MX2014007637A - Compuestos de 2-(piridin-2il)-1,7-diaza-spiro[4.4]nonan-6-ona como modulador de canales de sodio controlados por voltaje. - Google Patents

Compuestos de 2-(piridin-2il)-1,7-diaza-spiro[4.4]nonan-6-ona como modulador de canales de sodio controlados por voltaje.

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Abstract

La invención se refiere a derivados de espiro, al uso de dichos derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje, a composiciones que contienen dichos derivados y procedimientos para su preparación.

Description

COMPUESTOS DE 2-fPIRIDIN-2lü-1.7-DIAZA-SPIROr4.41NONAN-6-ONA COMO MODULADOR DE CANALES DE SODIO CONTROLADOS POR VOLTAJE CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de espiro, al uso de dichos derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje, a composiciones que contienen dichos derivados y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de sodio controlados por voltaje son responsables de la fase inicial del potencial de acción, que es una onda de despolarización eléctrica generalmente iniciada en el soma de la neurona y propagada a lo largo del axón nervioso a las terminales. En las terminales, el potencial de acción desencadena el influjo de calcio y la liberación de neurotransmisores. Los fármacos, como la lidocaína, que bloquean los canales de sodio controlados por voltaje se utilizan como anestésicos locales. Otros bloqueadores del canal de sodio, como la lamotrigina y la carbamazepina se utilizan para tratar la epilepsia. En este último caso, la inhibición parcial de canales de sodio controlados por voltaje reduce la excitabilidad neuronal y reduce la propagación del ataque. En el caso de los anestésicos locales, el bloque regional de los canales de sodio en las neuronas sensoriales impide la conducción de los estímulos dolorosos. Una característica clave de estos fármacos es su mecanismo dependiente del estado de la acción. Los fármacos se piensa que estabilizan una conformación inactiva del canal que se adopta rápidamente después de que el canal se abre. Este estado inactivado proporciona un período refractario antes que el canal vuelva a su estado de reposo (cerrado) listo para ser reactivado. Como resultado, los bloqueadores del canal de sodio dependiente del estado inhiben el disparo de las neuronas en alta frecuencia, por ejemplo, en respuesta a estímulos dolorosos y ayudarán a prevenir cualquier disparo repetitivo durante períodos de despolarización neuronal prolongada que podría ocurrir, por ejemplo, durante una convulsión. Los potenciales de acción desencadenados en bajas frecuencias, por ejemplo, en el corazón, no serán afectados significativamente por estos fármacos, aunque el margen de seguridad difiere en cada caso, ya que en concentraciones suficientemente altas cada una de estos fármacos es capaz de bloquear los estados de reposo o abiertos de los canales.
La familia de canales de sodio controlados por voltaje se compone de 10 subtipos, de los cuales cuatro son específicos del cerebro, NaV1.1 , 1.2, 1.3 y 1.6. De los otros subtipos, NaV1.4 se encuentra sólo en el músculo esquelético, NaV1.5 es específico del músculo cardíaco, y NaV1.7, 1.8, y 1.9 se encuentran predominantemente en las neuronas sensoriales. El sitio de unión supuesto de bloqueadores del canal de sodio dependiente de estado se conserva altamente entre todos los subtipos. Como resultado, los fármacos como la lidocaína, lamotrigina y carbamazepina, no distinguen entre los subtipos. Sin embargo, la selectividad puede lograrse como resultado de las diferentes frecuencias en donde los canales funcionan normalmente.
Los fármacos que bloquean los canales de sodio controlados por voltaje en una forma dependiente del estado también se utilizan en el tratamiento del trastorno bipolar, ya sea para reducir los síntomas de manía o la depresión, o como estabilizadores del humor para evitar la aparición de episodios de humor. Evidencia clínica y preclínica también sugiere que los bloqueadores del canal de sodio dependiente del estado pueden ayudar a reducir los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, la lamotrigina ha demostrado que reduce los síntomas de la psicosis inducida por la ketamina en humanos voluntarios saludables, y además, los estudios en pacientes sugieren que el fármaco puede aumentar la eficacia antipsicótica de algunos fármacos antipsicóticos atípicos, como clozapina o olanzapina. Se presume que la eficacia en estos trastornos psiquiátricos puede resultar en parte de una reducción de la liberación excesiva de glutamato. La reducción en la liberación de glutamato se cree que es una consecuencia de la inhibición del canal de sodio dependiente del estado en áreas clave del cerebro, tales como la corteza frontal. Sin embargo, la interacción con los canales de sodio controlados por voltaje también puede contribuir a la eficacia de estos medicamentos.
WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) describe una serie de derivados cuaternarios de alfa-aminocarboxamida como moduladores de canales de sodio controlados por voltaje.
El objeto de la invención es identificar compuestos alternativos que modulan los canales de sodio controlados por voltaje.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) que es 7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona: ( o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Una referencia a un compuesto de fórmula (I) y subgrupos del mismo también incluye formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluyendo isómeros geométricos y estereoquimicos), tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos, por ejemplo, como se discute más abajo; preferentemente, las sales o tautómeros o isómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos; y más preferentemente, las sales o tautómeros o N-óxidos o solvatos de los mismos, incluso más preferentemente las sales o tautómeros o solvatos de los mismos. En lo sucesivo, los compuestos y sus formas iónicas, sales, solvatos, isómeros (incluidos los isómeros geométricos y estereoquimicos), tautómeros, N-óxidos, ésteres, profármacos, isótopos y formas protegidas de los mismos tal como se define en cualquier aspecto de la invención (excepto compuestos intermedios en los procedimientos químicos) se denominan "compuestos de la invención".
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo sales de adición de ácido o, en ciertos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención, y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyen las formas de sal de los compuestos.
Las sales de la presente invención pueden ser sintetizadas del compuesto de origen que contiene un radical básico por métodos químicos convencionales tales como métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 páginas, agosto de 2002. Generalmente, estas sales pueden prepararse por la reacción de las formas base de estos compuestos con la base apropiada o ácido en agua o en un solvente orgánico o en una mezcla de los dos; por lo general, se utilizan medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Sales de adición de ácido (mono-o di-sales) pueden ser formadas con una gran variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen mono- o di-sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo, L-ascórbico), L-aspártico, bencenosulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canfor-sulfónico, (+)-(1S)-canfor- 10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1 ,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfonico, fórmico, fumárico, galactarico, gentísico, glucoheptonico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo, D-glucurónico), glutámico (por ejemplo, L-glutámico), ct-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, ácidos hidrohalicos (por ejemplo, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico), isetionico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico, (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metanosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1 ,5-disulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orático, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, pirúvico, L-piroglutámico, salicilico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio de cationes.
Un grupo particular de sales se compone de sales formadas a partir de ácidos acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanesulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico lactobiónico. Una sal especial es la sal clorhidrato. Otra sal particular es la sal de hidrogensulfato, también conocido como una sal hemisulfato.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen una función amina, éstos pueden formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo por la reacción con un agente alquilante según los métodos bien conocidos por una persona calificada. Tales compuestos de amonio cuaternario están dentro del alcance de la fórmula (I).
Los compuestos de la invención pueden existir como mono- o disales dependiendo del pKa del ácido del cual se forma la sal.
Las formas de sal de los compuestos de la invención son típicamente sales farmacéuticamente aceptables, y ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Sin embargo, también se pueden preparar las sales que no son farmacéuticamente aceptables como formas intermedias que luego podrán ser convertidas en sales farmacéuticamente aceptables. Tales formas de sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la purificación o separación de los compuestos de la invención, también forman parte de la invención.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) es: (2R,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E1). En una modalidad alternativa, el compuesto de fórmula (I) es: (2S,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona clorhidrato (E3).
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en que reaccionaron o desde los que se precipitaron o cristalizaron. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua es conocido como "hidrato". Solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. En una modalidad, los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen el hidrato de los mismos. En una modalidad posterior, el compuesto de fórmula (I) es: Hemisulfato Hidrato de (2R,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen una función amina también pueden formar N-óxidos. Una referencia en el presente a un compuesto de fórmula (I) que contiene una función de amina también incluye el N-óxido.
Cuando un compuesto contiene varias funciones de amina, uno o más de un átomo de nitrógeno pueden ser oxidados para formar un N-óxido. Ejemplos concretos de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno.
Los N-óxidos pueden ser formados por el tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante como el peróxido de hidrógeno o per-ácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico), véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas. Más concretamente, los N-óxidos pueden hacerse mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en donde el compuesto amina reaccionó con ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte como diclorometano.
Se apreciará por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de compuestos de fórmula (I), que pueden hacerse antes de una etapa final de desprotección, no pueden poseer actividad farmacológica como tal, pero pueden, en ciertos casos, administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos. Por lo tanto, dichos derivados pueden describirse como "profármacos". Todos los profármacos de compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados funcionalmente para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volumen 19, Número 9, 1983, pgs. 499-538 y en Topics ¡n Chemistry, capítulo 31 , pgs. 306-316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capitulo 1 (cuyas descripciones de los documentos se incorporan aquí mediante referencia). Además, será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos radicales, conocidos por los expertos en la técnica como "pro-radicales", por ejemplo según lo descrito por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora a la presente mediante referencia) pueden colocarse en funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades están presentes dentro de los compuestos de la invención.
También se incluyen en el ámbito del compuesto y varias sales de la invención son los polimorfos del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas geométricas isoméricas y tautoméricas y las referencias a los compuestos de fórmula (I) incluyendo todas esas formas. Para evitar cualquier duda, cuando un compuesto puede existir en una de varias formas tautoméricas o isoméricas geométricas y solamente uno es específicamente descrito o mostrado, sin embargo todos los demás son incluidos por la fórmula (O- En una modalidad, la invención proporciona compuestos de cualquiera de las fórmulas (la)-(ld): IId).
En una modalidad adicional, la invención provee compuestos de fórmula (la). Ejemplos representativos de compuestos de fórmula (la) incluyen los ejemplos 1 y 2 descritos aquí.
En una modalidad alternativa, la invención provee compuestos de fórmula (Ib). Ejemplos representativos de compuestos de fórmula (Ib) incluyen el ejemplo 3 descritos aquí.
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la invención, es decir los compuestos de fórmula (I), en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos de la invención comprenden isótopos de hidrógeno, tal como 2H (D) y 3H (T), carbono, tal como 1C, 13C y C, flúor, tal como 8F, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 150, 170 y 18O.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), por ejemplo aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de tejido de fármaco y/o sustrato. Los compuestos de fórmula (I) también pueden tener propiedades valiosas de diagnóstico que pueden ser utilizados para detectar o identificar la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado y otras moléculas, péptidos, proteínas, enzimas o receptores. La detección o identificación de métodos puede utilizar compuestos que están etiquetados con agentes de etiquetado tales como radioisótopos, enzimas, sustancias fluorescentes, sustancias luminosas (por ejemplo, luminol, derivados de luminol, luciferina, aciorina y luciferasa), etc. El tritio de isótopos radiactivos, es decir 3H (T) y carbono-14, es decir, C, son particularmente útiles para este propósito debido a su facilidad de incorporación y medios de detección listos.
La sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, 2H(D), puede conferir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación, y por ello pueden ser preferibles en ciertas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrones, como 11C, 18F, 150 y 3N, pueden ser útiles en los estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación objetivo.
Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define aquí que comprende: (a) reaccionar un compuesto de fórmula (II): (M) o un derivado protegido del mismo, en donde L1 representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo) o un grupo -0-S02CF3l con un compuesto de fórmula (III): (III) en donde X representa ácido borónico; (b) reacción de un compuesto de fórmula (IV): o un derivado protegido del mismo; (IV) (c) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (d) formar de manera opcional una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
Cuando L1 representa un grupo - 0-SO2CF3, el procedimiento (a) comprende típicamente una reacción Suzuki de acoplamiento en presencia de un catalizador adecuado como un catalizador de paladio y una base conveniente como carbonato de potasio con un solvente adecuado como 1 , 4-dioxano acuoso.
Cuando L1 representa un átomo de halógeno como bromo, procedimiento (a) comprende típicamente una reacción Suzuki de acoplamiento en presencia de un catalizador adecuado como un paladio tetrakis trifenilfosfina y una base adecuada. Se reconoce que esos protocolos de acoplamiento arilo alternativos puede usarse en lugar de una reacción Suzuki, por ejemplo un acoplamiento Stille.
El procedimiento (b) normalmente comprende el uso de agentes reductores adecuados como el triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia de un ácido adecuado (como HCI), borano o un borano modificado como complejo de butilamina.borano terciario, o hidrogenacion sobre un catalizador adecuado como el platino.
Compuestos de fórmula (II) pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1 : ESQUEMA 1 en donde L1 representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo) o un grupo - O-SO2-CF3.
El paso (i) típicamente comprende la condensación de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto carboxialdehído adecuado en presencia de un agente deshidratante como el sulfato de magnesio en un solvente como diclorometano.
El paso (ii) típicamente comprende una reacción de cicloadición [3+2] con sulfona de vinil fenilo catalizada por una sal de metal de transición como una sal de plata o cobre (por ejemplo, acetato de plata) o un ácido de lewis (como el calcio triflato), generalmente en presencia de una base y opcionalmente un ligando quiral fosfina como 1-(di(1-naftenil)fosf¡nil)-2-((4S)-4-(propan-2-il)-4,5-dihidro-13-oxazolil)-ferroceno.
El paso (¡ii) típicamente comprende la eliminación de la sulfona de fenilo con una base fuerte como el terc-butóxido de potasio.
El paso (iv) comprende típicamente la reducción de la ¡mina usando a un donante de hidruro como borohidruro de sodio o tríacetoxiborohidruro de sodio en presencia de un ácido conveniente (como HCI), borano modificado (tal como complejo de butilamina:borano terciario) o hidrogenación sobre un catalizador adecuado como el platino.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser preparados según el esquema 2: ESQUEMA 2 en donde P1 y P2 representan grupos de protección de nitrógeno adecuados.
El paso (i) comprende la N-protección del grupo amino de amida (V) por la reacción, por ejemplo, con una imina como ¡mina benzofenona en un solvente adecuado como DCE.
El paso (ii) comprende la reacción con un agente de propargilación como bromuro de propargilo en presencia de una base como terc-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como THF.
El paso (iii) comprende la eliminación del grupo N-protección que típicamente puede lograrse mediante el tratamiento con un ácido suave (como ácido cítrico) con un solvente adecuado como THF.
El paso (iv) comprende un paso resolución quiral en que la amina (XI) está formada en una sal quiral por cristalización fraccionada de una co-solución con un ácido quiral (por ejemplo ácido (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoico o ácido (+)-mandélico) de un solvente apropiado (por ejemplo acetonitrilo, THF o IPA), seguido por la liberación de la amina resuelta por el tratamiento con una base como una resina de intercambio iónico básica.
El paso (v) comprende la protección del nitrógeno amino, que puede lograrse, por ejemplo mediante la introducción de un grupo Boc por el tratamiento de la amina con anhídrido Boc.
El paso (vi) comprende la conversión de una 2-cloropiridina sustituida a una 2-yodopiridina que normalmente puede lograrse mediante el tratamiento con solución acuosa concentrada de Hl o mediante el uso de yoduro de sodio en el cloruro de acetilo.
El paso (vii) comprende un acoplamiento Sonogashira que típicamente utiliza un catalizador de cobre como el yoduro de cobre, un catalizador de paladio (por ejemplo PdCl2(Ph3P)2) y frecuentemente incluye una base amina como dietilamina o diisopropilamina, un solvente adecuado tal como THF, DCE, acetonitrilo o terc-butil dimetil éter.
El paso (viii) es un paso de desprotección catalizada con ácido que normalmente se logra por el tratamiento con ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido sulfúrico en un solvente adecuado como diclorometano, 1 ,4-dioxano, THF o agua.
El paso (ix) normalmente se logra por el tratamiento con una sal de plata o de oro como el triflato de plata en un solvente como el acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (III), (V) y (XIV) tampoco son conocidos o pueden ser preparados de acuerdo con metodologías conocidas.
Será apreciado por aquellos especializados en síntesis orgánica que dos o más pasos químicos en los esquemas anteriores pueden ejecutarse consecutivamente sin aislamiento de materiales intermedios.
También se puede reconocer que la separación del isómero puede ocurrir en cualquier etapa adecuada en la secuencia sintética. Debe enfatizarse que tal separación quiral constituye un aspecto clave de la invención y que dicha separación puede llevarse a cabo de acuerdo con la metodología descrita en el presente documento o puede llevarse a cabo de acuerdo con la metodología conocida. También se reconoce que puede ser beneficioso formar temporalmente un derivado protegido de un intermedio en la síntesis, por ejemplo, una amina protegida por Boc, con el fin de facilitar la separación cromatográfica, resolución quiral o para dar mayor solubilidad o rendimientos en los pasos particulares.
En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar la reacción de tomar lugar en una situación indeseable en la molécula. Ejemplos de grupos de protección y los métodos de protección y desprotección de grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a Edición; John Wiley and Sons, 1999).
Un grupo aldehido o cetona puede estar protegido, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en donde el grupo carbonilo (> C = O) se trata con, por ejemplo, un alcohol primario. Alternativamente, el grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un exceso de agua en presencia de ácido.
Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un carbamato (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); un bencil carbamato (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz o NH-Z); como un t-butil carbamato (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); un 2-bifenil-2-propil carbamato (-NHCO-OCíCh kCeHUCeHs, -NH-Boc), como un 9-fluorenilmetil carbamato (-NH-Fmoc), como un 6-nitroveratril carbamato (-NH-Nvoc), como un 2-trimetilsililetil carbamato (-NH-Teoc), como un 2,2,2-tricloroetil carbamato (-NH-Troc), como un alil carbamato (-NH-Alloc), o como un 2(-fen¡lsulfon¡l)etil carbamato (-NH-Psec).
Otros grupos de protección para las aminas, como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen toluenosulfonilo (tosilo) y grupos metanosulfonilo (mesilo), grupos bencilo como un grupo para-metoxibencilo (PMB) y grupos tetrahidropiranilo (THP).
Las aminas además pueden ser protegidas como ¡minas, incluyendo benciliminas sustituidas y benzhidriliminas.
Como se discutió antes, se cree que los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
En una modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio dependiente del estado.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores dependientes del estado del canal de sodio subtipo selectivo NaV1.7.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio dependiente del estado que tienen un perfil adecuado de desarrollo en la administración oral, por ejemplo en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.
En una modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio NaV1.7 subtipo selectivo.
En otra modalidad, los compuestos serán inhibidores del canal de sodio que tienen un perfil adecuado de desarrollo en la administración oral, por ejemplo en términos de exposición (Cmax) y/o biodisponibilidad.
Según otro aspecto adicional de la invención, se proporciona compuestos de la invención para su uso como un medicamento, preferiblemente un medicamento humano.
Según otro aspecto la invención proporciona el uso de compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados con voltaje.
En una modalidad particular, los compuestos de la invención pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoidea, artritis gotosa y artritis juvenil); dolor musculoesquelético; espalda baja y dolor de cuello; torceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor compasivamente mantenido; miositis; dolor asociado con cáncer y fibromialgia; dolor asociado con la migraña; dolor asociado con la gripe u otras infecciones virales, tal como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales intestinales como dispepsia no úlcera, dolor torácico no cardíaco y síndrome de intestino irritable; dolor asociado con la isquemia del miocardio; dolor pos-operatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; y dismenorrea.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes neuropáticos del dolor pueden desarrollarse después de lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir por meses o años, aún después de que la herida original haya curado. La lesión neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal, o en ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes neuropáticos del dolor son clasificados tradicionalmente según la enfermedad o el acontecimiento que los precipitaron. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; lumbalgia no específica; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia pos-herpética; neuralgia trigeminal y dolor resultante de traumatismos físicos; amputaciones, cáncer, toxinas o trastornos inflamatorios crónicos. Estas condiciones son difíciles de tratar y aunque varios fármacos se conocen por tener eficacia limitada, control completo del dolor se logra raramente. Los síntomas de dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y a menudo son descritos como dolor de activación y punción espontánea, o dolor progresivo y abrasador. Además, se incluye el dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tal como "sensación de alfileres o agujas" (parestesias y distesias), sensibilidad aumentada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa seguida de la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad aumentada a los estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fría, mecánica) sensación de dolor continuo después de la remoción de la estimulación (hiperpatia) o una ausencia de o un déficit en las vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el mejoramiento de los trastornos inflamatorios, por ejemplo en el tratamiento de afecciones de la piel (por ejemplo, quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas; trastornos pulmonares (por ejemplo asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, rinitis no alérgica, tos, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad de criadores de palomas, pulmón de granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD) trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileítis regional, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad por reflujo gastroesofágico); otras condiciones con un componente inflamatorio como migraña, esclerosis múltiple e isquemia miocárdica.
En una modalidad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento del dolor neuropático o dolor inflamatorio como se describe en este documento.
