrabamato; y iii) antagonistas del receptor opioide, por exona.
Los compuestos de la invención se pueden usar en com los siguientes agentes para mejorar los trastornos de la abstinenc tos y para reducir el deseo del opiato: i) agonista del receptor op agonista del receptor opioide kappa, por ejemplo bupreno gonistas del receptor opioide, por ejemplo naltrexona; ipertensivos vasodilatadores, por ejemplo lofexidina. los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimuladores d ejemplo ciproheptadina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) ntes premenstruales, por ejemplo piridoxina y progesteronas.
Los compuestos de la invención se pueden usar en co los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antide antagonistas del receptor opioide; iii) antieméticos, por ansetron; iv) antagonistas del receptor de testosterona, por mida; v) estabilizadores del humor; vi) zinc, y vii) agentes premen Los compuestos de la invención se pueden usar en co los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antip ntidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) agentes estimulantes, por ilfenidato, formas farmacéuticas de anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en co los siguientes agentes para tratar o prevenir la ADHD: i) mulantes, por ejemplo metilfenidato, formas farmacéuticas de anf Los compuestos de la invención se pueden usar en co los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunció sculina: i) inhibidores de fosfodiesterasa V, por ejemplo var enafil; ii) agonistas de dopamina /inhibidores del transporte de d ejemplo apomorfina y bupropión; iii) antagonistas del adrenoce ejemplo fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina, por rostadil; v) agonistas de testosterona, tales como testoste ibidores del transporte de serotonina, por ejemplo inhibidor corporacion de serotonina; v) inhibidores del transporte de nora ejemplo reboxetina, y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo fliban Los compuestos de la invención se pueden usar en co los mismos agentes especificados para la disfunción sexual r a tratar o prevenir la disfunción sexual femenina, y además un ag rógeno tal como estradiol.
Los fármacos antipsicóticos incluyen antipsicóticos típ bidores de la reincorporación de noradrenalina (tales como reb depresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imi rotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de la monoamina s como isocarboxaztda, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina s como bupropión, mianserin, mirtazapina, nefazodona y trazodo Los fármacos estabilizadores del humor incluyen litio, sodio /ácido valproico /divalproex, carbamazepina, la apentina, topiramato y tiagabina.
Los ansiolíticos incluyen benzodiazepinas tales como al razepam.
Los analgésicos opioides incluyen alfentanil, bup orfanol, carfentanilo, codeina, diacetilmorfina, dihidrocodeína, ocodona, hidromorfona, levorfanol, lofentanilo, meperidina, rfina, nalbufina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, prop ifentanil y sufentanil.
Rasumssen), convulsiones generalizadas, convulsiones del sín ox Gastaut (tónico, atónico, mioclónico, ausencia atípica y tónic eralizado), síndromes de convulsión de ausencia y epilepsia m ñil.
La combinación de compuestos de la invención ueador del canal de Na también puede ser útil en el trata ención de trastornos tratables o prevenibles con convulsivantes, tales como epilepsia que incluye epilepsia postr tornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos del sueño tornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (por ej rome de Giles de la Tourette), ataxias, rigidez muscular (espast unción de la articulación temporomandibular.
Dentro del contexto de la combinación con los bloquea al de Na, el término "trastorno psicótico" incluye: i) Esquizofrenia que incluye los subtipos paranoide ótico inducido por sustancias, que incluye los subtipos c antes (293.81 ) y con alucinaciones (293.82); y trastorno psic cificado de otra manera (298.9).
Dentro del contexto de la combinación con los bloquea al de Na, el término "dolor" incluye: dolor inflamatorio crónico (por r asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reu tis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesquelético; dolor de de la espalda y dolor del cuello; luxaciones y torcedur ropático; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asoc cer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado co racimo y cefalea crónica diaria; dolor asociado con influenza cciones virales, tales como el resfriado común; fiebre reumáti ciado con trastornos funcionales del intestino tales como disp rosa, dolor de pecho no cardiaco y síndrome de intestino irrita ciado con isquemia miocárdica; dolor postoperatorio; cefalea, dol l de Na, el término "depresión y trastornos del humor" incluye de tornos del humor que incluyen episodio depresivo mayor, iaco, episodio mixto y episodio hipomaniaco; trastornos depres yen el trastorno depresivo mayor, trastorno distimico (300.4), resivo no especificado de otra manera (31 1 ); trastornos bipol yen el trastorno bipolar I, el trastorno bipolar II (episodios d ores recurrentes con episodios hipomaniacos) (296.89), tímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra .80); otros trastornos del humor que incluyen trastorno del humor condición médica general (293.83), que incluye los subtipos co resivos, con episodio de tipo depresivo mayor, con rasgos mania os mixtos), trastorno del humor inducido por sustancias (que in tipos con rasgos depresivos, con rasgos maniacos y con rasgos torno del humor no especificado de otra manera (296.90).
En una modalidad, la "depresión y trastorno del humo oxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331 ); 3,5-diamin rofenil)-1 ,2,4-triazina, o una sal o solvato farmacéuticamente ace isma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil-pirimidin o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenilJmetilloxiJfeni -I o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona, o ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, o una sal o solvato farmacéut ptable de la misma.
En una modalidad adicional, la combinación antes prende un bloqueador del canal de Na seleccionado del conj siste en: fosfenitoína (Cerebyx™, Prodilantin™, Pro-Epan eneu™), oxcarbazepina (Trileptal™, Oxrate™ o Wockhardt™), amazepina (Carbatrol, Equetro ™), lidocaína (ALGRX-3268), s an-6-ona; (2Rl5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7- aespiro[4.4]nonan-6-ona; (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida; y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de las En una modalidad adicional, la combinación antes prende un bloqueador del canal de Na que es la 3,5-diami orofenil)-1 t2,4-triazina, o una sal o solvato farmacéuticamente ace misma. La 3f5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2l4-triazina y sus atos farmacéuticamente aceptables se describen en la patente 0021 121 B y en la patente de EE. UU. US 4,602,017. La 3,5-d -diclorofenil)-1 ,2,4-triazina y sus sales y solvatos farmacéu ptables se pueden preparar mediante cualquier método de 0021121 B y US 4,602,017.
En otra modalidad, la combinación antes definida com En una modalidad adicional, la combinación antes prende un bloqueador del canal de Na que es la (5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida, o una sal o solvato farmacéu ptable de la misma. La (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]o linamida y sus sales y solvatos farmacéuticamente acept criben en la publicación de PCT No. WO2007/042239. La (5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida y sus sales y acéuticamente aceptables se pueden preparar mediante todo descrito en WO2007/042239.
En una modalidad adicional, la combinación antes prende un bloqueador del canal de Na que es la (2R,5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona, o vato farmacéuticamente aceptable de la misma. La (2R,5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 J-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona y olvatos farmacéuticamente aceptables se describen en la publi eptal™, Oxrate™ o Wockhardt™); fenitoína; carbamazepina ( etro ™); lidocaína (ALGRX-3268); safinamida (NW-1015); ral -1029); lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-metoxi-N-(fe anamida); rufinamida (RUF-331 ); 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofe ina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la mis diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil-pirimidina o una sal o acéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o u ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéut ptable de la misma; y (2R,5S,7/?)-A/8-{(1 trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-/V8-metil-1 ,8-diazaes ]decano-2,8-dicarboxamida o una sal o solvato farmacéut specto adicional de la invención. Los componentes individuales binaciones se pueden administrar de forma secuencial o simui as farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de la invención se usa en co un segundo agente terapéutico contra la misma enfermedad, la a compuesto puede diferir de la dosis de dicho compuesto cuand . Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expe eria.
De esta manera, en una modalidad se provee una co un compuesto de la invención con un bloqueador del canal d de por lo menos uno de ellos está en una dosis subterapéutica.
Una dosis subterapéutica significa una dosis de fárma la que se requiere para producir un efecto clínico benéfico signifi aciente cuando se administra solo.
En una modalidad, la combinación de un compues isma; R(-)-2,4-diamino-5-(213-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidin solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-ofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-ofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 t7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o u ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)- ofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéuti table de la misma; y un compuesto de la invención.
En otra modalidad, la combinación de un compuest ción con un bloqueador del canal de Na comprende un bloque l de Na que se selecciona del conjunto que consiste en: fos ebyx™, Prodilantin™ Pro-Epanutin™ o Cereneu™); oxcar eptal™, Oxrate™ o Wockhardt™); fenitoína; carbamazepina (C etro ™); lidocaína (ALGRX-3268); safinamida (NW- 015); ral 029); lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3- rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéuti ptable de la misma; y un compuesto de la invención a u erapéutica.
En una modalidad adicional, la combinación de un comp vención con un bloqueador del canal de Na comprende un bloqu al dé Na que se selecciona del conjunto que consiste en: fos rebyx™, Prodilantin™ Pro-Epanutin™ o Cereneu™); oxcar eptal™, Oxrate™ o Wockhardt™); fenitoína; carbamazepina ( etro ™); lidocaína (ALGRX-3268); safinamida (NW-1015); ra -1029); lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3- ilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331 ); 3,5-diami orofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o solvato farmacéuticamente ace isma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidin o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal En una modalidad, la combinación de un compues nción con un bloqueador del canal de Na comprende un bloqu al de Na, a una dosis subterapéutica, que se selecciona del conj siste en: fosfenitoina (Cerebyx™, Prodilantin™, Pro-Epan eneu™); oxcarbazepina (Trileptal™, Oxrate™ o Wockhardt™); f amazepina (Carbatrol, Equetro ™); lidocaína (ALGRX-3268); s -1015); ralfinamida (NW-1029); lacosamida ((2R)-2-(acetil oxi-N-(fenilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331); 3,5-diamin orofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o solvato farmacéuticamente ace isma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidin o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)- rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o u ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)-rebyx™, Prodilantin™, Pro-Epanutin™ o Cereneu™); oxcar leptal™, Oxrate™ o Wockhardt™); fenitoina; carbamazepina ( etro ™); lidocaína (ALGRX-3268); safinamida (NW-1015); ra ?029); lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3- ilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331 ); 3,5-diami orofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o solvato farmacéuticamente ace misma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidin o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)- rofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R.5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)- rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéut ptable de la \. misma; y í2tf,5S,7K)-/V8-{(1 (trifluorometil)fenil]etil}-7^^ -1029); lacosamida ((2R)-2-(acetilamino)-3-r ilmetil)propanamida); rufinamida (RUF-331 ); 3,5-diami lorofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o solvato farmacéuticamente ace misma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-fluorometil pirimidi o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal acéuticamente aceptable de la misma; (2R.5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil- ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o vato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéu ptable de la misma; y (2 )5S,7R)-/V8-{(1 (trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-/\/8-me cano-2,8-dicarboxamida o una sal farmacéuticamente acepta ma; dicha (2R,5SJR)- 8-{(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]e^ ietilfenil)-/V8-metil-1 ,8-diazaespiro[4.5]decano-2,8-dicarboxamida acéuticamente aceptable de la misma, con un compuesto bloqu al de Na que se selecciona del conjunto que consiste en: 3,5-d -diclorofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o solvato farmacéut ptable de la misma; R(-)-2,4-diamino-5-(2>3-diclorofenil)-6-fl idina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de l 5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan- sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R) rofenil)metil)oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R) rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal o solvato farmacéut ptable de la misma; para usarse como sustancia terapéuti amiento o profilaxis de la epilepsia, depresión y trastornos d tornos psicóticos o dolor.
En una modalidad, la invención provee una combinaci puesto de la invención con un compuesto bloqueador del can ptable de la misma; R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diclorofenil)-6-flu idina o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la ,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-117-diazaespiro[4.4]nonan- sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma; (2R,5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona o u ato farmacéuticamente aceptable de la misma, y (5R)-rofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida o una sal farmac ut ptable de la misma; para usarse como una sustancia terapéut miento o profilaxis de la epilepsia, depresión y trastornos de tornos psicóticos o dolor.
Además, la invención provee un método de tratar ilaxis de la epilepsia, depresión y trastornos del humor, t óticos o dolor en los mamíferos, incluso humanos, que co inistrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva binación de un compuesto de la invención con un compuesto bl ueador del canal de Na que se selecciona del conjunto que con diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1 ,2,4-triazina o una sal o acéuticamente aceptable de la misma; R(-)-2,4-diamin rofenil)-6-fluorometil-pirimidina o una sal o solvato farmacéuti table de la misma; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}f aespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal o solvato farmacéuticamente a la misma; (2Rt5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7- aespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal o solvato farmacéuticamente a a misma, y (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida iacéuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, la invención provee el uso de una co n compuesto de la invención con un compuesto bloqueador del en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resión y trastornos del humor, trastornos psicóticos o dolor.
En otro aspecto, la presente invención provee el us aespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal o solvato farmacéuticamente la misma; (2R,5R)-2-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-7-aespiro[4.4]nonan-6-ona o una sal o solvato farmacéuticamente a misma, y (5R)-5-(4-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}fenil)-L-prolinamida acéuticamente aceptable de la misma, en la fabricación icamento para el tratamiento de la epilepsia, depresión y trast or, trastornos psicóticos o dolor.
Para usarse en la terapia comúnmente las combinacion puesto de la invención con un compuesto bloqueador del canal uían en composiciones farmacéuticas normales. Tales composi den preparar usando los procedimientos normales.
Además, la presente invención provee una co acéutica que comprende una combinación de un compues nción con un compuesto bloqueador del canal de Na, y un acéuticamente aceptable. a de dosis unitarias y pueden contener excipientes convencion o agentes aglutinantes, rellenos, lubricantes de co integradores y agentes de mojado. Las tabletas se pueden re erdo con métodos muy conocidos en la práctica farmacéutica norr Los preparados líquidos orales pueden estar por ej a de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, ires, o pueden estar en forma de un producto seco para su reco agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Estos pr idos pueden contener aditivos convencionales tales como ag pensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pue ites comestibles), conservadores, y si se desea agentes sabor rantes convencionales.
