RU2650523C1 - Производное пиридоксина для лечения эпилепсии - Google Patents
Производное пиридоксина для лечения эпилепсии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650523C1 RU2650523C1 RU2017126301A RU2017126301A RU2650523C1 RU 2650523 C1 RU2650523 C1 RU 2650523C1 RU 2017126301 A RU2017126301 A RU 2017126301A RU 2017126301 A RU2017126301 A RU 2017126301A RU 2650523 C1 RU2650523 C1 RU 2650523C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seizures
- compound
- epilepsy
- administration
- stevens
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится новому соединению на основе пиридоксина формулы 1:Заявленное соединение проявляет высокий уровень противоэпилептической активности. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 пр.
Description
Изобретение относится к физиологически активным веществам - производным пиридоксина, а именно, соединению формулы 1, обладающего противоэпилептической активностью.
Эпилепсия - одно из наиболее распространенных в мире хронических заболеваний нервной системы, которым страдают как дети, так и взрослые. По данным ВОЗ, эпилепсией страдают около 50 млн человек, что составляет порядка 0,5-1% населения планеты. Ежегодно в мире диагностируется примерно 2,5 млн новых случаев. 30% больных эпилепсией являются фармакорезистентными.
Из исследованного уровня техники заявителем не выявлены технические решения - аналоги заявленного технического решения по химической структуре.
Из исследованного уровня техники заявителем выявлены известные технические решения - аналоги заявленного технического решения по назначению, а именно - противоэпилептические препараты.
В соответствии с современной международной практикой все имеющиеся в настоящее время противоэпилептические препараты (ПЭП) подразделяют на:
- старые (фенобарбитал и дифенин);
- промежуточные (сукцинимиды и бензодиазепины);
- базовые (вальпроаты и карбамазепин);
- новые (ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, тиагабин, габапентин, фелбамат, прегабалин, зонисамид).
Из перечисленных выше препаратов препараты вальпроевой кислоты (вальпроаты) и препараты группы карбамазепина в настоящее время применяют наиболее часто и считают препаратами «первого выбора» (базовые препараты).
Известен препарат Депакин (Sanofi-Aventis, Франция). Активное вещество: вальпроевая кислота. Показания к применению: генерализованные эпилептические приступы - клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто; парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, расстройства желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, панкреотоксичность, тошнота, набор веса [Stevens G.M. Pharmacology / G.М. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (вальпроат натрия) при пероральном введении LD50: 977 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 470 мг/кг (http://datasheets.scbt.com/sc-202378.pdf).
Известен препарат Финлепсин (AWD.pharma, Германия). Активное вещество: карбамазепин. Показания к применению: эпилепсия - парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки), парциальные припадки со сложной симптоматикой, психомоторные припадки, большие судорожные припадки в основном фокального генеза (большие судорожные припадки во время сна, диффузные большие судорожные припадки), смешанные формы эпилепсии; невралгия тройничного нерва; идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва; боли при диабетической полиневропатии; эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы лицевых мышц при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли; синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна); психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, заторможенность и прочие признаки угнетения центральной нервной системы, атаксия, тошнота, редко - апластическая анемия [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (карбамазепин) при пероральном введении LD50: 529 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 114 mg/kg (http://datasheets.scbt.com/sc-202518.pdf).
Известен препарат Фенобарбитал (ОАО Дальхимфарм, Россия). Активное вещество: фенобарбитал. Показания к применению: эпилепсия - генерализованные тонико-клонические припадки, фокальные приступы у взрослых и детей; хорея; спастические параличи; различные судорожные реакции; в качестве успокаивающего в малых дозах в сочетании с другими препаратами (спазмолитики, сосудорасширяющие средства) при нейровегетативных расстройствах; как снотворное средство. Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, снижение умственных способностей, сонливость, головокружение, развитие зависимости, сыпь, угнетение дыхания [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (фенобарбитал) при пероральном введении LD50: 163 мг/кг (http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsId=9926461).