Sin querer estar ligado por la teoría, otras enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son seleccionados de la lista que consta de [los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas más abajo se refieren al código de clasificación en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Edición, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV) and/or the International Classification of Diseases, 10a Edición (ICD-10)]: i) Depresión y trastornos del estado de ánimo incluyen Episodio Depresivo Mayor, Episodio Maníaco, Episodio Mixto y Episodio Hipomaníaco; trastornos Depresivos incluyendo trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Distímico (300.4), Trastorno Depresivo no Especificado de otro modo (311); trastornos Bipolares incluyendo Trastorno Bipolar I, trastorno Bipolar II (Episodios Depresivos Mayores Recurrentes con Episodios Hipomaníacos) (296.89), trastorno Ciclotímico (301.13) y trastorno Bipolar no Especificado de otro modo (296.80); Otros trastornos del estado de ánimo incluyen trastorno del Estado de Animo Debido a una Condición Médica General (293.83) que incluye los subtipos Con Características Depresivas, Con Episodio Similar a Depresivo Mayor, Con Características Maníacas y Con Características Mixtas), trastorno del Estado de Animo inducido por Sustancias (incluyendo los subtipos Con Características Depresivas, Con Características Maníacas y Con Características Mixtas) y trastorno del Estado de Animo no Especificado de otro modo (296.90): ii) Esquizofrenia incluyendo los subtipos Tipo Paranoide (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatónico (295.20), Tipo Indiferenciado (295.90) y Tipo Residual (295.60); Trastorno Esquizofreniforme (295.40); Trastorno Esquizoafectivo (295.70) incluyendo los subtipos Tipo Bipolar y Tipo Depresivo; trastorno con delirios (297.1) incluyendo los subtipos Tipo Erotomaníaco, Tipo Grandioso, Tipo Celoso, Tipo Persecutorio, Tipo Somático, Tipo Mixto y Tipo no específica; Trastorno Psicótico Breve (298.8); Trastorno Psicótico Compartido (297.3); Trastorno Psicótico Debido a una Condición Médica General incluyendo los subtipos Con Delirios y Alucinaciones; Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias incluyendo los subtipos Con Delirios (293.81) y Con Alucinaciones (293.82); y trastorno Psicótico no Especificado de otro modo (298.9). iii) Trastornos de ansiedad incluyendo Ataque de pánico; trastorno de Pánico incluyendo trastorno de Pánico sin Agorafobia (300.01) y trastorno de Pánico con Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sin la Historia de trastorno de Pánico (300.22), Fobia Específica (300.29, anteriormente Fobia Sencilla) incluyendo los subtipos Tipo Animal, el Tipo Medio Ambiente Natural, Tipo Sangre-Inyección-Lesión, tipo Situacional y Otro Tipo), Fobia Social (trastorno de Ansiedad Social, 300.23), trastorno Obsesivo-compulsivo (300.3), Trastorno del estrés post-traumático (309.81), trastorno de estrés agudo (308.3), trastorno de Ansiedad Generalizada (300.02), trastorno de Ansiedad Debido a una Condición Médica General (293.84), trastorno de Ansiedad inducido por Sustancias, trastorno de Ansiedad por separación (309.21), trastornos de Ajuste con Ansiedad (309.24) y trastorno de Ansiedad no Especificado de otro modo (300.00): iv) Trastornos relacionados con sustancias incluyen trastornos por el Uso de Sustancias tales como Dependencia de Sustancias, Anhelo de Sustancias y Abuso de Sustancias; trastornos inducidos por Sustancias tales como Intoxicación por Sustancias, Retiro de Sustancias, Delirio inducido por Sustancias, Demencia Persistente, Trastorno Amnésico Persistente Inducido por Sustancias, trastorno psicótico Inducido por Sustancias, trastorno del Estado de Animo Inducido por Sustancias, trastorno de Ansiedad Inducido por Sustancias, Disfunción Sexual Inducida por Sustancias, trastorno del Sueño Inducido por Sustancias y trastorno de Percepción Persistente Alucinógena (Escenas Retrospectivas); trastornos Relacionados con el Alcohol tales como Dependencia del Alcohol (303.90), Abuso del Alcohol (305.00), Intoxicación con Alcohol (303.00), Retiro del Alcohol (291.81), Delirio de Intoxicación con Alcohol, Delirio por el Retiro del Alcohol, Demencia Persistente Inducida por Alcohol, trastorno Amnésico persistente Inducido por Alcohol, trastorno psicótico Inducido por Alcohol, trastorno de Estado de Animo Inducido por Alcohol, trastorno de Ansiedad Inducido por Alcohol, Disfunción Sexual Inducida por Alcohol, trastorno del Sueño Inducido por Alcohol y trastorno Relacionado con el Alcohol no Especificado de otro modo (291.9); trastornos relacionados con la Anfetamina (o similares a la Anfetamina) tales como Dependencia de la Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetaminas (305.70), Intoxicación por Anfetaminas (292.89), Retiro de Anfetaminas (290.0), Delirio de Intoxicación por Anfetaminas, trastorno psicótico inducido por Anfetaminas, trastorno del Estado de Animo inducido por Anfetaminas, trastorno de Ansiedad inducido por Anfetaminas, Disfunción Sexual inducido por Anfetaminas, trastorno del Sueño inducido por Anfetaminas y trastorno Relacionado con Anfetaminas no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la cafeína tales como Intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de Ansiedad inducido por cafeína, trastorno del Sueño inducido por cafeína y trastorno Relacionado con la Cafeína no Especificado de otro modo; trastornos Relacionados con Cannabis tales como Dependencia al Cannabis (304.30), Abuso del Cannabis (305.20), Intoxicación por Cannabis (292.89); Delirio de Intoxicación por Cannabis, Trastorno psicótico inducido por Cannabis, trastorno de Ansiedad inducido por Cannabis, y trastorno Relacionado con Cannabis no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la Cocaína tales como Dependencia a la Cocaína (292.9); Abuso de la Cocaína (305.60), Intoxicación por Cocaína (292.89), Retiro de Cocaína (292.0), Delirio de Intoxicación por Cocaína, trastorno psicótico inducido por Cocaína, trastorno del Estado de Animo inducido por Cocaína, trastorno de Ansiedad inducido por Cocaína; disfunción Sexual inducida por Cocaína, trastorno del sueño inducido por Cocaína y trastorno Relacionado con Cocaína no Especificado de otra manera (292.9); trastornos Relacionados con Alucinógenos tales como Dependencia a los Alucinógenos (304.50), Abuso de Alucinógenos (305.30), Intoxicación por Alucinógenos (292.89), trastorno de la Percepción Persistente por Alucinógenos (Escenas Retrospectivas) (292.89), Delirio por Intoxicación con Alucinógenos, trastorno Psicótico inducido por Alucinógenos, trastorno del Estado de Animo inducido por Alucinógenos, trastorno de Ansiedad inducido por Alucinógenos y trastorno Relacionado con Alucinógenos no Especificado de otro modo (292.9), Trastornos relacionados con Inhalantes tales como Dependencia a los Inhalantes (304.60), Abuso de Inhalantes (305.90), Intoxicación por Inhalantes (292.89), Delirio de Intoxicación por Inhalantes, Demencia Persistente inducida por Inhalantes, trastorno psicótico inducido por Inhalantes, trastorno del Estado de Animo inducido por Inhalantes, trastorno de Ansiedad inducido por Inhalantes y trastorno Relacionado con Inhalantes no Especificado de otro modo (292.9); trastornos Relacionados con la Nicotina tales como Dependencia a la Nicotina (305.1), Retiro de la Nicotina (292.0) y trastorno Relacionado con la Nicotina no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Opioides tales como Dependencia a los Opioides 8304.00), Abuso de Opioides (305.50), Intoxicación por Opioides (292.89), Retiro de los Opioides (292.0), Delirio por Intoxicación con Opioides, trastorno Psicótico inducido por Opioides, trastorno del Estado de Animo inducido por Opioides, Disfunción Sexual inducida por Opioides, trastorno del Sueño inducido por Opioides, y trastorno Relacionado con Opioides no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Fenciclidina (o similares a Fenciclidina) tales como Dependencia a la Fenciclidina (304.60), Abuso de la Fenciclidina (305.90), Intoxicación por Fenciclidina (292.89), Delirio de Intoxicación por Fenciclidina, trastorno Psicótico inducido por Fenciclidina, trastorno del Estado de Animo inducido por Fenciclidina, trastorno de Ansiedad inducido por Fenciclidina y trastorno Relacionado con Fenciclidina no Especificado de otro modo (292.9); Trastornos Relacionados con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos tales como Dependencia a Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (304.10), Abuso de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (305.40), Intoxicación por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.89), Retiro de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos (292.0), Delirio de Intoxicación por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Delirio por Retiro de Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Demencia persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Amnésico Persistente por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Psicótico inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno del Estado de Animo inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno de Ansiedad inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, Disfunción Sexual inducida por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno del Sueño inducido por Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos, trastorno Relacionado con Sedantes, Hipnóticos o Ansiolíticos no Especificado de otro modo (292.9); Trastorno Relacionado con Polisustancias tales como Dependencia a las Polisustancias (304.80); y Otros Trastornos Relacionados con Sustancias (o desconocidos) tales como Esferoides Anabólicos, Inhalantes de Nitrato y Oxido Nitroso: ? v) jumento de la cognición incluyendo el tratamiento de deterioro de cognición en otras enfermedades tal como la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y condiciones psicóticas asociadas con el deterioro cognoscitivo, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer: vi) Trastornos del sueño incluyendo trastornos primarios del sueño tales como Disomnias tales como Insomnio Primario (307.42), Hipersomnia Primaria (307.44), Narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la Respiración (780.59), trastorno del Sueño por el Ritmo Circadiano (307.45) y Disomnia no Especificada de otro modo (307.47); trastornos primarios de sueño tales como Parasomnias tales como trastorno de Pesadillas (307.47), trastorno de Terror al Sueño (307.46), trastorno de Sonambulismo (307.46), y Parasomnia no Especificada de otro modo (307.47); trastornos del Sueño Relacionados a Otro trastorno Mental tal como el Insomnio Relacionado a Otro trastorno Mental (307.42) e Hipersomnia Relacionada a Otro trastorno Mental (307.44); trastorno del Sueño Debido a una Condición Médica General, en particular perturbaciones del sueño asociadas con tales enfermedades como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades del corazón y pulmonares; y trastorno del Sueño inducido por Sustancias incluyendo los subtipos Tipo de Insomnio, tipo de Hipersomnia, tipo de Parasomnia y tipo Mixto; apnea del sueño y síndrome de desfase horario. vii) Trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa (307.1) incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y tipo hiperfagia compulsiva/purgativo; bulimia nerviosa (307.51) incluyendo los subtipos de tipo purgativo y tipo no purgativo; obesidad; trastorno alimenticio compulsivo; trastorno de hiperfagia compulsiva y trastorno alimenticio no especificado de otra forma (307.50): viii) Trastornos del espectro autista incluyendo trastorno autista (299.00), trastorno de Asperger (299.80), trastorno de Rett (299.80), trastorno desintegrativo infantil (299.10) y trastorno pervasivo no especificado de otra forma (299.80, incluyendo autismo atípico). ix) Trastorno de déficit de atención/de hiperactividad incluyendo los subtipos de tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad combinado (314.01), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente inatento (314.00), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad con impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra forma (314.9); trastorno hipercinético; trastornos de comportamiento perturbador como trastorno de la conducta incluyendo los subtipos del tipo de inicio en la infancia (321.81), tipo de inicio en el adolescente (312.82) e inicio no especificado (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento perturbador no especificado de otra forma, y trastornos de tics como el trastorno de Tourette (307.23): x) trastornos de la personalidad incluidos los subtipos de trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de la personalidad (301.22), trastorno antisocial de la personalidad (301.7), trastorno límite de la personalidad (301.83), trastorno histriónico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81), trastorno de la personalidad por evitación (301.82), trastorno de la personalidad por dependencia (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra forma (301.9); y xi) Disfunciones sexuales incluyendo trastornos del deseo sexual tal como el trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno por aversión sexual (302.79); trastornos de excitación sexual tal como el trastorno de excitación sexual femenina (302.72) y trastorno de erección masculina (302.72) ; trastornos orgásmicos tales como el trastorno orgásmico femenino (302.73) , trastorno orgásmico masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75), trastorno de dolor sexual tal como la dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51), disfunción sexual no especificada de otra forma (302.70); parafilias tal como exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), froteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo transvestista (302.3), voyeurismo (302.82) y la parafilia no especificada de otra forma (302.9 ), trastornos de identidad de género tal como el trastorno de identidad de género en niños (302.6) y el trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85); y trastorno sexual no especificado de otra forma (302.9). xii) Trastorno de control del impulso" incluyendo: Trastorno Explosivo Intermitente (312.34), Cleptomanía (312.32), Apuestas Patológicas (312.31), Piromanía (312.33), Tricotilomanía (312.39), Trastornos de Control de Impulsos No Especificados de Otro Modo (312.3), Alimentación Chatarra, Comprador Compulsivo, Comportamiento Sexual Compulsivo y Acumulación Compulsiva.
