EA039617B1 - Производное пиридоксина для лечения эпилепсии - Google Patents
Производное пиридоксина для лечения эпилепсии Download PDFInfo
- Publication number
- EA039617B1 EA039617B1 EA202000011A EA202000011A EA039617B1 EA 039617 B1 EA039617 B1 EA 039617B1 EA 202000011 A EA202000011 A EA 202000011A EA 202000011 A EA202000011 A EA 202000011A EA 039617 B1 EA039617 B1 EA 039617B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- seizures
- epilepsy
- convulsions
- administration
- Prior art date
Links
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 title 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 16
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 14
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 claims description 8
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 abstract description 4
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000004395 organic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 39
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 13
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 7
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 4
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 4
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 4
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 3
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 3
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- LXQSTJLURJBXFU-UHFFFAOYSA-M sodium (9-hydroxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)methanesulfonate Chemical compound CC1=NC(CS(=O)(=O)O[Na])=C2COC(C)(C)OCC2=C1O LXQSTJLURJBXFU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 3
- BSGNYEWFQGHTLA-UHFFFAOYSA-N (9-acetyloxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCc1nc(C)c(OC(C)=O)c2COC(C)(C)OCc12 BSGNYEWFQGHTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGMKOMMCOFQBKO-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro-[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-9-ol Chemical compound OCC1=NC(=C(C2=C1COC(OC2)(C)C)O)C BGMKOMMCOFQBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- ZLSUBYPSRHXUFH-UHFFFAOYSA-N [5-hydroxy-3,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2-yl]methanesulfonic acid Chemical compound OC=1C(=C(C(=NC=1C)CS(=O)(=O)O)CO)CO ZLSUBYPSRHXUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000857 visual cortex Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- -1 (9-hydroxy-3,3,8-trimethyl-1,5-dihydro -[1,3]dioxepino[5,6-c]pyridin-6yl)methanesulfonate Chemical compound 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GLERJRWADORPPR-UHFFFAOYSA-N 4,5,6-tris(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC(CO)=C(CO)C(CO)=C1O GLERJRWADORPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002065 Anaemia megaloblastic Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016173 Fall Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009693 Gingival Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000000682 Megaloblastic Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037012 Psychomotor seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001932 glossopharyngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100001016 megaloblastic anemia Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229940061639 zonegran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии органических гетероциклических соединений, а именно к новому соединению на основе пиридоксина формулы 1Техническим результатом предлагаемого изобретения является новое противоэпилептическое соединение на основе пиридоксина, обладающее способностью эффективно купировать эпилептические припадки. В целом заявленное техническое решение позволяет создать новый высокоэффективный и безопасный лекарственный препарат для терапии эпилепсии, который потенциально позволит существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
Description
Техническим результатом предлагаемого изобретения является новое противоэпилептическое соединение на основе пиридоксина, обладающее способностью эффективно купировать эпилептические припадки. В целом заявленное техническое решение позволяет создать новый высокоэффективный и безопасный лекарственный препарат для терапии эпилепсии, который потенциально позволит существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
Изобретение относится к физиологически активным веществам - производным пиридоксина, а именно соединению формулы 1, обладающему противоэпилептической активностью
Эпилепсия - одно из наиболее распространенных в мире хронических заболеваний нервной системы, которым страдают как дети, так и взрослые. По данным ВОЗ эпилепсией страдают около 50 млн человек, что составляет порядка 0,5-1% населения планеты. Ежегодно в мире диагностируется примерно 2,5 млн новых случаев. 30% больных эпилепсией являются фармакорезистентными.
Из исследованного уровня техники заявителем не выявлены технические решения - аналоги заявленного изобретения по химической структуре.
Из исследованного уровня техники заявителем выявлены известные технические решения - аналоги заявленного изобретения по назначению, а именно - противоэпилептические препараты.
В соответствии с современной международной практикой все имеющиеся в настоящее время противоэпилептические препараты (ПЭП) подразделяют на старые (фенобарбитал и дифенин);
промежуточные (сукцинимиды и бензодиазепины);
базовые (вальпроаты и карбамазепин);
новые (ламотриджин, топирамат, окскарбазепин, леветирацетам, тиагабин, габапентин, фелбамат, прегабалин, зонисамид).
Из перечисленных выше препаратов препараты вальпроевой кислоты (вальпроаты) и препараты группы карбамазепина в настоящее время применяют наиболее часто и считают препаратами первого выбора (базовые препараты).