Para administración parenteral se preparan formas tarias fluidas que utilizan un compuesto de la invención, o acéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo estéril. El c aran sustancialmente de la misma forma, excepto que el com pende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización izarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exp o de etileno antes de suspenderlo en el vehículo venientemente se incluye en la composición un agente tens nte de mojado para facilitar la distribución uniforme del compuest Las composiciones adecuadas para administración tran uyen ungüentos, geles y parches.
Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% en ferencia de 10% a 60% en peso, de! material activo, dependi odo de administración. La dosis del compuesto usado en el trata trastornos antes mencionados varía de la forma usual según la los trastornos, el peso del paciente y otros factores similar bargo, como una guía general, las dosis unitarias adecuadas p 0.05 mg a 1000 mg, más convenientemente de 1.0 mg a 200 mg, al normalmente se hace referencia a una descripción. Esta s amente para ayudar al químico experto. El material i esariamente se preparó a partir del lote al que se hace referencia.
Los rendimientos se calcularon suponiendo que los p 100% puros, si no se indica de otra manera.
Los compuestos se nombran usando el soft enclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced elopment Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).
Los espectros de resonancia magnética de protones ( straron en instrumentos Varían a 300, 400, 500 o 600 MHz, rumento Bruker a 300 MHz y 400 MHz. Los desplazamientos qui rtan en ppm (d) usando la línea de disolvente residual como rno. Los patrones de división son designados como s, sing lete¡ t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio. Los espectros registraron a una temperatura de 25 °C a 90 °C. Cuando se dét , 1.7 µ?? de tamaño de partícula). Fase móvil: A - agua + 0.1 % d CH3CN + 0.06% de HC02H. Gradiente: t = 0 min 3% B, t = 0.05 = 0.57 min 70% B, t = 1.06 min 99% B durante 0.389 min, t = 1.4 empo de detención 1.5 min. T de la columna = 40 °C. Velocidad ml/min. Escala de masa: ES (+): 100-1000 amu. ES (-): 100-8 ala de detección UV: 210-350 nm. El uso de esta metodología es "UPLC" en la caracterización analítica de los compuestos descrito El análisis de HPLC indicado por Rt (HPLC): x min, se hi rumento Agilent serie 1100 usando una columna Luna 3u C18 2.0 mm) (fase móvil: 100% [agua + 0.05% de TFA] a 95% [acet % de TFA] en 8 min, flujo = 1 ml/min; longitud de onda de detec El uso de esta metodología es indicado por "HPLC" en la caract lítica de los compuestos descritos.
Se corrieron espectros de masa (MS) de infusión direc ectrómetro de masa MSD 1 100 de Agilent, operando en r -): análisis realizados en una columna Supelcosil ABZ + Plus ( 3 pm). Fase móvil: A - agua + 0.1 % de HC02H / B - CH3CN. G do normal): t=0 min 0% (B), de 0% (B) a 95% (B) en 5 min dur de 95% (B) a 0% (B) en 0.1 min, tiempo de detención 8.5 m mna = temperatura ambiente. Velocidad de flujo = 1 ml/min. G odo rápido): t=0 min 0% (B), de 0% (B) a 95% (B) en 3 min d de 95% (B) a 0% (B) en 0.1 min, tiempo de detención 4.5 m mna = temperatura ambiente. Velocidad de flujo = 2 ml/min. G co LC/MS - ES (+ o -): análisis realizados en una columna rra (30 x 4.6 nm, 2.5 pm). Fase móvil: A - NH4HCO3 aq 5 mM + a 10) / B - CH3CN. Gradiente: t = 0 min 0% (B), de 0% (B) a 50% ( , de 50% (B) a 95% (B) en 3.6 min durante 1 min, de 95% (B) a 0 min, tiempo de detención 5.8 min. T columna = temperatura a cidad de flujo = 1.5 ml/min]. Escala de masa de ES (+ o -): 100-1 ala de detección UV: 220-350 nm (el uso de esta metodología es mpacados RediSep.
Los cartuchos SPE-SCX son columnas de extracción da de intercambio iónico, provistos por Vanan. El eluente usad uchos SPE-SCX es metanol, seguido por una solución de amonia anol.
En algunas preparaciones se hizo una purificación atografía de vaporización instantánea manual de Biotage (Fi matografía de vaporización instantánea automática en un siste tage) usando cartuchos de sílice de Biotage, o cromatog orización instantánea automática en Companion CombiFlas ndo cartuchos de sílice RediSep.
Los cartuchos SPE-Si son columnas de extracción en fa sílice provistas por Varían.
El diasterómero 1 o el diasterómero 2 significan un c la invención o un intermediario del mismo como un solo diasterór BOC-Anhidrido Dicarbonato de dí-ter-butilo Cy Ciclohexano THF Tetrahidrofurano EtOAc Acetato de etilo CH3CN Acetonitrtlo DCM Diclorometano DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno Et20 Éter dietílico HCI Ácido clorhídrico H2 Hidrógeno LiCI Cloruro de litio UOH H20 Hidróxido de litio monohidratado LiHMDS bis(Trimetilsilil)amida de litio mCPBA Ácido 3-cloroperbenzoico MeOH Metanol D SO Sulfóxido de dimetilo NH3 Amoniaco min minutos h horas t.a. temperatura ambiente P presión Rt Tiempo de retención ax axial eq ecuatorial BOC-Anhydride Dicarbonato de di-fer— butilo Cy Ciclohexano THF Tetrahidrofurano EtOAc Acetato de etilo CH3CN Acetonitrilo DCM Diclorometano DBU 1 ,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeq Intermediario 1 (2R)-N (1 R)-1 3,5-bis(trifluorometii)fenil1etil)-4-([(1 , 1-di )-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-1-piperidin-carboxamida A una solución de (2R)-N-{(1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)f -fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo-1-piperidincarboxamida (véa umento WO0232867) (4 g, 7.93 mmol) y etóxido de titanio (IV) ( (10 mi), se añadió a 25°C, bajo nitrógeno, (R)-(+)- ansulfinamida (1.15 g, 9.52 mmol, Aldrich), y la mezcla de rea ntó a 100°C. Se agitó a esta temperatura por 3 horas, entonces DCM y se le añadió salmuera (2 mi). Se formó un precipitado H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.68 - 8.07 (m, 3 (m, 3 H) 4.80 - 5.35 (m, 2 H) 3.10 - 3.79 (m, 2 H) 2.42 - 2.95 (m, 0 (m, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 3 H) 1.01 - 1.22 (m, 9 H)¡ mezcla de Intermediarios 2 y 3 (2R,4R)-N-((1 R)sl-f3,5-bis(trifluorometil)fenilletil -([(1 ridincarboxamida(2) y (2R,4S)-N-((1 R)-1-í3,5-bis(trifluorometil)fe -dimetiletiÍ)sulfinillamino)-2-(4-fluorQ-2-metilfenil)-N-metil-4^ -piperidincarboxamida (3) raron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3X), y la fase binada se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta sequedad. El o se purificó por cromatografía de vaporización instantánea so el sistema SP1 (Biotage) (de 1 :0 a 0: 1 de ciclohexano/EtOAc; car 5M), para dar dos productos diferentes: Primer eluido: (intermediario 2) (2R,4R)-N-{(1 rifluorometi()fenil]etil}-4-{[(1 , 1 -dimetiletil)sulfinil]amino}-2-(4-fluoro-ilfenil)-N-metil-4-(2-propen-1 -il)-1 -piperidincarboxamida (17.3 m ol, 32% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.98 (st 1 H) 7.67 - 7.18 (m, 1 H) 6.88 (dd, 1 H) 6.73 (t, 1 H) 5.84 - 6.01 (m, 1 H) 5. 1 H) 4.98 - 5.09 (m, 2 H) 4.94 (s, 1 H) 4.48 (d, 1 H) 3.16 (d, 1 H) .66 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.26 - 2.43 (m, 2 H) 2.00 (d, 1 H) 1.8 (d, 1 H) 1 .45 (d, 3 H) 1.34 - 1.59 (m, 1 H) 1.14 - 1.24 (m, 9 ), 6(R), C(15) NH(9) trans: la estereoquímica relativa trans se Segundo eluido: (intermediario 3) (2R,4S)-N-{(1 trifluorometil)fenil]etií}-4-{[( , 1-dimetiletil)sulfinil]amino}-2-(4-fluoro- ilfenil)-N-metil-4-(2-propen-1-il)-1-piperidincarboxamida ( 1.2 m ol, 21 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.99 (s, 1 H) 7.6 1 - 7.20 (m, 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 6.77 (t, 1 H) 5.82 - 5.98 (m, 1 H) 5. 1 H) 5.09 - 5.24 (m, 2 H) 4.90 (s, 1 H) 4.34 - 4.42 (m, 1 H) 3.26 -2,93 - 3.05 (m, 1 H) 2.70 (s, 3 H) 2.59 (d, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.0 (d, 1 H) 1,70 (d, 2 H) 1.48 (d, 3 H) 1 .09 (s, 9 H). 27(R), 10(R), 6( (9) cis: la estereoquímica relativa cis se confirmó por correlaci re CH(6)ax a CH2(2)a y CH2O 2); la numeración de átomos mostr iente estructura solo se incluye para correlación con los datos de Intermediario 4 (2R,4R)-N (1 R)-1 3,5-bis(trifluoromet¡nfenil1etil)-4-(f(1.1 etiletil)sulfinil]amino)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-(2-oxoetil)- ridincarboxamida El material de partida usado en este paso se preparó mo procedimiento descrito anteriormente, y se usó en dos reac alelo que se combinaron para la purificación final. Una so ino}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-(2-propen-1 -il)-1 -piperidin-boxamida (intermediario 2, 500 mg, 0.77 mmol) en DCM (50 mi) mg, 0.739 mmol) en DCM (48 mi) se enfrió hasta -78°C, y se no a través de la mezcla de reacción agitada por 10 minutos. La gitó bajo una atmósfera dig nitrógeno, y se le añadió sulfuro d mi, 135 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó por 16 h nguir el ozonuro residual.
Las dos mezclas de reacción se combinaron, y el diso poró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromato orización instantánea sobre sílice con el sistema SP1 (Biotage) de ciclohexano/EtOAc; cartucho de Si 40M), para dar el comp lo (587 mg, 0.90 mmol, 60% de rendimiento) como un aceite a dimiento se calculó considerando la suma de las dos canti terial de partida usado).
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.68 - 9.83 (s, 1 5 (m, 1 H) 7.55 - 7.75 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 1 H) 6.83 - 6.95 (m, 80 (m, 1 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 5.17 - 5.26 (mt 1 H) 4.45 - 4.55 Intermediario 5 4 (2R.4R)-1-(I((1 R¾-1 - inolcarbonil)-4-{[(1 -dimetiletil)sulfinil1amino)-2-(4-fluoro-2-metilfe Se añadió gota a gota 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-u 185 mi, 1.24 mmol, Aldrich) a una suspensión de cloruro de litio 1 mmol, Aldrich) y (bis(metiloxi)fosf ietiletil)(dimetil)silil]oxi}acetato de metilo (Tetrahedron Lett. 1981 , 3) (409 mg, 1.31 mmol) en acetonitrilo seco (20 mi), y la mezcla se atografía de vaporización instantánea sobre sílice con el siste tage) (de 1 :0 a 0: 1 de cicIohexano/EtOAc), para dar el compu o (542 mg, 0.65 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido blanc 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.89 - 8.07 (m, 1 (m, 2 H) 7.03 - 7.19 (m, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 6.57 - 6.80 (m, 80 (m, 1 H) 5.23 - 5.40 (m, 1 H) 4.98 - 5.18 (m, 1 H) 4.38 - 4.59 - 3.71 (m, 3 H) 3.12 - 3.22 (m, 1 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 2.74 - 2. .59 - 2.74 (m, 4 H) 2.28 - 2.41 (m, 3 H) 1.94 - 2.12 (m, 1 H) 1.72 -) 1.54 - 1.73 (m, 1 H) 1.40 - 1 .54 (m, 3 H) 1.1 1 - 1.29 (m, 9 H) 0. 9 H) 0.03 - 0.13 (m, 6 H). UPLC: Rt 1.19 minutos, m/z=838 [M+ Na]\ Intermediario 6 4-í(2R.4R)-1-f[{(1R)-1-l3.5-bis(trifluoromet¡nfenilletil)(me ino1carbonil -([(1 ,1-dimetiletil)sulfinillamino)-2-(4-fluoro-2-metilfen ! 96 o}-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4^iperidinil]-2-{[(1 , 1 -dimetileti tenoato de metilo (intermediario 5, 100 mg, 0.1 19 mmol) y ácid 14 mi, 0.239 mmol) en acetonitrilo (2 mi), se le añadió fluoruro ? I mg, 0.382 mmol, Aldrich), y la mezcla de reacción se agitó a 25 s. Se añadió muy cuidadosamente solución saturada de Nalj¡i c\a se extrajo con EtOAc (3X). La fase orgánica combinada SO4) y se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se ur atografía de vaporización instantánea sobre sílice con el siste ,l tage) (de 1 :0 a 0: 1 de ciclohexano/EtOAc), para dar el compu 1 (64.4 mg, 0.089 mmol, 75% de rendimiento) como una espuma b 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.97 (s, 1 H) 7.58 - 7.08 - 7.22 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 6.70 (t, 1 H) 5.25 - 5.38 (m, 1 |H ) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.86 - 3.22 (m, 4 H) 2.65 (si, 3 i H) 1.44 (d, 3 H) 1 .32 - 2.12 (m, 6 H) 1.19 (s, 9 H). La muestra os especies, proporción -70:30 (véanse las señales de O e á 3 Intermediarios 7 y 8 (5R,7R)-8-(K(1 R)-1 -í3,5 bis(trifluorornetil)fenil1etil)(meti onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespirof4.51decan-2-carboxil ilo (7) (diasterómero 1 ) y (5R,7R)-8-(í((1 trifluorometil)fenil1etil)(metil)am aespirof4.51decan-2-carboxilato de metilo (8) (diasterómero 2) A una solución de 4-[(2R,4R)-1 -{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-4-{[(1 , 1 -dimetiletil)sulfi ino}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinil]-2-oxobutanoato de ermediario 6, 62 mg, 0.086 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió T de ciclohexano/EtOAc), para dar los dos diasterómeros: Primer eluido: (intermediario 7) (diasterómero 1 ) (5 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-^ lfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (10.6 m l, 20% de rendimiento) como una goma amarilla. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.90 - 8.09 (m, 1 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 1 H) 6.67 - 6.95 (m, 2 H) 5.21 - 5.40 (m, 1 6 (m, 1 H) 3.75 - 3.94 (m, 1 H) 3.55 - 3.68 (m, 3 H) 3.13 - 3.26 - 3.12 (m, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 3 H) 2.26 - 2.38 (m, 3 H) 2.00 - 2. .68 - 1.91 (m, 2 H) 1.35 - 1.67 (m, 8 H).
