CN104271581A

CN104271581A - 用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物

Info

Publication number: CN104271581A
Application number: CN201280070485.0A
Authority: CN
Inventors: D.R.威蒂; D.T.麦克弗森; G.M.P.吉布林; S.J.斯坦韦
Original assignee: Convergence Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Convergence Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2011-12-22
Filing date: 2012-12-21
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2032-12-21
Also published as: IL233215A0; CN104271581B; EA026500B1; EP2794612B1; WO2013093496A1; SG11201403356YA; JP2015502395A; US9376436B2; EP2794612A1; US20140350040A1; GB201122113D0; BR112014014940A2; EP2797922A1; JP2015502394A; AU2012356386A1; US20160185758A1; EA201491251A1; EP2797922B1; ZA201404269B; US9303032B2

Description

用作电压门控钠通道调制剂的2-(吡啶-2基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮化合物

技术领域

本发明涉及螺衍生物，所述衍生物在治疗通过调制电压-门控钠通道介导的疾病和病况中的用途，含有所述衍生物的组合物和用于其制备的方法。

背景技术

电压-门控钠通道负责动作电位的初相，所述初相为通常在神经元的胞体上引发并且沿神经轴突向末端传播的电去极化的波动。在末端处，动作电位触发钙的流入和神经递质的释放。阻塞电压-门控钠通道的药物如利多卡因用作局部麻醉剂。其他钠通道阻塞剂如拉莫三嗪和卡马西平用于治疗癫痫。在后一种情况下，电压-门控钠通道的部分抑制降低神经元的应激性并且减少癫痫传播。在局部麻醉剂的情况下，感觉神经元上的钠通道的区域阻塞防止疼痛刺激的传导。这些药物的关键特征为它们的作用的状态依耐性机制。药物据认为稳定通道的灭活构象，其在通道开启之后迅速采用。在通道回到其休眠(关闭)状态以准备再激活之前，该灭活状态提供阻滞时期。因此，状态依耐性钠通道阻塞剂抑制神经元例如响应于疼痛刺激的高频放电，并且将帮助防止在例如癫痫时可能发生的长时间神经元去极化阶段内的重复性放电。以低频率触发的动作电位（例如心脏中）将不会显著地受这些药物影响，但安全裕度在每种情况下不同，因为在足够高浓度下，这些药物中每个均能够阻断通道的休眠或开启状态。

电压-门控钠通道家族由10个亚型组成，其中四个为大脑特异性：NaV1.1、1.2、1.3和1.6。其他亚型中，NaV1.4仅见于骨格肌中，NaV1.5是心肌特异性的，并且NaV1.7、1.8和1.9主要见于感觉神经元中。用于状态依耐性钠通道阻塞剂的假设结合位点在所有亚型间高度保守。因此，药物如利多卡因、拉莫三嗪和卡马西平在所述亚型之间无区别。然而，可由通道正常工作的不同频率实现选择性。

以状态依耐性方式阻塞电压-门控钠通道的药物也用于治疗双极性病症，以减少躁狂或抑郁的症状，或作为情绪稳定剂以阻止情绪发作的出现。临床和临床前证据也表明，状态依耐性钠通道阻塞剂可以帮助减少精神分裂症的症状。例如，已表明拉莫三嗪减少在健康人类志愿者中由开他敏诱发的精神病的症状，此外，对患者的研究表明，药物可增大一些非典型抗精神病药物如氯氮平或奥氮平的抗精神病功效。假设这些精神病症中的功效可能部分由过度谷氨酸盐释放的减少所致。谷氨酸盐释放的降低据认为是在关键大脑区域如额皮质中状态依耐性钠通道抑制作用的结果。然而，与电压-门控钙通道的相互作用也可有助于这些药物的功效。

WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited)描述作为电压-门控钠通道的调制剂的一系列季α-氨基酰胺衍生物。

本发明的目的为识别调制电压-门控钠通道的替代性化合物。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供一种式(I)的化合物，其为7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物

：

(I)。

对式(I)的化合物和其子群的提及还包括离子形式、盐、溶剂化物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和其受保护形式，例如，如下文所讨论；优选，其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂化物；和更优选地，其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂化物，甚至更优选地，其盐或互变异构体或溶剂化物。下文中，如在本发明的任何方面中定义的化合物和其离子形式、盐、溶剂化物、异构体(包括几何和立体化学异构体)、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和其受保护形式(除了化学工艺中的中间体化合物)称为"本发明的化合物"。

式(I)的化合物可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况下，有机碱和无机碱的盐，例如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这种盐处于本发明的范围内，并且对式(I)的化合物的提及包括化合物的盐形式。

本发明的盐可通过常规化学方法由含有碱性部分的母体化合物合成，例如以下文献中所述方法：Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (编著), Camille G. Wermuth (编著), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 第388页, 2002年8月。一般而言，可通过在水中或在有机溶剂中，或在这两者的混合物中，使这些化合物的碱形式与合适碱或酸反应来制备这种盐；一般而言，使用无水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。

酸加成盐(单盐或二盐)可以由各种各样的酸（无机酸和有机酸）形成。酸加成盐的例子包括由选自以下的酸形成的单盐或二盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+) 樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢卤酸(如氢溴酸、盐酸、氢碘酸)、羟乙磺酸、乳酸(如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、巴莫酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸；以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。

盐的一个具体组由乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲磺酸盐)、乙磺酸、萘磺酸、缬草酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐组成。一种具体的盐为盐酸盐。另一种具体盐为硫酸氢盐，也称为半硫酸盐。

在式(I)的化合物含有胺官能基的情况下，例如根据技术人员熟知的方法通过与烷基化剂反应，这些可以形成季铵盐。这种季铵化合物处于式(I)的范围内。

取决于形成盐的酸的pKa，本发明的化合物可以作为单盐或二盐而存在。

本发明的化合物的盐形式为通常药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的例子在以下文献中有所讨论：Berge等人, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., 第66卷，第1-19页。然而，非药学上可接受的盐也可以作为中间体形式制备，随后可将其转化成药学上可接受的盐。这种非药学上可接受的盐形式（其可能是例如在本发明的化合物的纯化或分离中是有用的）也形成本发明的一部分。

在一个实施方案中，式(I)的化合物为：

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1)。在替代性实施方案中，式(I)的化合物为：

(2S,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E3)。

有机化学领域的技术人员将认识到，许多有机化合物可与溶剂形成络合物，它们在其中反应或从其中沉淀或结晶。这些络合物称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物称为“水合物”。本发明的化合物的药学上可接受的溶剂化物在本发明的范围之内。在一个实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。在另一个实施方案中，式(I)的化合物为：

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮半硫酸盐水合物(E2)。

含有胺官能基的式(I)的化合物也可以形成N-氧化物。本文对含有胺官能基的式(I)的化合物的提及也包括N-氧化物。

在化合物含有若干胺官能基的情况下，一个或一个以上氮原子可能被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子为含氮杂环的叔胺或氮原子的N-氧化物。

N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(如过氧曱酸)处理对应胺来形成，参见例如Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 第四版, Wiley Interscience, pages。更具体地讲，N-氧化物可通过L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)的程序制得，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在例如惰性溶剂如二氯甲烷中反应。

本领域的技术人员将了解，可能在最终脱保护阶段之前制得的式(I)的化合物的某些受保护衍生物就其本身而论不可能具有药理学活性，但在某些情况下，可能经口腔或胃肠外施用，并随后在体内代谢而形成药理学活性的本发明的化合物。这种衍生物可能因此称为“前药”。本发明的化合物的所有这种前药被包括在本发明的范围之内。适用于本发明的化合物的前药官能团的例子在以下文献中描述：Drugs of Today, 第19卷, 第9期, 1983, 第499-538页和Topics in Chemistry, 第31章, 第306-316页和“Design of Prodrugs”，由H. Bundgaard, Elsevier编著, 1985, 第1章 (其内容通过引用并入本文)。本领域的技术人员还将了解，当合适的官能团存在于本发明的化合物内时，某些部分（本领域技术人员称为“前体部分”，例如，由H. Bundgaard在“Design of Prodrugs” (该文件中的公开内容以引用方式并入本文中的)中所述）可能被置于这种官能团上。

其多晶型物也包括在本发明的化合物和各种盐的范围内。

式(I)的化合物可能以多种不同几何异构和互变异构形式存在并且对式(I)的化合物的提及包括所有这种形式。为避免疑义，在化合物可以若干几何异构或互变异构形式之一存在并且仅一个被特别所述或示出的情况下，所有其他形式由式(I)涵盖。

在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)-(Id)中任一者的化合物：

(Ia)；

(Ib)；

(Ic)；或

(Id)。

在另一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物。式(Ia)的化合物的代表性例子包括本文所述的实施例1和2。

在替代性实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物。式(Ib)的化合物的代表性例子包括本文所述的实施例3。

本发明包括所有本发明的药学上可接受的同位素标记化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数的原子替代，但原子量或质量数不同于自然界常见原子量或质量数。

适用于在本发明的化合物包括的同位素的例子包含下述同位素，氢例如²H (D)和³H (T)，碳例如¹¹C、¹³C和¹⁴C，氟例如¹⁸F，氮例如¹³N和¹⁵N，氧例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O。

式(I)的某些同位素标记的化合物（例如纳入放射性同位素的那些）可用于药物和/或底物组织分布研究。式(I)的化合物还可具有有价值的诊断性质，因为它们可用于检测或识别被标记化合物和其他分子、肽、蛋白、酶或受体之间的络合物的形成。检测或识别方法可使用由标记剂标记的化合物，所述标记剂例如放射性同位素、酶、荧光物质、发光物质(例如，鲁米诺、鲁米诺衍生物、荧光素、水母素和荧光素酶)等。鉴于其易于结合和容易的检测手段，放射性同位素氚（即 ³H (T)）和碳-14(即 ¹⁴C）特别可用于该目的。