Известен препарат Дифенин (Усолье-Сибирский ХФЗ, Россия). Активное вещество: фенитоин. Показания к применению: эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение); желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами); невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: нарушения пищеварения, гиперплазия десен, мегалобластная анемия и прочие проявления недостаточности красных кровяных телец, остеомаляция, психиатрические проявления [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (фенитоин натрия) при пероральном введении LD50: 165 мг/кг (http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/PHENYTOIN%20SODIUM%20SOLN.pdf).
Известен препарат Суксилеп (Delpharm Lille S.a.S., Франция). Активное вещество: этосуксимид. Показания к применению: приступы пикнолептических абсансов; сложные и атипичные судорожные припадки; миоклонико-астатические малые припадки; юношеские миоклонические припадки (импульсивные малые припадки). Не рекомендуется к применению для детей до 6 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, головокружение, нарушения пищеварения, вялость и тошнота [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (этосуксимид) при пероральном введении LD50: 1530 мг/кг (http://www.pfizer.com/files/products/material_safety_data/ETHOSUXIMIDE%20CAPSULES.pdf).
Известен препарат Ламитор (Torrent Pharmaceuticals, Индия). Активное вещество: ламотриджин. Показания к применению: эпилепсия - парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии. Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, диплопия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона [Stevens G.M. Pharmacology / G.М. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (ламотриджин) при пероральном введении LD50: 269 мг/кг (http://www.msds-gsk.com/GetSdsFile.ashx?fileId=5508).
Известен препарат Топирамат (АЛСИ Фарма, Россия). Активное вещество: топирамат. Показания к применению: монотерапия у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами; комплексная терапия у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто; профилактика приступов мигрени у взрослых.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, головокружение, сонливость, нистагм, парестезия, психомоторные нарушения [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (топирамат) при пероральном введении LD50: 3570 мг/кг (https://fagron.com/sites/default/files/document/msds_coa/97240-79-4_(USA).pdf).
Известен препарат Леветинол (Actavis hf., Исландия). Активное вещество: леветирацетам. Показания к применению: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, слабость и головокружение [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (леветирацетам) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг (http://www.akorn.com/documents/catalog/msds/50383-241-16.pdf) при внутривенном введении LD50: 1081 мг/кг (https://www.caymanchem.com/msdss/9001820m.pdf).
Известен препарат Тебантин (Gedeon Richter, Венгрия). Активное вещество: габапентин. Показания к применению: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей старше 12 лет в качестве монотерапии или дополнительной терапии; парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у детей от 3 до 12 лет в качестве дополнительной терапии; нейропатические боли у больных старше 18 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, сонливость, головокружение, нистагм и дрожание конечностей [Stevens G.M. Pharmacology / G.М. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (габапентин) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг; при внутривенном введении LD50: 1000-2000 мг/кг (http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/PZ01158.pdf).
Известен препарат Лирика (Pfizer Manufacturing Deutschland, Германия). Активное вещество: прегабалин. Показания к применению: нейропатическая боль у взрослых; эпилепсия (в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией); генерализованное тревожное расстройство у взрослых; фибромиалгия у взрослых. Не применяется в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, нарушения зрения, набор веса, нарушение координации движений [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (габапентин) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг; при внутривенном введении LD50: >300 мг/кг (http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/PZ01158.pdf).
Известен препарат Зонегран (Eisai Co. Ltd., Япония). Активное вещество: зонисамид.. Показания к применению: монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией; в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, сонливость, анорексия, тошнота, в раннем возрасте - метаболический ацидоз [Stevens G.M. Pharmacology / G.М. Stevens, С.W. Brenner - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (зонисамид) при пероральном введении LD50: 1829 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 699 mg/kg (http://datasheets.scbt.com/sc-203316.pdf).
Таким образом, общими недостатками известных препаратов являются: наличие существенных побочных эффектов, невосприимчивость симптомов болезни к лечению, а также высокая стоимость лечения. На сегодняшний день велика потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых, эффективных и безопасных препаратов для лечения эпилепсии.