Segundo eluido: (intermediario 8) (diasterómero 2) (5 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluor ilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (20.8 m ol, 40% de rendimiento) como una goma incolora. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.96 - 8.02 (m, 1 Intermediario 9 (2R4S)-A/-((1 fl)-143.5-b^ tiletil)sulfinillaminoV2-(4-fluoro-2-metilfenil)-A/'metil-4-(2-oxoetil)-1 ridincarboxamida El material de partida usado en este paso se prepar o procedimiento descrito anteriormente. Una solución de (2 )-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-4-{[(1 , 1-dimetiletil)sulfinil]amino} ro-2-metilfenil)-N-metil-4-(2-propen-1-il)-1-piperidincarboxamida rmediario 3, 800 mg, 1.23 mmol) en DCM (80 mi) se enfrió hasta urbujeó ozono a través de la mezcla de reacción agitada por 10 (m, 1 H) 7.62 - 7.76 (m, 2 H) 7.1 1 - 7.23 (m, 1 H) 6.88 - 6.97 (m, 3 (m, 1 H) 5.17 - 5.38 (m, 2 H) 4.32 - 4.47 (m, 1 H) 2.59 - 3.48 - 2.39 (m, 3 H) 1.55 - 2.19 (m, 4 H) 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 0.98 - 1 UPLC: Rt 0.91 minutos, m/z=652 [M+H]+ y 674 [M+Na]+.
Intermediario 10 se le añadió gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó por 7 horas, ejó que la temperatura aumentara hasta 25°C. Se añadieron OSO saturado y EtOAc a la mezcla de reacción, y las dos araron. La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evap uedad. El producto crudo se purificó por cromatografía de vap antánea sobre sílice con el sistema SP1 (Biotage) (de 1 :0 hexano/EtOAc), para dar el compuesto del título (186 mg, 0. de rendimiento) como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (m, 1 H) 7.6 - 7.20 (m, 1 H) 6.92 (d, 1 H) 6.79 (t. 1 H) 5.66 (t, 1 H) 5.26 - 5.35 (s, 1 H) 4.33 (d, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.60 - 3.4 (m, 4 H ) 1.48 (d, 3 H) 1.35 - 2.10 (m, 4 H) 1 .05 - 1.13 (m, 9 H) 0.84 - 0.98 (s, 6 H). La muestra consiste en dos especies, proporción ~ bablemente los isómeros E y Z (véase las señales de OMe a 3. LC: 2 picos cercanos, Rt 0.86 y 0.89 minutos, m/z=838 [M+H]\ Intermediario 11 4 (2R,4S)-1 [((1 ffl-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil1eti o1carbonil -([(1 ,1-dimetiletil)sulfinillamino)-2-(4-fluoro-2-metilfen ridinin-2-oxobutanoato de metilo A una solución de 4-[(2R,4S)-1-{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-4-{[(1 ,1-dimetiletil)sulfi no}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinil]-2-{[('l ,1 -dimetiletil)(dimetil tenoato de metilo (intermediario 10, 184 mg, 0.220 mmol) y ácid 25 mi, 0.439 mmol) en acetonitrilo (4 mi), se le añadió fluoruro (m, 2 H) 6.68 - 7.30 (m, 3 H) 5.20 - 5.37 (m, 1 H) 4.94 - 5.07 (m, 1 6 (m, 1 H) 3.67 - 3.81 (m, 3 H) 2.86 - 3.07 (m, 2 H) 1.58 - 2.77 ( - 1.53 (m, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 9 H). Mezcla de dos especies (v les de OMe a 3.77 ppm, 3.70 ppm). UPLC: 2 picos, Rt 0.8 tos, m/z=724 [M+H]+.
Intermediarios 12 (método A) y 13 (2/?,5SJ )-8-m(1 )-1 3.5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(me olcarbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespirof4.51decan-2-oxilato de metilo (12) y (2S,5S7ft)-8-flft1 rifluorometil)fenilletil)(metil)-amino1carbonil) -(4-fluoro-2-metilfenil aespiro[4.51decan-2-carboxilato de metilo (13) F F nces se dejó reposando durante la noche. La mezcla de rea ió muy cuidadosamente en solución saturada de NaHCC^, y se . Las dos fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con D fase orgánica combinada se secó y se evaporó hasta seque ucto crudo se purificó en un carucho de sílice (2 g) (de 1 :0 hexano/EtOAc), para dar los dos diasterómeros: Primer eluido: (intermediario 12 método A) (diaster uoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de me 0.038 mmol, 26% de rendimiento) como un aceite incoloro.
'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.92 - 8.10 (m, 1 (m, 2 H) 7.09 - 7.19 (m, 1 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 38 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 - 3.46 (m, 5 H) 2.25 - 2.39 (m, 3 H) 2.04 - 2.21 (m, 1 H) 1.34 - 1. .38 - 1.79 (m, 9 H).
Intermediario 12 (método B) (2R.5S7ffl-8-([((1 R)-1 3.5-bis(trifluorometil)feninetil me olcarbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-118-diazaespirof4.5ldecan-2-0xilato de metilo (12) A una solución de (2R,7R)-8-{[{(1 rifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (860 mg, 1.179 anol (20 mi), se le añadió trietilamina (0.822 mi, 5.89 mmol), se dió sobre carbón al 10% (172 mg, 0.162 mmol). La mezcla res icó por cromatografía de vaporización instantánea de Si02, eluy hexano/AcOEt de 6/4 a 1 /1 para dar, después de la evapor vente, el compuesto del título como un sólido espumante blanco 3 mmol, 72.4% de rendimiento).
UPLC: Rt=0.68 min, m/z=604 [M+H]+. 1H RMN (400 MHzt acetona) d ppm 7.93 (s, 1 H), 7.79 - 7.34 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 2 H), 5.43 - 5.57 (m, 1 H), 4.29 - 3.86 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 2.84 (s, 3 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 1.54 (d, 3 H), 1.48 - 2.36 (m, 8 H).
Intermediario 14 (2f?)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-1 -piperidincarboxilato etiletilo he a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con solución aHC03 (400 mi), y las dos fases se separaron. La capa orgánic 2S04), se filtró y se evaporó al vacio. El residuo se purificó ueña almohadilla de panel de sílice eluyendo con Cy a 7:3 Cy/Et el compuesto del título (37.6 g, 122 mmol, 88% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.08 - 7.18 (m, 92 (m, 2 H) 5.62 (br. s. , 1 H) 4.16 - 4.32 (m, 1 H) 3.09 - 3.30 (m, 2 H) 2.39 - 2.62 (m, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.33 - 1.51 (m, 9 H); UPLC: utos, m/z=251 [M-56+H]+.
Intermediarios 15 y 16 (2^4^)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il eridincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (intermediario 15) y (2R,4S)-4- luoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -di ermediario 16) oníaco 7M en MeOH (175 mi, 1223 mmol), y se agitó a te biente por 15 minutos. Se añadió 4,4,5t5-tetrametil-2-(2-propen-1 xaborolano (26.7 g, 159 mmol), y la reacción se agitó a te biente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó al v ener un aceite amarillo que se disolvió en 100 mi de EtOAc, y se 0 mi de solución saturada de NaHC03 y entonces con 50 mi de capa orgánica se secó y se evaporó al vacío, para dar 48 g de cr de este material se purificaron en una columna Biotage N yendo con 8:2 Cy/EtOAc, para dar: Primer eluido: (2R,4R)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilf pen-1 -il)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (intermediario , 1.154 mmoles; 0.94% de rendimiento).
?? RMN (500 MHz, acetona) d ppm 7.23 (dd, 1 H) 6.86 ) 5.84 - 5.97 (m, 1 H) 5.1 1 (dd, 1 H) 5.07 (dd, 1 H) 5.02 (d, 1 H) 3 , 1 H) 3.38 - 3.48 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 1.77 - trada en la siguiente estructura solo se incluye para correlación s de RMN.
Segundo eluido: (2R,4S)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilf en-1-il)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (intermediario 0.775 mmol, 0.63% de rendimiento). 1 H RMN (500 MHz, acetona) d ppm 7.29 (dd, 1 H) 6.86 -) 5.94 - 6.06 (m, 1 H) 5.1 1 - 5.18 (m, 2 H) 4.99 (dd, 1 H) 4.02 - 4. .53 - 3.65 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.19 - 2.29 (m, 2 H) 1.86 (dd, 1 3 (m, 2 H) 1.54 - 1.64 (m, 1 H) 1.21 (s, 9 H); Correlaciones dipola El producto crudo residual se purificó en una columna B L), eluyendo con 98:2 DCM/MeOH, para obtener: Primer eluido: (2R,4R)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilf en-1-il)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (intermediario 1 mmoles; 56.3% de rendimiento). UPLC: Rt= 0.57 minutos, Segundo eluido: (2R,4S)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilf en-1-il)-1-piperidincarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (intermediario mmol, 42.2% de rendimiento). UPLC: Rt= 0.58 minutos, Intermediario 17 (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(([(fenilmetil)oxi1carboni o)-4-(2-propen-1 -il)-1-piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo A una solución de (2R,4S)-4-amino-2-(4-fluoro-2-metilfe en-1-il)-1 -piperidincarboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo (intermediario 1 mmol) en DMC seco (400 mi), a 0°C, se le añadió una sol rbonato de dibencilo (25 g, 87 mmol) en DCM (100 mi), y la m ción se agitó por 2 horas a la misma temperatura. El disol oró y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización ins ema Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna 65+ utos, m/z=483 [M+H]+¡ 427 [M-56+H]+ Intermediario 18 r(2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4-pipe bamato de fenilmetilo F A una solución de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-me fenilmetil)oxi]carbonil}amino)-4-(2-propen-1 -il)-1 -piperidincarboxila etiletilo (intermediario 17, 29 g, 60.1 mmol) en diclorometano (D 0 ml), a 0°C, se le añadió lentamente TFA (125 ml, 1622 mm (mt 2 H) 4.97 (s, 2 H) 3.96 (d, 1 H) 2.82 - 3.03 (m, 2 H) 2.76 (d, 2 H) 1 .99 (d, 2 H) 1.54 - 1.68 (m, 1 H) 1.36 (t, 1 H); UPLC: tos, m/z=383 [M+H]+.
Intermediario 19 [(2R,4S)-1-([([3,5-bis(trifluorometil)fenil1metil)(metil)amino onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4-piperidinillc^ metilo A una solución de trifosgeno (0.714 g, 2.405 mmol) a ato de etilo seco (5.5 mi), se le añadió lentamente una sol etato de etilo a la mezcla de reacción, y se separaron las dos f acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x), y la fase orgánica c secó (Na2S0 ), se filtraron y se evaporó hasta sequedad. El r ificó por cromatografía de vaporización instantánea con Biotage a 7:3 de cicIohexano/EtOAc; 40 M), para dar dos lotes del comp o: primer lote (1.6 g, 2.40 mmol, 46.0% de rendimiento). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.94 (s, 1 H) 7.6 7 - 7.38 (m, 5 H) 7.24 (dd, 1 H) 7.18 (br. s., 1 H) 6.91 (dd, 1 H) 6. 1 H) 5.68 - 5.81 (m, 1 H) 5.06 - 5.18 (m, 2 H) 4.88 - 5.00 (m, 2 H ) .36 - 4.44 (m, 1 H) 4.36 (d, 1 H) 3.36 - 3.47 (mt 1 H) 2.94 - 3.0 8 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 1.84 - 2.05 (m, 3 H) UPLC: Rt= 1.02 minutos; m/z= 666 [MH]+. El segundo lote se p 5 o por cromatografía de vaporización instantánea por medio d 1 (de 1 :0 a 7:3 de cicIohexano/EtOAc; 40 M), para dar otros dos npuesto del título (0.8 g y 0.15 g).
Intermediario 20 [(2R,4S)-1 í([3,5-bis(trifluorometil)feninmetil)(metil)amin onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-oxoetil)-4-piperidinil1carbamato metilo Una solución de [(2R,4S) trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]carbonil}-2-(4-fíuoro-2-metilfe pen-1 -il)-4-piperidinil]carbamato de fenilmetilo (intermediario 19, 01 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) se enfrió hasta -78 bujeó ozono a través de la mezcla de reacción agitada por 10 m cción cambió a color azul. Entonces, se agitó bajo una atm utos. La solución cambió a color azul. La reacción se agitó ósfera de nitrógeno y se le añadió sulfuro de dimetilo (10 mi, 135 C. La mezcla resultante se agitó por 24 horas para extinguir el idual. Las dos mezclas de reacción combinadas se evaporar uedad, y el producto crudo se purificó por cromatografía de va antánea con SP1 (de 1 :0, mesetas a 8:2, mesetas a 7:3, meseta de cicIohexano/EtOAc), para dar el compuesto del título (868 ol, 79% de rendimiento, considerando la cantidad total de m tida usada en las dos reacciones), como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 9.72 (t, 1 H) 7.85 I) 7.62 (s, 2 H) 7.45 - 7.61 (m, 1 H) 7.18 - 7.44 (m, 6 H) 6.92 (dd, 2 6.80 (td, 2.63 Hz, 1 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 4.62 (d, 1 H) 4.30 - 4.4 - 3.54 (m, 1 H) 2.90 - 3.10 (m, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2 , 2 H) 1.90 - 2.04 (m, 1 H) 1.73 (t, 1 H); HPLC: Rt= 7.78 min =668 MH + 690 M+Na .