用较重同位素如氘（即 ²H (D)）取代可能提供由较大代谢稳定性所致的某些治疗性优点，例如，增加的活体内半衰期或降低的剂量要求，并从而可能在一些情况下是优选的。

用正电子发射同位素例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代可用于检查靶标占有率的正电子发射断层成像(PET)研究。

式(I)的同位素标记的化合物可一般通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于随附实施例中所述那些的方法和使用合适同位素标记试剂替代此前所用非标记试剂的制备法来制备。

根据本发明的其他方面，提供一种用于制备本文定义的式(I)的化合物的方法，其包含：

(a) 使式(II)的化合物或其受保护衍生物与式(III)的化合物反应：

(II)

其中L¹表示合适的离去基团，例如卤素原子(如溴)或–O-SO₂CF₃基团：

(III)

其中X表示硼酸；

(b) 还原式(IV)的化合物或其受保护衍生物：

(IV)；

(c) 使式(I)化合物的受保护衍生物脱保护；

(d) 任选形成式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

当L¹代表–O-SO₂CF₃基团时，方法(a)通常包含在存在合适催化剂如钯催化剂和合适的碱如碳酸钾的情况下在合适的溶剂如水性1,4-二噁烷中的Suzuki偶合反应。

当L¹代表卤素原子如溴时，方法(a)通常包含在存在合适催化剂如四(三苯基膦)钯和合适的碱的情况下的Suzuki偶合反应。已经认识到替代性芳基偶合方案可用于替代Suzuki反应，例如Stille偶合。

方法(b)通常包含在存在合适的酸(例如HCl)、硼烷或改性硼烷如叔丁胺:硼烷络合物的情况下，使用合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢钠，或在合适催化剂如铂上氢化。

式(II)的化合物可能根据方案1制备：

方案1

其中L¹表示合适的离去基团，例如卤素原子(如溴)或–O-SO₂-CF₃基团。

步骤(i)通常包含在存在脱水剂如硫酸镁的情况下在溶剂如二氯甲烷中，式(V)的化合物与合适的羧基醛化合物的缩合。

步骤(ii)通常包含通过过渡金属盐如银或铜盐(如银乙酸盐)或路易斯酸(例如三氟甲磺酸钙)催化，通常在存在碱和任选的手性膦配体如1-(二(1-萘次甲基)磷酰基)-2-((4S)-4-(丙-2-基)-4,5-二氢-1,3-噁唑基)-二茂铁的情况下，与苯基乙烯基砜的[3+2]环加成反应。

步骤(iii)通常包含用强碱例如叔-丁醇钾消除苯基砜。

步骤(iv)通常包含使用氢化物供体如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢钠，在存在合适酸(例如HCl)、硼烷或改性硼烷(例如叔丁胺:硼烷络合物)的情况下，还原亚胺，或在合适的催化剂如铂上氢化。

式(IV)的化合物可根据方案2制备：

方案2

其中P¹和P²表示合适的氮保护基团。

步骤(i)包含通过例如与亚胺例如二苯甲酮亚胺在合适溶剂如DCE中的反应对酰胺(V)的氨基进行N-保护。

步骤(ii)包含在存在碱如叔丁醇钾的情况下在合适溶剂如THF中与炔丙基化剂如炔丙基溴的反应。

步骤(iii)包含移除N-保护基团，其可能通常在合适溶剂如THF中用弱酸(例如柠檬酸)处理来实现。

步骤(iv)包含手性拆分步骤，其中通过从合适溶剂(例如乙腈、THF或IPA)中将与手性酸(例如(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸或(+)-扁桃酸)的共溶液分级结晶，然后通过用碱如碱性离子交换树脂处理来释放拆分胺，将胺(XI)形成为手性盐。

步骤(v)包含保护氨基氮，其可例如通过用Boc酐处理胺而引入Boc基团来实现。

步骤(vi)包含将取代的2-氯吡啶转化为2-碘吡啶，其可能通常通过用浓缩水性HI溶液处理或通过使用乙酰氯中的碘化钠来实现。

步骤(vii)包含Sonogashira偶合，其通常在合适的溶剂如THF、DCE、乙腈或叔丁基二甲基醚中，使用铜催化剂，例如碘化铜、钯催化剂(例如，PdCl₂(Ph₃P)₂)并且很多情况下包括胺碱，例如二乙胺或二异丙胺。

步骤(viii)为酸催化脱保护步骤，其通常通过在合适溶剂如二氯甲烷、1,4-二噁烷、THF或水中用三氟乙酸、甲酸或硫酸处理来实现。

步骤(ix)通常通过在溶剂如乙腈中用银或金盐如三氟甲磺酸银处理来实现。

式(III)、(V)和(XIV)的化合物为已知的或可能根据已知方法制备。

有机合成的技术人员将了解，在上述方案中的两个或更多个化学步骤可顺序进行而不分离中间体材料。

还可能认识到，异构体分离可能在合成顺序中的任何合适阶段发生。应强调，这种手性分离形成本发明的关键方面，并且这种分离可根据本文所述方法进行或可根据已知方法进行。还认识到，其可能有益的是在合成中暂时形成中间体的受保护衍生物，例如，Boc保护胺，以便有利于色谱分离、手性拆分或在具体步骤中提供改进的溶解度或产率。

在许多上述反应中，可能必要的是保护一个或多个基团以阻止在分子上的不利位置发生反应。保护基团的例子和保护和脱保护官能团的方法可见于Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green和P. Wuts; 第3版; John Wiley and Sons, 1999)。

醛或酮基团可能被保护，例如，分别作为乙酰(R-CH(OR)₂)或缩酮(R₂C(OR)₂)，其中用例如伯醇处理羰基(>C=O)。或者，容易通过在存在酸的情况下使用过量的水来水解，再生醛或酮基团。

胺基团可能被保护，例如，作为酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(-NRCO-OR)，例如，作为：甲基酰胺(-NHCO-CH₃)；氨基甲酸苄酯(-NHCO-OCH₂C₆H₅、-NH-Cbz或NH-Z)；作为氨基甲酸叔丁酯(-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc)；氨基甲酸2-联苯-2-丙酯(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Boc)，作为氨基甲酸9-芴基甲酯(-NH-Fmoc)，作为氨基甲酸6-硝基藜卢酯(-NH-Nvoc)，作为氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(-NH-Teoc)，作为氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(-NH-Troc)，作为氨基甲酸丙烯酯(-NH-Alloc)，或作为氨基甲酸2(-苯磺酰基)乙酯(-NH-Psec)。

用于胺如环状胺和杂环N-H基团的其他保护基团包括甲苯磺酰基(甲苯磺酰)和甲烷磺酰基(甲磺酰基)，苄基，例如对-甲氧基苄基(PMB)和四氢吡喃基(THP)。

另外，胺可能作为亚胺被保护，包括取代的苄基亚胺和二苯甲基亚胺。

如上文讨论，据信本发明的化合物可能用于通过调制电压-门控钠通道介导的疾病和病况的治疗。

在一个实施方案中，该化合物将为状态依耐性钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物将为亚型选择性NaV1.7钠通道状态依耐性抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物将为状态依耐性钠通道抑制剂，其例如就暴露(Cmax)和/或生物利用率而言具有口服施用方面合适的发展曲线。

在一个实施方案中，该化合物将为钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物将为亚型选择性NaV1.7钠通道抑制剂。

在另一个实施方案中，该化合物将为钠通道抑制剂，其例如就暴露(Cmax)和/或生物利用率而言具有口服施用方面合适的发展曲线。

根据本发明的另一个方面，提供用于用作药物、优选人类药物的本发明的化合物。

根据本发明的另一个方面，提供本发明的化合物在用于治疗或防止通过调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况的药物的制造中的用途。

在一个具体实施方案中，本发明的化合物可能可用作止痛药。例如，它们可能用于治疗慢性炎性痛(如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎相关的疼痛)；肌肉骨骼痛；下背和颈痛；扭伤和劳损；神经性疼痛；交感神经维持性疼痛；肌炎；癌症和纤维肌痛相关的疼痛；偏头痛相关疼痛；流感冒或其他病毒感染相关疼痛，例如感冒；风湿热；功能性肠病相关疼痛，例如非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛和过敏性肠综合征；心肌局部缺血相关疼痛；术后痛；头痛；牙痛；和痛经。

本发明的化合物可能用于治疗神经性疼痛。神经性疼痛综合征可发展随后的神经元损伤并且即便在初始损伤治愈之后，所致疼痛可能持续数月或数年。神经元损伤可能在外周神经、脊根、脊髓或大脑中某些区域发生。神经性疼痛综合征传统上根据疾病或促成其的事件分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背痛；多发性硬化症痛；纤维肌痛；HIV-相关神经病；疱疹后神经痛；三叉神经痛；和由物理创伤、截肢、癌症、毒素或慢性炎症所致疼痛。这些病况难以治疗，但若干药物已知具有有限功效，完全的疼痛控制很少实现。神经性疼痛的症状难以置信地不均匀，常被描述为自发性闪痛和刺痛，或持续灼痛。另外，存在普通非疼痛性感觉如"发麻(pins and needles)"(感觉异常和触物感痛)相关的疼痛，增加的触摸敏感度(感觉过敏)，无毒刺激(动态、静态或热异常性疼痛)后的疼痛感，对有毒刺激增加的敏感度(热、冷、机械痛觉过敏)，刺激去除后的连续疼痛感(痛觉过度)或不存在或缺陷选择性感觉通道(痛觉感退)。

本发明的化合物还可用于减轻炎性病症，例如治疗皮肤状况(如晒斑、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼科疾病；肺病症(如哮喘、支气管炎、气肿、变应性鼻炎、非变应性鼻炎、咳嗽、呼吸窘迫综合征、鸽迷病、农民肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠病症(如克隆氏病、溃疡性结肠炎、腹腔病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠疾病、胃食管反流性疾病)；具有炎性成分的其他病况，例如偏头痛、多发性硬化症和心肌局部缺血。