Задачей заявленного технического решения является получение нового соединения, обладающего высокой противоэпилептической активностью и не имеющего аналогов в мире по химической структуре.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является новое противоэпилептическое соединение на основе пиридоксина, обладающее способностью эффективно купировать эпилептические припадки.
Задача решается и указанный технический результат достигается получением заявленного нового соединения формулы 1, обладающего способностью эффективно снижать эпилептическую активность мозга.
Заявленное соединение получают посредством трехстадийного синтеза из исходного 6-гидроксиметильного производного пиридоксина 2 согласно нижеприведенной схеме:
Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1H и 13C ЯМР-спектроскопии. Спектры ЯМР регистрируют на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определяют относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1H и 13C). Температуры плавления определяют с помощью прибора Stanford Research Systems МРА-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводят методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. Эксперимент ВЭЖХ/МС сверхвысокого разрешения проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия).
В качестве препаратов, вызывающих эпилептические припадки, брали пенициллин и коразол, которые, как известно из уровня техники, способны вызывать эпилептические припадки при попадании в центральную нервную систему [Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств].
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг. 1 и Фиг. 2.
На Фиг. 1 представлена Таблица 1, в которой приведены данные по противоэпилептическим свойствам соединения 1 на пенициллиновой модели эпилепсии на крысах.
На Фиг. 2 представлена Таблица 2, в которой приведены данные по противоэпилептическим свойствам соединения 1 на коразоловой модели эпилепсии на крысах.
Заявленное техническое решение поясняется следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (1).
Соединение 1 получают в 3 стадии из исходного соединения (2).
1 стадия. Навеску 100.0 г (0.418 моль) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ола (2) [Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45, Вып. 8. - С. 1274-1275.] суспендируют в 1000 мл дихлорметана. К полученной суспензии при перемешивании одной порцией добавляют 145.0 мл (1.045 моль) триэтиламина, затем по каплям 74.2 мл (1.045 моль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. После этого раствор промывают три раза по 500 мл воды. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, профильтровывают и упаривают на роторном испарителе с получением 132.0 г (98%) (9-ацетокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6-ил)метилацетата (3).
2 стадия. Навеску (9-ацетокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6-ил)метилацетата (3) из предыдущей стадии (132.0 г, 0.408 моль) растворяют в 700 мл метилового спирта. Отдельно готовят раствор 127.0 г (1.225 моль) сульфита натрия в 900 мл воды. Полученные растворы сливают вместе и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После чего смесь нейтрализуют соляной кислотой до pH 7.0 и упаривают на роторном испарителе. Сухой кубовый остаток экстрагируют 600 мл горячего н-пропилового спирта и фильтруют. Из фильтрата при охлаждении выпадает продукт, который отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл холодным н-пропанолом и сушат с получением 75.9 г (57%) (9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6-ил)метансульфоната (4) натрия. Т. пл. 197°C с разл. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.38 (с, 6Н, C(CH3)2); 2.30 (с, 3H, CH3); 3.82 (с, 2Н, CH2-S); 4.79 (с, 2Н, CH2); 4.90 (с, 2Н, CH2). ЯМР 13C {1H} (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 19.28; 23.73; 57.47; 59.11; 60.97; 101.45; 132.07; 134.18; 140.97; 143.25; 146.78. HRMS-ESI: найдено [M+H]+ 326.0669, [M+Na]+ 348.0488, C12H16NNaO6S, вычислено [M+H]+ 326.0669, [M+Na]+ 348.0488.