Известен препарат Депакин (Sanofi-Aventis, Франция). Активное вещество - вальпроевая кислота. Показания к применению: генерализованные эпилептические приступы - клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто; парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, расстройства желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность, панкреотоксичность, тошнота, набор веса [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Sounders, 2013. - 519 c.
(https-.//books.google. ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)J.
Острая токсичность на мышах (вальпроат натрия) при пероральном введении LD50: 977 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 470 мг/кг (http://datasheets.scbt.com/sc-202378.pdJ).
Известен препарат Финлепсин (AWD.pharma, Германия). Активное вещество - карбамазепин. Показания к применению: эпилепсия - парциальные припадки с элементарной симптоматикой (фокальные припадки), парциальные припадки со сложной симптоматикой, психомоторные припадки, большие судорожные припадки в основном фокального генеза (большие судорожные припадки во время сна, диффузные большие судорожные припадки), смешанные формы эпилепсии; невралгия тройничного нерва; идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва; боли при диабетической полиневропатии; эпилептиформные судороги при рассеянном склерозе, спазмы лицевых мышц при невралгии тройничного нерва, тонические судороги, пароксизмальная дизартрия и атаксия, пароксизмальные парестезии и приступы боли; синдром алкогольной абстиненции (тревога, судороги, гипервозбудимость, нарушения сна); психотические расстройства (аффективные и шизоаффективные расстройства, психозы, нарушения функции лимбической системы). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, заторможенность и прочие признаки угнетения центральной нервной системы, атаксия, тошнота, редко апластическая анемия [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)J. Острая токсичность на мышах (карбамазепин) при пероральном введении LD50: 529 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 114 мг/кг (http://datasheets.scbt.com/sc-202518.pdf).
Известен препарат Фенобарбитал (ОАО Дальхимфарм, Россия). Активное вещество - фенобарбитал Показания к применению: эпилепсия - генерализованные тонико-клонические припадки, фокальные приступы у взрослых и детей; хорея; спастические параличи; различные судорожные реакции; в качестве успокаивающего в малых дозах в сочетании с другими препаратами (спазмолитики, сосудорасширяющие средства) при нейровегетативных расстройствах; как снотворное средство. Допускается применение в педиатрии.
- 1 039617
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, снижение умственных способностей, сонливость, головокружение, развитие зависимости, сыпь, угнетение дыхания
[Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (фенобарбитал) при пероральном введении LD50: 163 мг/кг (http://www.sciencelab.com/msds.php?msdsld=9926461).
Известен препарат Дифенин (Усолье-Сибирский ХФЗ, Россия). Активное вещество - фенитоин. Показания к применению: эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тоникоклоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение); желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами); невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином). Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: нарушения пищеварения, гиперплазия десен, мегалобластная анемия и прочие проявления недостаточности красных кровяных телец, остеомаляция, психиатрические проявления [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v^onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (фенитоин натрия) при пероральном введении LD50: 165 мг/кг (http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/PHENYTOIN%20SODIUM %20SOLN.pdf).
Известен препарат Суксилеп (Delpharm Lille S.a.S., Франция). Активное вещество - этосуксимид. Показания к применению: приступы пикнолептических абсансов; сложные и атипичные судорожные припадки; миоклонико-астатические малые припадки; юношеские миоклонические припадки (импульсивные малые припадки). Не рекомендуется к применению для детей до 6 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, головокружение, нарушения пищеварения, вялость и тошнота [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (этосуксимид) при пероральном введении LD50: 1530 мг/кг (http://www.pfizer.com/files/products/material_safety_data/ETHOSUXIMIDE%20CAPSULES.pdf).
Известен препарат Ламитор (Torrent Pharmaceuticals, Индия). Активное вещество - ламотриджин. Показания к применению: эпилепсия - парциальные и генерализованные припадки, включая тоникоклонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто в составе комбинированной терапии или монотерапии. Допускается применение в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, диплопия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (ламотриджин) при пероральном введении LD50: 269 мг/кг (http://www.msds-gsk.com/GetSdsFile.ashx?file!d=5508).
Известен препарат Топирамат (АЛСИ Фарма, Россия). Активное вещество - топирамат. Показания к применению: монотерапия у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами; комплексная терапия у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом ЛенноксаГасто; профилактика приступов мигрени у взрослых.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, головокружение, сонливость, нистагм, парестезия, психомоторные нарушения [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (топирамат) при пероральном введении LD50: 3570 мг/кг (https://fagron.com/sites/default/files/document/msds_coa/97240-79-4_(USA).pdf).