在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗如本文所述的神经性疼痛或炎性疼痛。

不希望受理论束缚，可通过调制电压-门控钠通道介导的其他疾病或病况选自由以下组成的列表[下列疾病之后括号内数字是指在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版, 由the American Psychiatric Association出版(DSM-IV) 和/或 the International Classification of Diseases, 第10版(ICD-10)中的分类码]：

i) 抑郁症和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、心境恶劣症(300.4)、非特异性抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括第一型双相性精神障碍、第二型双相性精神障碍(复发性严重抑郁发作伴随轻躁狂发作)(296.89)、循环型情感障碍(301.13)和非特异性双相性精神障碍(296.80)；其他心境障碍，包括一般医疗条件所致心境障碍(293.83)，其包括具有抑郁特征、具有严重抑郁样发作、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)，物质诱发型心境障碍(包括具有抑郁特征、具有狂躁特征和具有混合特征的亚型)和非特异性心境障碍(296.90)；

ii) 精神分裂症，包括偏执型(295.30)、无序型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残余型(295.60)的亚型；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想症(297.1)，包括情爱妄想型、自大妄想型、妒嫉妄想型、被害妄想型、身体妄想型、混合型和未分类型的亚型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；一般医疗条件所致精神障碍，包括具有妄想症和具有幻觉症的亚型；物质诱发型精神障碍，包括具有妄想症的亚型(293.81)和具有幻觉症的亚型(293.82)；和非特异性精神障碍(298.9)。

iii) 焦虑症，包括恐慌发作；恐慌症，包括恐慌症不伴广场恐怖(300.01)和恐慌症伴广场恐怖(300.21)；广场恐怖；广场恐怖不伴恐怖性病症史(300.22)，特定恐惧症(300.29，以前称简单恐惧症)，包括动物型、天然环境型、血液注射损伤型、情景型和其他类型的亚型)，社交恐惧症(社交焦虑障碍, 300.23)，强制性障碍(300.3)，创伤后应激障碍(309.81)，急性应激障碍(308.3)，一般焦虑症(300.02)，一般医疗条件所致焦虑症(293.84)，物质诱发焦虑症，离别焦虑症(309.21)，适应障碍与焦虑(309.24)和非特异性焦虑症(300.00)；

iv) 物质相关障碍，包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质诱发症，例如物质中毒、物质戒断、物质诱发谵妄、物质诱发持续性痴呆、物质诱发持续性遗忘症、物质诱发精神障碍、物质诱发心境障碍、物质诱发焦虑症、物质诱发性功能障碍、物质诱发睡眠障碍和致幻剂持续性感知障碍(幻觉重现)；酒精相关病症，例如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精诱发持续性痴呆、酒精诱发持续性遗忘症、酒精诱发精神障碍、酒精诱发心境障碍、酒精诱发焦虑症、酒精诱发性功能障碍、酒精诱发睡眠障碍和非特异性酒精相关症(291.9)；安非他命(或类安非他命)-相关病症，例如安非他命依赖症(304.40)、安非他命滥用(305.70)、安非他命中毒(292.89)、安非他命戒断(292.0)、安非他命中毒谵妄、安非他命诱发精神障碍、安非他命诱发心境障碍、安非他命诱发焦虑症、安非他命诱发性功能障碍、安非他命诱发睡眠障碍和非特异性安非他命相关症(292.9)；咖啡因相关症，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发焦虑症、咖啡因诱发睡眠障碍和非特异性咖啡因相关症(292.9)；大麻相关病症，例如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻诱发精神障碍、大麻诱发焦虑症和非特异性大麻相关病症(292.9)；可卡因相关症，例如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒断(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因诱发精神障碍、可卡因诱发心境障碍、可卡因诱发焦虑症、可卡因诱发性功能障碍、可卡因诱发睡眠障碍和非特异性可卡因相关症(292.9)；致幻剂相关症，例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性感知障碍(幻觉重现) (292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂诱发精神障碍、致幻剂诱发心境障碍、致幻剂诱发焦虑症和非特异性致幻剂相关病症(292.9)；吸入剂相关症，例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂诱发持续性痴呆、吸入剂诱发精神障碍、吸入剂诱发心境障碍、吸入剂诱发焦虑症和非特异性吸入剂相关病症(292.9)；烟碱相关病症，例如烟碱依赖(305.1)、烟碱戒断(292.0)和非特异性烟碱相关病症(292.9)；类鸦片相关症，例如类鸦片依赖(304.00)、类鸦片滥用(305.50)、类鸦片中毒(292.89)、类鸦片戒断(292.0)、类鸦片中毒谵妄、类鸦片诱发精神障碍、类鸦片诱发心境障碍、类鸦片诱发性功能障碍、类鸦片诱发睡眠障碍和非特异性类鸦片相关症(292.9)；苯环己哌啶(或类苯环己哌啶)相关病症，例如苯环己哌啶依赖(304.60)、苯环己哌啶滥用(305.90)、苯环己哌啶中毒(292.89)、苯环己哌啶中毒谵妄、苯环己哌啶诱发精神障碍、苯环己哌啶诱发心境障碍、苯环己哌啶诱发焦虑症和苯环己哌啶相关病症非特异性(292.9)；镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药相关病症，例如镇静剂、催眠药、或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药中毒 (292.89)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药戒断(292.0)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药中毒谵妄，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药戒断谵妄，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药-持续性痴呆，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑的-持续性遗忘症，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药诱发精神障碍，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药诱发心境障碍，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药诱发焦虑症，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药诱发性功能障碍，镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药诱发睡眠障碍和非特异性镇静剂-、催眠药-、或抗焦虑药相关病症(292.9)；多物质相关病症，例如多物质依赖(304.80)；和其他(或未知)物质相关病症，例如合成代谢固醇，硝酸盐吸入剂和一氧化二氮；

v) 认知增强，包括治疗其他疾病中的认知功能损害，例如精神分裂症、双相性病症、抑郁、其他精神病症和伴有认知损害的精神病，如阿尔茨海默病；

vi) 睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调，例如原发性失眠(307.42)，原发性睡眠过度(307.44)，发作性睡眠(347)，呼吸相关睡眠障碍(780.59)，昼夜节律睡眠障碍(307.45)和睡眠失调非特异性(307.47)；原发性睡眠障碍，例如异态睡眠，例如恶梦病症(307.47)，夜惊症(307.46)，梦游症(307.46)和非特异性异态睡眠(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，例如与另一种精神病有关的失眠(307.42)和与另一种精神病有关的睡眠过度(307.44)；一般医疗条件所致睡眠障碍，特别是伴有这种疾病的睡眠障碍，如神经学病症、神经性疼痛、不宁腿综合征、心脏和肺部疾病；和物质诱发睡眠障碍，包括失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型的亚型；睡眠呼吸暂停和时差综合征；

vii) 饮食失调，例如神经性厌食(307.1)，包括限制型和暴食/清除型的亚型；暴食症(307.51)，包括清除型和非清除型的亚型；肥胖症；强迫性饮食失调；暴食症；和非特异性饮食失调(307.50)；

viii) 自闭症谱系障碍，包括自闭症(299.00)、埃斯伯格症(299.80)、雷特氏症(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和非特异性普适症 (299.80，包括非典型自闭症)。

ix) 注意力缺陷/过兴奋症，包括注意力-缺陷/过兴奋症组合型(314.01)、主要为不注意型注意力-缺陷/过兴奋症(314.00)、过兴奋-冲动型注意力-缺陷/过兴奋病症(314.01)和非特异性注意力-缺陷/过兴奋症(314.9)的亚型；过度活跃症；破坏性行为症，例如行为障碍，包括儿童期发病型(321.81)、青春期发病型(312.82)和不明确发病型(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和非特异性破坏性行为障碍的亚型；和抽动障碍，例如图雷特氏症(307.23)；

x) 人格障碍，包括亚型偏执人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会性人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演样人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫型人格障碍(301.4)和非特异性人格障碍 (301.9)；和

xi) 性功能障碍，包括性欲障碍，例如低活跃性的性欲障碍(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍，例如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；高潮障碍，例如女性高潮障碍(302.73)、男性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，例如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；非特异性性功能障碍(302.70)；性欲倒错，例如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐症(302.83)、性虐待狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和非特异性的性欲倒错(302.9)；性身份障碍，例如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍 (302.85)；和非特异性的性功能障碍(302.9)。

xii) 冲动控制障碍，包括：间歇性暴发性障碍(312.34)、盗窃癖(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)、非特异性冲动控制障碍(312.3)、暴食、强迫购买、强迫性性行为和强迫性囤积症。

在另一个实施方案中，可通过调制电压门控钠通道介导的疾病或病况为抑郁或心境障碍。

在另一个实施方案中，可通过调制电压门控钠通道介导的疾病或病况为实体相关病症。

在另一个实施方案中，可通过调制电压门控钠通道介导的疾病或病况为双相性病症(包括第一型双相性精神障碍、第二型双相性精神障碍(即，复发性严重抑郁发作伴随轻躁狂发作)(296.89)、循环型情感障碍(301.13)或非特异性双相性精神障碍(296.80))。

在另一个实施方案中，可通过调制电压门控钠通道介导的疾病或病况为烟碱相关病症，例如烟碱依赖(305.1)、烟碱戒断(292.0)或非特异性烟碱相关病症(292.9)。

本发明的化合物也可能用于治疗和/或防治可用抗抽搐剂治疗和/或可防治的病症，例如癫痫包括外伤后癫痫、强制性障碍(OCD)、睡眠障碍(包括昼夜节律病症、失眠和发作性睡眠)、抽搐(如吉累斯-德拉图雷特综合症(Giles de la Tourette's syndrome))、运动失调、肌肉僵硬(痉挛状态)和颞下颌关节功能紊乱。