3 стадия. Навеску (9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6-ил)метансульфоната (4) натрия из предыдущей стадии (75.9 г, 0.233 моль) растворяют в 500 мл воды. Полученный раствор доводят до pH 1 концентрированной соляной кислотой. Реакционную смесь оставляют на 3 часа при комнатной температуре, после чего упаривают на роторном испарителе. Сухой остаток экстрагируют 200 мл холодной соляной кислоты и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 700 мл изопропанола. Из смеси на холоду выпадает кристаллический осадок, который отфильтровывают и промывают 3 раза по 30 мл холодным изопропанолом и сушат с получением целевого продукта - 60.8 г (95%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (1). Т. разл. 250°C. ЯМР 1H (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.56 (с, 3H, CH3); 4.27 (с, 2Н, CH2-S); 4.70 (с, 2Н, CH2); 4.90 (с, 2Н, CH2). ЯМР 13C {1H} (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 14.74; 51.57; 55.52; 56.19; 136.44; 138.79; 141.50; 142.95; 151.62. HRMS-ESI: найдено [M+H]+ 264.0536, C9H13NO6S, вычислено [M+H]+ 264.0536.
Пример 2. Исследование влияния соединения 1 на электрическую активность мозга при эпилептических приступах (на примере пенициллиновой модели эпилепсии).
Эксперименты проводили на самцах крыс линии Вистар массой тела 180-250 г.
Под изофлурановым наркозом (1.5%) проводят операционную подготовку к эксперименту. Для анестезии на время эксперимента используют уретан (1,5 мг/кг). Далее фиксируют животное в стереотаксической установке. В черепе животных просверливают отверстия 2×2 мм над симметричными областями сенсомоторной коры головного мозга и устанавливают 16-ти канальный зонд на кремниевой основе (Neuronexus) с шагом 100 мкм между регистрирующими электродами для отведения электрической активности с указанных областей. Хлорсеребряный электрод, который служит объединенным заземленным и электродом сравнения, вводят в мозжечок или зрительную кору на глубину 2-3 мм.
Для создания очага эпилептической активности параллельно соматосенсорным зонам в области зрительной коры просверливают отверстия 2×2 мм, куда апплицируют 10 мкл раствора натриевой соли бензилпенициллина в концентрации 40000 МЕ/мл.
Соединение 1 в дозе 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг вводят внутрибрюшинно (в/б) на фоне устойчивой эпилептиформной активности через 30 минут после аппликации пенициллина. Оценивают амплитудно-частотные характеристики эпилептиформной активности.
В качестве вещества сравнения используют вальпроат натрия 600 мг/кг, который вводят в/б на фоне устойчивой эпилептиформной активности.
При статистической обработке экспериментальных данных используют статистические программы Origin 8.5 и IBM SPSS Statistics.
Достоверность различий между популяциями оценивают по U-критерию Манна-Уитни.
Результаты экспериментов заявителя по Примеру 2 показывают следующее.
Через 2-3 минуты после внутричерепной аппликации пенициллина наблюдают появление на электроэнцефалограмме острых высокоамплитудных волн (1000-20000 мкВ) с частотой от 20 до 70 мин-1. Высокоамплитудные электрические разряды (ВЭР), вызываемые пенициллином, наблюдают на протяжении трех часов регистрации. Их наличие, частота и амплитуда являются характеристическими показателями эпилептической активности головного мозга.
Эффект пенициллина через 30 минут действия приравнен к 100% и назван «точкой отсчета», начиная с которой вводят исследуемые соединения (заявленное соединение и препарат сравнения - вальпроат натрия).
Характеристики ВЭР через 5, 30 и 60 минут после точки отсчета приведены в Таблице 1 на Фиг. 1.
Из данных Таблицы 1 видно, что введение заявленного соединения 1 приводит к снижению амплитуды и частоты ВЭР, полностью подавляя ВЭР у животного через 60 минут после введения.
Введение вальпроата натрия не приводит к полному подавлению ВЭР.
Из вышеизложенного можно сделать вывод, что противоэпилептический эффект заявленного соединения 1 в дозе 25, 50, 100 мг/кг выражен значительно сильнее, чем у препарата сравнения - вальпроата натрия, так как введение вальпроата натрия даже в дозе 600 мг/кг не приводит к полному подавлению ВЭР. Таким образом, противоэпилептический эффект заявленного соединения выше, по сравнению с вальпроатом натрия, не менее чем в 6-24 раза.