Известен препарат Леветинол (Actavis hf., Исландия). Активное вещество - леветирацетам. Показания к применению: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией; миоклонические судороги у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет; первично генерализованные тонико-клонические судороги у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, слабость и головокружение [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redirysc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на мышах (леветирацетам) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг
- 2 039617 (http://www.akom.com/documents/catalog/msds/50383-241-16.pdf), при внутривенном введении LD50: 1081 мг/кг (https://www.caymanchem.com/msdss/9001820m.pdf).
Известен препарат Тебантин (Gedeon Richter, Венгрия). Активное вещество - габапентин. Показания к применению: парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей старше 12 лет в качестве монотерапии или дополнительной терапии; парциальные судороги с вторичной генерализацией или без нее у детей от 3 до 12 лет в качестве дополнительной терапии; нейропатические боли у больных старше 18 лет.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: атаксия, сонливость, головокружение, нистагм и дрожание конечностей [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id^Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc^y#v^onepage&q&f=false)].
Острая токсичность на мышах (габапентин) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг;при внутривенном введении LD50: 1000-2000 мг/кг (http://www.pfizer.com/system/files/products/material_safety_data/PZ01158.pdf).
Известен препарат Лирика (Pfizer Manufacturing Deutschland, Германия). Активное вещество - прегабалин. Показания к применению: нейропатическая боль у взрослых; эпилепсия (в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами, сопровождающимися или не сопровождающимися вторичной генерализацией); генерализованное тревожное расстройство у взрослых; фибромиалгия у взрослых. Не применяется в педиатрии.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: сонливость, нарушения зрения, набор веса, нарушение координации движений [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Sounders, 2013. - 519 c.
(https://books.google.ru/books?id=Cd39SN6OBiMC&pg=PA204&redir_esc=y#v=onepage&q&f=false)]. Острая токсичность на крысах (габапентин) при пероральном введении LD50: >5000 мг/кг; при внутривенном введении LD50: > 300 мг/кг (http://www.pfizer.eom/system/files/products/material_safety_data/PZ01158.p
Известен препарат Зонегран (Eisai Co. Ltd., Япония). Активное вещество - зонисамид. Показания к применению: монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией; в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
Недостатком известного препарата являются следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, сонливость, анорексия, тошнота, в раннем возрасте метаболический ацидоз [Stevens G.M. Pharmacology / G.M. Stevens, C.W. Brenner. - Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 519 c. (https://booh.google^^ks?id=Cd39SN6OBiMC&pg4>A204^^^ Острая токсичность на мышах (зонисамид) при пероральном введении LD50: 1829 мг/кг, при внутрибрюшинном введении LD50: 699 мг/кг (http://datasheets.scbt.com/sc-203316.pdf).
Таким образом, общими недостатками известных препаратов являются наличие существенных побочных эффектов, невосприимчивость симптомов болезни к лечению, а также высокая стоимость лечения. На сегодняшний день велика потребность в создании и внедрении в клиническую практику новых, эффективных и безопасных препаратов для лечения эпилепсии.
Задачей заявленного изобретения является получение нового соединения, обладающего высокой противоэпилептической активностью и не имеющего аналогов в мире по химической структуре.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является новое противоэпилептическое соединение на основе пиридоксина, обладающее способностью эффективно купировать эпилептические припадки.
Задача решается и указанный технический результат достигается получением заявленного нового соединения формулы 1, обладающего способностью эффективно снижать эпилептическую активность мозга.
Заявленное соединение получают посредством трехстадийного синтеза из исходного 6-гидроксиметильного производного пиридоксина 2 согласно нижеприведенной схеме
(57%) 1 (95%)
- 3 039617
Структуры полученных соединений подтверждены методами масс-спектрометрии, 1Н и 13С ЯМРспектроскопии. Спектры ЯМР регистрируют на приборе Bruker AVANCE-400. Химический сдвиг определяют относительно сигналов остаточных протонов дейтерированных растворителей (1Н и 13С). Температуры плавления определяют с помощью прибора Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводят методом ТСХ на пластинах Sorbfil Plates. Эксперимент ВЭЖХ/МС сверхвысокого разрешения проведен с использованием масс-спектрометра TripleTOF 5600, АВ Sciex (Германия).