本发明的化合物也可能用于治疗膀胱炎后膀胱反射亢进。

本发明的化合物也可能用于治疗神经退化性疾病和神经变性，例如痴呆、特别是退化性痴呆(包括老年痴呆、阿尔茨海默病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、运动神经元病)。该化合物也可能用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)和神经炎。

本发明的化合物也可能用于神经保护和治疗中风、心搏停止、心肺转流、创伤性脑损伤、脊髓损伤等等后的神经变性。

本发明的化合物也可能用于治疗耳鸣，并且作为局部麻醉剂。

本发明的化合物也可与其他治疗剂联合使用。本发明因此在另一方面中提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与其他治疗剂的组合。

当本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与对相同疾病状态有效的第二治疗剂联合使用时，各化合物的剂量可能不同于单独使用该化合物时。本领域技术人员将容易了解适当剂量。应当理解，用于治疗所需的本发明的化合物的量将随被治疗的病况的性质和患者的年龄和条件变化，并且将最终由参与的内科医师或兽医决定。

上述组合可便利地以药物制剂的形式使用，并因此包含上述定义的组合以及药学上可接受的载剂或赋形剂的药物制剂构成本发明的又一方面。这种组合的个体组分可能通过任何方便途径以单独或组合的药物制剂来顺序或同时施用。

当顺序施用时，本发明的化合物或第二治疗剂可能首先施用。当同时施用时，可能以相同或不同药物组合物来施用该组合。

当以相同制剂组合时，应当理解，两种化合物必须稳定并且彼此相容以及与制剂的其他组分相容。当单独配制时，它们可能以任何方便的制剂提供，便利地是对这种化合物本领域已知的方式。

当在治疗或预防疼痛时使用时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与经指示可用于治疗或预防神经性起源疼痛（包括神经痛、神经炎和背痛）和炎性疼痛（包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性痛、背痛和偏头痛）的其他医药物联合使用。这种治疗剂包括例如COX-2 (环加氧酶-2)抑制剂，例如塞来考昔，地拉考昔，罗非考昔，伐地考昔，帕瑞考昔，COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪 (WO 99/012930)；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID (解热剂)，例如双氯芬酸，吲哚美辛，纳布美通或布洛芬；双膦酸酯，白三烯受体拮抗剂；DMARD (疾病修饰抗风湿药)，例如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻塞剂，例如拉莫三嗪；NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体调制剂，例如甘氨酸受体拮抗剂或美金刚胺；用于电压-门控钙通道的α₂δ-亚基的配体，例如加巴喷丁，普瑞巴林和solzira；三环抗抑郁药，例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药；胆碱酯酶抑制剂，例如加兰他敏；单胺能摄取抑制剂，例如文拉法辛；类鸦片止痛药；局部麻醉剂；5HT₁激动剂，例如曲普坦类，例如舒马曲坦，那拉曲坦，佐米曲坦，依立曲坦，夫罗曲坦，阿莫曲坦或利扎曲坦；烟碱酸乙酰基胆碱(nACh)受体调制剂；谷氨酸盐受体调制剂，例如NR2B亚型的调制剂；EP₄受体配体；EP₂受体配体；EP₃受体配体；EP₄激动剂和EP₂激动剂；EP₄拮抗剂；EP₂拮抗剂和EP₃拮抗剂；大麻素受体配体；缓激肽受体配体；辣椒素受体或瞬时受体电位(TRP)配体；和嘌呤受体配体，包括P2X₃、P2X_2/3、P2X₄、P2X₇或P2X_4/7处的拮抗剂；KCNQ/Kv7通道开启剂，例如瑞替加滨；另外的COX-2抑制剂公开于美国专利第5,474,995号、US 5,633,272、US 5,466,823、US 6,310,099和US 6,291,523；和WO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO 00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治精神障碍的：i) 抗精神病药；ii) 用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能剂(例如苯托品、比哌立登、丙环定和三己芬迪)、抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚胺)；iii) 抗抑郁药；iv) 抗焦虑药；和v) 认知增强剂，例如胆碱酶抑制剂(例如塔克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治精神障碍：i) 抗精神病药；ii) 用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能剂(例如苯托品、比哌立登、丙环定和三己芬迪)、抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚胺)；iii) 抗抑郁药；iv) 抗焦虑药；和v) 认知增强剂，例如胆碱酶抑制剂(例如塔克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。

本发明的化合物可与抗抑郁药联合使用以治疗或防治抑郁和心境障碍。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治双相性疾病；i) 情绪稳定剂；ii) 抗精神病药；和iii) 抗抑郁药。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治焦虑症：i) 抗焦虑药；和ii) 抗抑郁药。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以改善烟碱戒断和减少烟碱渴求；i) 烟碱替代物疗法，例如烟碱β-环糊精的舌下制剂和烟碱贴剂；和ii) 丁氨苯丙酮。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以改善酒精戒断和减轻酒精渴求：i) NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii) GABA受体激动剂，例如，替曲氨酯；和iii) 类鸦片受体拮抗剂，例如纳曲酮。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以改善鸦片剂戒断和减轻鸦片剂渴求：i) 类鸦片mu受体激动剂/类鸦片kappa受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii) 类鸦片受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii) 血管舒张抗高血压药，例如洛非西定。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治睡眠障碍：i) 苯二氮?类，例如替马西泮、劳拉西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii) 非苯二氮?类催眠药，例如佐沛眠、佐匹克隆、扎来普隆和茚地普隆；iii)巴比妥类，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv) 抗抑郁药；v) 其他镇静剂催眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗厌食症：i) 食欲刺激剂，例如赛庚啶；ii) 抗抑郁药；iii) 抗精神病；iv) 锌；和v)月经前药剂，例如吡哆素和孕酮。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治暴食症: i) 抗抑郁药；ii) 类鸦片受体拮抗剂；iii) 止吐药，例如昂丹司琼；iv) 睾酮受体拮抗剂，例如氟他米特；v) 情绪稳定剂；vi) 锌；和vii) 月经前药剂。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治自闭症：i) 抗精神病药；ii) 抗抑郁药；iii) 抗焦虑药；和iv) 兴奋剂，例如哌醋甲酯、安非他命剂型和匹莫林。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治ADHD：i)兴奋剂，例如哌醋甲酯、安非他命制剂和匹莫林；和ii) 非兴奋剂，例如去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α-2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和抗胆碱酶剂(例如加兰他敏和多奈哌齐)。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗人格障碍：i)抗精神病；ii)抗抑郁药；iii) 情绪稳定剂；和iv) 抗焦虑药。

本发明的化合物可与以下药剂联合使用以治疗或防治男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和昔多芬；ii) 多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿朴吗啡和安非他酮；iii) α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv) 前列腺素激动剂，例如前列地尔；v) 睾酮激动剂，例如睾酮；vi) 血清素转运抑制剂，例如血清素再摄取抑制剂；v) 去甲肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀和vii) 5-HT1A激动剂，例如氟班色林。

本发明的化合物可与专门用于男性性功能障碍的相同药剂联合使用以治疗或防治女性性功能障碍，以及添加雌激素激动剂，例如雌二醇。

抗精神病药物包括典型抗精神病药(例如，氯丙嗪、甲硫达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、羟哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟派啶醇、吗啉吲酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如，氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑、齐拉西酮和氨磺必利)。

抗抑郁药包括血清素再摄取抑制剂(例如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环抗抑郁药(例如阿米替林、氯丙咪嗪、米帕明、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异恶酰肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；和其他(例如丁氨苯丙酮、米安舍林、米尔塔扎平、奈法唑酮和曲唑酮)。

情绪稳定剂药物包括丙戊酸锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。

抗焦虑药包括苯二氮?类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。

应当理解，本文对“治疗”的提及延及防治、预防复发以及抑制或转善症状(轻度、中度或重度)以及治疗确定病况。

本发明的化合物可作为粗制化学物质施用，但活性成分优选作为药物制剂提供。

根据又一方面，本发明提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂结合的本发明的化合物。载剂、稀释剂和/或赋形剂必须是在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害意义上“可接受的”。

本发明的化合物可能以根据本领域熟知的常规程序通过将本发明的化合物与标准药物载剂或稀释剂组合而制备的常规剂型来施用。这些程序可能涉及按所需制备酌情而混合、造粒和压缩或溶解成分。

本发明的药物组合物可能被配制以便通过任何途径施用，并且包括那些适于包括人类的哺乳动物口服、局部施用或肠胃外施用的形式。

所述组合物可能呈片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、锭剂、乳膏剂或液体制剂的形式，例如口腔或无菌肠胃外溶液或悬浮液。

本发明的局部制剂可作为例如膏剂、乳膏剂或洗剂、眼膏和眼或耳滴剂、绝缘浸渍敷料和气溶胶提供，并且可能含有适当常规添加剂，例如防腐剂、溶剂，以辅助药物渗透和膏剂和乳膏剂中的润肤剂。

该制剂还可含有相容的常规载剂，例如乳膏剂或膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可能占制剂的约1%至约98%。更通常地，它们将形成制剂的至多约80%。

用于口服施用的片剂和胶囊剂可能呈单位剂量显示形式，并且可能含有常规的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆剂，阿拉伯树胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶，或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖，糖，玉蜀黍-淀粉，磷酸钙，山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，例如十二烷硫酸钠。片剂可能根据正常医药实践所熟知的方法包衣。口服液体制剂可能呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆剂或酏剂，或可能提供为用于在使用之前用水或其他合适载体重建的干燥产品。这种液体制剂可能含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨醇，甲基纤维素，葡萄糖浆，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯树胶；非水性载体(其可能包括可食用油)，例如杏仁油，油性酯，例如甘油，丙二醇，或乙醇；防腐剂，例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸，和（如果需要）常规的调味剂或染色剂。