Intermediario 21 (2E,Z)-4-f(2R,4S)-1 -(í([3,5-bis(trifluorometil)fenillmetil)(m no1carbonil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(([(fenilmetil)oxncarbonil)am ridinil1-2-([(1 , 1 -dimetiletil)(dimetil)silil1oxi)-2-butenoato de metilo Se añadió gota a gota DBU (0.359 mi, 2.400 mmo pensión de LiCI (1 10 mg, 2.59 mmol) y [bis(metiloxi)fosf etiletil)(dimetil)silil]oxi}acetato de metilo (Tetrahedron Lett. 1981 , ; J. Org. Chem. 2006, 77, 9144-9152, 810 mg, 2.59 mmol) en a 2, 1 .6 g, 5.18 mmol) y DBU (0.718 ml, 4.8 mmol) en acetonitrilo mantenida a 0°C por 10 minutos, se le añadió a la mezcla de r , y se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción enfriada añadió más solución de LiCI (1 10 mg, 2.59 (metiloxi)fosforil]{[(1 ,1 -dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}acetato de rahedron Lett. 1981 , 22, 663-666; J. Org. Chem. 2006, 77, 9144-9 2.59 mmol) y DBU (0.359 ml, 2.40 mmol) en acetonitrilo sec tenida a 0°C por 10 minutos, y se agitó por 2 horas mientras se mperatura aumentara a 25°C. Se añadieron solución acuosa sat CO3 y EtOAc, y las dos fases se separaron. La fase acuosa s EtOAc (2X), y la fase orgánica combinada se secó y se evap uedad. El producto crudo se purificó por cromatografía de vap antánea (SP1 ; de 1 :0 a 7:3 de cicIohexano/EtOAc), para dar el c título (889 mg, 1.041 mmol, 80% de rendimiento) como un sólido 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.54 - 8.14 (m, 12 Intermediarios 22 y 23 (2R5S7 )-8-([(í3,5-bis(trifluorometil)fenillmetil metinam onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 t8-diazaespiro[4.51decan-2-carboxil ilo (intermediario 22) y (2S,5S7R)-8-(í(f3,5-bis(trifluorometil)fe til)amino]carbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5ldec oxilato de metilo (intermediario 23) A una solución de (2E,Z)-4-[(2R,4S)-trifluorometil)fenil]metil}(metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfe nilmetil)oxi]carbonil}amino)-4-piperidinil]-2-{[(1 ,1-dimetiletil)(dimeti -2-butenoato de metilo (intermediario 21 , 885 mg, 1.036 mmol) en icó por SP1 (de 1 :0, mesetas a 1 :9, mesetas a 0:1 de ciclohexano dar: Primer eluido: (2R,5S17R)-8-{[{[3,5-bis(trifluorom rboxilato de metilo (intermediario 22, 69 mg, 0.117 mmol, 11 imiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, acetona) d ppm 7.89 (s, 1 H) 7.68 - 7.38 (m, 1 H) 6.74 - 6.90 (m, 2 H) 4.75 (d, 1 H) 4.49 (d, 1 H) 4. .79 (dd, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.44 - 3.55 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.77 - 2.41 (s, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 1 H) 1.86 - 2.02 (m, 3 H) 1.63 - 1.83 - 1.62 (m, 1 H)¡ la estereoquímica relativa de C(8) se ha determi elación dipolar entre CH(8) y CH2(7)eq a 1.71 ppm. La numer os mostrada en la siguiente estructura solo se incluye para co los datos de RMN. rboxilato de metilo (intermediario 23, 385 mg, 0.653 mmol, 6 imiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, acetona) d ppm 7.89 (s, 1 H) 7.68 - 7.41 (m, 1 H) 6.73 - 6.90 (m, 2 H) 4.75 (d, 1 H) 4.49 (d, 1 H) 4. .81 (dd, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.40 - 3.54 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 2.77 - 2.41 (s, 3 H) 2.12 - 2.33 (m, 1 H) 1.79 - 2.11 (m, 4 H) 1.59 - 1.79 ido al traslape de las señales de diagnóstico (CH2(7) y CH2( eoquímica relativa de C(8) se ha asignado después de la deter la estereoquímica relativa del otro diasterómero (intermediario eración de átomos mostrada en la siguiente estructura solo s correlación con los datos de RMN.
Intermediario 24 (método A) [(2R4S)-1 -([((1 ff)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(metil) onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4-piperidinil1carbam lmetilo A una solución de trifosgeno (0.35 g, 1.179 mmol) tato de etilo seco (2.5 mi), se le añadió lentamente una sol ,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4-piperidinil]carbam lmetilo (intermediario 18, 0.98 g, 2.56 mmol) y TEA (0.9 mi) en a seco (5 mi), y la mezcla se agitó por 5 minutos a la misma tem onces, se añadió una solución de {(1 R)-1 -[3,5-bis(triflu impuesto del titulo (1.1 g, 1.618 mmol, 63.2% de rendimiento) c rna blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (s, 1 H) 7.69 - 7.40 (m, 5 H) 7.12 - 7.25 (m, 2 H) 6.85 - 6.96 (m, 1 H) 6.71 - 6. .66 - 5.83 (m, 1 H) 5.18 - 5.30 (m, 1 H) 5.04 - 5.18 (m, 2 H) 4.84 - 4.38 - 4.51 (m, 1 H) 3.34 - 3.45 (m, 1 H) 3.00 - 3.14 (m, 1 H) 2. H) 2.30 (s, 3 H) 1.83 - 2.01 (m, 3 H) 1.57 - 1.78 (m, 1 H) 1.49 C: Rt= 1.05 minutos; m/z= 680 [M+H]+.
Intermediarios 24 (método B) y 25 onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4-piperidinillcarbam metilo (intermediario 24, método B) v [(2 4S)-1-f[{(1 rifluorometil)fenil1etil)(metil)amino1carbonil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil) en-1 -il)-4-piperidinincarbamato de fenilmetilo (intermediario 25) ridinil]carbamato de fenilmetilo (intermediario 18, 4.8 g, 12.55 (4.32 mi) en acetato de etilo seco (20 mi), y la mezcla resultante 5 minutos a 0°C. Entonces, se añadió una solución de trifluorometil)fenil]etil}metilamina (3.74 g, 13.80 mmol) y TEA (3. tato de etilo seco (20 mi) a 0°C, y la mezcla de reacción se ág utos a esta temperatura, y entonces se puso a reflujo por 6 h cla de reacción se diluyó con EtOAc y se le añadió solución sat CO3. Las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo c . La fase orgánica combinada se secó (Na2S04) y se evapo uedad. El producto crudo se purificó por cromatografía de vap antánea (SP1 ; de 1 :0, mesetas a 9: 1 , mesetas a 8:2, a hexano/EtOAc), para dar: Primer eluido: [(2R,4S)-1 -{[{(1 f?)-1 -[3,5-bis(trifluorom (metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1 -il)-4- ridinil]carbamato de fenilmetilo (intermediario 24, método B, 3. ordantes. La numeración de átomos mostrada en la siguiente e se incluye para correlación con los datos de RMN.
UPLC: Rt=1.04 minutos, m/z= 680 [M+H]+.
Segundo eluido: metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1-il)-4-ridini1]carbamato de fenilmetilo (intermediario 25, 3.39 g, 4.9 % de rendimiento) como un sólido blanco.
H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.92 (s, 1 H) 7.57 UPLC: Rt= 1.04-1.05 minutos, m/z= 680 [M+H]+.
La evaporación de las fracciones mixtas, dio 591 m ucto crudo no se purificó más.
Intermediario 26 f(2 4S)-1-m(1 S)-1-[3.5-bis(trifluorometihfen¡netil metiha onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-oxoetil)-4-piperidinincarbamato metilo r azul. La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno dió sulfuro de dimetilo (10 mi, 1 .78 mmol) a -78°C. La mezcla r agitó por 2 días para extinguir el ozonuro residual. El disol poró hasta sequedad, y el producto crudo se purificó por cromato orización instantánea (SP1 ; de 1 :0, mesetas a 6:4, a ohexano/EtOAc), para dar el compuesto del título (848 mg, 1 .2 o una espuma amarillenta. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.66 - 9.77 (m, 1 H ) 7.48 - 7.63 (m, 3 H) 7.26 - 7.39 (m, 5 H) 7.17 - 7.26 (m, 1 H) 6. 1 H) 6.71 - 6.84 (m, 1 H) 5.25 - 5.38 (m, 1 H) 4.89 - 5.02 (m, 2 5 (mt 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 2.91 - 3.09 (m, 3 H) 2.80 (s, 3 H) 2.03 - 2.24 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 1.60 - 1.75 (m, 1 H) 1.49 LC: Rt= 7.19 minutos; MS: m/z=682 [M+H]+ y 704 [M+Naf.
Intermediario 27 (2Z.2a-4-K2R,4SV1 -(f((1 SV1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil1 til)amino1carbonil)-2-(4-fluoro-2'metiifenil)-4-(([(fenilmetit)oxi1carbo no)-4-piperidinin-2-([(1 , 1 -di^ de Se añadió gota a gota DBU (0.341 mi, 2.28 mmo pensión de LiCl (104 mg, 2.465 mmol) y [bis(metiloxi)fosf etiletil)(dimetil)silil]oxi}acetato de metilo {Tetrahedron Lett. 1981 , ; J. Org. Chem. 2006, 71 , 9144-9152, 770 mg, 2.465 mmol) en a o (15 mi), y la mezcla se mantuvo a 0°C por 1 hora. Una so cetonitrilo seco (5 mi), mantenida 0°C por 10 minutos, se añadi ezcla de reacción, y se agitó durante la noche, mientras se de peratura aumentara hasta 25°C. Se añadieron solución acuosa aHCC>3 y EtOAc, y las dos fases se separaron. La fase acuosa EtOAc (2X), y la fase orgánica combinada se secó y se evap uedad. El producto crudo se purificó por cromatografía de vap antánea (SP1 ; de 1 :0 a 8:2 y entonces mesetas a ohexano/EtOAc), para dar el compuesto del título (734 mg, 0.8 6% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.93 (s, 1 H) 7.5 6 - 7.46 (m, 7 H) 6.91 (dd, 1 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 5.48 (t, 1 H) 5. 1 H) 4.86 - 5.04 (m, 2 H) 4.34 (d, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 2.74 - 3.49 0 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 1.54 - 2.10 (m, 4 H) 1.48 (d, 3 H) 0.90 (s, 6 H); UPLC: Rt= 1.22 minutos, m/z= 868 [M+H]+.
Intermediarios 28 y 29 (2 5S7R)-8-([((1 S)-1 3,5-bi$(trifluorometinfenilletil)(me o1carbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 l8-diazaespiro[4.5]decan-2-oxilato de metilo (intermediario 28) y (2S,5S,7R)-8-(f((1 rifluorometil)fenil1etil)(metil)aminolcarbonil|-7-(4-fluoro-2-metilfenil) aespiro[4.51decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 29) A una solución de (2Zf 2£)-4-[(2R,4S)-1-{[{(1 rifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil) nilmetil)oxi]carbonil}amino)-4-piperidinil]-2-{[(1 , -dimetileti!)(dimeti 2-butenoato de metilo (intermediario 27, 734 mg, 0.846 mmol) en mediario 28, a 0:1 y mesetas a 0:1 de ciclohexano/EtOAc par mediario 29), para dar: Primer eluido: (2R,5S,7 )-8-{[{(1 S)-1-[3,5-bis(triflu ]etil}(metil)am¡no]carbonil}-7-(4 luoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro n-2-carboxilato de metilo (intermediario 28, 95 mg, 0.157 mmol, endimiento) como una goma blanca. 1H RMN (400 MHz, acetona) d ppm 7.87 (s, 1 H) 7.66 - 7.34 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 2 H) 5.56 (q, 1 H) 4.26 (dd, 1 H) 3. 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.74 - 2.91 (s, 3 H) 2.10 - 2.31 (m, 1 H) 1.66 - 2.03 (m, 6 H) 1.60 (d, 3 H) la estereoquímica relativa de CH(8) se determinó por corr lares entre CH(8) y CH2(7)eq (1.76 ppm) y CH2(7)ax (1.52 p eración de átomos mostrada en la siguiente estructura solo s correlación con los datos de RMN. o 2& n-2-carboxilato de metilo (intermediario 29, 324 mg, 0.537 mm ndimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, acetona) d ppm 7.87 (s, 1 H) 7.66 - 7.34 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 2 H) 5.49 - 5.61 (m, 1 H) 4.29 (d, 4 (m, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.37 - 3.51 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.75 - 2. .41 (s, 3 H) 2.13 - 2.30 (m, 1 H) 1.59 (d, 3 H) 1.53 - 2.05 (m, 7 H). raslape de las señales de diagnóstico (CH(7)eq y CH( eoquímica relativa de CH(8) se asignó después de la confirm diasterómero (intermediario 28). La numeración de átomos mo guiente estructura solo se incluye para correlación con los datos d Intermediario 30 [(2 ?.4S)-1-(r((1 )-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil)(metil) >onil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-oxoetil)-4-piperidinil]carbamato metilo En una solución de [(2R,4S)-1 -{[{(1 ff)-1-[3,5-bis(triflu l]etil}(metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propen-1-il ridiniljcarbamato de fenilmetilo (intermediario 24, 1.2 g, 1.766 rometano (DCM) seco (40 mi), a -78°C, se burbujeó ozono has cla cambiara a color azul (7 minutos). Se burbujeó entonces 30 minutos a la misma temperatura, y la mezcla se volvió inco UPLC: Rt= 0.96 minutos (pico largo), m/z= 682 [M+H]\ Intermediario 31 ((2Rt4S)-1 í((1 R)-1-f3,5-bis(trifluorometil)fenilletill(meti onil)-2-(4 luoro-2-metilfenil)-4 (2£/2Z)-3-(metiloxi)-2-propen-1 -il1 Se suspendió cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio 81 mmol) en 5 mi de THF seco bajo atmósfera de N2. A est riada a -30°C, se le añadió en porciones ter-butóxido de potasio 81 mmol): se observó un color rojo intenso. La solución se a i ermediario 30), y se dejó que la temperatura se elevara hasta ter biente. Se dejó agitando por 1 hora. La reacción se enfrió de nu °C, y se le añadió gota a gota más solución de iluro (2 mi) a la cción y se dejó a temperatura ambiente por 4 horas. Se añadió zcla de reacción, y la fase orgánica se lavó con NH4CI acuoso y dos fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na ido se filtró y el disolvente se removió al vacío. El residuo se p matografia de vaporización instantánea (cartucho flash master pe g eluyendo de 100% Cy a 70%:30% Cy:EtOAc). Se reco ciones relevantes y el disolvente se removió, dando el compuest 5 mg, 0.102 mmol, 30.3% de rendimiento) como una espum LC: 2 picos, Rt= 1.02 y 1 .04 minutos, m/z= 710 [M+H]+ y 732 izcla de isómeros geométricos (E/Z).