В качестве препаратов, вызывающих эпилептические припадки, брали пенициллин и коразол, которые, как известно из уровня техники, способны вызывать эпилептические припадки при попадании в центральную нервную систему [Миронов А.К, Бунатян Н.Д. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств].
Заявленное изобретение иллюстрируется фиг. 1 и 2.
На фиг. 1 представлена таблица, в которой приведены данные по противоэпилептическим свойствам соединения 1 на пенициллиновой модели эпилепсии на крысах.
На фиг. 2 представлена таблица, в которой приведены данные по противоэпилептическим свойствам соединения 1 на коразоловой модели эпилепсии на крысах.
Заявленное изобретение поясняется следующими примерами конкретного выполнения.
Пример 1. Синтез (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (1).
Соединение 1 получают в 3 стадии из исходного соединения (2).
стадия. Навеску 100,0 г (0,418 моль) 6-(гидроксиметил)-3,3,8-триметил-1,5-дигидро[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-9-ола (2) [Штырлин, Н.В. Новый метод синтеза 6-метил-2,3,4трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола / Н.В. Штырлин, А.Д. Стрельник, Л.П. Сысоева, О.А. Лодочникова, Е.Н. Климовицкий, Ю.Г. Штырлин // Журн. орг. химии. - 2009. - Т. 45, вып. 8. - С. 1274-1275.] суспендируют в 1000 мл дихлорметана. К полученной суспензии при перемешивании одной порцией добавляют 145,0 мл (1,045 моль) триэтиламина, затем по каплям 74,2 мл (1,045 моль) ацетилхлорида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. После этого раствор промывают три раза по 500 мл воды. Органическую фракцию сушат над сульфатом магния, профильтровывают и упаривают на роторном испарителе с получением 132,0 г (98%) (9-ацетокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6с]пиридин-6-ил)метилацетата (3).
стадия. Навеску (9-ацетокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6ил)метилацетата (3) из предыдущей стадии (132,0 г, 0,408 моль) растворяют в 700 мл метилового спирта. Отдельно готовят раствор 127,0 г (1,225 моль) сульфита натрия в 900 мл воды. Полученные растворы сливают вместе и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После чего смесь нейтрализуют соляной кислотой до pH 7.0 и упаривают на роторном испарителе. Сухой кубовый остаток экстрагируют 600 мл горячего н-пропилового спирта и фильтруют. Из фильтрата при охлаждении выпадает продукт, который отфильтровывают, промывают 3 раза по 50 мл холодным н-пропанолом и сушат с получением 75,9 г (57%) (9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6ил)метансульфоната (4) натрия. Т.пл. 197°С с разл. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,38 (с, 6Н, С(СНз)2); 2,30 (с, 3Н, СНз); 3,82 (с, 2Н, ^-S); 4,79 (с, 2Н, СН2); 4,90 (с, 2Н, СН). ЯМР 13С {1Н} (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 19,28; 23,73; 57,47; 59,11; 60,97; 101,45; 132,07; 134,18; 140,97; 143,25; 146,78. HRMS-ESI: найдено [М+Н]+ 326,0669, [M+Na]+ 348,0488, C12H16NNaO6S, вычислено [М+Н]+ 326,0669, [M+Na]+ 348,0488.
стадия. Навеску (9-гидрокси-3,3,8-триметил-1,5-дигидро-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридин-6ил)метансульфоната (4) натрия из предыдущей стадии (75,9 г, 0,233 моль) растворяют в 500 мл воды. Полученный раствор доводят до pH 1 концентрированной соляной кислотой. Реакционную смесь оставляют на 3 ч при комнатной температуре, после чего упаривают на роторном испарителе. Сухой остаток экстрагируют 200 мл холодной соляной кислоты и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 700 мл изопропанола. Из смеси на холоде выпадает кристаллический осадок, который отфильтровывают и промывают 3 раза по 30 мл холодным изопропанолом и сушат с получением целевого продукта - 60,8 г (95%) (5-гидрокси-3,4-бис(гидроксиметил)-6-метилпиридин-2-ил)метансульфокислоты (1). Т. разл. 250°С. ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,56 (с, 3Н, СН3); 4,27 (с, 2Н, CH2-S); 4,70 (с, 2Н, СН2); 4,90 (с, 2Н, СН2). ЯМР 13С {1Н} (100 МГц, ДМСО-d6), δ, м.д.: 14,74; 51,57; 55,52; 56,19; 136,44; 138,79; 141,50; 142,95; 151,62. HRMS-ESI: найдено [М+Н]+ 264,0536, C9H13NO6S, вычислено [М+Н]+264,0536.