栓剂将含有常规的栓剂基质，如椰子油或其他甘油酯。

为了肠胃外施用，利用化合物和无菌载体（优选水）来制备流体单位剂型。取决于所用载体和浓度，化合物可被悬浮或溶解于所述载体中。在制备溶液时，化合物可溶解于用于注射用水中并且在填充到合适小瓶或安瓿瓶并且密封之前过滤消毒。

有利地，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类药剂可溶解于该载体中。为增强稳定性，该组合物可在填充到小瓶中之后被冷冻，并且在真空下去除水。干燥冻干粉末随后密封在小瓶中，并且可提供注射用水的伴随小瓶以在使用之前重建该液体。肠胃外施用悬浮液以基本上相同方式制备，不同的是化合物悬浮于载体中，而非溶解，并且消毒不能通过过滤完成。在悬浮于无菌载体中之前，该化合物可通过暴露于氧化乙烯来灭菌。有利地，表面活性剂或润湿剂被包括在组合物中以有利于化合物的均匀分布。

取决于施用的方法，该组合物可能含有0.1重量%（例如10-60重量%）的活性物质。在该组合物包含剂量单位的情况下，各单元将例如含有5-1000 mg的活性成分。取决于施用的途径和频率，成人治疗采用的剂量可能在每天10至3000 mg的范围内。对于口服施用，典型剂量可能在每天50至1500 mg、例如每天120至1000 mg的范围内。

本领域的技术人员将认识到，本发明的化合物的个体剂量的最佳量和间隔将由被治疗病况的性质和程度，施用的形式、途径和部位，和被治疗的具体哺乳动物来确定，并且这种最佳量可由常规技术确定。本领域的技术人员还应当了解，最佳疗程（即，定义天数内每天提供的本发明化合物的剂量数）可由本领域技术人员使用治疗确定试验的常规进程来确定。

所有出版物（包括但不限于本说明书引用的专利和专利申请）以引用的方式并入本文，如同完全列出特定和单独地说明各个个体出版物以引用方式并入本文。

应当理解，本发明包括以下其他方面。第一方面所述的实施方案相似地适用于这些其他方面。上述疾病和病况在适当时延及这些其他方面：

i) 本发明的化合物用于治疗或防治通过调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况。

ii) 一种在哺乳动物中治疗或防治通过调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况的方法，包含施用有效量的本发明的化合物。

iii) 本发明的化合物在治疗或防治由调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况的药物的制造中的用途。

iv) 本发明的化合物用于治疗或防治由调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况的用途。

实例

本发明通过下述实施例说明。

在以下程序中，各起始物质之后，通常通过数字提供对描述或实施例的提及。这仅用于辅助熟练的化学师。起始物质可能不可避免地由提及的批料制备。

在提及使用“类似”程序的情况下，如本领域技术人员将了解，这种程序可能涉及较小变化，例如，反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。

已使用旋光度和NMR光谱学(用于确定相邻立构中心的相对立体化学)的组合，给出由非手性起始物质制备并通过使用手性色谱解析的螺稠合化合物内的立构中心的绝对构型，并使它们与手性中间体和最终化合物关联，所述手性中间体和最终化合物的绝对构型已由单晶X射线晶体学确定。

使用ACD/Name PRO 6.02化学命名软件(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)，或使用Lexichem自动化学命名软件(OpenEye Scientific Software Inc. Santa Fe, New Mexico, USA)，命名化合物。

质子磁共振(NMR)光谱通常以300、400或500 MHz在Bruker仪器上记录。使用残余溶剂线作为内标，以ppm (δ)汇报化学位移。分裂模式设计为s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰。在温度25至90oC下记录NMR光谱。当检测到不止一种异构体时，记录最丰富异构体的化学位移。

LC-MS数据(LC-MS)通常在Waters ZQ质谱仪上生成，其以切换的ES+和ES-电离模式连接到具有内嵌式Aglient 1100 UV-DAD和Sedere SEDEX 75 ELSD Detection的Agilent 1100系列HPLC系统操作。仪器控制和数据采集通过Waters MassLynx – OpenLynx软件套件调解。在Waters SunFire C18 (30 x 4.6 mm, 3.5mm)柱上进行分离流速：3.0 mL/min，柱温度30^oC。注射体积：5.0μL。移动相[A]: 3:97:0.05 (v/v/v) 乙腈:水:甲酸。移动相[B]: 97:3:0.05 (v/v/v) 乙腈:水:甲酸。梯度：97% [A] 3% [B]，0.1 min。在4.0分钟处调整到3% [A] 97% [B]。在97% [B]下保持到5分钟。6分钟处回到97%[A]。检测器参数：

UV –DAD: 范围190至450 nm，间隔2 nm，阈值0.1mAU。ELSD: 温度40^oC，范围8。质谱仪： ES+: 0.50秒内质量范围125至625。中间扫描延迟0.25秒。毛细管4.0 kV。ES-: 0.50秒内质量范围125至625。中间扫描延迟0.25秒。毛细管3.0 kV。

在质谱中，通常仅报道分子离子簇的一个峰。

对于涉及微波照射的反应，使用Biotage引发剂。

通常使用Daicel?的ChiralPak^TM AD-H或ChirakPak IA柱，使用庚烷/乙醇或庚烷/乙醇/甲醇混合物作为洗脱液，进行手性色谱法。在Agilent 1100系列HPLC系统或在Gilson HPLC系统上使用250 x 4.6 mm柱和1 ml/min流速进行分析性手性HPLC。使用Gilson制备性HPLC系统在250 x 19 mm半制备性柱上以18 ml/min流速进行制备性手性HPLC。

在硅胶230-400网片(Merck AG Darmstadt, Germany)上或在预填充的Biotage二氧化硅或NH二氧化硅柱上进行快速硅胶色谱法。

除非另外指明，使用Optical Activity Ltd AA-10自动旋光计(Cambridge, UK) 使用10 cm路径长度的单元和在氯仿溶液中，测量旋光度。

SCX柱为Varian提供的离子交换固相提取柱。与SCX柱一起使用的洗脱液为甲醇，然后甲醇中的0.2 - 2.0 M氨溶液。

在大多数制备中，使用Biotage自动快速色谱法(SP4或Isolera)系统进行纯化。

本文中使用以下缩写：

Boc 叔丁氧基羰基

CBz 苄氧羰基

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 醚

HCl 盐酸

HPLC 高效液相层析法

K₂CO₃ 碳酸钾

LC-MS 液相色谱法 – 质谱法

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeCN 乙腈

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

Na₂CO₃ 碳酸钠

PdCl₂(Ph₃P)₂ 双(三苯膦)氯化钯(II)

THF 四氢呋喃

描述1：3-[(E)-(4-溴-2-吡啶基)亚甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮 (D1)

在氮气下在室温下向4-溴吡啶-2-甲醛(2232.1 mg, 12 mmol)于无水DCM (60 mL)中的搅拌溶液添加外消旋3-氨基-1-甲基-吡咯烷-2-酮 (1506.8 mg,13.2 mmol) [CAS: 2483-65-0]和硫酸镁(4500 mg, 37.4 mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。将其过滤并且用半饱和盐水洗涤滤液。有机层干燥 (Na₂SO₄)和蒸发以提供3-[(E)-(4-溴-2-吡啶基)亚甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D1) (3.15 g, 11.2 mmol, 93%产率)，为膏状固体；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 2.30-2.41 (1H, m), 2.41-2.55 (1H, m), 2.94 (3H, s), 2.46 (1H, dt), 3.60 (1H, ddd), 4.20 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.21 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.49 (1H, d).

描述2：3-(苯磺酰基)-2-(4-溴-2-吡啶基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(D2)

将THF (10 mL)中的3-[(E)-(4-溴-2-吡啶基)亚甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮(其可能如描述1中所述那样制备) (564.3 mg, 2 mmol)和苯基乙烯基砜(339.8 mg, 2.02 mmol)的混合物用乙酸银(333.99 mg, 2 mmol)处理。混合物在室温下搅拌2小时，通过硅藻土过滤并且浓缩以提供为褐色胶的标题化合物(D2)；

M/Z : 450, 452 (M+H⁺)

描述3: (5R)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-7-甲基-1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-6-酮 (D3R)和 (5S)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-7-甲基-1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-6-酮 (D3S)

方法A

THF (10 mL)中的3-(苯磺酰基)-2-(4-溴-2-吡啶基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(其可如描述2所述那样制备)(900.7 mg, 2 mmol)的混合物在氮气下在0^oC下经10分钟用THF中叔丁醇钾(2.94 mL, 5 mmol)逐份处理。混合物在0^oC下搅拌1小时，并且然后添加乙酸(0.29 mL, 5 mmol)并且混合物通过硅藻土过滤并随后浓缩。Si-NH柱(异己烷中的0-80%乙酸乙酯)上粗料的色谱法提供为膏状固体的标题化合物的329 mg外消旋混合物。

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.89-1.96 (1H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 2.44 (1H, ddd), 2.58 (1H, ddd), 2.97 (3H, s), 3.20-3.44 (3H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 7.70 (1H, d), 8.85 (1H, s), 8.97 (1H, d).