Пример 3. Исследование влияния соединения 1 на развитие судорог (на примере коразоловой модели эпилепсии).
Эксперименты проводили на самцах крыс линии Вистар массой тела 180-250 г.
Коразол в дозе 80 мг/кг вводят подкожно в область шейного отдела спины. Животные наблюдались в течение 60 мин после инъекции коразола с регистрацией основного показателя - первых генерализованных клонических судорог с утратой рефлекса переворачивания.
Интенсивность развития судорожного приступа изучали по 6-балльной шкале:
- 0 - отсутствие судорожной активности;
- 1 - гиперкинезия;
- 2 - дрожание, подергивание, чрезмерный груминг, стереотипные движения;
- 3 - клонические судороги передних лап с подъемом на задние лапы;
- 4 - выраженные тонико-клонические судороги, падение животного набок, наличие фазы тонической экстензии;
- 5 - повторные тонико-клонические судороги, утрата позы;
- 6 - полный тонический приступ с апноэ, гибель животного.
Для исследования влияния заявленного соединения 1 на развитие судорог, вызванных коразолом, соединение 1 растворяют в физиологическом растворе и вводят следующим образом:
- в дозах 25 мг/кг, 100 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) за 30 минут до индукции судорог коразолом;
- в дозах 100 мг/кг, 200 мг/кг, 250 мг/кг внутрижелудочно за 1 час до индукции судорог коразолом.
Развитие судорожного синдрома оценивают по следующим показателям:
- время до начала судорог (мин);
- продолжительность судорог (сек);
- интенсивность судорог по 6-балльной шкале;
- число животных с повторными судорогами;
- число погибших животных в группе.
При статистической обработке экспериментальных данных используют статистические программы Origin 8.5 и IBM SPSS Statistics.
Достоверность различий между популяциями оценивают по U-критерию Манна-Уитни.
Результаты исследования влияния соединения 1 на развитие судорог, вызванных коразолом, приведены в Таблице 2 на Фиг. 2.
Как видно из данных, приведенных в Таблице 2, результаты эксперимента по Примеру 3 показывают выраженную противоэпилептическую активность соединения 1 на коразоловой модели эпилепсии на крысах как при пероральном, так и в/б путях введения, которая выражается в дозозависимом снижении продолжительности и интенсивности судорог.
Кроме того, во всех дозировках соединение 1 сильно снижает вероятность возникновения повторных судорог, а также полностью предотвращает летальные исходы.
Наилучшие результаты по уменьшению развития судорожного приступа после введения коразола наблюдают при пероральном введении соединения 1 в дозе 250 мг/кг. В концентрациях 100 и 200 мг/кг эффект заявленного соединения 1 выражен несколько меньше.
Пример 4. Определение острой токсичности на мышах при пероральном введении.
Исследование проводили на мышах линии CD-1 (ICR) (6-8 недель, вес не менее 18 г, самки). Используют двукратное внутрижелудочное (пероральное) введение соединения 1 в объеме не более 0.5 мл/30 г живой массы тела мыши с применением желудочного зонда.
Введение осуществляют животным, лишенным корма (на промежуток времени не менее 8 часов) со свободным доступом к воде. Объем введения рассчитывают индивидуально для каждого животного, основываясь на массе тела, зарегистрированной непосредственно перед введением вещества. Доступ к воде и корму возобновляют через час после введения.
Для приготовления дозы 5000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 1.5 г соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в дистиллированной воде и доводят до метки. По причине недостаточной растворимости соединения 1, к полученному объему раствора добавляют еще 10 мл дистиллированной воды.
Клинический осмотр животных проводят индивидуально после введения на протяжении 30 минут, затем не реже одного раза в час на протяжении 4 часов, далее ежедневно 1 раз в день в течение 14 дней. Массу тела регистрируют непосредственно перед введением препарата для расчета объема введения, далее 1 раз в два дня.