Intermediario 32 (5SJR)-8-f[((1 R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenilletil)(metina onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-hidroxi-1 ,8-diazaespiro[4.51decan-1 oxilato de fenilmetilo F A una solución de {(2R,4S)-1 -{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-meti /2Z)-3-(metiloxi)-2-propen-1 -tl]-4-piperidinil}carbamato de f rmediario 31 , 140 mg, 0.099 mmol) en tetrahidrofurano (THF) se le añadió HCI 2N (0.148 mi, 0.296 mmol), y la reacción ando durante la noche a temperatura ambiente. A la sol Intermediario 33 (5S7 )-8-(í((1 ffl-1 -[3.5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(meti onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4.51decan-1-oxilato de fenilmetilo A una suspensión de clorocromato de piridinio (PCC) ( 7 mmol) en DCM (2 ml), se le añadió una solución de (5S,7R)-8--bis(trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metil oxi-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-1-carboxilato de fenilmetilo (inter 107 mg) en DCM (2 ml), y la mezcla de reacción se dejó a peratura ambiente por 1 hora. Se añadió más clorocromato de ) (66.5 mg, 0.307 mmol), y la mezcla de reacción se dejó Intermediario 34 1-(fenilmetil¾(5S7RW til)aminolcarbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-aespiro[4.5]decan-1 ,3-dicarboxilato de 3-metilo CH, A una solución de (5S,7R)-8-{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfen¡l) diazaespiro[4.5]decan-1-carboxilato de fenilmetilo (intermediario en tetrahidrofurano (THF) (2 mi), a -78°C, se le añadió LiHMDS ( 7 mmol), y se dejó agitando a esta temperatura por 1 hora. S oformiato de metilo (0.019 mi, 0.245 mmol) a la misma tempera .34 (d, 1 H) 3.99 (t, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.58 - 3.44 (s, 3 H) 1.54 - 2.45 (m, 6 H) 1.47 (d, 3 H). Mezcla de dos diaste orción -50:50 (por ejemplo, visible en la señal de CH(6), ación en el espectro). La numeración de átomos mostrada en la ctura solo se incluye para correlación con los datos de RMN.
UPLC: Rt= 0.96 minutos, m/z= 752 [M+H]+; HPLC: tos.
Intermediario 35 (5S,7ffl-8-([((1 )-1-í3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(metil) bonil>-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4.5ldecan-3-boxilato de metilo Se disolvió 1 -(fenilmetil)(5S,7R)-8-{[{(1 (trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil -diazaespiro[4.5]decan-1 ,3-dicarboxilato de 3-metilo (intermediarl l) en metanol (3 mi), se le añadió Pd/C (8.83 mgf 8.30 µ?t Intermediario 36 (5S7ffl-8-fr((1 ffl-1 -f3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil m onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)- ,8-diazaespiro[4.51decan-3-carboxiía lo F Una solución de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1 0 mmol) y (5Sf7R)-8-{[{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorom (metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-diazaespir an-3-carboxilato de metilo (intermediario 35, 36 mg) en diclor N\) (2 ml), se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcl CH, UPLC: Rt= 0.92 minutos, m/z= 632 [M+H]+.
Este intermediario se disolvió en metanol (2 mi) y a la riada hasta 0°C, se le añadió cianoborohidruro de sodio (10.99 ??). Una solución de HCI 1.25 M en MeOH se le añadió mante alrededor de 3 a 4, y la reacción se dejó agitando a temperatura 4 horas. A la solución se añadieron solución saturada de NaHCC capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se com filtraron a través de un tubo separador de fases y se concentr ducto crudo se purificó por SP4 (cartucho 12M; eluyente de 90:1 1.48 (d, 3 H) 1.34 - 2.13 (m, 6 H); la muestra consiste en una m diasterómeros (visible en la señal de OCH3(22)). La numer os mostrada en la siguiente estructura solo se incluye para co los datos de RMN.
UPLC: Rt= 0.71 minutos, rri/z= 604 [M+H]+.
Intermediario 37 (2 4E^-A/ (1 ff)-1-r3<5-bis(trifluorometil)fenil1etil>-2-(4-f ilfenil)-4-(hidroxi¡mino)-A/-metil-1-piperidincarboxamida C, entonces se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1.212 ol) y bicarbonato de sodio (1.199 g, 14.27 mmol), y la mezcla S C por 2 horas. El disolvente se removió al vacío, entonces se Ac, seguido de solución saturada de NaHC03 y agua. Las dos araron, y la fase orgánica se secó y se evaporó, para dar el comp lo (4.1 g, 7.89 mmol, 100% de rendimiento) como una mezcla de métricos (E/Z); UPLC: 2 picos, Rt= 0.84 y 0.86 minutos, m/z= 520 Intermediario 38 (2ffl-A/-((1 )-1 3,5-bis(trifluorometil)fenilletil}-2-(4-fí tilfenil)-A/-metil-4-nitro-1 -piperidincarboxamida s se filtraron y se lavaron con CH3CN. El volumen de la soluci redujo, y se diluyó con Et20 y solución saturada de NaHC03. Las araron, se lavaron con solución saturada de Na2S203, agua y urada de NaHC03 hasta la desaparición de MCPBA. La fase or ó sobre Na2S0 y se evaporó, para dar el compuesto del título (4 ol, 97% de rendimiento) como una mezcla de diasterómeros; s, Rt= 0.94 y 0.96 minutos, m/z= 536 [M+H]+.
Intermediario 39 2-í(2R4ffl-1-(f((1 ffl-1-f3.5- bis(trifluorometil)fenilletil)(me ino1carbonil)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-nitro-4-piperidinil1butanodio etilo ió maleato de dimetilo (0.584 mi, 4.67 mmol). La mezcla ndo a temperatura ambiente por 4 horas y a 40°C por 1 hora, y e adieron agua y EÍ20. Las dos fases se separaron, y la capa se lavó con HCI 1 N. La fase orgánica se secó sobre Na2S oró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatog rización instantánea (cartucho 40M; eluyendo de 9:1 a 7:3 Cy: dar dos lotes del compuesto del título: Primer lote (388 mg, 0.571 mmol, 61.1% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.00 (s, 1 H) 7.68 - 7.28 (m, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 6.73 - 6.86 (m, 1 H) 5.25 - 5. .05 (d, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.27 - 3.45 (m, 1 H) 2.71 - 2.92 (m, 4 H) 2.30 (s, 3 H) 1.53 - 2.47 (m, 4 H) 1.48 (d, 3 H); la iste en una mezcla de dos diasterómeros en CH(9) (~55:4 eoquímica relativa anti se ha determinado por correlaciones d CH 9 CH2 5 ax. La numeración de átomos mostrada en la Segundo lote (1 11 mg, 0.163 mmol, 17.49% de rendimie Intermediario 40 (5 7R)-8-([{(1 f?)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenilletil)(metil)a onil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-diazaespirof4.51decan-4- oxilato de metilo Se disolvió 2-[(2R,4R)-1-{[{(1 R)-1 -[315-bis(thfluorom (metil)amino]carbonil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-nitro-4-piperidinil]- nodioato de dimetilo (intermediario 39, 250 mg, 0.368 mmol) en Intermediario 41 (5 7 )-8 [((1 ^)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(metil)a (4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5ldecan-4-carboxil Una solución de tetrafluoroborato de trimetiloxonio ( 6 mmol) y (5R,7R)-8-{[{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorom (metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-oxo-1 ,8-diazaespi an-4-carboxilato de metilo (intermediario 40, 70 mg, 0.1 13 orometano (DCM) (3 mi), se agitó a temperatura ambiente d ajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se filtraron un tubo separador de fases y se concentraron. El producto ficó por SP4 (cartucho 12M, eluyendo de 90%: 10% a EtOAc). Se recogieron las fracciones relevantes, dando el comp o (12 mg, 0.020 mmol, 17.54% de rendimiento) como un dias vidual. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.99 (s, 1 H) 7.6 3 (dd, 1 H) 6.89 (dd, 1 H) 6.76 (t, 1 H) 5.20 - 5.40 (m, 1 H) 4.43 T (s, 3 H) 3.1 1 - 3.19 (m, 1 H) 3.01 - 3.10 (m, 1 H) 2.89 - 2.97 (m, 88 (m, 1 H) 2.71 (st 3 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 1.85 - 2 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.53 - 1.60 (m, 2 H) 1.46 (d, 3 H) 1.38 - 1.50 ( ar del traslape de algunas señales (H10eq y H6eq), que rmación errónea, pudo asignarse la estereoquímica con bas uientes datos de NOE: 1. No se observó NOE de H4 con H9ax o H7ax, s UPLC: Rt= 0.71 minutos, m/z= 604 [M+H]+.
Intermediario 42 (5SJffl-<V^(iro-H3.5-bi^ enil)-/\/-metil-2-oxo- 8-diazaespiror4.51decan-8-carboxamida 0.096 mmol, 95% de rendimiento); UPLC: Rt= 0.81 minutos, r H]+; MS: m/z= 560 [M+H]+ y 582 [M+Na]+.
Intermediario 43 (2S,5S7R)-8-([((1 R)-1 -[315-bis(trifluorometil)fenil1etil)(me no1carbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5ldecan-1.2 rboxilato de1-(1 , 1-dimetiletil) 2-metilo trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil aespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 13, 12 2 g, 17.43 mmol, rendimiento de 87.7%).
UPLC: Rt= 1.04 minutos, m/z 704 [M+H]+.
Intermediario 44 (2Rt5S,7R)-8-([{(1 R)-1-[3<5-bis(trifluorometil)fenilletil)(me o1carbonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metil-1 ,8-diazaespiro[4.51de oxilato de metilo, e Intermediario 45 (2S,5S,7R)-8-(f((1 R)-1-f3,5-bis(trifluorometil)fenil1etilKme no1carbonil|-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-metil-118-diazaespiro[4.51de oxilato de metilo nces yodometano (0.355 ml, 5.68 mmol), y la mezcla de reacción 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se desac uera (1 ml), se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato 0 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04), se filtra poró al vacio. El residuo se disolvió en diclorometano (15 r ción bajo agitación se enfrió hasta 0°C. Se añadió TFA (5 ml, 64. mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1.30 horas. El disolv eso de TFA se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en tato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 (5 ml). nica se secó, se filtró y se evaporó, y el residuo se pur atografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice us age SNAP de 50 g como columna y ciciohexano a ciclohexano/a 1 :1 como eluyente, dando los compuestos del título: Intermediario 44: 308 mg, 0.499 mmol, rendimiento de 3 Intermediario 46 (2R,5S7R)-N-((1 R)-1 3,5-bis(trifluorometinfenil1etilV7-(4 etilfenil)-N,2-dimetil-2-([(trimetilsilil)oxi1metil)-1 ,8-diazae$piro[4.51d oxamida A una solución de (2R,5S,7R)-N-{(1 trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(hid -diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida (ejemplo 18, 80 mg, 0.136 orometano (DCM) (2 ml), se le añadió TEA (0.021 ml, 0.149 m zcla de reacción se agitó a 0°C por 5 minutos. Se añadió gota a g (0.026 ml, 0.204 mmol), y la mezcla se agitó a la misma te Intermediario 47 (2R,4S,8a,R)-N-{(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenilletiH-2-etilfeniQ-S'-hidroxi-N.Sa'-dimetilh^ lo[2 , 1 -cl[1 ,4loxazin1-1 -carboxamida F Se disolvió etanodial (0.218 ml, 1.904 mmol) en acet y se agitó a temperatura ambiente. Una solución de (2R.5S.7R) imetilsilil)oxi]metil}-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida (inte 84 mg, 0.127 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió gota a Intermediario 48 (2S,5SJR)-N-{(1 R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)-7-(4 etilfenil)-N,2-dimetil-2-{[(trimetilsilil)oxi]metil>-1 t8-diazaespirof4.51d oxamida F A una solución de (2S,5S,7R)-N-{(1 trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2.(hidroxim diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamída (ejemplo 19, 80 mg, 0.136 orometano (DCM) (2 mi), se le añadió TEA (0.021 mi, 0.149 mr cla de reacción se agitó a 0°C por 5 minutos. Se añadió gota a g (0.026 mi, 0.204 mmol), y la mezcla se agitó a la misma te Intermediario 49 (2R^S,8a,S)-N-((1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)-2- F Se disolvió etanodial (0.229 ml, 1.995 mmol) en acet , y se agitó a temperatura ambiente. Una solución de (2S,5S,7R) ,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-N,2-dime imetilsilil)oxi]metil}-1 t8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida (inte 88 mg, 0.133 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió gota a Intermediario 50 (2R,4S,8a,S)-N-((1 R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil1etilV2 etilfenil)-3'-hidroxi-N-metilhexahidro- H-spiro[piperidin-4,6'-pirrolof 41oxazin1-1-carboxamida F Se disolvió etanodial (0.299 mi, 2.61 mmol) en aceton , y se agitó a temperatura ambiente. Una solución de (2S,5S,7R) ,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(hidro il-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida (ejemplo 26, 100 ol) en acetonitrilo (1 mi) se añadió gota a gota, y la mezcla s iperatura ambiente por 30 minutos, y entonces se le Intermediario 51 (2R,4S,8a'R)-N-((1 R)-1-[3,5-bis(tr^ etilfenil)-3'-hidroxi-N-metilhexa ,41oxazin1-1-carboxamida F Se disolvió etanodial (0.299 ml, 2.61 mmol) en aceto , y se agitó a temperatura ambiente. Una solución de (2R,5S,7R )5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-(hidroximeH til-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida (ejemplo 24, 100 ol) en acetonitrilo (1 ml) se añadió gota a gota, y la mezcla s peratura ambiente por 30 minutos, y entonces se l Intermediario 52 (2R)-2-(([( 1 < 1 -dimetiletil)oxilcarbonil)amino)-4-pentenoat ilo A una suspensión de ácido (2R)-2-amino-4-pentenoico ( ??, Aidrich) en metanol seco (60 mi) enfriado a 0°C por un baño una atmósfera de argón, se añadió cuidadosamente cloruro 1 mi, 104 mmol) durante 10 minutos, manteniendo la temperatur jo de 10°C. El sólido se disolvió, y se dejó que la solución ogénea alcanzara la temperatura ambiente, y se dejó agitando d he.