通过手性色谱法，使用ChiralPak AD-H柱并用庚烷中15%乙醇洗脱，将其分离成两种对映体。异构体的旋光度基于单独纯化样品的分析；

快速异构体：(R)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-7-甲基-1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D3R)；

旋光度α[^D/₂₂] = +86.9 (c = 1, CHCl₃)。

缓慢异构体：(S)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-7-甲基-1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D3S)；

旋光度α[^D/₂₂] = +85.8(c = 1, CHCl₃)

方法B

在氮气下室温下向无水THF (80 mL)中3-[(E)-(4-溴-2-吡啶基)亚甲基氨基]-1-甲基-吡咯烷-2-酮(其可能如描述1所述那样制备)(8.1 g, 28.709 mmol)的搅拌溶液添加苯基乙烯基砜(4.926 g, 29.283 mmol)和乙酸银(0.53 g, 3.18 mmol)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。反应混合物通过硅藻土过滤并且滤液在氮气下冰浴中搅拌，并且用叔丁醇钾(THF中的33.78 mL的1.7 M 溶液，57.42 mmol)处理5分钟。在完成添加之后，混合物在室温下搅拌1小时，添加乙酸(3.29 mL, 57.42 mmol)并且混合物搅拌5分钟并随后通过硅藻土过滤并且浓缩。色谱法(Biotage Si-NH柱，异己烷中10-100%乙酸乙酯)然后用醚磨碎分离产物并在真空下干燥提供灰白色固体5.74 g (外消旋)的标题化合物。如方法A的纯化提供单独对映体。

在氮气下室温下向无水DCM (18 mL)中(5S)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-7-甲基-1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-6-酮 (其可能如描述3所述那样制备)(1.08 g 3.5 mmol)的搅拌溶液添加浓HCl (0.37 mL, 3.68 mmol)，并且5分钟之后，添加三乙酰氧基硼氢钠(2226.21 mg, 10.5 mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。添加饱和Na₂CO₃溶液(大约3 mL)并且混合物搅拌10分钟。蒸发溶剂并且添加DCM并且溶液用Na₂SO₄干燥并且过滤并蒸发以提供黄色油(大约1.1 g)，其通过在KP-NH二氧化硅(异己烷中0-100%乙酸乙酯)上快速色谱法纯化以提供614 mg主要为反式的异构体(D4R)和379 mg顺式异构体(D4S)和反式异构体大约6:1的混合物。反式异构体进一步通过制备性手性HPLC纯化。基于单独纯化异构体的表征提供反式异构体(2R,5S)-2-(4-溴-2-吡啶基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(D4R)；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.82-1.95 (2H, m), 2.00-2.24 (3H, m), 2.5 (1H, br s), 2.47- 2.59 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.37 (2H, m), 4.68 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.34 (1H, d).

顺式异构体(2S,5S)-2-(4-溴-2-吡啶基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(D4S)；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.76-1.87 (1H, m), 1.99-2.20 (4H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.8 (1H, br s), 2.90 (3H, s), 2.28-3.41 (2H, m), 4.38 (1H, t), 7.33 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.38 (1H, d).

描述5：3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D5)

在环境温度下在氮气下，在配有磁力搅拌棒的2 L烧瓶中，经20分钟逐滴将二苯甲酮亚胺(200.04 g,1103.8 mmol)添加到DCE (1000 mL)中的2-氨基吡咯烷酮(120 g, 1051.2 mmol)的搅拌溶液。试剂用另外的DCE (100 mL)洗涤。使用N₂起泡器，搅拌溶液在加热块上以95^oC的块温度回流加热7小时，并且呼出气体通过安全阀，然后经由倒置漏斗(用于洗涤NH₃气，估算为大约23 L)进入2 L水。反应在环境温度下在N₂下静置过夜。混合物蒸发为粘稠、灰白色油。向其添加Et₂O (700 ml)，并且当开始结晶时，经2分钟向该搅拌溶液添加异己烷(700 ml)。混合物搅拌1小时，然后在抽吸下过滤并且用Et₂O/异-己烷(1:1) (500 ml)洗涤。白色固体在真空下35^oC下干燥3小时以提供3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(D5) (259.4 g, 88.6%)；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 2.15-2.49 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.26-3.34 (1H, abq), 3.52 (1H, dt), 4.23 (1H, t), 7.30-7.49 (8H, m), 7.63-7.67 (2H, m).

描述6: 3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D6)

在配备有顶置式搅拌器的5 L烧瓶内，在氮气下-65^oC下，经2.5小时逐滴将THF中的叔丁醇钾1.7M (602.08 mL, 1023.5 mmol)加入3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(259 g, 930.48 mmol)的搅拌溶液(其可如描述5所述那样制备)以及3A-分子筛-干燥的试剂级THF (1900 mL)中的甲苯(124.37 mL, 1116.6 mmol)中的80%炔丙基溴溶液。完全添加之后，混合物在-65^oC下再搅拌1小时。移除冷却浴，并且经1分钟(在-60^oC下)，添加NaHCO₃ (140 ml)的饱和溶液。再过5分钟之后，添加更多饱和NaHCO₃溶液 (1.4 L)，然后添加Et₂O (1.4 L)。混合物搅拌1小时，然后转移到分液漏斗，并且添加水(1.4 L)以溶解所有固体。分离各个层并且水性层用Et₂O (2 x 1L)进一步提取。合并的有机提取物用饱和盐水(700 ml)再洗涤，用水(700 ml)稀释。有机层干燥(MgSO₄)并且蒸发至大约500-600 ml的体积，其后结晶开始发生。然后向搅拌混合物添加异己烷(1.6 L)。静置15分钟之后，膏状固体在抽吸下过滤并且用异己烷(500 ml)洗涤并且在真空下50^oC下干燥5小时。提供3-(二苯亚甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D6) (274 g, 93%)。此物经通过NMR纯化，但含有一些额外的水；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 1.95 (1H, t), 2.14-2.24 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.45-2.64 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.11 (1H, dt), 7.23-7.48 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m).

描述7：(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7S)和(3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7R)

方法A：在配备有顶置式搅拌器的5L烧瓶中，一次性向THF (2.7 L)中的3-(二苯亚甲基氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(274 g, 865.99 mmol) (其可如描述6中所述那样制备)的搅拌溶液添加柠檬酸一水合物(363.96 g, 1732 mmol)。溶液在室温下搅拌18小时，提供粘稠白色沉淀，并且一些粘性固体粘附至烧瓶的侧面。用刮刀松动该粘性固体，然后添加二乙醚(1.3 L)并且再继续迅速搅拌1小时。然后，固体在抽吸下过滤并且用Et₂O (2 x 1 L)有效地洗涤并且在真空下50^oC下干燥3小时。这产生268 g材料。此物从热MeOH (1.9 L)中再结晶；热溶液在抽吸下过滤以提供澄清浅黄色溶液。该溶液静置1小时并且在搅拌下添加Et₂O (3 L)。再静置1小时之后，混合物过滤并且用MeOH:Et₂O (1:2) (1 L)洗涤并且将固体压干并且在真空下50^oC下再干燥6小时，以提供被甲醇污染的312 g的柠檬酸盐。在单独容器中，将Ambersep 900 (OH)离子交换树脂(2.31 kg, 2722 7 mmol)与MeOH (2 L)一起搅拌5分钟以预洗涤该树脂。悬浮树脂在抽吸下过滤并且在配备有顶置式搅拌器的10 L容器中将湿润的预洗涤树脂加入此前制备的在甲醇(3 L)中的柠檬酸盐的经搅拌悬液。混合物在环境温度下搅拌总共1.5小时，然后在抽吸下过滤。被过滤树脂用MeOH (2 x 1.5L)洗涤。滤液和洗涤液被真空蒸发为油，其再溶解于DCM (1.5L)中并且干燥(Na₂SO₄)，过滤，蒸发至浅黄色油，其在室温下干燥过夜以提供3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7) (106.9g, 79.9%)；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 1.65 (3H, br.s), 1.94-2.05 (2H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.41-2.55 (2H, m), 2.89 (3H, Me), 3.33-3.39 (2H, m).

该材料的一部分(1.75 g, 11.5 mmol)使用半制备AD-H柱在手性HPLC上分离，用20% EtOH / 庚烷以18 ml/min洗脱。在215 nm处识别到多个峰： (3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7S) 549 mg 保留时间 = 13.7分钟 (37.5%); 旋光度 α[^D/₂₂] = - 81.0 (c = 0.975, CHCl₃); (3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7R)407 mg 保留时间 = 17.9分钟 (36.4%); 旋光度 α[^D/₂₂] = +78.8 (c = 0.965, CHCl₃).

方法B: (3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7S) 将具有加热/冷却套和顶置桨式搅拌器的受控实验室反应器装入IPA (2250 mL)并且添加(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(84.72 g, 367.92 mmol)。悬浮液搅拌并且温热至75^oC，得到溶液。随后经1.5小时滴加IPA (1100 mL)中3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如描述7所述方法A那样制备)(55.99 g, 367.92 mmol)的溶液。反应混合物在75^oC下搅拌1小时，然后经1小时冷却至55^oC。温度每下降1度，用纯(S)异构体盐播种反应，直至种子处于溶液以外(大约71^oC)。反应混合物结晶并且在55^oC下搅拌1小时。混合物随后经大约20分钟冷却至40^oC，并且在抽吸下经快速滤纸过滤到预温热的过滤漏斗。容器用预温热至40^oC的IPA (600 mL)冲洗并且将其用于洗涤收集固体。固体在抽吸下干燥，直至无更多溶剂出现，并随后在真空烘箱中50^oC下干燥以提供白色固体，59.37g (3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基](2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸铵。移除此材料的一部分并溶解于甲醇中，往下通过SCX柱，用甲醇洗涤并随后用甲醇中的0.5M氨洗脱。氨洗脱液蒸发至浅黄色胶，其通过手性HPLC (20:80 EtOH:庚烷, IA柱)分析，显示S-异构体99.5%和R-异构体0.5%。Ambersep 900-OH (500 g, 155.24 mmol)在甲醇(1000 mL)中搅拌5分钟，随后过滤并且在抽吸下干燥，直至无更多液体出现。洗涤树脂加入甲醇(1000 mL)中S-异构体盐(59.37 g, 155.24 mmol)的经搅拌悬液。混合物搅拌1小时，然后过滤。树脂再悬浮于甲醇(1000 mL)中并且搅拌1小时然后过滤。蒸发合并的滤液，以提供略浑浊黄色油。该油溶解于二氯甲烷(大约200 mL)并且经硫酸镁干燥，过滤并蒸发以提供澄清黄色油(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮 (D7S) (22.729 g)。该材料与通过方法A中的手性色谱法制备的材料光谱学上相同。

