KR20030076590A - 항우울제로서 이속사졸린 유도체 - Google Patents

항우울제로서 이속사졸린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히, 우울증 및/또는 불안증 및 체중장애의 치료에서 하기 화학식(I)의 화합물의 치환된 이속사졸린 유도체, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 CH2, N-R7, S 또는 0이고; R1, R2및 R3은 특정 구체화된 치환체이고; Pir은 임의로 치환된 피페리딜 또는 피페라질 라디칼이고, R3은 임의로 치환되고 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 1 내지 6개 원자 길이의 탄화수소 쇄와 함께 임의로 치환된 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템(여기에서, 환 시스템은 Pir 라디칼에 결합하고 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다)을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 추가의 α2-아드레날린수용체 길항제 활성과 함께 세로토닌(5-HT) 재흡수 저해 활성을 나타내고 진정 작용없이 강력한 항우울제 및/또는 항불안제 활성 및/또는 체중 조절 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 불안 장애 및 체중조절 장애를 갖는 환자의 치료에 적절하다. 또한 본 발명은 우울증, 불안증 및 체중장애의 치료에서 효능 및/또는작용 개시를 개선하기 위하여 항우울제, 항불안제 및 항정신병제와 함께 항우울 활성 및/또는 항불안 활성 및/또는 체중조절 활성을 갖는 치환된 이속사졸린 유도체의 신규한 배합물에 관한 것이다.

Description

항우울제로서 이속사졸린 유도체{Isoxazoline derivatives as anti-depressants}
항우울제 활성을 보이는 테트라하이드로나프탈렌 및 인단 유도체는 EP-361 577 B1로부터 공지되어 있다. 이들 화합물은 추가의 α2-아드레날린수용체 길항제 활성을 갖는 전형적인 모노아민 재흡수 차단제이고 이들은 진정 작용없이 항우울제 활성을 나타낸다.
본 분야의 상태에 따른 화합물과 관련된 문제는 화합물이 구토, 흥분, 심장박동수의 증가 및 성 기능 저하와 같은 심각한 부작용을 유발한다는 점이다. 추가로, 반응이 시작되기 전 장시간, 특히 3-4 주가 소요된다.
본 발명의 목적은 항우울제 및/또는 항불안제 및/또는 체중 조절 활성을 갖는 신규한 화합물, 특히 상기 언급된 단점을 보이지 않는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특히, 우울증, 불안증, 우울증 및/또는 불안증과 관련된 스트레스-관련성 질환 및 신경성식욕부진 및 대식증을 포함하는 체중 질환의 치료를 위한 항우울제 활성 및/또는 항불안제 활성 및/또는 체중 조절 활성을 갖는 치환된 이속사졸린 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항우울제, 항불안제 및/또는 정신병치료제와 항우울제 활성 및/또는 항불안제 활성 및/또는 체중 조절 활성을 갖는 치환된 이속사졸린 유도체의 신규한 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 신규한 이속사졸린 유도체, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그의 입체화학적 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 CH2, N-R7, S 또는 0이고;
R7은 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 모노- 및 디알킬아미노카보닐(페닐 및 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 할로 원자로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R1및 R2는 각각 서로로부터 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로, OS02H, OS02CH3, 페닐, 페닐알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시알킬옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬카보닐옥시, 피리디닐카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 알케닐옥시, 알케닐 카보닐옥시 및 모노- 및 디알킬아미노알킬옥시(알킬 및 아릴 라디칼은 임의로 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
R1및 R2는 함께 -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- 및 -O-CH2-CH2-O-로 구성된 그룹으롭 선택되는 2가 라디칼 -R1-R2-를 형성할 수 있고;
a 및 b는 비대칭 중심이고;
(CH2)m은 m개의 탄소 원자의 직쇄 탄화수소 쇄이고, m은 1 내지 4 범위의 정수이며;
Pir은 화학식(IIa), (IIB) 또는 (IIc)중 어느 하나에 따른 임의로 치환된 라디칼이며;
여기에서,
각 R8은 서로로부터 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 1 내지 5범위의 정수이고;
R9는 수소, 알킬 및 포르밀로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R3은 임의로 치환되고 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 1 내지 6개 원자 길이의 탄화수소 쇄와 함께 임의로 치환된 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템(여기에서, 환 시스템은 Pir 라디칼에 결합하고 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다)을 나타낸다.