En otra modalidad, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son trastornos de depresión o estado de ánimo.
En otra modalidad, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje son trastornos relacionados con sustancias.
En una modalidad más, enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por los canales de sodio controlados por voltaje son los trastornos bipolares (incluyendo el Trastorno Bipolar I, Trastorno Bipolar II (es decir, episodios depresivos recurrente principales con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) o el Trastorno Bipolar no especificado (296.80)).
En una modalidad aún adicional, las enfermedades o condiciones que pueden estar mediadas por los canales de sodio controlados por voltaje son los trastornos relacionados con la Nicotina como dependencia de la nicotina (305.1), abstinencia de la nicotina (292.0) o trastorno relacionado con nicotina no especificado (292.9).
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos prevenibles y/o tratables con agentes anticonvulsivos, como la epilepsia, incluyendo epilepsia pos-traumática, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio & narcolepsia), tics (por ejemplo, síndrome de Giles de la Tourette), ataxias, rigidez muscular (espasticidad) y disfunción de la articulación temporomandibular.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de la vejiga hyperrelexia después de la inflamación de la vejiga.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneracion como demencia, demencia degenerativa particularmente (incluyendo demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, Corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de neurona motora). Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) y neuroinflamación.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneración tras apoplejía, paro cardíaco, derivación pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal o similares.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento del tinnitus y como anestésicos locales.
Los compuestos de la invención también pueden ser utilizados en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona por lo tanto, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente terapéutico adicional.
Cuando un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es utilizado en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de esa cuando el compuesto es utilizado solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas. Se observará que la cantidad de un compuesto de la invención requerido para uso en tratamiento variará con la naturaleza de la condición que se esté tratando y la edad y condición del paciente y al final a discreción del médico o veterinario tratante.
Las combinaciones referidas antes pueden ser presentadas convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como fue definida antes junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse ya sea en secuencia o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier ruta conveniente.
Cuando la administración es en secuencia, ya sea el compuesto de la invención o el segundo agente terapéutico pueden administrarse primero. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse ya sea en la misma o en diferente composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación se observará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles uno con el otro y con los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado pueden proveerse en cualquier formulación conveniente, de manera tal que sean conocidos para tales compuestos en la técnica.
Cuando se utiliza en el tratamiento o la profilaxis del dolor, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos puede utilizarse en combinación con otros medicamentos indicados para ser útiles en el tratamiento o la profilaxis del dolor de origen neuropático, incluidas las neuralgias, neuritis y dolor de espalda y dolor inflamatorio incluyendo la osteoartritis, la artritis reumatoide, dolor inflamatorio agudo, dolor de espalda y migraña. Tales agentes terapéuticos incluyen por ejemplo inhibidores de COX-2 (ciclooxigenasa-2), tales como celecoxib, fenilbutazona, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, COX-189 o 2-(4-etoxi-fenil)-3-(4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-b]piridazina (WO 99/012930); inhibidores de la 5-lipoxigenasa; NSAID (fármacos antiinflamatorios no esferoides) como diclofenac, indometacina, nabumetone o ibuprofeno; bisfosfonatos, antagonistas del receptor de leucotrienos; DMARD (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad) como el metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueadores del canal de sodio, como lamotrigina; moduladores receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), tales como los antagonistas del receptor de glicina o memantina; ligandos de la subunidad-c^) de canales de calcio controlados por voltaje como gabapentina, pregabalina y solzira; antidepresivos tricíclicos como amitriptilina; fármacos antiepilépticos de estabilización de neuronas; inhibidores de la colinesterasa como la galantamina; inhibidores de captación mono-aminérgico como venlafaxina; analgésicos opioides; anestésicos locales; agonistas de 5HTi, como triptanos, por ejemplo el sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; moduladores receptores nicotínicos acetil colina (nACh); moduladores receptores de glutamato, por ejemplo moduladores del subtipo NR2B; ligandos del receptor EP4; Ligandos de receptores EP2; ligandos del receptor EP3; agonistas de EP4 y agonistas EP2; antagonistas de EP4; antagonistas de EP4 y antagonistas de EP3; ligandos de receptores cannabinoides; ligandos de receptores de bradicinina; receptores vaniloides o ligandos transitorios del potenciales del receptor (TRP); y ligandos de receptores purinérgicos, incluyendo antagonistas en P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7 o P2X4/7; abridores del canal KCNQ/Kv7, tales como retigabina; inhibidores de COX-2 adicionales son descritos en la patente de E.U.A. No. 5,474,995, US 5,633,272, US 5,466,823, US 6,310,099 y US 6,291 ,523; y en WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 y WO 02/18374.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo los anticolinérgicos (por ejemplo, benzatropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramina) y dopaminérgicos (como la amantadina);iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos por ejemplo inhibidores de la colinesterasa (como la tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos psicóticos: i) antipsicóticos; ii) fármacos para los efectos secundarios extrapiramidales, por ejemplo los anticolinérgicos (por ejemplo, benzatropina, biperideno, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramina) y dopaminérgicos (como la amantadina);iii) antidepresivos; iv) ansiolíticos; y v) potenciadores cognitivos por ejemplo inhibidores de la colinesterasa (como la tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con antidepresivos para tratar o prevenir la depresión y trastornos del humor.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la enfermedad bipolar: i) estabilizadores del humor; ii) antipsicóticos; y iii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir los trastornos de ansiedad: i) ansiolíticos; y ii) antidepresivos.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de la nicotina y reducir el ansia de nicotina: i) terapia de reemplazo de nicotina por ejemplo una formulación sublingual de nicotina beta-ciclodextrina y parches de nicotina; y ii) bupropión.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia del alcohol y reducir el ansia de alcohol: i) antagonistas de los receptores de NMDA por ejemplo acamprosato; ii) agonistas de los receptores de GABA por ejemplo tetrabamate; y iii) antagonistas de los receptores opiáceos por ejemplo naltrexona.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para mejorar la abstinencia de opiáceos y reducir el ansia de opiáceo: i) agonista opiáceo del receptor mu/antagonista de los receptores opioides kappa por ejemplo buprenorfina; ii) antagonistas de los receptores opiáceos por ejemplo la naltrexona; y iii) antihipertensivos vasodilatadores por ejemplo lofexidina.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir trastornos para dormir: i) benzodiazepinas por ejemplo temazepam, lormetazepam, estazolam y triazolam; ii) hipnóticos no benzodiacepínicos por ejemplo zolpidem, zopiclona, zaleplon e indiplon; iii) barbitúricos por ejemplo aprobarbital, butabarbital, pentobarbital, secobarbita y fenobarbital; iv) antidepresivos; v) otros sedantes hipnóticos por ejemplo hidrato de doral y clormetiazol.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar la anorexia: i) estimulantes del apetito por ejemplo ciproheptidina; ii) antidepresivos; iii) antipsicóticos; iv) zinc; y v) agentes premenstruales por ejemplo piridoxina y progesteronas.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la bulimia: i) antidepresivos; ii) antagonistas de los receptores opiáceos; iii) antieméticos por ejemplo ondansetron; iv) antagonistas de los receptores de testosterona por ejemplo flutamida; v) estabilizadores del humor; vi) zinc; y vii) agentes premenstruales.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir el autismo: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) ansiolíticos; y iv) estimulantes por ejemplo metilfenidato, las formulaciones de la anfetamina y pemolina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir ADHD: i) estimulantes por ejemplo metilfenidato, formulaciones de la anfetamina y la pemolina; y ii) no estimulantes por ejemplo inhibidores de la recaptación de la norepinefrina (tales como la atomoxetina), agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2 (por ejemplo, clonidina), antidepresivos, modafinilo, e inhibidores de la colinesterasa (como la galantamina y donezepil).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los siguientes agentes para el tratamiento de los trastornos de personalidad: i) antipsicóticos; ii) antidepresivos; iii) estabilizadores del humor; y iv) ansiolíticos.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados en combinación con los siguientes agentes para tratar o prevenir la disfunción sexual masculina: i) inhibidores de la fosfodiesterasa V, por ejemplo, vardenafil y sildenafil; ii) inhibidores de agonistas de dopamina/transporte de dopamina por ejemplo apomorfina y buproprion; iii) antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa por ejemplo la fentolamina; iv) agonistas de prostaglandina por ejemplo alprostadil; v) agonistas de testosterona tales como la testosterona; vi) inhibidores del transporte de serotonina por ejemplo los inhibidores de la recaptación de la serotonina; v) inhibidores de transporte de noradrenalina por ejemplo reboxetina y vii) agonistas de 5-HT1A, por ejemplo flibanserina.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con los mismos agentes especificados para la disfunción sexual masculina para tratar o prevenir la disfunción sexual femenina y además un agonista de estrógenos como el estradiol.
Los fármacos antipsicóticos incluyen antipsicóticos típicos (por ejemplo la clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, thiotixina, haloperidol, molindona y loxapina); y antipsicóticos atípicos (por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida).
Los fármacos antidepresivos incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina); inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina dual (por ejemplo, venlafaxina, duloxetina y milnacipran); Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina (como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (como la amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de la monoaminaoxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); y otros (como el bupropión, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).
Los fármacos estabilizadores del humor incluyen litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato y tiagabina.
Ansiolíticos incluyen benzodiazepinas tal como alprazolam y lorazepam.
Se apreciará que referencias a "tratamiento" se extienden a la profilaxis, prevención de la recurrencia y la supresión o mejoramiento de los síntomas (ya sea leve, moderada o grave) así como el tratamiento de condiciones establecidas.
El compuesto de la invención puede administrarse como el químico crudo pero el ingrediente activo preferiblemente se presenta como una formulación farmacéutica.
De acuerdo a un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes y/o excipientes. El portador, diluyente y/o excipiente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no deletéreo para los receptores de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas al combinar un compuesto de la invención con portadores o diluyentes farmacéuticos estándares de acuerdo con procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, estos procedimientos pueden involucrar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes como sea apropiado a la preparación deseada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse para administración por cualquier ruta, e incluyen aquellas en una forma adaptada para administración, oral, tópica o parenteral a mamíferos incluyendo humanos.
Las composiciones pueden estar en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, cremas o preparaciones líquidas, como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Las formulaciones tópicas de la presente invención pueden presentarse como, por ejemplo, ungüentos, cremas o lociones, ungüentos para los ojos y gotas para los ojos u oídos, apositos impregnados y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales apropiados como conservadores, solventes para ayudar a la penetración del fármaco y emolientes en ungüentos y cremas.
Las formulaciones también pueden contener portadores convencionales compatibles, tales como la crema o bases de ungüento y etanol o alcoholes oleílicos para lociones. Dichos portadores pueden estar presentes como de aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 98% de la formulación. Más usualmente se formarán hasta alrededor del 80% de la formulación.
Tabletas y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para formar tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo almidón de papa; o agentes humectantes adecuados como lauril sulfato de sodio. Las tabletas pueden recubrirse con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emuslionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, ésteres aceitosos como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores como por ejemplo metilo o propil p-hidroxibenzoato o ácido sórbico y, si se desea, agentes saborizantes o colorantes convencionales.