На основании проведенных исследований обнаружено, что соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр ЛД50 при пероральном применении у крыс превышает 5000 мг/кг массы тела.
Пример 5. Определение острой токсичности на мышах при внутрибрюшинном введении.
Исследование проводили на мышах линии CD-1 (ICR) (6-8 недель, вес не менее 18 г) обоего пола. Использовали однократное внутрибрюшинное введение соединения 1 в дозах 1000 мг/кг и 2000 мг/кг в объеме 1 мл на 40 г массы тела мыши с применением инсулинового шприца. Объем введения рассчитывали индивидуально для каждого животного, основываясь на массе тела, зарегистрированной непосредственно перед введением вещества.
Для приготовления дозы 2000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 800 мг соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в физиологическом растворе и доводят до метки. Раствор фильтруют шприцевыми насадками с размером пор 0.22 мкм (Jet Biofil).
Для приготовления дозы 1000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 400 мг соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в физиологическом растворе и доводят до метки. Раствор фильтруют шприцевыми насадками с размером пор 0.22 мкм (Jet Biofil).
Клинический осмотр животных проводят индивидуально после введения на протяжении 30 минут, затем не реже раза в час на протяжении 4 часов, далее ежедневно 1 раз в день в течение 14 дней. Массу тела регистрируют непосредственно перед введением препарата для расчета объема введения, далее 1 раз в два дня.
На основании проведенных исследований обнаружено, что соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр ЛД50 при внутрибрюшинном введении у крыс превышает 2000 мг/кг массы тела.
Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что заявленное соединение проявляет высокий уровень противоэпилептической активности.
Так, в дозах 25, 50 и 100 мг/кг соединение 1 полностью подавляет эпилептическую электрическую активность мозга в течение часа после внутрибрюшинного введения крысам на пенициллиновой модели эпилепсии.
На коразоловой модели эпилепсии на крысах показано снижение интенсивности и продолжительности судорог при введении соединения 1 в дозах 25 и 100 мг/кг внутрибрюшинно и 100 и 200 мг/кг перорально, а также полное предотвращение развития судорог в отдельных случаях при дозировке 250 мг/кг при пероральном введении.
При этом соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр ЛД50 у крыс превышает 2000 и 5000 мг/кг массы тела при внутрибрюшинном и пероральном введении соответственно.
В целом можно констатировать, что заявителем выполнены поставленные задачи и достигнут заявленный технический результат, а именно - получено новое соединение, обладающее высокой противоэпилептической активностью и не имеющего аналогов в мире по химической структуре. Полученный препарат потенциально позволит существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.
Claims (3)
1. Соединение на основе пиридоксина, формулы 1:
2. Соединение по п. 1, обладающее противоэпилептической активностью.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017126301A RU2650523C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
| PCT/RU2018/000380 WO2019022638A1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-06-07 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
| CN201880058287.XA CN111201219A (zh) | 2017-07-24 | 2018-06-07 | 用于治疗癫痫的吡哆醇衍生物 |
| EA202000011A EA039617B1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-06-07 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
| US16/751,926 US10844018B2 (en) | 2017-07-24 | 2020-01-24 | Pyridoxine derivative for treatment of epilepsy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017126301A RU2650523C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2650523C1 true RU2650523C1 (ru) | 2018-04-16 |
Family
ID=61977111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017126301A RU2650523C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10844018B2 (ru) |
| CN (1) | CN111201219A (ru) |
| EA (1) | EA039617B1 (ru) |
| RU (1) | RU2650523C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019022638A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010131342A (ru) * | 2010-08-17 | 2012-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (RU) | Фармацевтическая композиция (варианты) для профилактики и лечения заболеваний нервной системы и способ ее изготовления |