方法C: (3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(D7R)

将含有例如91:9比率的(3R)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮萘普生盐和其(3S)对映体(27 g) (其可得自方法B中的所述分级结晶程序)的富集再结晶母液蒸发并在30±5℃下溶解于乙腈中。反应物料加热到70±5 ℃并且搅拌10分钟，然后缓慢冷却至40±2 ℃。引入R-胺-萘普生盐的晶种并且反应混合物维持在40±2 ℃下1小时。反应物料冷却至30±5 ℃并且过滤。分离盐用乙腈洗涤并且在真空下47.5±2.5℃下干燥6±1小时，以提供具有99.8% 对映异构体过量的R异构体的盐18.2 g。如方法B中针对S-对映异构体所述，该材料然后被转变为游离碱形式，提供标题化合物(D7R)。该材料与通过方法A中的手性色谱法制备的材料光谱学上相同。

N

一次性向DCM (1000 mL)中(3S)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如描述7所述制备)(72.66 g, 477.4 mmol)的溶液添加DCM (700 mL)中的Boc₂O (125.03 g, 572.88 mmol)的溶液。反应然后经5小时在40^oC下(浴温度，非内部温度)搅拌，然后在室温下经周末搅拌。反应在真空中浓缩，并且残余物悬浮于Et₂O和异己烷(1:1, 250 mL)的混合物中并且搅拌30分钟。悬浮液过滤，并且固体用Et₂O和异己烷(1:1, 250 mL)的混合物洗涤，然后异己烷(3 x 250 mL)洗涤。固体然后在真空烘箱中干燥2小时(40^oC)，以提供白色固体，N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(D8)(99.25 g)；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 1.43 (9H, s), 2.01 (1H, app.t), 2.45-2.59 (3H, m), 2.78, 2.82 (1H, 2 x br.s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 5.23 (1H, br.s). 第二收获物从滤液中分离以提供5.535 g类似纯度的又一批料。

乙酰氯(4.45 mL, 62.6 mmol)在N₂下加入MeCN (200 mL)中2-氯代-4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-吡啶 [CAS 1261856-64-7] (11.42 g, 41.73 mmol)和碘化钠(31.28 g, 208.67 mmol)的溶液，并且所得悬浮液在80^oC下加热18小时。添加额外的碘化钠(20摩尔%)并且继续搅拌3小时。反应冷却并且混合物用水性碳酸钠处理。5分钟之后，添加固体偏亚硫酸氢钠，直至实现脱色。添加水以再溶解已形成的沉淀。混合物用EtOAc稀释并且分离各个层。水层用EtOAc (2x)洗涤，干燥(MgSO₄)合并的有机物并且溶剂蒸发以提供为琥珀色油的粗制2-碘代-4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶(D9) (16.3 g)，其含有约~5%的还原2-H材料和~8%的未反应的氯化物起始物质；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 7.35 (1H, t) 7.42-7.28 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.46 (1H, d).

描述10: N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(D10)

在N₂下将碘化铜(104.92 mg, 0.5500 mmol)以及随后的PdCl₂(Ph₃P)₂ (193.34 mg, 0.2800 mmol)逐份加入THF (60 mL)中的N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(2.78 g, 11.02 mmol) (其可如描述8中所述那样制备)、2-碘代-4-[3-(三氟代甲氧基)-苯基]吡啶 (6.03 g, 16.53 mmol) (其可如描述9中所述那样制备)和Et₂NH (5.7 mL, 55.09 mmol)的溶液中，并且反应在20 ^oC下搅拌18小时。添加额外的PdCl₂(Ph₃P)₂ (1.25摩尔%)和CuI (2.5摩尔%)催化剂。反应搅拌3天。溶剂蒸发并且残余物悬浮于EtOAc中并且用水 / 饱和水性NaHCO₃洗涤。收集有机物，干燥(Na₂SO₄)并且溶剂蒸发以提供褐色油。使用Biotage SP4（具有100g SNAP柱）纯化此物，用异己烷中0至100% EtOAc洗脱。收集清洁馏份并且溶剂蒸发以提供黄色油。收集剩下的馏份，并且使用SP4、100g SNAP 柱、0至10% MeOH / EtOAc再洗提，并且收集产物并且与来自第一柱的清洁的材料合并以提供作为黄色油的N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯 (D10) (5.38 g, 10.991 mmol, 99.8%产率)，其含有一些Ph₃P残余物；

300 MHz NMR δ_H (CDCl₃) 1.45 (9H, s), 2-49-2.72 (2H, m), 2.82 (1H, d), 2.95 (3H, s), 3.11 (1H, d), 3.42 (1H, t), 3.57 (1H, q), 5.31 (1H, br.s), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.54-7.61 (3H, m), 8.64 (1H, d).

描述11: (3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(D11)

方法A: 在20 ^oC下将三氟乙酸(10 mL, 134.63 mmol)加入N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(其可如描述10中所述那样制备) (5.38 g, 10.99 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液并且反应搅拌直至完成。添加固体K₂CO₃以淬灭存在的TFA并且混合物用水稀释。分离所述相并且水层用二氯甲烷(x 2)洗涤。干燥合并的有机层(MgSO₄)并且溶剂蒸发以提供为琥珀色油的(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(D11) (4.78 g, 12.276 mmol, 111.7% 产率)，其含有一些Ph₃PO；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.82 (2H, br.s), 2.08 (1H, dt), 2.48 (1H, ddd), 2.78 (2H, abq), 2.93 (3H, s), 3.38-3.47 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.47 (1H, s), 7.51-7.62 (3H, m), 8.66 (1H, d).

方法B: N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(8.91 g, 18.19 mmol) (其可如描述10中所述那样制备)在1,4-二噁烷(70 mL)中的溶液在冰浴中冷却并且用浓缩H₂SO₄ (7.4 mL, 93.22 mmol)逐滴处理。使混合物达到室温并且45分钟之后，混合物在冰浴中再冷却并且用饱和水性Na₂CO₃溶液(~150 ml)谨慎处理。混合物用乙酸乙酯(200 ml)稀释并且将产物提取到乙酸乙酯(2 x 150 ml)内。合并的有机提取物被干燥(Na₂SO₄)和浓缩以提供作为橙色油(6.88 g, 97%)的标题化合物(D11)，其与通过方法A所制备的光谱学上一致。

在40 ^oC下将三氟甲烷磺酸银(564.86 mg, 2.2 mmol)加入MeCN (60 mL)中的(3S)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(其可如说明11中所述那样制备) (4.28 g, 10.99 mmol)的溶液中并且反应搅拌18小时。添加额外的AgOTf (10摩尔%)并且继续搅拌24小时。溶剂蒸发并且残余物悬浮于EtOAc中。有机相用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发溶剂以提供浅褐色油。此物使用Isolera（具有(50 + 100)g SNAP 柱）纯化，用EtOAc中0至100% (MeOH中1%的2M NH₃；9% MeOH；90% EtOAc的混合物)物质洗脱，提供作为浅褐色固体的的(5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(D12) (3.17 g, 8.1414 mmol, 74.1%产率)； 300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.95 (1H, ddd), 2.19 (1H, dt), 2.46 (1H, ddd), 2.59 (1H, ddd), 2.97 (3H, s), 3.26-3.49 (3H, m), 6.68 (1H, dt), 7.32 (1H, d), 7.50-7.56 (3H, m), 7.64 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.74 (1H, d).

描述13和描述14: (2R,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯 (D13)和(2S,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(D14)

在0^oC下将浓缩水性盐酸(698.76 μL, 8.14 mmol)加入DCM (60 mL)中的(5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(其可如描述12中所述那样制备) (3.17g, 8.14 mmol)的溶液。最终，一次性添加三乙酰氧基硼氢钠(5.18 g, 24.42 mmol)并且所得混合物搅拌18小时。反应通过添加饱和水性Na₂CO₃来淬灭并且继续搅拌5分钟。分离所述相，干燥(Na₂SO₄)有机层并且蒸发溶剂以提供琥珀色油(3.24 g)，其为(5R)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷 (3.18 g, 8.12 mmol)的2S和2R异构体的2.3:1混合物。此物溶解于DCE (60 mL)中并且添加Boc₂O (2.4 g, 11.01 mmol)并且反应在40 ^oC下搅拌3天。蒸发溶剂以提供褐色油。此物使用Biotage SP4（具有100g SNAP柱）纯化，用EtOAc及随后EtOAc中0至10% MeOH来洗脱。分离首先洗脱的异构体(2S,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(D14) (1.03 g, 2.0956 mmol, 25.8%产率)并且在NMR光谱中显示旋转异构体； 300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.18 1.45 (9H, 2 x s), 1,72-1.82 (1H, m), 1.98-2.24 (3H, m), 2.35-2.78 (2H, m), 2.94, 2.98 (3H, 2 x s), 3.25-3.55 (2H, m), 5.11, 5.20 (1H, 2 x d), 7.22-7.31 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m), 7.50-7.61 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 7.79, 7.91 (1H, 2 x d), 8.59-8.63 (1H, m), 8.66, 8.87 (1H, 2 x s). 更慢的异构体(2R,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯 (D13) (2.85 g, 5.7986 mmol, 71.4%产率)也在NMR光谱中显示出旋转异构体；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.18, 1.41 (9H, 2 x s), 1.95-2.29 (4H, m), 2-54-2.69 (1H, m), 2-79-3.03 (1H, m), 2.91, 2.95 (3H x s), 3.29-3.60 (2H, m), 5.16, 5.32 (1H, 2 x dd), 7.29-7.58 (6H, m), 8.62-8.67 (1H, m).