Los supositorios contendrán bases convencionales para supositorios, por ejemplo manteca de cacao u otro glicérido.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarios en fluido se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, prefiriéndose agua. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada. Puede ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. Al preparar soluciones el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes del llenado en un vial o ampolla adecuados y sellado.
Convenientemente, agentes como un anestésico local, conservador y agentes reguladores pueden disolverse en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenarse en el frasco y el agua retirarse bajo vacío. El polvo liofilizado seco se sella luego en el frasco y se puede suministrar un frasco acompañante de agua para inyección para reconstituir el líquido previo a su uso. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en vez de disolverse y la esterilización no puede lograrse mediante filtración. El compuesto puede esterilizarse mediante exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Convenientemente, un tensoactivo o agente humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
Las composiciones pueden contener desde 0.1 % en peso, por ejemplo desde 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá por ejemplo de 5 - 1000 mg del ingrediente activo. La dosificación como se emplea para tratamiento en humanos adultos puede variar de 10 a 3000 mg por día dependiendo de la ruta y frecuencia de administración. Para la administración oral una dosis típica puede estar en el intervalo de 50 a 1500 mg por día, por ejemplo 120 a 1000 mg por día.
Un experto en la técnica reconocerá que la cantidad óptima y separación de las dosificaciones individuales de un compuesto de la invención se determinarán por medio de la naturaleza y el grado de la condición que se va a tratar, la forma, la vía y el sitio de la administración, y el mamífero particular que se va a tratar, y que dichos óptimos puede determinarse por técnicas convencionales. Un experto en la técnica también apreciará que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el número de dosis de un compuesto de la invención que se da por día durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando pruebas convencionales de determinación del curso de tratamiento.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación, son incorporadas en la presente por referencia como si cada publicación individual estuviera específica e individualmente indicada como siendo incorporada como referencia en la presente como completamente expuesta.
Se apreciará que la invención incluye los siguientes aspectos adicionales. Las modalidades descritas para el primer aspecto igualmente se aplican a estos otros aspectos. Las enfermedades y las condiciones descritas anteriormente se extienden, en su caso, a estos otros aspectos: i) Un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje. ii) Un método de tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje en un mamífero compuesto por administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. iii) El uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje. iv) El uso de un compuesto de la invención para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
EJEMPLOS La invención se ilustra por los ejemplos descritos más abajo.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, referencia a una descripción o ejemplo por el número se proporciona típicamente. Esto se proporciona sólo para asistencia al químico especializado. El material de partida no necesariamente ha sido preparado a partir del lote a que se refiere.
En donde se hace referencia al uso de un procedimiento "similar", como lo apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar menor variación, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/solvente, tiempo de reacción, condiciones de estudio o condiciones de purificación cromatográfica.
La configuración absoluta de los estereocentros dentro de los compuestos fusionados espiro preparados a partir de materias primas aquirales y resueltos por el uso de cromatografía quiral se han asignado utilizando una combinación de rotación óptica y espectroscopia de RMN (para determinar la estereoquímica relativa de estereocentros adyacentes) y en relación a intermedios quirales y compuestos finales que han tenido sus configuraciones absolutas determinadas por cristalografía de rayos x de monocristal.
Los compuestos se nombran usando el software de nombrado químico ACD/nombre PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá), o utilizando el software de nomenclatura química automática de Lexichem (OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe, Nuevo México, E.U.A.).
Espectros de resonancia magnética de protones (NMR) normalmente se registran en un instrumento Bruker a 300, 400 o 500 MHz. Los cambios químicos son reportados en ppm (d) utilizando la línea de solvente residual como estándar interno. Los patrones de división son designados como s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; b, amplio. Los espectros de RMN fueron registrados a temperaturas que varían de 25 a 90°C. Cuando más de un conformador se detecta los desplazamiento químicos para el más abundante se reporta.
Datos de LC-EM (LC-EM) se generan normalmente en un espectrómetro de masas ZQ operando en modos de ionización ES+ y ES-conmutados acoplados a un sistema Agilent 100 Series HPLC con detección Aglient 1100 UV-DAD y Sedere SEDEX 75 ELSD en linea. El control del instrumento y adquisición de datos es mediado por el paquete de software Waters MassLynx - OpenLynx. La separación se realizó en una columna Waters SunFire C18 (30 x 4.6 mm, 3.5µ??) caudal: 3.0 ml/minuto, temperatura de columna 30°C. Volumen de inyección: 5.0µ?. Fase móvil [A]: 3:97:0.05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Fase móvil [B]: 97:3:0.05 (v/v/v) Acetonitrilo: Agua: Ácido fórmico. Gradiente: 97% [A] 3% [B] durante 0.1 min. Elevar a 3% [A] 97% [B] a 4.0 min. Mantener a 97% [B] a 5 min. Regresar a 97% [A] a 6 min. Parámetros del detector: UV -DAD: Intervalo 190 a 450 nm, Intervalo 2 nm, Umbral 0.1 mAU. ELSD: Temperatura 40°C, Intervalo 8. Espectrómetro de Masas: ES+: Intervalo de masas 125 a 625 en 0.50 seg. Retardo Inter-barrido 0.25 seg. Capilarmente 4.0 kV. ES-: Intervalo de masas 125 a 625 en 0.50 seg. Retardo Inter-barrido 0.25 seg. Capilarmente 3.0 kV.
En los espectros de masas solamente un pico en el racimo de iones moleculares se reporta normalmente.
Para reacciones que involucran irradiación de microondas, un iniciador Biotage se usa.
La cromatografía quiral se realiza normalmente usando una columna ChiralPak™ AD-H o ChirakPak IA de Daicel® usando mezclas de heptano/etanol o heptano/etanol/metanol como el eluyente. La HPLC analítica quiral se realiza en un sistema Agilent 1 100 serie HPLC o en un sistema Gilson HPLC usando una columna 250 x 4.6 mm y un caudal de 1 ml/min. La HPLC preparativa quiral se realiza usando un sistema HPLC preparativa Gilson en una columna semi-preparativa 250 x 19 mm con un caudal de 18 ml/min.
La cromatografía de gel de sílice se realiza en gel de sílice malla 230-400 (suministrado por Merck AG Darmstadt, Alemania) o sobre sílice pre-empacada Biotage o cartuchos de sílice NH.
Las rotaciones ópticas se miden usando un polarí metro automático Ltd AA-10 con actividad óptica (Cambridge, RU) usando una celda de longitud de ruta de 10 cm y en solución de cloroformo a menos que se indique lo contrario.
Los cartuchos SCX son columnas de extracción de fase sólida de intercambio iónico suministrados por Varían. El eluyente usado con cartuchos SCX es metanol seguido por solución de amoníaco 0.2-2.0 M en metanol.
En la mayoría de las preparaciones, la purificación se realiza usando sistemas de cromatografía instantánea automática Biotage (SP4 o Isolera).
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente: Boc terc-butiloxicarbonilo Cbz Benciloxicarbonilo DCE 1 ,2-dicloroetano DCM Diclorometano AcOEt Etil acetato Et20 Éter HCI Ácido clorhídrico HPLC Cromatografía líquida de alta resolución K2CO3 Carbonato de potasio LC-EM Cromatografía de líquidos - espectrometría masas mCPBA ácido metacloroperbenzoico MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol MgS04 sulfato de magnesio Na2C03 carbonato de sodio PdCI2(Ph3P)2 cloruro de Bis(trifenilfosfina)paladio(ll) THF Tetrahidrofurano Descripción 1 3-[(E)-(4-Bromo-2-piridil)metilenaminol-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) A una solución agitada de 4-bromopiridina-2-carbaldehído (2232.1 mg, 12 mmol) en DCM anhidro (60 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó 3-amino-1-metil-pirrolidin-2-ona racémica (1506.8 mg, 13.2 mmol) [CAS: 2483-65-0] y el sulfato de magnesio (4500 mg, 37.4 mmol). La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró y el filtrado se lavó con salmuera media saturada. La capa orgánica se secó (Na2S04) y evaporó para dar 3-[(E)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidin-2-ona (D1) (3.15 g, 11.2 mmol, 93% de rendimiento), como un sólido crema; 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 2.30-2.41 (1 H, m), 2.41-2.55 (1 H, m), 2.94 (3H, s), 2.46 (1 H, dt), 3.60 (1 H, ddd), 4.20 (1 H, t), 7.50 (1 H, d), 7.21 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.49 (1 H, d).
Descripción 2 3-(Bencenosulfonil)-2-(4-bromo-2-pir¡dil)-7-met¡l-1 ,7-diazaespirof4.41nonan-6-ona (D2) Una mezcla de 3-[(E)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se describe en la descripción 1) (564.3 mg, 2 mmol) y fenil vinil sulfona (339.8 mg, 2.02 mmol) en THF (10 ml) se trató con acetato de plata (333.99 mg, 2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró a través de celita y se concentró para dar el compuesto del título (D2) como una goma marrón; M/Z: 450, 452 (M+H+) Descripción 3 (5R)-2-(4-Bromo-piridin-2-il)-7-metil-1 ,7-diaza-espiror4.4lnon-1-en-6-ona (D3R) v (5S)-2-(4-Bromo-piridin-2-il)-7-metil-1 ,7-diaza-espiro[4.41non-1-en-6-ona (D3S) Método A Una mezcla de 3-(bencenosulfonil)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (que puede ser preparada como se describe en la descripción 2) (900.7 mg, 2 mmol) en THF (10 mi) bajo nitrógeno a 0°C fue tratado con potasio terc-butóxido en THF (2.94 mi, 5 mmol) en porciones durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se adicionó ácido acético (0.29 mi, 5 mmol) y la mezcla se filtró a través de Celite y luego se concentró. La cromatografía del material crudo en una columna Si-NH (0-80% etil acetato en isohexano) dio 329 mg de una mezcla racémica de los compuestos del título como un sólido crema. 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.89-1.96 (1H, m), 2.13-2.23 (1 H, m), 2.44 (1 H, ddd), 2.58 (1 H, ddd), 2.97 (3H, s), 3.20-3.44 (3H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.85 (1 H, s), 8.97 (1 H, d).
Esto se separó en dos enantiómeros por cromatografía quiral usando una columna ChiralPak AD-H eluyendo con 15% etanol en heptanos. La rotación óptica de los isómeros se basa en el análisis de las muestras purificadas por separado; Isómero rápido: (R)-2-(4-Bromo-piridin-2-il)-7-metil-1 ,7-diaza-espiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3R); Rotación óptica a[D/22] = +86.9 (c = 1 , CHCI3).
Isómero lento: (S)-2-(4-Bromo-piridin-2-il)-7-metil-1 ,7-diaza-espiro[4.4]non-1-en-6-ona (D3S); Optical rotation a[D/22] = +85.8 (c = 1 , CHCI3) Método B A una solución agitada de 3-[(E)-(4-bromo-2-piridil)metilenamino]-1-metil-pirrolidin-2-ona (que puede ser preparado como se describe en la descripción 1) (8.1 g, 28.709 mmol) en THF anhidro (80 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó vinilo fenil sulfona (4.926 g, 29.283 mmol) y acetato de plata (0.53 g, 3.18 mmol) la mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se agitó bajo nitrógeno en un baño de hielo y tratado con t-butóxido de potasio (33.78 mi de solución de 1.7 M en THF, 57.42 mmol) durante 5 minutos. Después de la terminación de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, ácido acético (3.29 mi, 57.42 mmol) fue agregada y la mezcla se agitó durante 5 minutos y luego se filtró a través de Celite y se concentró. Cromatografía (columna Biotage Si-NH, acetato de etilo 10-100% en isohexano) seguida de trituración del producto aislado con éter y secado bajo vacío dio los compuestos del titulo como un sólido grisáceo 5.74 g (racémico). La purificación como el método A dio los enantiómeros separados.