| WO2014085153A1 (en) * | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Eli Lilly And Company | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}- ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
| EA026500B1 (ru) * | 2011-12-22 | 2017-04-28 | Конвердженс Фармасьютикалз Лимитед | Соединение 2-(пиридин-2-ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он в качестве модулятора потенциал-зависимых натриевых каналов |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL157397A (en) * | 2003-08-14 | 2013-03-24 | Dpharm Ltd | Compounds, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof for the preparation of a medicament for the treatment of epilepsy |
| TWI447275B (zh) * | 2012-04-20 | 2014-08-01 | Univ Nat Cheng Kung | 斑馬魚癲癇模式及其建立方法、及使用其篩選抗癲癇藥物之方法 |
| WO2016046674A1 (en) * | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
-
2017
- 2017-07-24 RU RU2017126301A patent/RU2650523C1/ru active
-
2018
- 2018-06-07 CN CN201880058287.XA patent/CN111201219A/zh active Pending
- 2018-06-07 WO PCT/RU2018/000380 patent/WO2019022638A1/ru active Application Filing
- 2018-06-07 EA EA202000011A patent/EA039617B1/ru unknown
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,926 patent/US10844018B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010131342A (ru) * | 2010-08-17 | 2012-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (RU) | Фармацевтическая композиция (варианты) для профилактики и лечения заболеваний нервной системы и способ ее изготовления |
| EA026500B1 (ru) * | 2011-12-22 | 2017-04-28 | Конвердженс Фармасьютикалз Лимитед | Соединение 2-(пиридин-2-ил)-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он в качестве модулятора потенциал-зависимых натриевых каналов |
| WO2014085153A1 (en) * | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Eli Lilly And Company | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}- ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019022638A1 (ru) | 2019-01-31 |
| US10844018B2 (en) | 2020-11-24 |
| CN111201219A (zh) | 2020-05-26 |
| EA039617B1 (ru) | 2022-02-17 |
| EA202000011A1 (ru) | 2020-04-08 |
| US20200157051A1 (en) | 2020-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1500156A3 (ru) | Способ получени производных бензоилмочевины | |
| JPH10506605A (ja) | 抗痙攣性を示すソルボピラノーススルファメート類 | |
| HU219453B (hu) | Fruktopiranóz-diacetálok imidátszármazékai és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás a készítmények előállítására | |
| JPH07228558A (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| JP2006528164A (ja) | マロン酸ジアミドのキノンイミン | |
| JPH0136819B2 (ru) | ||
| CA2836099A1 (en) | Compounds for use in treatment of mucositis | |
| US5498629A (en) | Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates | |
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP3555032B2 (ja) | 抗痙攣性プソイドフルクトピラノーススルファメート類 | |
| EP2521731B1 (en) | Compounds with both analgesic and anti-hyperalgesic efficacy | |
| RU2650523C1 (ru) | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии | |
| RU2753036C1 (ru) | Производное триптолида, способ его получения и применение | |
| WO2013178545A1 (en) | Acid ceramidase inhibitors and their use as medicaments | |
| KR102169002B1 (ko) | 신규 플라보이드 화합물 및 이들의 용도 | |
| US20080234369A1 (en) | 3,4,5,4' - tetramethoxyl- alpha,beta-diphenylethane -3' -0- sodiumsulphate and its use | |
| JP3032053B2 (ja) | ウリジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| WO1998043638A1 (fr) | Agent therapeutique pour maladies auto-immunes | |
| EP2039354A1 (en) | Compound having activity of blocking nmda receptor channel, and pharmaceutical agent using the same | |
| ZA200402626B (en) | New hydroxyalkylindolocarbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0147443A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
| WO2015082938A1 (en) | Benzamide derivatives useful in the treatment of muscular disordersand pain and for controlling spasticity and tremors | |
| JP2004505899A (ja) | ５’−デオキシ−ｎ−（置換されたオキシカルボニル）−５−フルオロシトシン及びその誘導体、その製造方法、並びに、これを有効性分として含む抗癌剤組成物 | |
| JPH01156990A (ja) | 新規白金錯体及びその用途 | |
| CN103483291B (zh) | 4,5-二芳基-1,3-硒唑类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190708 Effective date: 20190708 |