Пример 2. Исследование влияния соединения 1 на электрическую активность мозга при эпилептических приступах (на примере пенициллиновой модели эпилепсии).
Эксперименты проводили на самцах крыс линии Вистар массой тела 180-250 г.
Под изофлурановым наркозом (1,5%) проводят операционную подготовку к эксперименту. Для анестезии на время эксперимента используют уретан (1,5 мг/кг). Далее фиксируют животное в стереотаксической установке. В черепе животных просверливают отверстия 2x2 мм над симметричными областями сенсомоторной коры головного мозга и устанавливают 16-канальный зонд на кремниевой основе (Neuronexus) с шагом 100 мкм между регистрирующими электродами для отведения электрической активно- 4 039617 сти с указанных областей. Хлорсеребряный электрод, который служит объединенным заземленным электродом сравнения, вводят в мозжечок или зрительную кору на глубину 2-3 мм.
Для создания очага эпилептической активности параллельно соматосенсорным зонам в области зрительной коры просверливают отверстия 2x2 мм, куда апплицируют 10 мкл раствора натриевой соли бензилпенициллина в концентрации 40000 МЕ/мл.
Соединение 1 в дозе 100, 50, 25 мг/кг вводят внутрибрюшинно (в/б) на фоне устойчивой эпилептиформной активности через 30 мин после аппликации пенициллина. Оценивают амплитудно-частотные характеристики эпилептиформной активности.
В качестве вещества сравнения используют вальпроат натрия 600 мг/кг, который вводят в/б на фоне устойчивой эпилептиформной активности.
При статистической обработке экспериментальных данных используют статистические программы Origin 8.5 и IBM SPSS Statistics.
Достоверность различий между популяциями оценивают по U-критерию Манна-Уитни.
Результаты экспериментов заявителя по примеру 2 показывают следующее.
Через 2-3 мин после внутричерепной аппликации пенициллина наблюдают появление на электроэнцефалограмме острых высокоамплитудных волн (1000-20000 мкВ) с частотой от 20 до 70 мин-1. Высокоамплитудные электрические разряды (ВЭР), вызываемые пенициллином, наблюдают на протяжении 3 ч регистрации. Их наличие, частота и амплитуда являются характеристическими показателями эпилептической активности головного мозга.
Эффект пенициллина через 30 мин действия приравнен к 100% и назван точкой отсчета, начиная с которой вводят исследуемые соединения (заявленное соединение и препарат сравнения - вальпроат натрия).
Характеристики ВЭР через 5, 30 и 60 мин после точки отсчета приведены на фиг. 1.
Из данных фиг. 1 видно, что введение заявленного соединения 1 приводит к снижению амплитуды и частоты ВЭР, полностью подавляя ВЭР у животного через 60 мин после введения.
Введение вальпроата натрия не приводит к полному подавлению ВЭР. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что противоэпилептический эффект заявленного соединения 1 в дозе 25, 50, 100 мг/кг выражен значительно сильнее, чем у препарата сравнения - вальпроата натрия, так как введение вальпроата натрия даже в дозе 600 мг/кг не приводит к полному подавлению ВЭР. Таким образом, противоэпилептический эффект заявленного соединения выше по сравнению с вальпроатом натрия не менее чем в 6-24 раза.
Пример 3. Исследование влияния соединения 1 на развитие судорог (на примере коразоловой модели эпилепсии).
Эксперименты проводили на самцах крыс линии Вистар массой тела 180-250 г.
Коразол в дозе 80 мг/кг вводят подкожно в область шейного отдела спины. Животные наблюдались в течение 60 мин после инъекции коразола с регистрацией основного показателя - первых генерализованных клонических судорог с утратой рефлекса переворачивания.
Интенсивность развития судорожного приступа изучали по 6-балльной шкале, где
- отсутствие судорожной активности;
- гиперкинезия;
- дрожание, подёргивание, чрезмерный груминг, стереотипные движения;
- клонические судороги передних лап с подъёмом на задние лапы;
- выраженные тонико-клонические судороги, падение животного набок, наличие фазы тонической экстензии;
- повторные тонико-клонические судороги, утрата позы;
- полный тонический приступ с апноэ, гибель животного.