Descripción 4 (2R.5S)-2-(4-Bromo-2-piridil)-7-metil-1 ,7-diazaespirof4.4lnonan-6-ona (D4R) v (2S.5S)-2-(4-Bromo-2-piridil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.41nonan-6-ona (D4S) A una solución agitada de (5S)-2-(4-bromo-piridin-2-il)-7-metil-1 ,7-diaza-espiro[4.4]non-1-en-6-ona (que puede ser preparada como se describe en la descripción 3) (1.08 g, 3.5 mmol) en DCM anhidro (18 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico conc. (0.37 mi, 3.68 mmol) y después de 5 minutos triacetoxiborohidruro de sodio (2226.21 mg, 10.5 mmol). La mezcla resultante se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución saturada de Na2C03 fue agregada (aproximadamente 3 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Los solventes se evaporaron y DCM fue agregado y la solución fue secada con Na2S04 y filtrada y evaporada para dar un aceite amarillo (aproximadamente 1.1 g) que se purificó por cromatografía instantánea en sílice KP-NH (0-100% acetato de etilo en isohexano) para dar 614 mg de isómero trans predominantemente (D4R) y 379 mg de una mezcla de aproximadamente 6:1 del isómero cis (D4S) y el isómero trans. El isómero trans además se purificó por HPLC quiral preparativa. La caracterización basada en isómeros por separado purificados dio el isómero trans (2R,5S)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil- ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (D4R); 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.82-1.95 (2H, m), 2.00-2.24 (3H, m), 2.5 (1 H, br s), 2.47- 2.59 (1 H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.37 (2H, m), 4.68 (1 H, t), 7.32 (1 H, d), 7.75 (1 H, s), 8.34 (1 H, d).
El isómero cis (2S,5S)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (D4S); 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.76-1.87 (1 H, m), 1.99-2.20 (4H, m), 2.29-2.40 (1 H, m), 2.8 (1 H, br s), 2.90 (3H, s), 2.28-3.41 (2H, m), 4.38 (1H, t), 7.33 (1 H, d), 7.75 (1 H, s), 8.38 (1 H, d).
Descripción 5 3-(Benzhidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D5) Benzofenona imina (200.04 g, 1103.8 mmol) fue agregada gota a gota durante 20 minutos a una solución agitada de 2-aminopirrolidinona (120 g, 1051.2 mmol) en DCE (1000 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en un matraz de 2 L equipado con una barra agitadora magnética. El reactivo se lavó con más DCE (100 mi). La solución agitada se calentó a reflujo en un bloque de calentamiento a una temperatura de bloque de 95°C por 7 horas, usando un borboteador de N2 con el gas exhalado pasando a través de una trampa de seguridad entonces en 2 L de agua por un embudo hacia arriba (para fregar con gas NH3, que se estima que es aproximadamente de 23 L). La reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche bajo N2. La mezcla se evaporó a un aceite grueso, grisáceo. A esto se agregó Et20 (700 mi) y a esta solución agitada, conforme comenzó a cristalizar, se añadió iso-hexano (700 mi) durante 2 minutos. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se filtró bajo succión y se lavó con Et20/iso-hexano (1 :1) (500 mi). El sólido blanco se secó a 35°C bajo vacío durante 3 horas para dar 3-(ben2hidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (D5) (259.4 g, 88.6%); 300 MHz RMN d? (CDCI3) 2.15-2.49 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.34 (1 H, abq), 3.52 (1 H, dt), 4.23 (1 H, t), 7.30-7.49 (8H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
Descripción 6 3-(Benzhidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-¡nil-pirrolidin-2-ona (D6) Terc-butóxido de potasio 1.7 M en THF (602.08 mi, 1023.5 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 2.5 horas a una solución agitada de 3-(benzhidrilideno-amino)-1-metil-pirrolidin-2-ona (259 g, 930.48 mmol) (que puede ser preparado como se describe en la descripción 5) y 80% de solución bromuro de propargilo en tolueno (124.37 mi, 11 16.6 mmol) en THF grado reactivo secado en tamiz molecular 3A (1900 mi) -65°C bajo nitrógeno, en un matraz de 5 L, equipado con un agitador superior. Después que la adición estaba completa, la mezcla se agitó a -65°C durante 1 hora posterior. El baño de enfriamiento fue removido y una solución saturada de NaHC03 (140 mi) fue agregado durante 1 minuto (a -60°C). Después de otros 5 minutos más solución de NaHCO3 (1.4 L) fue agregada seguido de Et20 (1.4 I). La mezcla se agitó durante 1 hora que luego se transfiere a un embudo de separación y agua (1 .4 L) fue agregado para disolver todos los sólidos. Las capas se separaron y la parte acuosa además se extrajo con Et20 (2 x 1 L).
Los extractos orgánicos combinados fueron nuevamente lavados con salmuera saturada (700 mi), diluidos con agua (700 mi). La capa orgánica fue secada (MgS04) y se evaporó a un volumen de aproximadamente 500-600 mi con lo cual la cristalización comenzó a ocurrir. A esta mezcla agitada entonces se agregó iso-hexano (1.6 L). Después de reposar durante 15 minutos el sólido crema fue filtrado bajo aspiración y se lavó con iso-hexano (500 mi) y se secó a 50°C bajo vacío durante 5 horas. Esto produjo 3-(benzhidrilideno-amino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D6) (274 g, 93%). Esto era puro por RMN pero contenía más agua; 300 MHz RMN d? (CDCI3) 1.95 (1 H, t), 2.14-2.24 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.1 (1 H, dt), 7.23-7.48 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m).
Descripción 7 (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7S) v (3R)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7R) Método A A una solución agitada de 3-(benzhidrilidenoamino)-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (274 g, 865.99 mmol) (que puede ser preparada como se describe en la descripción 6) en un matraz de 5 L equipado con un agitador superior, en THF (2.7 L) fue añadido ácido cítrico monohidratado (363.96 g, 1732 mmol) en una porción. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas, dando un precipitado blanco grueso con un sólido pegajoso adherido a las paredes del matraz. Este sólido pegajoso se aflojó con una espátula, luego éter dietilico (1 .3 L) fue agregado y agitación rápida fue continuada por una hora más. El sólido fue filtrado en aspiración y lavado eficientemente con Et20 (2 x 1 L) y secado a 50°C bajo vacío durante 3 horas. Esto produjo 268 g del material. Esto fue recristalizado de MeOH caliente (1.9 L); solución caliente se filtró bajo succión para dar una solución amarilla claro pálida. La solución se dejó reposar durante 1 hora y Et2O (3 L) fue agregado con agitación. Después de reposar una hora posterior, la mezcla se filtra y lava con MeOH:Et20 (1 :2) (1 L) y el sólido se presionó en seco y se secó a 50°C bajo vacío durante 6 horas para dar 312 g de la sal de citrato, contaminado con metanol. En un recipiente separado, resina de intercambio iónico Ambersep 900 (OH) (2.31 kg, 2722.7 mmol) se agitó durante 5 minutos con MeOH (2 L) para pre-lavar la resina. La resina de suspensión se filtró bajo succión y el resina pre-lavada húmeda ha sido añadida a una suspensión agitada de la sal de citrato previamente preparada en metanol (3 L) en un recipiente de 10 L equipado con un agitador superior. La mezcla se agitó por un total de 1.5 horas a temperatura ambiente que luego se filtró bajo succión. La resina filtrada se lavó con MeOH (2 x 1.5 L). El filtrado y lavados se evaporaron en vacío a un aceite que se re-disolvió en DCM (1.5 L) y secó (Na2S04), filtró, se evaporó en un aceite amarillo pálido, que se secó a temperatura ambiente durante la noche para dar 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7) (106.9 g, 79.9%); 300 MHz RMN d? (CDCI3) 1.65 (3H, br.s), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.39 (1 H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.89 (3H, Me), 3.33-3.39 (2H, m).
Una porción de este material (1.75 g, 1 1.5 mmol) se separó en HPLC quiral usando una columna AD-H semi-prep, eluyendo con 20% EtOH/heptano a 18 ml/min. Los picos se identificaron en 215 nm: Tiempo de retención de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7S) 549 mg = 13.7 mins (37.5%); rotación óptica a[D/22] = - 81.0 (c = 0.975, CHCI3); tiempo de retención de (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7R) 407 mg = 17.9 mins (36.4%); rotación óptica a[D/22] = +78.8 (c = 0.965, CHCI3).
Método B (3S)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona ÍD7S] Un reactor de laboratorio controlado con una chaqueta caliente/enfriada y un agitador de paleta superior se cargó con IPA (2250 mi) y ácido (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil)propanoico (84.72 g, 367.92 mmol) se agregó. La suspensión fue agitada y calentada a 75°C dando una solución. Una solución de 3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que puede ser preparado como se describe en la descripción 7 método A) (55.99 g, 367.92 mmol) en IPA (1 100 mi) entonces fue agregado gota a gota por 1.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 1 hora después se enfrió a 55°C por 1 hora. La reacción fue sembrada con sal pura de isómero (S) en cada caída de 1 grado en la temperatura hasta que la semilla se mantuvo fuera de solución (ca. 71°C). La mezcla de reacción cristalizó y se agitó a 55°C durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a 40°C durante aproximadamente 20 minutos y se filtró bajo succión en un embudo de filtro precalentado sobre un papel de filtro rápido. El recipiente fue enjuagado con IPA (600 mi) previamente calentado a 40°C y esto fue utilizada para lavar los sólidos recolectados. Los sólidos se secaron bajo succión hasta que no más solvente salió y luego se secaron en una estufa de vacío a 50°C para dar un blanco sólido, 59.37 g (3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]amonio (2S)-2-(6-metox¡-2-naftil)propanoato. Una porción de este material fue removido y disuelto en metanol, pasado en una columna SCX, lavada con metanol y luego eluida con amoníaco de 0.5 M en metanol. El amoníaco eluido se evaporó a una goma amarilla pálida, que era analizada por HPLC quiral (EtOH:heptano, columna IA) mostrando S-isómero 99.5% y R-isómero 0.5%. Ambersep 900-OH (500 g, 155.24 mmol) fue agitado en metanol (1000 mi) durante 5 minutos, luego filtrado y secado bajo succión hasta que no salió más líquido. La resina lavada se añadió una suspensión agitada de sal S-isómero (59.37 g, 155.24 mmol) en metanol (1000 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se filtró. La resina se re-suspendió en metanol (1000 mi) y se agitó durante una hora y luego se filtró. Los filtrados combinados fueron evaporados para dar un aceite amarillo levemente turbio. El aceite fue disuelto en diclorometano (aprox. 200 mi) y se secó con sulfato de magnesio, filtró y evaporó para dar un aceite amarillo claro (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (D7S) (22.729 g). Este material era idéntico de forma espectroscópica al preparado por cromatografía quiral en el método A.