描述15: (2S,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯 (D15)

DCM (3 mL)中的含有一定比例(2R)-异构体的粗制(2S,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(其可如实施例2方法B中所述那样分离)的溶液(111 mg, 0.2800 mmol)用Boc₂O (0.08 g, 0.3700 mmol)处理并且混合物在室温下搅拌过夜。溶剂蒸发并且残余物通过色谱法使用Biotage SNAP 10g柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，以提供作为白色固体(124.5 mg)的标题化合物(D15)。

M/Z : 392 (M+H⁺) 492

实施例1：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮盐酸盐(E1)

向在Smith微波容器内的MeCN (1 mL)和水(0.2000 mL)中的(2R,5S)-2-(4-溴-2-吡啶基)-7-甲基-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(其可如描述4所述那样制备) (22 mg, 0.0709 mmol)溶液添加[3-(三氟代甲氧基)苯基]硼酸(14.605 mg, 0.0709 mmol)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(2.4891 mg,0.0035 mmol)和碳酸钠(15.035 mg, 0.1418 mmol)。反应容器密封并且用氮气吹扫。反应混合物在100^oC下通过微波加热25分钟。反应混合物用水处理并且用DCM提取两次并且向下通过PhaseSep柱收集有机层。其在SCX-2 柱(0.5 g)上进一步洗脱并且用DCM及随后的MeOH洗涤。所需产物用MeOH (0.2 M)中的氨被洗脱出柱。溶剂的蒸发提供琥珀色油。其通过制备性HPLC (ChiralPak AD-H)柱进一步纯化，用乙醇/正庚烷(1:3)洗脱，以提供作为琥珀色油的所需产物；

300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.86-2.28 (5H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.8 (1H, br s), 2.91 (3H, s), 2.25-3.89 (2H, m), 4.77 (1H, t), 7.29 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.53 (1H, q), 7.60 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.62 (1H, d).

通过将HCl (二乙醚中1 M)加入游离碱的DCM溶液，此物转化成(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]-壬-6-酮盐酸盐(E1)。蒸发然后在减压下进一步干燥提供琥珀色固体。后者在减压下在40^oC下进一步干燥而以58%产率提供标题化合物；

M/Z : 392 (M+H⁺).

实施例2：(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮半硫酸盐水合物(E2)

方法A 在20^oC下将(2R,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(其可如描述13中所述那样制备) (2.85 g, 5.8 mmol)加入DCM (20 mL)中的二噁烷(10 mL, 40 mmol)中的4M HCl溶液并且反应搅拌18小时。溶剂蒸发并且残余物悬浮于DCM中。此物用饱和水性NaHCO₃处理并且分离上述相。水层用DCM (3x)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)合并的有机层并且蒸发溶剂以提供琥珀色油(2.32 g)。使用EtOAc中的0至10% MeOH，此物在100 g SNAP柱上纯化。收集所需的清洁产物馏份并且蒸发溶剂以提供作为浅黄色油的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮，其与实施例1中所制备相同。在20 ^oC下，将硫酸(0.26 mL, 4.6 mmol)加入此材料(1.8 g, 4.6 mmol)于DCM (17 mL)中的溶液并且反应搅拌5分钟。蒸发溶剂并且残余物溶解于去离子水中。此物冷冻干燥20小时以提供为无色固体的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮半硫酸盐水合物(E2) (2.14 g)； 300 MHz ¹H NMR δ_H (MeOD) 2.26-2.49 (4H, m), 2.70 (1H, dt), 2.82-2.91 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.56 (2H, dd), 5.31 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.82 (1H, s), 7.77 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.73 (1H, d).

方法B 在氮气下将DCM (75 mL)中(5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(其可如描述12中所述那样制备) (5.77g, 14.82 mmol)的溶液冷却到-78^oC并且逐滴添加DCM (15 ml)中的硼烷叔丁胺络合物(1.43 g, 16.44 mmol)的溶液，将内部温度维持在-70^oC以下10分钟。混合物在-78^oC下搅拌90分钟，随后移除冷却浴并且经由滴液漏斗经1-2分钟添加5M盐酸(30 mL, 150 mmol)。用水浴使混合物达到25-30^oC并且混合物剧烈搅拌30分钟。添加更多DCM (200 ml)并且混合物随后缓慢倾注到含有水(150 ml)中碳酸钠(17.28 g, 163.01 mmol)的烧杯中并且混合物搅拌10分钟。分离各个层并且水层(pH 9)用DCM (2 x 150 ml)再提取。合并有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)和浓缩以提供黄色胶，(2R,5S)和(2S,5S)异构体的15:1混合物。该混合物通过色谱法使用Biotage SNAP 340g柱来分离，用乙酸乙酯中的5%的0.5M甲醇氨洗脱(等度)以获得主异构体(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(5.76 g)，增加至10%的0.5M甲醇氨，以洗脱次异构体(2S,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(111 mg)，其被痕量(2R,5S)异构体污染。(2R,5S)异构体与实施例1中所制备的光谱学上相同。然后此物转化成盐形式：

在20^oC下将硫酸(0.75 mL, 13.48 mmol)加入DCM (70 mL)中的(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮(5.27g, 13.48mmol)的溶液并且反应搅拌5分钟。蒸发溶剂并且残余物用二乙醚研磨并且干燥。此固体(约6g)溶解于丙酮(30 ml)中，并随后伴随迅速搅拌逐滴加入二乙醚(600 ml)。

混合物搅拌10分钟，随后通过过滤收集固体并且在真空烘箱中在50^oC下干燥过夜。固体溶解于去离子水(~60ml)中，过滤并且冷冻干燥并随后在真空烘箱中50^oC下干燥3小时。提供为米黄色固体的标题材料(E2)(5.9 g)，其与方法A所制备的光谱学上相同。

使二噁烷(3 mL, 12 mmol)中HCl中的(2S,5S)-7-甲基-6-氧代-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁基酯(其可能如描述15所述那样制备) (124.5 mg, 0.2500 mmol)的溶液在室温下反应2小时。蒸发溶剂并且残余物溶解于甲醇中并且通过SCX柱，用甲醇洗涤并且产物用甲醇中的0.5M NH₃洗脱以提供作为透明胶的游离碱(97 mg)； 300 MHz ¹H NMR δ_H (CDCl₃) 1.83-1.89 (1H, m), 2.13-2.21 (4H, m), 2.40 (1H, m), 2.9 (1H, br.s), 2.94 (3H, s), 3.30-3.43 (2H, m), 4.50 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.53 (2H, t), 7.64 (1H, d), 7.87 (1H, s), 8.64 (1H, d).

DCM (2 mL)中该材料的溶液用醚(0.27 mL, 0.2700 mmol)中HCl处理，并且使混合物在室温下静置2分钟。将溶剂蒸发至几乎干燥并随后添加二乙醚(20ml)以沉淀产物。固体通过过滤收集并随后在真空烘箱下在45^oC下干燥过夜以提供标题化合物(E3) (84 mg);

M/Z : 392 (M+H⁺).

生物检验

本发明的化合物在QPatch NaV1.7检验中测试。

QPatch NaV1.7检验

HEK293-hNaV1.7细胞在DMEM-F12 + 10% FBS培养基中37^oC下生长。在50-70%的汇合度下，细胞从培养瓶中分离并研磨以确保单细胞的细胞悬浮液；细胞密度经测量且调整为2-3 x 10⁶细胞/ml。使用QPatch16x得到记录。外部溶液为(mM): NaCl, 128; KCl, 5; MgCl₂, 2; CaCl₂, 2; 葡萄糖, 30; HEPES, 15; pH 7.3, 305-315 mOsm。密封形成并且使用内部溶液(含有(mM): CsF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; pH 7.3, 310-320mOsM)的接入完整细胞之后，应用电压脉冲规程。最初将稳态灭活电压方案用于确定稳态灭活(V1/2 SSI)的半最大电压。用两个保持电压来确定测试药物抑制作用: -90 mV，其中大多数通道处于关闭状态；和V1/2 SSI，其中一半的通道失活。通过经20 ms步进至0 mV的膜电势，每隔10秒引出电流。通过经120秒施加，测定测试药物的各浓度处的峰电流振幅，导出四点累计浓度响应。曲线拟合希尔方程，在-90 mV和V1/2 SSI保持电位下得到pIC50 值。

实施例编号	QP Nav1.7 -90mV pIC50	QP Nav1.7 SSI vhalf pIC50
			1	4.3	5.5

Claims

1.一种式(I)的化合物，其为7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6-酮：

(I)

或药学上可接受的盐或其溶剂化物。

2.如权利要求1中定义的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ia)-(Id)中任一者的化合物：

(Ia)；

(Ib)；

(Ic)；或

(Id)。

3.如权利要求2中定义的化合物，其中式(I)的化合物为式(Ia)的化合物：

(Ia)。

4.如权利要求1定义的式(I)的化合物，其为：

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6--酮盐酸盐(E1)。

5.如权利要求1定义的式(I)的化合物，其为：

(2R,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6--酮半硫酸盐水合物(E2)。

6.如权利要求1定义的式(I)的化合物，其为：

(2S,5S)-7-甲基-2-[4-[3-(三氟代甲氧基)苯基]-2-吡啶基]-1,7-二氮杂螺[4.4]壬-6--酮盐酸盐(E3)。

7.一种药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。

8.如权利要求1至6中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于疗法。

9.如权利要求1至6中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗通过调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况。

10.权利要求1至6中任一项定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗通过调制电压-门控钠通道介导的疾病或病况的药物的用途。

11. 一种用于制备如权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，其包含：

(a) 使式(II)的化合物：

(II)

或其受保护衍生物与式(III)的化合物反应：

(III)，

其中L¹表示合适的离去基团，例如卤素原子(如溴)或–O-SO₂CF₃基团，其中X表示硼酸；

(b) 还原式(IV)的化合物或其受保护衍生物：

(IV)；

(c) 使式(I)化合物的受保护衍生物脱保护；

(d) 任选形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。