La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el residuo se mi).
Después de desecación sobre Na2S04 y evapora lvente, se recuperaron 16 g de material crudo como un aceite inc purificó con cromatografía de vaporización instantánea de S1O2 ), eluyendo con ciclohexano/AcOEt 9/1 (Rf=0.3). La evaporaci teriales volátiles dio el compuesto del título (12 g, 52.3 mmol, dimiento) como un aceite incoloro.
UPLC: Rt= 0.68 minutos, m/z= 230 [M+H]+.
RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 5.53 - 5.84 0 - 5.36 (m, 3 H), 4.27 - 4.53 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 2.31 - 2.77 6 (s, 9 H).
Intermediario 53 (2R)-N-((1 R)-1 -[3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)-2-(4-fluoro tilfenil)-N-metil-4-metiliden-1 -pipertdincarboxamida ió bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.60 g, 12.89 mmol), y la rilla homogénea resultante se calentó a reflujo por 1 hora. La su sa espesa se enfrió entonces a -15C°, y una solución de (2R)-N -bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo-1 - ridincarboxamida (véase el documento WO0232867, 5 g, 9.91 seco (20 mi) se añadió gota a gota a la mezcla en aproximada utos, no permitiendo que la temperatura interna excediera los -1 \ de la adición, el color cambió a anaranjado, y después de 10 mi peratura del baño se elevó a 0°C. La reacción se dejó agitand peratura por 10 minutos, y entonces a temperatura ambiente s.
La mezcla de reacción se desactivó con NH4CI satu agua (30 mi). Se recogió con AcOEt (200 mi). Las fases se sep se acuosa uno se extrajo de nuevo con AcOEt (200 mi). La capa binada se secó sobre MgS04 y se evaporó hasta sequedad. El 2-2.68 (m,4H), 1.54 (d, 3 H).
Intermediario 54 (2R,4E -[(2R)-1-(f((1R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenineti no1carbonil>-2-(4-fluoro-2-metilfenin-4~piperidtnilidenl-2-({[( ,1- Una solución de (2R)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)f fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-metiliden-1-piperidincarboxamida ermediario 53, 3 g, 5.97 mmol) y (2R) etiletil)oxi]carbonil}amino)-4-pentenoato de metilo (4.11 g, 17.91 hexano/AcOEt de 8/2 a 7/3 dio, después de la evaporación del di mpuesto del título como una espuma blanquecina (3.92 g, 5.5 de rendimiento) como mezcla de isómeros E/Z.
UPLC: Rt=1 .05 minutos, m/z=704 [M+H]+; y Rt=1. 704 [M+H]+.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.98 (s, 1 H). 7.72 ( - 7.44 (m, 5 H), 3.74 - 5.55 (m, 5 H), 3.61 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2 .07 - 3.47 (m, 6 H), 1 .46 - 1 .58 (m, 3 H), 1 .36 (s, 9 H).
Intermediario 55 (2R7R)-8-([((1 R)-1 3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil)(metil)a onil>-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-yodo-1 ,8-diazaespiro[4.5ldecan-2-oxilato de metilo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota TFA (5 l), y la solución se agitó a 0°C por 3 horas.
La mezcla se evaporó hasta sequedad sin calentamie entonces con solución acuosa de K2C03 al 10% (20 mi) y DC fases se separaron, y la fase acuosa uno se extrajo de nuevo c 0 mi). La capa orgánica combinada se secó sobre Mg2S centraron hasta sequedad, para obtener un residuo crudo de 1.13 espuma café pálido, usada sin más purificación en el siguiente zación con yodo.
Segundo paso: Al residuo crudo proveniente del paso 1 , 1.132 g, en a o (15 mi) bajo N2 a temperatura ambiente, se le añadió bicarb io sólido (0.537 g, 6.39 mmol), seguido en porciones de yodo sóli .39 mmol).
La mezcla se dejó agitando durante ia noche a te o (867 mg, 1.189 mmol, 55.8% de rendimiento; Rf de la mancha= e la mancha=0.51 , ciclonexano/AcOEt 1/1 ).
UPLC: Rt=0.89 minutos, m/z=730 [M+H]+, Rt=0.9 =730 [ +H]+; Rt=1.02 minutos, m/z=730 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 7.81 (s, 1 H), 7. 7.14 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 - 6.92 (m, 2 H), 5.39 - 5.70 (m, 1 H), 3.8 3 H), 3.81 (s, 3 H). 2.77 - 3.43 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H) (m, 6 H), 1.49 (s, 3 H).
EJEMPLO 1 ,7R)-N8 (1R)-1-r3,5-b¡s(trif1uorometil)feninetil)-7-(4-f1uoro-2-m uchos de sílice (primera vez: de 1 :0 a 95:5 DCM/MeOH; seg Ac, y luego 97.5:2.5 DCM/NH3 0.5M en MeOH), para dar el comp (4.7 mg, 7.99 pmol, 80% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 - 8.03 (m, 1 (m, 2 H) 7.29 - 7.37 (m, 1 H) 7.12 - 7.20 (m, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 2 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 5.27 - 5.38 (m, 1 H) 4.34 - 4.43 - 3.64 (m, 1 H) 3.16 - 3.25 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 2.67 - .30 - 2.41 (m, 3 H) 1.96 - 2.08 (m, 1 H) 1.62 - 1.80 (m, 2 H) 1.38 EJEMPLO 2 .7R)-NB-f(1R)-1-f3.5-bÍ8(trifluoromet¡nfenil1etilV7-(4-fluoro-2-m poró hasta sequedad, y el producto crudo se purificó por medio uchos de sílice (de 1 :0 a 97.5:2.5 DCM/NH3 0.5 M en MeOH), par S del compuesto del título como un aceite incoloro (cantidad total: 5 mmol, 84% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.90 - 8.08 (m, í (m, 2 H) 7,26 - 7.46 (m, 1 H) 7.04 - 7.23 (m, 2 H) 6.84 - 6.96 (m, 80 (m, 1 H) 5.24 - 5.41 (m, 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 - 3.25 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 2.61 - 2.87 (m, 3 H) 2.35 (s, 10 (m, 1 H) 1.62 - 1.84 (m, 2 H) 1.38 - 1.60 (m, 8 H).
EJEMPLO 3 (2 5SJR)-<Ve^(1R)-1 3,5-bis(trifluorometil)feninetil)-7-(4-flu ía. El disolvente se evaporó hasta sequedad, y el producto ficó en un carucho de sílice (2 g) (primero EtOAc, y entonces /NH3 0.5 M en MeOH), para dar 17.8 mg del compuesto del tít espuma blanca.
H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 8.00 (s, 1 H) 7.7 (d, 1 H) 7.15 (dd, 1 H) 7.03 (d, 1 H) 6.92 (dd, 1 H) 6.78 (t, 1 H) .14 (dd, 1 H) 3.47 (t, 1 H) 3.27 - 3.38 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.7 (s, 3 H) 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 1.68 - 1.85 (m, 3 H) 1.52 - 1.68 (m, 3 H) 1.39 - 1.54 (m, 1 H). El análisis por RMN reveló la presenci cantidad de DCM (-55% en p/p). HPLC: Rt 4.90 minutos. Est directamente en el siguiente paso.
EJEMPLO 4 rhidrato de (2 SSt7R)-/V8 (1 )-1-r3.S-bis(trifluorometinfenine ro-2-metilfenil)-A -metil-1,8-diazaespirof4.51decan-2,8-dicarb dió gota a gota HCI 1 N en éter dietílico (0.039 mi, 0.039 m zcla de reacción se agitó por 30 minutos. El disolvente se evap uedad, para dar el compuesto del título (18.1 mg) como un sólido 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 9.29 (br. s., 1 H) 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.74 (br. s., 1 H) 7.69 (s, 2 H) 7 6.96 (dd, 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 1 H) 5.20 - 5.36 (m, 1 H) 4.07 - 4.3 6 - 3.47 (m, 1 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 37 (m, 3 H) 1.78 - 2.20 (m, 7 H) 1.47 (d, 3 H). El análisis por RM sencia de una gran cantidad de DCM (-20% en p/p). HPLC utos.
Este lote del compuesto del título se secó bajo vacio he a 40°C, para dar 14 mg.
EJEMPLO 5 aespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 13, 24.1 ol) en amoníaco 7N en MeOH (5 mi, 35.0 mmol), se agitó a 25°C isolvente se evaporó hasta sequedad, y el producto crudo se pu es en cartuchos de sílice (2 g) (primera vez: con EtOAc, y 5:2.5 DCM/NH3 0.5 M en MeOH, y segunda vez: de 98.75: 1.2 M/IMH3 0.5 M en MeOH), para dar el compuesto del título (22.5 ol, 96% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.92 - 8.05 (m, 1 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 6.87 - 6.97 (mt 83 (m, 1 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 6 - 3.38 (m, 1 H) 2.57 - 2.85 (m, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 3 H) 1.98 - 2 1.41 - 1.82 (m, 10 H).
EJEMPLO 6 orhidrato de (2S,5SJ ¾ - (1 )-1-f3,5-bis(trifluorometihfenin an-2,8-dicarboxamida (ejemplo 5, 21 mg, 0.036) en éter dietílico ( ñadió HCI 1 en éter dietílico (60 µ?, 0.060 mmol), y la mezcla de gitó por 30 minutos. El disolvente se evaporó hasta sequedad, p puesto del título (23.8 mg, rendimiento cuantitativo) como eo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cf6) d ppm 7.61 - 8.07 (m, 5 (m, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 1 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 5.23 - 5.34 (m, 31 (m, 2 H) 3.26 - 3.47 (m, 1 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 - 2.66 (m, 11 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H). Presencia de protones de gión entre 8.30 y 9.66 ppm.
EJEMPLO 7 ^SJR^- ÍS^-bisttrifluorometinfeninmeti^^-fluoro^-me A^-metil-I.B-diazaespiro^.SIdecan^^-dicarboxamida nte la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad, y el o se purificó por cromatografía de vaporización instantánea [car g), de 1 :0 a 95:5 DCM/MeOH], para dar el compuesto del título ( 3 mmol, 87% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (s, 1 H) 7.61 - 7.32 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 6.92 (d, H) 4.65 (d, 1 H) 4.36 (d, 1 H) 4.15 (d, 1 H) 3.44 - 3.59 (m, 1 H) .93 (s, 3 H) 2.75 (t, 1 H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.99 - 2.21 1 - 1.93 (m, 6 H) 1.45 (t, 1 H); HPLC: Rt 4.88 minutos; MS: H]+.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de (2 5S,7R)-A/B-{r3tS-bis(trifluorometil)feninmetil oro-2-metilfenil)- -metil-1 ,8-diazaespiroí4.51decan-2,8-dicarb cla resultante se agitó por 30 minutos. El disolvente se evaporó, ompuesto del titulo (40 mg, 0.065 mmol, 82% de rendimiento) c uma blanca. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.49 - 9.85 (m, 1 (m, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 7.69 (br. s. , 1 H) 7.61 (s, 7 (m, 1 H) 6.96 (d, 1 H) 6.84 (t, 1 H) 4.65 (d, 1 H) 4.35 (d, 1 H) 4. 1 H) 4.20 (dd, 1 H) 3.47 (d, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 2.79 (t, 1 H) 2.41 - 2 .36 (s, 3 H) 1.75 - 2.23 (m, 7 H)¡ HPLC: Rt 4.84 minutos (base li = 575 [M+H]+ (base libre).
EJEMPLO 9 A^-metil-1,8-diazaespiror4.51decan-2,8-dicarboxamida o e. El disolvente se evaporó hasta sequedad, y el producto icó por cromatografía de vaporización instantánea (cartucho de Si a 95:5 DCM/MeOH), para dar el compuesto del título (74.4 m l, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.95 (s, 1 H) 7.61 - 7.28 (m, 2 H) 6.84 - 6.97 (m, 2 H) 6.78 (t, 1 H) 4.63 (d, 1 H) 4.3 - 4.22 (m, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.33 - 3.42 (m, 1 H) 2.93 (s, H) 2.65 (br. s., 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.01 - 2.16 (m, 1 H) 1.38 - 1.85 C: Rt= 4.91 minutos; MS: m/z= 575 [M+H]+ y 597 [M+Na]+.