Método C (3R)-3-Amino-1-metil-3-prop-2-¡nil-pirrolidin-2-ona (D7R) Licores madre de recristalización enriquecidos que contienen, por ejemplo, una relación 91:9 de sal naproxeno (3R)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona y su enantiomero (3S), (27 g) (que puede obtenerse del procedimiento de cristalización fraccional descrito en el método B) fueron evaporados y disueltos en acetonitrilo a 30±5°C. La masa de reacción fue calentado a 70±5°C y se agitó durante 10 minutos luego se enfrió lentamente hasta 40±2°C. Una semilla de la sal R-amina-naproxeno fue introducida y la mezcla de reacción se mantuvo a 40±2°C durante 1 hora. La masa de reacción se enfrió a 30±5°C y se filtró. La sal aislada fue lavada con acetonitrilo y secó bajo vacío a 47.5±2.5°C durante 6±1 horas a 18.2 g de la sal con un exceso enantiomérico del 99.8% del isómero R. El material fue convertido a la forma de base libre tal como se describe para el S-enantiómero en el método B para dar el compuesto del título (D7R). Este material era idéntico de forma espectroscópica al preparado por cromatografía quiral en el método A.
Descripción 8 A/-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-illcarbamato de tere-butilo (D8) A una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-prop-2-inil-pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se describe en la descripción 7) (72.66 g, 477.4 mmol) en DCM (1000 ml) se añadió una solución de Boc20 (125.03 g, 572.88 mmol) en DCM (700 ml) en una porción. La reacción fue entonces agitada a 40°C (Temp. del baño no temp. interna) por más de 5 horas, luego a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se concentró en vacío, y el residuo fue suspendido en una mezcla de Et20 e isohexano (1 :1 , 250 ml) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con una mezcla de Et20 e isohexano (1 :1 , 250 ml), seguido por isohexano (3 x 250 ml). El sólido luego se secó en un horno de vacio durante 2 horas (40°C) para dar un sólido blanco, N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo(D8) (99.25 g); 300 MHz RMN d? (CDCI3) 1.43 (9H, s), 2.01 (1 H, app.t), 2.45- 2.59 (3H, m), 2.78, 2.82 (1 H, 2 x br.s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 5.23 (1H, br.s).
Un segundo cultivo se aisló del filtrado para dar un lote adicional, 5.535 g de pureza similar.
Descripción 9 2-Yodo-4-f3-(trifluorometoxi)fen¡npiridina (D9) El cloruro de acetilo (4.45 ml, 62.6 mmol) fue agregado a una solución de 2-cloro-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-piridina [CAS 1261856-64-7] (11.42 g, 41.73 mmol) y yoduro de sodio (31.28 g, 208.67 mmol) en MeCN (200 mi) bajo N2, y la suspensión resultante se calentó a 80°C durante 18 horas. Yoduro de sodio adicional fue agregado (20% en mol) y agitación fue continuada por 3 horas. La reacción fue enfriada y la mezcla fue tratada con carbonato de sodio acuoso. Después de 5 minutos, metabisulfito de sodio sólido fue añadido hasta lograr una decoloración. Se añade agua para redisolver un precipitado que se había formado. La mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con EtOAc (2x), la materia orgánica combinada se secó (MgS04) y el solvente se evaporó para dar el 2-yodo-4-[3-(trifluorometoxi)fenil]piridina (D9) (16.3 g) como aceite ámbar que contiene aproximadamente 5% de material 2-H reducido y aproximadamente 8% de material de partida cloruro sin reaccionar; 300 MHz RMN d? (CDCI3) 7.35 (1 H, t) 7.42-7.28 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.95 (1 H, s), 8.46 (1 H, d).
Descripción 10: /V-í(3S)-1-met¡l-2-oxo-3-r3-f4-[3- (trifluorometoxi)fenin-2-piridil1prop-2-ininpirrolidin-3-il1carbamato de tere-butilo (D10) Yoduro de cobre (104.92 mg, 0.5500 mmol), seguido de PdCI2(Ph3P)2 (193.34 mg, 0.2800 mmol) fue agregado en porciones a una solución del N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-prop-2-inil-pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (2.78 g, 1 1.02 mmol) (que puede ser preparado como se describe en la descripción 8), 2-yodo-4-[3-(trifluorometoxi)-fenil]piridina (6.03 g, 16.53 mmol) (que puede ser preparado como se describe en la descripción 9) y Et2NH (5.7 mi, 55.09 mmol) en THF (60 mi) bajo N2 y la reacción se agitó a 20°C durante 18 horas. PdCI2 adicional (Ph3P)2 (1.25% mol) y catalizador de Cul (2.5% mol) fue agregado. La reacción se dejó agitar durante 3 días. El solvente se evaporó y el residuo fue suspendido en EtOAc y lavó con agua/NaHC03 Saturado acuoso La materia orgánica se recolectó, secó (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón. Esto fue purificado usando un Biotage SP4, con el cartucho SNAP 100 g, eluyendo con 0 a 100% EtOAc en i-hexano. Se recolectaron fracciones limpias y el solvente se evaporó para dar un aceite amarillo. Las fracciones restantes fueron recogidas y re-columnas utilizando un SP4, cartucho de SNAP 100g, de 0 a 10% de MeOH/ EtOAc y el producto fue recogido y combinado con el material limpio de la primera columna para dar el N-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (D10) (5.38 g, 10.991 mmol, 99.8% de rendimiento) como un aceite amarillo que contiene algunos residuos Ph3P; 300 MHz RMN d? (CDCI3) 1.45 (9H, s), 2-49-2.72 (2H, m), 2.82 (1H, d), 2.95 (3H, s), 3.11 (1H, d), 3.42 (1 H, t), 3.57 (1H, q), 5.31 (1 H, br.s), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.54-7.61 (3H, m), 8.64 (1H, d).
Descripción 11 (3S)-3-Amino-1-metil-3-r3-f4-[3- (trifluorometoxi)fenil1-2-piridillprop-2-inillpirrolidin-2-ona (D1 1) Método A Ácido trifluoroacético (10 mi, 134.63 mmol) se añadió a una solución de A/-[(3S)-1 -metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (que se puede preparar como se describe en la preparación 10) (5.38 g, 10.99 mmol) en DCM (50 mi) a 20 °C y la reacción se agitó hasta la terminación. K2C03 sólido se agregó para templar el TFA presente y la mezcla se diluyó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con diclorometano (x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el solvente se evaporó para dar la (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (D11) (4.78 g, 12.276 mmol, 11 1.7% de rendimiento) como un aceite ámbar que contiene algo de Ph3PO; 300 MHz H RMN d? (CDCI3) 1.82 (2H, br.s), 2.08 (1 H, dt), 2.48 (1H, ddd), 2.78 (2H, abq), 2.93 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 7.34 (1 H, d), 7.43 (1 H, dd), 7.47 (1 H, s), 7.51-7.62 (3H, m), 8.66 (1 H, d).
Método B: Una solución de A/-[(3S)-1-metil-2-oxo-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidin-3-il]carbamato de tere-butilo (8.91 g, 18.19 mmol) (que se puede preparar como se describe en la preparación 10) en 1 ,4-dioxano (70 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató a gotas con H2SO4 concentrado (7.4 mi, 93.22 mmol). La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y después de 45 minutos, la mezcla se enfrió otra vez en un baño de hielo y se trató con cautela con solución de Na2C03 acuosa saturada (~150 mi). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 x 150 mi). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) y concentrados para dar el compuesto del título (D11) como un aceite naranja (6.88 g, 97%) consistente de forma espectroscópica con el preparado por el método A.
Descripción 12 (5S)-7-Metil-2-f4-[3-(tr¡fluorometoxi)fenin-2-piridil1-1 ,7-diazaespiro[4.41non-1-en-6-ona (D12) Trifluorometanosulfonato de plata (564.86 mg, 2.2 mmol) se añadió a una solución de (3S)-3-amino-1-metil-3-[3-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]prop-2-inil]pirrolidin-2-ona (que se puede preparar como se describe en la preparación 11) (4.28 g, 10.99 mmol) en MeCN (60 mi) a 40°C y la reacción se agitó durante 18 horas. AgOTf adicional (10 mol%) se añadió y agitación continuó durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar un aceite marrón ligero. Esto se purificó usando una Isolera, con un cartucho SNAP (50 + 100)g, eluyendo con 0 a 100% (mezcla de 1% de 2M NH3 en MeOH; 9% MeOH; 90% EtOAc) en EtOAc produciendo la (5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (D12) (3.17 g, 8.1414 mmol, 74.1% de rendimiento) como un sólido marrón ligero; 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.95 (1 H, ddd), 2.19 (1 H, dt), 2.46 (1 H, ddd), 2.59 (1 H, ddd), 2.97 (3H, s), 3.26-3.49 (3H, m), 6.68 (1 H, dt), 7.32 (1 H, d), 7.50-7.56 (3H, m), 7.64 (1 H, d), 8.36 (1 H, s), 8.74 (1 H, d).
Descripción 13 y Descripción 14: (2R,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3- (trifluorometoxi)fen¡n-2-pirid¡n-1 ,7-diazaespiro[4.4lnonano-1 -carboxilato de tere-butilo (D13) v (2S.5S)-7-met¡l-6-oxo-2-r4-r3-(trifluorometoxi)fen¡n-2-piridill-1 ,7-diazaespiro[4.41nonano-1-carboxilato de tere-butilo (D14) Ácido clorhídrico concentrado acuoso (698.76 µ?, 8.14 mmol) se agregó a una solución de (5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaspiro[4.4]non-1-en-6-ona (que se puede preparar como se describe en la preparación 12) (3.17g, 8.14 mmol) en DCM (60 mi) a 0°C. Finalmente, triacetoxiborohidruro de sodio (5.18 g, 24.42 mmoles) fue añadido en una porción sencilla y la mezcla resultante fue agitada por 18 horas. La reacción se templó por la adición de Na2C03 y la agitación continuó durante 5 minutos. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se evaporó para dar un aceite ámbar (3.24 g), una mezcla 2.3:1 de isómeros 2S y 2R de (5R)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano (3.18 g, 8.12 mmol). Esto se disolvió en DCE (60 mi) y Boc20 (2.4 g, 11.01 mmol) se añadió y la reacción se agitó a 40°C durante 3 días. El solvente se evaporó para dar un aceite color pardo. Esto se purificó usando Biotage SP4, con un cartucho 100g SNAP, eluyendo con EtOAc seguido de 0 a 10% MeOH en EtOAc. El primer isómero en eluir (2S,5S)-7- metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de tere-butilo (D14) se aisló (1.03 g, 2.0956 mmol, 25.8% de rendimiento) y mostró rotámeros en el espectro RMN; 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.18 1.45 (9H, 2 x s), 1 ,72-1.82 (1 H, m), 1.98-2.24 (3H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 2.94, 2.98 (3H, 2 x s), 3.25-3.55 (2H, m), 5.11 , 5.20 (1 H, 2 x d), 7.22-7.31 (1 H, m), 7.35-7.42 (1 H, m), 7.50-7.61 (1 H, m), 7.66-7.70 (1 H, m), 7.79, 7.91 (1 H, 2 x d), 8.59-8.63 (1 H, m), 8.66, 8.87 (1 H, 2 x s).
El isómero más lento (2R,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de tere-butilo (D13) (2.85 g, 5.7986 mmol, 71.4% de rendimiento) también mostró rotámeros en el espectro RMN; 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.18, 1.41 (9H, 2 x s), 1.95-2.29 (4H, m), 2-54-2.69 (1 H, m), 2-79-3.03 (1 H, m), 2.91 , 2.95 (3H x s), 3.29-3.60 (2H, m), 5.16, 5.32 (1 H, 2 x dd), 7.29-7.58 (6H, m), 8.62-8.67 (1 H, m).