Для исследования влияния заявленного соединения 1 на развитие судорог, вызванных коразолом, соединение 1 растворяют в физиологическом растворе и вводят следующим образом:
в дозах 25, 100 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) за 30 мин до индукции судорог коразолом;
в дозах 100, 200, 250 мг/кг внутрижелудочно за 1 ч до индукции судорог коразолом.
Развитие судорожного синдрома оценивают по следующим показателям:
время до начала судорог, мин;
продолжительность судорог, с;
интенсивность судорог по 6-балльной шкале;
число животных с повторными судорогами;
число погибших животных в группе.
При статистической обработке экспериментальных данных используют статистические программы Origin 8.5 и IBM SPSS Statistics.
Достоверность различий между популяциями оценивают по U-критерию Манна-Уитни.
Результаты исследования влияния соединения 1 на развитие судорог, вызванных коразолом, приведены на фиг. 2.
Как видно из данных, приведенных на фиг. 2, результаты эксперимента по примеру 3 показывают выраженную противоэпилептическую активность соединения 1 на коразоловой модели эпилепсии на
- 5 039617 крысах как при пероральном, так и в/б путях введения, которая выражается в дозозависимом снижении продолжительности и интенсивности судорог.
Кроме того, во всех дозировках соединение 1 сильно снижает вероятность возникновения повторных судорог, а также полностью предотвращает летальные исходы.
Наилучшие результаты по уменьшению развития судорожного приступа после введения коразола наблюдают при пероральном введении соединения 1 в дозе 250 мг/кг. В концентрациях 100 и 200 мг/кг эффект заявленного соединения 1 выражен несколько меньше.
Пример 4. Определение острой токсичности на мышах при пероральном введении.
Исследование проводили на мышах линии CD-1 (ICR) (6-8 недель, вес не менее 18 г, самки). Используют двукратное внутрижелудочное (пероральное) введение соединения 1 в объеме не более 0,5 мл/30 г живой массы тела мыши с применением желудочного зонда.
Введение осуществляют животным, лишенным корма (на промежуток времени не менее 8 ч) со свободным доступом к воде. Объем введения рассчитывают индивидуально для каждого животного, основываясь на массе тела, зарегистрированной непосредственно перед введением вещества. Доступ к воде и корму возобновляют через час после введения.
Для приготовления дозы 5000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 1,5 г соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в дистиллированной воде и доводят до метки. По причине недостаточной растворимости соединения 1 к полученному объему раствора добавляют еще 10 мл дистиллированной воды.
Клинический осмотр животных проводят индивидуально после введения на протяжении 30 мин, затем не реже одного раза в час на протяжении 4 ч, далее ежедневно один раз в день в течение 14 дней. Массу тела регистрируют непосредственно перед введением препарата для расчета объема введения, далее один раз в 2 дня.
На основании проведенных исследований обнаружено, что соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр LD50 при пероральном применении у крыс превышает 5000 мг/кг массы тела.
Пример 5. Определение острой токсичности на мышах при внутрибрюшинном введении.
Исследование проводили на мышах линии CD-1 (ICR) (6-8 недель, вес не менее 18 г) обоего пола. Использовали однократное внутрибрюшинное введение соединения 1 в дозах 1000 и 2000 мг/кг в объеме 1 мл на 40 г массы тела мыши с применением инсулинового шприца. Объем введения рассчитывали индивидуально для каждого животного, основываясь на массе тела, зарегистрированной непосредственно перед введением вещества.
Для приготовления дозы 2000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 800 мг соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в физиологическом растворе и доводят до метки. Раствор фильтруют шприцевыми насадками с размером пор 0,22 мкм (Jet Biofil).
Для приготовления дозы 1000 мг/кг для введения мышам взвешивают навеску 400 мг соединения 1 в полистироловой лодочке на весах Vibra (Shinko Denshi, Япония), переносят в мерную колбу класса точности А на 10 мл объема, растворяют в физиологическом растворе и доводят до метки. Раствор фильтруют шприцевыми насадками с размером пор 0,22 мкм (Jet Biofil).
Клинический осмотр животных проводят индивидуально после введения на протяжении 30 мин, затем не реже раза в час на протяжении 4 ч, далее ежедневно один раз в день в течение 14 дней. Массу тела регистрируют непосредственно перед введением препарата для расчета объема введения далее один раз в 2 дня.