EJEMPLO 10 lorhidrato de (2S,5SJR)-/V6-ir3,5-bis(trif1uorometil)fenil1metil| ro-2-metilfenil)- V8-metil-1 l8-diazaespiro[4.51decan-218-dicarb o cla resultante se agitó por 30 minutos. El disolvente se evap uedad, para dar el compuesto del titulo (61.7 mg, 0.101 mmol, dimiento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50 - 9.86 (m, 1 0 (m, 1 H) 7.87 - 8.01 (m, 2 H) 7.67 (s, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.20 - 7 .90 - 7.00 (m, 1 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 4.58 - 4.70 (m, 1 H) 4.31 ) 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 3.42 - 3.54 (m, 1 H) 2.95 (s. 3 H) 2.75 - 2.8 4 - 2.67 (m, 11 H). HPLC: Rt= 4.82 minutos (base libre); MS: -H]+ y 597 [M+Na]+ (base libre).
EJEMPLO 11 (2f?,5S.7R)-/V8 (1S)-1-f3,5-bis(trifluorometi fenilletil)-7-(4-nu metHfenin-A/B-metil-1.8-dia2ae3piro[4.51decan-2.8-dicarboxa o e. El disolvente se evaporó, y el producto crudo se pur atografía de vaporización instantánea (cartucho de Si, 5 g; de 1 : /MeOH), para dar el compuesto del titulo (63.3 mg, 0.108 mm endimiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.93 (s, 1 H) 7.56 - 7.31 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 6.90 (d, H) 5.27 - 5.43 (m, 1 H) 4.14 (d, 1 H) 3.41 - 3.56 (m, 1 H) 3.23 - 3 .84 (s, 3 H) 2.72 (t, 1 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 2.06 - 2 .53 - 1.87 (m, 6 H) 1.49 (d, 3 H) 1.42 (t, 1 H)¡ HPLC: pico en utos; MS: m/z= 589 [M+Hf y 61 1 [M+Na]+.
EJEMPLO 12 rhidrato de (2Wt5S<7 )-A 8-{(1 S)-1-f3t5-bis(trifluorometil)fenil1e ro-2-metilfenil)-^-metil-1 <8-diazaespirof4.51decan-2,8-dicarb se le añadió HCI 1 M en Et20 (200 µ?_, 0.200 mmol), y la mezcla r gitó por 30 minutos. Entonces, el disolvente se evaporó hasta s dar el compuesto del titulo (57.4 mg, 0.091 mmol, 99% de rendi 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.35 - 9.68 (m, 1 (m, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.56 (s, 5 (m, 1 H) 6.94 (d, 1 H) 6.80 (t, 1 H) 5.28 - 5.39 (m, 1 H) 4.13 - 4 .44 (d, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 2.77 (t, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 1 H) 2.3 - 2.21 (m, 7 H) 1.50 (d, 3 H); HPLC: Rt= 4.95 minutos (base li = 589 [M+H]+ (base libre).
EJEMPLO 13 (2S,5SJffl-^-f(1S)-1-r3,5-bis(trif]uorometil)fen¡netil)-7-(4-fluo metilfenil)-^ -metil-1 ,8-diazaespiror4.51decan-2,8-dicarboxa o e. El disolvente se evaporó, y el producto crudo se pur atografía de vaporización instantánea (cartucho de Si, 5 g; de 1 : /MeOH), para dar el compuesto del título (76.1 mg, 0.129 mmol, imiento) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.94 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 6.84 - 6.96 (m, 2 H) 6.71 - 6.81 (m, 0 (m, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.57 (m, 1 H) 3.24 - 3.40 (s, 3 H) 2.59 - 2.78 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 1. 0 H). HPLC: Rt= 4.91 minutos; MS: m/z=589 [M+H]+ y 61 1 [M+N EJEMPLO 14 rhidrato de (2Si5St7ffl-A 8-((1 S)-1 -f3,5-bis(trif1uorometil)fenil1e ro-2-metilfenil)--V8-met¾M,8-diazaespiro[4.51decan-2,8-dicarb O gitó por 30 minutos. Entonces, el disolvente se evaporó hasta s dar el compuesto del titulo (68.2 mg, 0.109 mmol, 96% de ren o un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.67 (br. s., 1 H) H) 7.87 - 8.00 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.55 (s, 2 H) 7.13 - 7.32 (m, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 1 H) 5.25 - 5.43 (m, 1 H) 4.07 - 4.38 (m, 2 1 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.71 - 2.91 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.78 - 1.50 (d, 3 H); HPLC: Rt= 4.93 minutos (base libre); MS: pico en -H]+ y 61 1 [M+Na]+ (base libre).
EJEMPLO 15 O 0 mmol) en agua (0.2 mi). La mezcla de reacción se dejó ag eratura ambiente durante la noche. Entonces, la solución se por 12 horas más. Los disolventes se removieron al vacío, el r varias veces con Et20 y el sólido se secó bajo vacío, dando el co título (20.3 mg, 0.033 mmol, 91% de rendimiento) como una m terómeros, proporción estimada, aproximadamente 2: 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.99 (s, 1 H) 7.7 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.98 (m, 1 H) 6.66 - 6.82 (m, 1 H) 5.20 - 5 .06 - 4.25 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.55 - 3.57 (m, 5 H) 2.33 (s, 3 H 1.06 - 2.06 (m, 6 H).
EJEMPLO 16 4S,5RJR)-8 r((1R)-1-r3t5-bisítrif1uorometil)fenilletil)(metil)am bonil)-7-(4-fluoro-2-metilfenil¾-1 (8-diazaespirof4.51decan-4-car de litio Se disolvió (SRJRJ-e-ÍKíl RJ-l -ia.S-bisítrifluorom metil)amino]carbonil}-7-(4 luoro-2-metilfenil)-1 ,8-diazaespiro[4.5 oxilato de metilo (intermediario 41 , 12 mg, 0.020 mmol) en met y agua (0.3 mi). A la mezcla se le añadió LiOH acuoso (0.918 ??), y la mezcla de reacción se dejó agitando durante la noche a 1. sin NOE con H9ax ni H7ax, sugiriendo estereoquími o se esquematiza. 2. NOE observado en H4/H10ax y H4/H10eq, i reoquímica en 4 y confirmando la estereoquímica en 5. La nume os mostrada en la siguiente estructura solo se incluye para c los datos de RMN.
UPLC: Rt= 0.67 minutos, m/z= 590 [M-Li+2H]+.
EJEMPLO 17 7ffl-AM(1R)-1 3,5-bis(tri^ A/-metil-1¾8-diazaespiro[4.51decan-8-carboxamida Una solución de tetrafluoroborato de trimetiloxonio ( 36 mmol) y (5S17R)-N-{(1 R)-1 -[3I5-bis(trifluorometil)fenil]et¡l}-7-(4 ilfenil)-N-metil-2-oxo-1 ,8-diazaespiro[4.5]decan-8-carboxamida rmediario 42, 17 mg, 0.030 mmol) en diclorometano (DCM) ( ó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se lavó con urada de NaHCC , y la capa acuosa se extrajo con DCM. L centraron. El producto crudo se purificó por SP4 (cartucho 12 ; 0%:10% a 50%:50% Cy:EtOAc). Se recogieron las fracciones re do el compuesto del titulo (13 mg, 0.024 mmol, 78% de rendimien 1H RMN (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.01 (s, 1 H) 7.6 - 7.21 (m, 1 H) 6.94 (dd, 1 H) 6.83 (t, 1 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 4. 1 H) 3.35 - 3.44 (m, 1 H) 3.02 - 3.20 (m, 2 H) 2.86 (t, 1 H) 2.7 (s, 3 H) 1.59 - 2.19 (m, 8 H) 1.47 (d, 3 H); UPLC: Rt= 0.68 minu [M+H]+; HPLC: Rt= 5.67 minutos.
EJEMPLO 18 (2R.5S.7R)-N-l(im-1-r3.5-bis(trifluorometinfenilletil>-7-(4-fluo met¡lfen¡H-2-(h¡drox¡metin-N.2-dimetil-1.8-diazaespirof4.51dec carboxamida CF hidruro de litio (0.164 mi, 0.335 mmol), y la mezcla de reacción peratura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno por 3 dí eriales volátiles se evaporaron al vacío, y el residuo se disolvió e l)/HCI 1 N en agua (3 mi). Después de 1 hora de agitación, los di binados se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en acétat mi) y se lavó con solución saturada de NaHC03 (2 x 3 mi), ánica se secó y se evaporó, y el residuo se purificó por cromato orización instantánea sobre gel de sílice, usando un Biotage SNA o columna y diclorometano/metanol 95:5 como eluyente, puesto del título (28 mg, 0.047 mmol, rendimiento de 66.8%).
H-RMN (500 Mhz) DMSO-d6 d ppm 7.80 (s, 1 H), 7.6 8 (dd, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 6.63-6.69 (m, 1 H), 5.3 (q, 1 H), 4.22 6-3.36 (m, 1 H), 3.18-3.25 (s, 2H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H) ), 1.97-2.04 (mt 1 H), 1 .95-1 .98 (m, 2H), 1 .68-1.79 (m, 4H), 1 .59 ), 1.41 (d, 3H), 1 .08 (s, 3H).
EJEMPLO 19 (2S.SSJR)-N-f(1R)-1-r3,S-bis(trifluorometil)feninetil>-7-(4-fluor metilfenil)-2-(hidroximetil)-N,2-dimetil-1 ,8Hjiazaespirof4.5ldec carboxamida F A una solución de (2S,5S,7R)-8-{[{(1 diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 45, 18 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (2.5 mi) a 0°C, se l ohidruro de litio (0.174 mi, 0.354 mmol), y la mezcla de reacción s puesto del título (39.8 mg, 0.068 mmol, rendimiento de 57.2%).
H-RMN (500 Mhz) DMSO-cf6 d ppm 7.92 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1 H), 6.73-6.80 (m, 1H), 5.50 (q, 1H), 4.28 -3.44 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) , 1.87-1.95 (m, 3H), 1.77-1.86 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.55 , 1.52 (d, 3H), 1.13 (s, 3H).
Correlación dipolar entre Me-36 y H-3 eq.
UPLC: Rt 0.72 minutos, m/z 590 [M+H]+.
EJEMPLO 20 (2 t5SJ/?)-jV8^(1R)-1-r3l5-bis(trifluorometil)fenilletil>^ etMfeniO-^^-dimetil-l^-diazaespiro -Sldecan^^-dicarbox F En un tubo sellado, una solución de (2R,5S,7R)-8-{[{(1 trifluorometil)fen¡l]etil}(m -diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 44 13 mmol) en amoníaco metanólico 7N (5 mi, 35.0 mmol), se agi ¦ 5 días por PLS. Los materiales volátiles se removieron al v iduo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea so HPLC: Rt= 6.16 minutos EJEMPLO 21 (2S,5S,7 )-^- (1 )-1-r3,5-bis(trifluorometil)fenil1etil -7-(4-f1uo etilfenil)-f <2-dimetil-1,8-diazaespiroí4.51decan-218-dicarbox En un tubo sellado, una solución de (2S,5S,7R)-8-{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(metil)amino]carbonil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil diazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 45, 1 mmol) en amoniaco metanólico 7N (5 mi, 35.0 mmol) se agit (bs, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (dd, 1 H), 1.74-1.87 (m, 1 H), 1 .59- 1.50-1.57 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 1.26 (s, 3H).
HPLC. Rt= 6.18 minutos.
EJEMPLO 22 2R,4St8a^)-N- (1R)-1-f315-bis(trif1uorometinfenil1etil|-2-(4-f1uo etilfenih-N^a'-dimetilhexahidro-IH-spiroÍpiperidin^^'-pirrolo [1 ,41oxazin1-1 -carboxamida F Se disolvió (2R,4S,8a,R)-N-{(1 como columna, y ciclohexano/acetato de etilo 95:5 a ciclohexan etilo 8:2 como eluyente, dando el compuesto del título (28.5 ol, rendimiento de 43.4%).
H-RMN (400 Mhz) DMSO-d6 d ppm 7.99 (s, 1 H), 7.7 1 - 7.21 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 5.29-2.43 (m, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 3.55 (d, 1 H), 3.24-3.38 (m, 1 H), 3.19 (t, 1 H), 3.00 (d, 1 1 (m, 3H)t 2.76 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1 .90-2.03 (m, 1 H), 1.79-1.9 2- 1.91 (m, 6H), 1.47 (d, 3H), 1 .04 (s, 3H).
HPLC: Rt= 6.00 minutos, m/z 616 [M+H]+.
EJEMPLO 23 (ZR^S.Sa'Sl-N-KIRl-l^^-bisttrifluorometiDfeninetiD^^-flu metilfeniD-N.Sa'-dimetilhexahidro-IH-spirofpiperidin^^'-pirro clH ,41oxazin1-1 -carboxamida F. 0.104 mmol) en diclorometano (DCM) ( 1 mi), se añadieron diet trifluoruro de boro (0.017 mi, 0.136 mmol) y trietilsilano (0.050 ol), y la mezcla se agitó a 100°C bajo irradiación de microond utos. La mezcla se lavó con agua (3 mi) y la capa orgánica se poró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vap antánea sobre cartucho de SPE NH2 de 10 g como co hexano/acetato de etilo 9: 1 a ciclohexano/acetato de etilo ente, dando el compuesto del título (20 mg, 0.032 mmol, rendi %).
H-R N (500 Mhz) DMSO-d6 d ppm 7.80 (s, 1 H), 7.57 , 7.17 (t, 1 H), 6.57-6.77 (m, 2H), 5.35-5.43 (m, 1 H), 4.19-4.28 -3.61 (m, 1 H), 3.42-3.49 (m, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H), 3.00-3.12 -2.93 (m, 1 H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 1 H , 1 .85-2.01 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1 H)t 1.45-1.61 (m, 3H), 1.41 2-1.38 (m, 1 H), 1.19-1.27 (m, 1 H), 1.01 (s, 3H).
EJEMPLO 24 (2R,5SJR)-N^(1 RH 3.5^ metilfenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-1t8-diazaespiror4.51decan carboxamida F A una solución de (2R,5S,7R)-8-{[{(1 trifluorometil)fenil]etil}(m .:aespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 12, 350 ???) en tetrahidrofurano (THF) (6 mí) a 0°C, se le añadió borohidru >68 ml, 1.160 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a te título (160 mg, 0.278 mmol, rendimiento de 47.9%).