더욱 특히, 본 발명은 R3이 (IIIa), (IIIb) 및 (IIIc)중 어느 하나에 따른 라다칼인 화학식(I)에 따른 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
d가 단일 결합인 경우 Z는 -CH2-, -C(=O)-, -CH (OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(알킬)-, -O-, -S-, -S(=O), -NH- 및 -SH-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼이거나; d가 이중 결합인 경우 Z는 식 =CH- 또는 =C(알킬)-의 3가 라디칼이며;
A는 페닐, 피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
p는 0 내지 4 범위의 정수이고;
q는 0 내지 7 범위의 정수이고;
R4는 수소, 알킬, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 할로 및 시아노(알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 R4와 동일하거나 ;
R4및 R5는 함께 -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, - CH2N(-알킬)-, -CH=N-, -CH20- 및 -OCH2-의 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼 -R4-R5-을 형성할 수 있고;
각 R6은 서로로부터 독립적으로, 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로, 카복실, 알킬, 페닐, 알킬옥시, 페닐옥시, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬티오, 모노- 및 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 모노- 및 디알킬아미노카보닐옥시, 모노- 및 디알킬아미노알킬옥시(알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
두개의 인접한 라디칼 R6은 함께 -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O)-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-의 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼 -R6-R6-을 형성할 수 있고;
R10은 수소, 알킬, 페닐알킬 및 페닐의 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게, 본 발명은 X=O 또는 NH이고; R1및 R2모두 알킬옥시이며; m = 1이고; Pir은 R8은 수소이고 n = 4인 화학식 (IIa)에 따른 라디칼이며; R3은 Z는 =CH-이고, d는 이중 결합이며, A는 페닐환이고, R4는 알킬이고 R10은 수소인 화학식(IIIb)에 따른 라디칼인 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 X=O이고; R1및 R2는 메톡시이며; m = 1이고; Pir은 R8은 수소이고 n = 4인 화학식 (IIa)에 따른 라디칼이고; R3은 Z는 =CH-이고, d는 이중 결합이며, A는 페닐환이고, R4는 메틸이고 알킬이고 R10은 수소인 화학식(IIa)에 따른 라디칼인 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에서, 알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실을 정의하거나; 알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 정의한다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이다. 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된 알킬 라디칼은 예를 들면 폴리할로알킬 라디칼, 예를 들면 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료학적으로 활성인 비-독성 부가 염 형태를 포함하는 것으로 정의된다. 상기 염은 화학식(I)의 화합물 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 산; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 팜산의 산으로 처리하여 수득할 수 있다.
산성 양자를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄염, 알칼리 금속 염, 알칼리토금속염, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염, 유기 염기와의 염, 예로서 벤자틴, N-메틸-D-글루타민, 하이브라민 염, 아미노산, 예로서 아르기닌 및 리신과의 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리되어 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 부가염은 화학식(I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 수화물을 포함한다. 상기 용매화물은 예로서 수화물 및 알콜레이트 이다.
화학식 (I)에 따른 화합물의 N-옥사이드는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산솨된 화학식(I)의 화합물, 특히 피페라지닐 라디칼의 하나 이상의 질소가 N-산화된 것을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태로 정의된다. 달리 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체 화학을 가질 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위중 두개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초) 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 표시된다(여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 ,갖고 두번째 중심은 R이며, 입체 기술어는 S- [R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템중 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체(화학식(I)의 화합물에서 수소 원자)의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
화학식(I)의 화합물 및 일부의 중간체는 그 구조내 각각 화학식(I)에서 a 및 b로 명명되는 적어도 두개의 입체중심을 갖는다. 트리사이클릭 시스템에 대해 따르는 합성 방법에 기인하여 그 두개의 비대칭 입체중심 a 및 b의 배위는 미리 결정되어, 중심의 상대적인 배위는 S*이고 중심 b는 R*이다.