На основании проведенных исследований обнаружено, что соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр LD50 при внутрибрюшинном введении у крыс превышает 2000 мг/кг массы тела.
Таким образом, из вышеизложенного можно сделать вывод, что заявленное соединение проявляет высокий уровень противоэпилептической активности.
Так, в дозах 25, 50 и 100 мг/кг соединение 1 полностью подавляет эпилептическую электрическую активность мозга в течение часа после внутрибрюшинного введения крысам на пенициллиновой модели эпилепсии.
На коразоловой модели эпилепсии на крысах показано снижение интенсивности и продолжительности судорог при введении соединения 1 в дозах 25 и 100 мг/кг внутрибрюшинно и 100 и 200 мг/кг перорально, а также полное предотвращение развития судорог в отдельных случаях при дозировке 250 мг/кг при пероральном введении.
При этом соединение 1 является малотоксичным, поскольку параметр LD50 у крыс превышает 2000 и 5000 мг/кг массы тела при внутрибрюшинном и пероральном введении соответственно.
В целом можно констатировать, что заявителем выполнены поставленные задачи и достигнут заявленный технический результат, а именно получено новое соединение, обладающее высокой противоэпилептической активностью и не имеющее аналогов в мире по химической структуре. Полученный препарат потенциально позволит существенно повысить качество и продолжительность жизни пациентов.
Заявленное изобретение соответствует критерию новизна, предъявляемому к изобретениям, так
- 6 039617 как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное изобретение соответствует критерию изобретательский уровень, предъявляемому к изобретениям, так как не является очевидным для специалиста в данной области науки и техники.
Заявленное изобретение соответствует критерию промышленная применимость, т.к. может быть реализовано на любом специализированном предприятии с использованием стандартного оборудования, известных отечественных материалов и технологий.
Claims (2)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы 1
- 2. Применение соединения формулы 1в качестве противоэпилептического средства.Противоэпилептические свойства соединения 1 на пенициллиновой модели эпилепсии на крысахВремя от «точки отсчета», минуты Пенициллин без лечения (п = 5) Вальпроат натрия 600 мг/кг (п = 4) 1, 25 мг/кг (п = 2) 1, 50 мг/кг (п = 3) 1, 100 мг/кг (п = 2)Характеристика ВЭР (амплитуда, % / частота, %)5 121±6/ 94±12 100±8/ 47±51 68±3 / 79±9 98±27/101±4 95±1 /106±1430 85±11 / 92±17 81±9/67±22 49±2 / 66±20 39±10/44±8 87±2 / 73±3360 69±13 / 31±44 60±14 / 58±34 ВЭР не наблюдаются ВЭР не наблюдаются ВЭР не наблюдаютсяФиг. 1- 7 039617Противоэпилептические свойства соединения 1 на коразоловой модели эпилепсии на крысахХарактеристика судорог Дозировка соединения 1Контроль (п = 6) 25 мг/кг в/б (п = 4) 100 мг/кг в/б (п = 5) 100 мг/кг перорально (п = 3) 200 мг/кг перорально (п = 4) 250 мг/кг перорально (п = 4)*Время до начала судорог, мин 13,5±5,4 11,8±2,6 16,3±2,7 10,2±2,2 10,5±1,5 7,2±1,1Продолжительность судорог, с 38,6±2,2 24,6±3,6 26,4±4,8 21,5±0,5 19,7±4,3 12,5±1,2Интенсивность судорог, баллы 5Д±0,3 4,5±0,2 4,0 4,5±0,5 3,8±0,3 3,0±0,5Число животных с повторными судорогами 5 1 0 1 0 0Число погибших животных 2 0 0 0 0 0 * В дозировке 250 мг/кг соединения 1 судороги развились только у двух животных из четырех.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017126301A RU2650523C1 (ru) | 2017-07-24 | 2017-07-24 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
| PCT/RU2018/000380 WO2019022638A1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-06-07 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA202000011A1 EA202000011A1 (ru) | 2020-04-08 |
| EA039617B1 true EA039617B1 (ru) | 2022-02-17 |
Family
ID=61977111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202000011A EA039617B1 (ru) | 2017-07-24 | 2018-06-07 | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10844018B2 (ru) |
| CN (1) | CN111201219A (ru) |
| EA (1) | EA039617B1 (ru) |
| RU (1) | RU2650523C1 (ru) |