H-RMN (400 Mhz) DMSO-d6 d ppm 8.01 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.75-6.83 (m, 1 H), 5.32 (q, 1 H), 4.43 -4.21 (m, 1 H), 3.21 -3.30 (m, 3H), 3.09-3.21 (m, 1 H), 2.75-2.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), .70-1.92 (m, 3H), 1.34-1.67 (m, 5H)f .48 ( HPLC: Rt= 6.56 minutos; MS: m/z 576 [M+H]+.
EJEMPLO 25 (2R,4S<8a,R)-N- (1R)-1-r3,5-bis(trif]uorometil)feninetill-2-(4-fiu metilfenil)-N-metilhexahidro-1H-spiro[piperidin-4,6'-pirrolof clf 1 ,41oxazinH -carboxamida inutos. La mezcla se lavó con agua (3 mi) y la capa orgánica s vaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vap ntánea sobre cartucho de SPE NH2 de 10 g como col hexano/acetato de etilo 9:1 a ciclohexano/acetato de etilo 8: ente, dando el compuesto del título (31 mg, 0.051 mmol, rendim %).
H-RMN (400 Mhz) DMSO-d6 d ppm 8.01 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 6.93 (dd, 1 H), 6.78 (td, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 4.17 (dd, 1 (m, 1 H), 3.73 (d, 1 H), 3.19-3.42 (m, 2H), 3.00 (t, 1 H), 2.79-2.86 (s, 3H), 2.66-2.75 (m, 1 H), 2.51 -2.65 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H), 2.25-, 1.98 (td, 1 H), 1.53-1.90 (m, 4H), 1.48 (d, 3H), 1.09-1.43 (m, 3H).
LC/MS (condiciones de gradiente ácidas): Rt= 2.066 602 [M+H]+.
EJEMPLO 26 (2S<5SJR)-N (1 R)-1-í3,5-bis(trifluorometil)feninetil)-7-(4-fluo metilfenil)-2-(hidroximetil)-N-metil-118-diazaespirof4.51deca carboxamida F A una solución de (2S,5S,7R)-8-{[{(1 (trifluorometil)fenil]etil}(metil)am ^ zaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de metilo (intermediario 13t 350 riol) en tetrahidrofurano (THF) (7 mi) a 0°C se le añadió borohidru 568 mi, 1.160 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a te título (1 10 mg, 0.191 mmol, rendimiento de 33.0%).
H-RMN (400 Mhz) DMSO-cfe d ppm 8.01 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.74-6.84 (m, 1 H), 5.33 (q, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 3.31-3.42 (m, 1 H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 1 (m, 1 H), 2.75 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1 .77-1.89 (m, 1 H), 1.60-1.77 -1.58 (m, 3H), 1.48 (d, 3H).
HPLC: Rt= 6.53 minutos; MS: m/z 576 [M+H]*.
EJEMPLO 27 (2R.4S.8a'S)-N-fí1R)-1-r3.5-bis(trifluorometi»feninetil)-2-(4-flu metilfenil)-N-metilhexahidro-1H-spiro[piperidin-4.6'-pirrolof c1H.4loxaz¡n1-1-carboxamida 45 mmol), y ta mezcla se agitó a 00°C bajo irradiación de micro minutos. La mezcla se lavó con agua (3 mi) y la capa orgánica evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vap antánea sobre cartucho de SPE NH2 de 10 g como co ohexano/acetato de etilo 9:1 a ciclohexano/acetato de etilo yente, dando el compuesto del título (21 mg, 0.035 mmol, rendi 3%).
H-RMN (400 Mhz) DMSO-cfe d ppm 8.01 (s, 1 H), 7.7 0 (dd, 1 H), 6.92 (dd, 1 H), 6.68-6.84 (m, 1 H), 5.36 (q, 1 H), 4.19 6 (dd, 1 H), 3.74 (d, 1 H), 3.33-3.46 (m, 1 H), 3.15-3.28 (m, 1 H), 2. (1 H), 2.75 (s, 3H), 2.66-2.75 (mt 1 H), 2.53-2.66 (m, 1 H), 2.39 ), 2.34 (s, 3H), 1.57-1.89 (m, 5H), 1.44-1.55 (m, 1 H), 1.49 (d, 3H), 2H).
UPLC: Rt= 0.70 minutos, m/z 602 [M+Hf.
CUADRO 1 Datos emplo Estructura Nombre químico analíticos clorhidrato de (2R.5S.7R)- N-{(1 R)-1 -[3,5- HPLC: Rt= 28 bis(trifluorometil)fenil]etil}-7- 6.39 minutos (4-ftuoro-2-metilfenil)-2- S: m/z 590 (hidroximetil)-N,2-d¡metil- [ (base 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan- ltbre)+H]+ F 8-carboxamida clorhidrato de (2S.5S.7R)- . . CP, N-{(1 R)-1-[3,5- HPLC: Rt= bis(trifluorometil)fenil]etil}-7- 6.37 minutos 29 (4-fluoro-2-metilfenil)-2- MS: m/z 590 y (hidroximetil)-N,2-dimetil- [M (base F 1 ,8-diazaespiro[4.5]decan- libre)+H]+ 8-carboxam¡da clorhidrato de (2R.5S.7R)- N-8-{(1 R)-1 -l ,5- HPLC: Rt= bis(trifluorometil)fenil]etil}-7- 6.24 minutos 30 (4-fluoro-2-rnetilfenil)- MS: m/z 603 N~8~,2-dimetiM ,8- [M (base diazaespiro[4.5]decan-2,8- libre)+H]+ F dicarboxamida clorhidrato de (2S,5S,7R)- N-8-{(1 R)-1 -(3,5- HPLC: Rt= bis(trifluorometil)fenil]etil}-7- 6.24 minutos 31 (4-fluoro-2-metilfenil)- MS: m/z 603 I\h8~ 2-dimetil-1 ,8- [M (base diazaespiro[4.5]decan-2,8- libre)+H]+ dicarboxamida CUADRO 1 (CONTINUACION) Datos jemplo Estructura Nombre químico analíticos H-RMN (400 d ppm 9.21-9.40 (m, 1H), 8.61- 8.76 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.79-6.91 (m, clorhidrato de (2S.5S.7R)- 1H)f 5.29 (q, N-{(1R)-1-[3,5- 1H),4.23 (dd, bis(trifluorometil)fenil]etil}- 1H), 3.67-3.75 J4 7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- (m, 1H).3.56- (hidroximetil)-N-metil-l ,8- 3.69 (m, 2H), diazaespiro[4.5]decan-8- 3.38-3.45 (m, carboxamida 1H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.69-2.24 (m, 8H), 1.48 (d, 3H).
HPLC. Rt= 6.64 minutos MS: m/z 576 [M (base libre)+H]+ CUADRO 1 (CONTINUACION) • Datos emplo Estructura Nombre químico analíticos H-RMN (400 Mhz) DMSO-d6 d ppm 9.27-9.40 (m, 1H), 8.44- 8.56 (m, 1H), 8.02(5, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.82-6.90 (m, 1H), 5.30 (q, clorhidrato de (2S,5S,7R)- 1H), 4.18-4.25 N-{(1R)-1-[3,5- (m, 1H), 3.70 bis(trifluorometil)fenil]etil}- (bs, 1H), 3.60- 35 7-(4-fluoro-2-metilfenil)-2- 3.70 (m, 1H), (hidroximetil)-N-metil-l ,8- 3.53-3.62 (m, diazaespiro[4.5]decan-8- 1H), 3.35-3.52 carboxamida (m, 1H), 2.85- 2.96 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87-2.22 (m, 7H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
HPLC: Rt= 6.57 minutos MS: m/z 576 [M base libre +H + Datos biológicos Los compuestos de la invención pueden ponerse a pru idad biológica in vitro, de acuerdo con las siguientes pruebas: A) Medición de la afinidad de unión de NK La afinidad de unión de NK1 de los compuestos de la inve rminó usando la siguiente prueba de unión con filtración usa 05171 como radioligando para el receptor NK1 humano e blemente en células CHO (células de ovario de hámster chino) ( ante et ai, Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 39-45; H. M. Sarau rmacol. Experimental Therapeutics 2000, 295(1 ), 373-381 ; y D. /., Br. J. Pharmacol. 1995, 1 16, 3149-3157).
Células CHO que expresan establemente el receptor rocinina clonado humano, se cultivaron en medio de Eagle modif ecco/F12 de Ham (DMEM/F12 de Ham) complementado con Se llevó a cabo la prueba de unión en placas de poli ndas de 96 pocilios (Whatman) en un volumen de 400 µ? que con µ? de amortiguador de incubación (conteniendo HEPES 50 mM, \2 3 mM y BSA a 0.02%), 4 µ? de DMSO (unión total) o concent ientes de los compuestos de la invención disueltos en centración final de 1 pM-1 µ?), 100 µ? del radioligando [3H]-G centración final de 0.2 nM) en amortiguador de incubación y 2 ensión de membranas de células NK1 -CHO humanas (4 µg/ml rtiguador de incubación. Se definió la unión no específica por l GR205171 1 µ? no marcado. La incubación procedió a tem iente por 60 minutos. La reacción se interrumpió por filtración és de placas de filtración GF/C pre-remojadas en polietilenimin , seguida de 3 lavados con 1 mi de NaCI a 0.9% enfriado en hiel cosechadora de células (Perkin-Elmer). Las placas de filtr ron y se hizo el conteo de la radiactividad retenida en un T ición (pKi), y se calculó a partir de la Cl50 usando la ecuación d off que usa la constante de disociación (KD) del radioligan entración en la prueba.
B) Medición de la potencia funcional de NK Los compuestos de la invención se caracterizaron ad prueba funcional usando la tecnología FLIPR para la determinaci to para inhibir la liberación de calcio intracelular inducida por la in s receptores NK con sus ligandos respectivos. Se usaron en los las U20S humanas transducidas transitoriamente con virus mbinante que expresan receptores NK1 , NK2 y NK3 humanos ondreay eí a/. , Proc. Nati. Acad Sci. USA 1999, 96(1 ): 127-1 men, se cosecharon células U20S de matraces de cultivo de t spendieron a una densidad de células de 200-300K/ml, y se virus BacMam recombinante que posee el gen de NRK a una k con Hepes 20 mM) que contenían diferentes concentraci puestos, se añadieron entonces a las células por incubació tos a 37°C. Por último, se añadieron a las células 10 pL/p ndos de NKR en amortiguador de prueba que contenía BSA a 0. > la señal de fluorescencia en un sistema FLIPR. Se usaron sus y péptidos de NKB como los ligandos para el receptor NK1 , NK ectivamente. Se determinaron los valores de Cl50 de cada co ndo una curva de inhibición de la dilución 3X de 1 puntos. La po a antagonista (fpK¡) se calculó a partir de la pCI5o usando la ec ng-Prusoff que usa la CE50 del ligando determinada en un ex arado.
Resultados Los compuestos de los ejemplos 1 , 2, 4, 6, 7, 9, 1 1 , 1 y de 28 a 37 se pusieron a prueba en la prueba funcional de N os puede ser inhibida por antagonistas potentes del receptor digma del golpeteo de la pata de gerbos se llevó a cabo como ificó a gerbos con el compuesto de la invención, y después de u retratamiento adecuado, se anestesió a los mismos usando un sofluorano/oxigeno. El cráneo fue expuesto entonces, y se inyect R73632 (concentración de 3 pmol) por inserción de una aguja 2 undidad de 4 mm abajo de la bregma, directamente en el ventríc ificación ¡ntracerebroventricular). Inmediatamente después cción, se puso a los gerbos individualmente en una caja de ob a hasta que se recuperaran.
Después de que los gerbos recuperaron su r erezamiento, la duración del golpeteo repetitivo de la pata tr istró durante un periodo de 5 minutos. La dosis del compuesto d uerida para inhibir en 50% el golpeteo inducido por el agonista resada como mg/kg, es referida como los valores de Dl50.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuti ptables: onde: R es hidrógeno o alquilo de Ci_4; Ri es hidrógeno, alquil )OH, C(0)NH2 o (alquileno de Ci_4)Ri0; R2 y 3 son, independien ógeno, alquilo de Ci-4t o R2 junto con R3 y junto con el átomo de 2 - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque es de la fórmula (IA): onde: R es hidrógeno o alquilo de Ci.4; Ri es hidrógeno, alquilo )OH , C(0)NH2 o (alquileno de Ci.4)Rio; R2 y 3 son, ¡ndependien ógeno, alquilo de C- , o R2 junto con R3 y junto con el átomo de ue están unidos, forman un grupo cidoalquilo de C3-e¡ R4 es alquil XÍ de C1.4 o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hi xi, halógeno, C(0)NH2, C(0)OH o (alquileno de R6 y pendientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (alquile 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 -3, caracterizado además porque R es hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 -4, caracterizado además porque Ri es hidrógeno o 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1 -5, caracterizado además porque R2 y pendientemente, hidrógeno o metilo. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera ndicaciones 1-6, caracterizado además porque Rg es hidrógeno, OH, o Rg junto con R forman un anillo de morfolina. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindic cterizado además porque es de la fórmula (la): a sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- Un compuesto de fórmula (I) que es (2R,5S17R)-N -bis(trifluorometil)fenil]etil}-7-(4-fluoro-2-metilfenil)-N8-meti!-1 ,8-dia ]decano-2,8-dicarboxamida: na sal farmacéuticamente aceptable de la misma. , y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 14. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéut ptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindic , para usarse en terapia. 15. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéut ptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindic 2, para usarse en el tratamiento de condiciones para las cuales r ntagonismo de NK . 16. - El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéut ptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindic 2, para usarse en el tratamiento de la depresión, ansiedad, trast ño o emesis. 17. - El uso de un compuesto de fórmula (I) o acéuticamente aceptable del mismo como se define en cualqui indicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento
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