Descripción t5j (2S,5S)-7-Metil-6-oxo-2-r4-r3- (trifluorometoxi)fen¡n-2-pirid¡ll-1 ,7-diazaespirof4.41nonano-1 -carboxilato de tere-butilo (D15) Una solución de (2S,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (que puede ser aislado como se describe en el ejemplo 2, método B) (1 1 1 mg, 0.2800 mmol) en DCM (3 mi) que contiene una proporción del isómero (2R) tratado con Boc20 (0.08 g, 0.3700 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho de 10 g Biotage SNAP, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título (D15) como un sólido blanco (124.5 mg).
M/Z : 392 (M+H+) 492 EJEMPLO 1 (2R,5S)-7-met¡l-2-r4-r3-(trifluorometoxi)fenin-2-piridm-1.7- diazaespiror4.41nonan-6-ona clorhidrato (E1) A una solución de (2R,5S)-2-(4-bromo-2-piridil)-7-metil-1 ,7- diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (que puede ser preparada como se describe en la descripción 4) (22 mg, 0.0709 mmol) en MeCN (1 mi) y agua (0.2000 mi) en un recipiente de microondas Smith fue agregado ácido [3- (trifluorometoxi)fenil]borónico (14.605 mg, 0.0709 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (2.4891 mg, 0.0035 mmol) y carbonato de sodio (15.0350 mg, 0.1418 mmol). El recipiente de reacción fue sellado y purgado con nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada por microondas a 100°C durante 25 minutos. La mezcla de reacción fue tratada con agua y se extrajo con DCM dos veces y las capas orgánicas fueron recolectadas al pasar debajo de un cartucho PhaseSep. Además fue eluido en un cartucho SCX-2 (0.5 g) y lavado con DCM seguido de MeOH. El producto deseado se eluyó del cartucho con amoníaco en MeOH (0.2 M). La evaporación de los solventes dio un aceite de color ámbar. Además se purificó por columna de HPLC preparativa (ChiralPak AD-H), eluyendo con etanol/n-heptano (1 :3) para dar el producto deseado como un aceite de color ámbar; 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.86-2.28 (5H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.8 (1 H, br s), 2.91 (3H, s), 2.25-3.89 (2H, m), 4.77 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.32 (1 H, d), 7.48 (1 H, t), 7.53 (1H, q), 7.60 (1 H, d), 7.70 (1 H, s), 8.62 (1 H, d).
Esto fue convertido al (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaspiro[4.4]-nonan-6-ona clorhidrato (E1) por la adición de ácido clorhídrico (1 M en éter dietílico) a una solución de DCM de la base libre. La evaporación seguida de un secado posterior bajo presión reducida dio un sólido color ámbar. Este último se secó adicionalmente bajo presión reducida a 40°C para dar el compuesto del título con 58% de rendimiento; M/Z : 392 (M+H+).
EJEMPLO 2 Hemisulfato hidrato de (2R.5S)-7-metil-2-r4-r3-(trifluorometoxi)fenill-2- piridill-1.7-diazaespiror4.41nonan-6-ona (E2) Método A (2R,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-pir¡dil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de tere-butilo (que puede ser preparado como se describe en la descripción 13) (2.85 g, 5.8 mmol) se añadió a una solución de 4M HCI en dioxano (10 mi, 40 mmol) en DCM (20 mi) en 20°C y la reacción se agitó durante 18 horas. El solvente se evaporó y el residuo fue suspendido en DCM. Esto fue tratada con NaHCC<3 saturado acuoso y las fases se separaron. La capa acuosa se lavó con DCM (3x) y la capa orgánica combinada fue secada ( a2S04) y el solvente se evaporó para dar un aceite de color ámbar (2.32 g). Esto se purificó en un cartucho SNAP 100 g, usando de 0 a 10% de MeOH en EtOAc. Se recolectaron las fracciones limpias del producto deseado y el solvente se evaporó para dar (2R,5S)-7-met¡l-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona como un aceite amarillo pálido idéntico al que se preparó en el ejemplo 1. Ácido sulfúrico (0.26 mi, 4.6 mmol) fue agregado a una solución de este material (1.8 g, 4.6 mmol) en DCM (17 mi) a 20°C y la reacción de agitó durante 5 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua desionizada. Esto se secó por congelamiento para dar hemisulfato hidrato de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaspiro[4.4]nonan-6-ona (E2) (2.14 g) como un sólido incoloro; 300 MHz 1H RMN d? (MeOD) 2.26-2.49 (4H, m), 2.70 (1 H, dt), 2.82-2.91 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.56 (2H, dd), 5.31 (1 H, m), 7.46 (1 H, d), 7.68 (1 H, t), 7.82 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd), 7.83 (1 H, d), 7.87 (1 H, s), 8.73 (1 H, d).Método B Una solución de (5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]non-1-en-6-ona (que puede ser preparada como se describe en la descripción 12) (5.77 g, 14.82 mmol) en DCM (75 mi) fue enfriada a -78°C bajo nitrógeno y se agregó una solución de complejo borano terc-butilamina (1.43 g, 16.44 mmol) en DCM (15 mi) gota a gota, manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C durante 10 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 90 minutos y luego fue quitado el baño de enfriamiento y 5 M ácido clorhídrico (30 mi, 150 mmol) fue agregado a través del embudo de goteo por más de 1-2 minutos. La mezcla fue llevada a 25-30°C con un baño de agua y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Se agregó más DCM (200 mi) y la mezcla lentamente luego se vertió en un vaso que contiene carbonato de sodio (17.28 g, 163.01 mmol) en agua (150 mi) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa (pH 9) se re-extrajo con DCM (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na2S04) y concentradas para dar una goma amarilla, una mezcla 15:1 de isómeros (2R, 5S) y (2S, 5S). Esta mezcla fue separada por cromatografía utilizando un cartucho SNAP Biotage 340 g eluyendo con 5% de 0.5 M de amoníaco metanólico en acetato de etilo (¡socrático) para obtener el isómero principal (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (5.76 g), aumentando a 10% de amoníaco metanólico de 0.5 M a fin de eluir el isómero menor (2S,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4] nonan-6-ona (111 mg) que fue contaminado por los rastros del isómero (2R, 5S). El isómero (2R, 5S) era idéntico de forma espectroscópica al preparado en el ejemplo 1. Entonces esto fue convertido a la forma de sal: Ácido sulfúrico (0.75 mi, 13.48 mmol) se ha añadido a una solución de (2R,5S)-7-metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fen¡l]-2-pir¡dil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (5.27 g, 13.48 mmol) en DCM (70 mi) a 20°C y la reacción se agitó durante 5 minutos. El solvente se evaporó y el residuo fue triturado con éter dietílico y se secó. Este sólido (aprox. 6 g) fue disuelto en acetona (30 mi) y entonces se añaden gota a gota el éter dietílico (600 mi) con agitación rápida.
La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego el sólido fue recogido por filtración y se secó en un horno de vacío a 50°C durante la noche. El sólido se disolvió en agua desionizada (~ 60 mi), se filtró y se secó por congelamiento y luego se secó en un horno de vacío a 50°C durante 3 horas. Para dar el material del título (E2) como un sólido color beige (5.9 g), idéntico de forma espectroscópica al preparado por el método A.
EJEMPLO 3 (2S.5S)-7-metil-2-r4-r3-ftrifluorometoxi)fenin-2-piridin-1,7- diazaespiroí4.41nonan-6-ona clorhidrato (E3) Una solución de (2S,5S)-7-metil-6-oxo-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxilato de tere-butilo (que puede ser preparado como se describe en la descripción 15) (124.5 mg, 0.2500 mmol) en HCI en dioxano (3 mi, 12 mmol) se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se pasó a través de un cartucho SCX, se lavó con metanol y el producto se eluyó con NH3 0.5 M en metanol para dar la base libre como una goma clara (mg 97); 300 MHz 1H RMN d? (CDCI3) 1.83-1.89 (1 H, m), 2.13-2.21 (4H, m), 2.40 (1 H, m), 2.9 (1 H, br.s), 2.94 (3H, s), 3.30-3.43 (2H, m), 4.50 (1 H, t), 7.31 (1 H, d), 7.37 (1 H, d), 7.53 (2H, t), 7.64 (1 H, d), 7.87 (1 H, s), 8.64 (1 H, d).
Una solución de este material en DCM (2 mi) fue tratada con ácido clorhídrico en éter (0.27 mi, 0.2700 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 minutos. El solvente se evaporó casi a sequedad y luego éter dietílico (20 mi) fue agregado para precipitar el producto. El sólido fue recogido por filtración y luego secado en el horno a vacío durante la noche a 45°C para dar el compuesto del título (E3) (84 mg); M/Z : 392 (M+H+).
Ensayos biológicos Los compuestos de la invención fueron probados en un ensayo de QPatch NaV1.7.
Ensayo QPatch NaV1.7 Se cultivaron las células HEK293-hNaV1.7 en medios de cultivo DMEM-F12 + 10% FBS a 37°C. En una confluencia de células 50-70% se disociaron de los matraces de cultivo & trituraron para garantizar la suspensión celular unicelular; densidad celular fue medida & ajustada a 2-3 x 106 células/ml. Registros fueron obtenidos usando QPatch 16x. La solución externa fue (en mM): NaCI, 128; KCI, 5; MgCI2, 2; CaCI2, 2; Glucosa, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm. Siguió la formación del sello y acceso a células completas usando una solución interna (que contiene en mM: CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCI, 10; pH 7.3, 310-320mOsM), protocolos de pulso de voltaje se aplicaron. Inicialmente se utilizó un protocolo de voltaje de estado estacionario de inactivación para determinar el voltaje máximo-medio para la inactivación de estado estacionario (V1/2 SSI). Dos voltajes de retención fueron utilizados para determinar la prueba de inhibición del fármaco: -90 mV, donde la mayoría de los canales está en un estado cerrado; y V1/2 SSI, donde la mitad de los canales son inactivados. Las corrientes fueron producidas cada 10 segundos por escalonamiento a un potencial de membrana de 0 mV para 20 ms. Respuestas de concentración acumulada de cuatro puntos fueron derivadas mediante la determinación de la amplitud máxima de la corriente en cada concentración del fármaco de prueba por más de 120 segundos de aplicación. Las curvas se ajustaron con la ecuación de Hill produciendo valores plC50 a -90 mV y potenciales de retención V1/2 SSI.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) que es 7-met¡l-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fen¡l]-2-piridil]-1 ,7-d¡azaespiro[4.4]nonan-6-ona: (l) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de cualquiera de las fórmulas (la)-(ld): (la); (Id). 20
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la): (la).
4. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: (2R,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona clorhidrato (E1).
5. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: Hemisulfato Hidrato de (2R,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona (E2).
6. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: (2S,5S)-7-Metil-2-[4-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridil]-1 ,7-diazaespiro[4.4]nonan-6-ona clorhidrato (E3).
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en terapia.
9. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usarse en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por la modulación de canales de sodio controlados por voltaje.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 , que comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): (II) o un derivado protegido del mismo, en donde L1 representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo) o un grupo -O-SO2CF3, con un compuesto de fórmula (III): (III) en donde X representa ácido borónico; (b) reducción de un compuesto de fórmula (IV): (IV) o un derivado protegido del mismo; (c) desprotección de un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); (d) formación de manera opcional de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
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