| WO (1) | WO2019022638A1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014085153A1 (en) * | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Eli Lilly And Company | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}- ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL157397A (en) * | 2003-08-14 | 2013-03-24 | Dpharm Ltd | Compounds, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof for the preparation of a medicament for the treatment of epilepsy |
| RU2010131342A (ru) * | 2010-08-17 | 2012-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (RU) | Фармацевтическая композиция (варианты) для профилактики и лечения заболеваний нервной системы и способ ее изготовления |
| GB201122113D0 (en) * | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
| TWI447275B (zh) * | 2012-04-20 | 2014-08-01 | Univ Nat Cheng Kung | 斑馬魚癲癇模式及其建立方法、及使用其篩選抗癲癇藥物之方法 |
| WO2016046674A1 (en) * | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Mohan M Alapati | Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain |
-
2017
- 2017-07-24 RU RU2017126301A patent/RU2650523C1/ru active
-
2018
- 2018-06-07 WO PCT/RU2018/000380 patent/WO2019022638A1/ru active Application Filing
- 2018-06-07 EA EA202000011A patent/EA039617B1/ru unknown
- 2018-06-07 CN CN201880058287.XA patent/CN111201219A/zh active Pending
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,926 patent/US10844018B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014085153A1 (en) * | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Eli Lilly And Company | 6-((s)-1-{1-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridin-2-yl]-1h-pyrazol-3-yl}- ethyl)-3h-1,3-benzothiazol-2-one as a tarp-gamma 8 dependent ampa receptor antagonist |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Mohammad Asif: "Rol of various vitamins in the patents with epilepsy", International Journal of Pharmacological Reserch, vol. 3, Issue 1, 2013, DOI: 10.7439/ijpr, p. 2.2-2.5, 3 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111201219A (zh) | 2020-05-26 |
| WO2019022638A1 (ru) | 2019-01-31 |
| RU2650523C1 (ru) | 2018-04-16 |
| US20200157051A1 (en) | 2020-05-21 |
| EA202000011A1 (ru) | 2020-04-08 |
| US10844018B2 (en) | 2020-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2461967T3 (es) | Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina | |
| KR100642184B1 (ko) | 아릴술폰아닐리드 우레아 | |
| KR102061537B1 (ko) | Ｈｎｏ 공여체들로서의 하이드록실아민으로 치환된 멜드럼산, 바르비투르산 및 피라졸론 유도체들 | |
| US20070149526A1 (en) | Diuretic and diuretic-like compound analogs | |
| JP2006528164A (ja) | マロン酸ジアミドのキノンイミン | |
| CA2836099A1 (en) | Compounds for use in treatment of mucositis | |
| EA019454B1 (ru) | Замещенные пиразолы, композиции их содержащие, способ получения и применение | |
| DK2151439T3 (en) | Nitrogenated AROMATIC 6-membered RINGDERIVAT, AND THIS pharmaceutical composition comprising | |
| EP4032890A1 (en) | Heterocyclic amide compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and preparation method therefor and use thereof | |
| RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| EP2521731B1 (en) | Compounds with both analgesic and anti-hyperalgesic efficacy | |
| RU2753036C9 (ru) | Производное триптолида, способ его получения и применение | |
| RU2650523C1 (ru) | Производное пиридоксина для лечения эпилепсии | |
| KR20080077889A (ko) | 약제학적 항암 조성물 | |
| SU1318158A3 (ru) | Способ получени производных 4-замещенного-1,3,4,5-тетрагидро-2 @ -1,4-бензодиазепин-2-она | |
| EA022196B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННОГО-3-БЕНЗИЛОКСИБИЦИКЛО[3.1.0]ГЕКСАНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR 2/3 | |
| EP3059232A1 (en) | Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction | |
| CN112135635A (zh) | 吉西他滨衍生物的新型小分子药物偶联物 | |
| US9499552B2 (en) | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof | |
| CN113248491B (zh) | 一类取代的吲哚脲衍生物、合成方法及其用途 | |
| EP0256890A2 (en) | Pharmaceutical composition for protection of brain cells | |
| JP2023503091A (ja) | Ｔｒｐｖ４受容体リガンド | |
| EP1746087A1 (de) | 3-Indolylmethylen-Derivate mit cytostatischer Wirkung | |
| EA006201B1 (ru) | Производные гидроксиалкилиндолкарбазола, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| EP2740727B1 (en) | Quinazolinone analogues for use as anticonvulsant agents |