본 발명은 또한 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 약제학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로드럭")을 포함한다. 프로드럭은 (항상 그렇지는 아니지만) 그들이 분해되어진 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물이 단지 가용성이 아닌 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 업렵거나, 바람직스럽지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로드럭에 대한 논의는 [Stella, V. J. et al.,"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985,29, pp. 455-473]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 약물학적 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 에스테르화되거나 아미드화 되는 산 그룹을 갖는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 화학식-COORX(여기에서, RX는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹
중 하나이다)의 그룹이 상기 에스테르화되는 산 그룹에 포함된다.
아미드화 그룹은 화학식-CONRYRZ(여기에서, RY는 H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질 이고 RZ는 -OH, H, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질이다) 그룹을 포함한다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 알데히드 예로서 포름알데히드를 사용하여 유도되어 Mannich 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액중1차 동역학으로 가수분해될 것이다.
이하 기술되는 방법에 따라 제조되는 화학식(I)의 화합물은 공지된 분할 방법에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 화학식 (I)의 라세믹 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 언급된 디아스테레오머 염 형태는 연속적으로 예를 들면, 선택성 또는 분획성 결정법에 의해 분리될 수 있고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 입체특이적으로 반응한 경우, 언급된 순수 입체화학적 이성체 형태는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게 특정 입체이성체를 원하는 경우, 언급된 화합물은 입체특이적 방법 또는 제조에 의해 합성될 것이다. 이롭게는, 이들 방법에서 에난티오머적으로 순수 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 추가의 α2-아드레날린수용체 길항제 활성과 함께 선택적 세로토닌(5-HT) 재흡수 저해 활성을 갖고 진정 작용없이 강력한 항우울제 및/또는 항불안제 활성 및/또는 체중 조절 활성을 보였다. 또한, 그의 선택적 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해제 및 α2-아드레날린수용체 길항제 활성과 관련하여, 본 발명의 화합물은 또한 활성중 어느 하나만 또는 상기 활성의 조합이 치료적 용도로 사용될 수 있는 질환에서 치료 및/또는 예방에 적절하다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 질환의 치료 및/또는 예방에 적절할 수 있다:
-중추 신경계 질환:
-기분장애, 특히 주요우울장애, 정신병적 특성, 긴장정신분열병정 특성, 우울성적 성질, 산후 발병하는 비정형적 특성을 동반하거나 하지 않는 우울증 및, 재발생 삽화의 경우, 계절성 패턴을 동반하거나 하지 않는 우울증, 기분저하장애, I형 양극성 질환, II 형 양극성 질환, 순환성기분장애, 재발성 단기우울장애, 혼합성정동정신증, 달리 구체화되지 않는 양극성 질환, 일반 의료 상태에 기인한 기분장애, 물질-유발성 기분장애, 달리 구체화되지 않는 기분장애, 계정성 정동질환 및 월경전불쾌장애 포함.
- 불안증 질환, 공황발작, 광장공포증, 광장공포증을 동반하지 않는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정 공포, 강박반응성질환, 외상후 스트레스 질환, 급성 스트레스 장애, 일반 불안증 질환, 일반 의료 상태에 기인한 불안증 질환, 물질 유발성 불안증 질환 및 달리 구체화되지 않는 불안증 질환 포함.
- 우울증 및/또는 불안증과 관련되는 스트레스-관련 질환, 급성 스트레스 반응, 적응장애(단기 우울 반응, 지연 우울반응, 혼합 불안증 및 우울 반응, 다른 감정의 우세한 장애를 동반하는 적응장애, 행실의 우세한 장애를 동반하는 적응장애, 감정 및 행실의 우세한 장애를 동반하는 적응장애, 다른 구체화된 우세한 증상을 동반하는 적응장애) 및 중증 스트레스에 대한 다른 반응 포함.
- 치매, 달리 구체화되지 않는 기억상실성 질환 및 인식 질환, 특히, 치매 퇴행성 질환, 환부, 외상, 감염, 혈관 질환, 독소, 무산소증, 비타민 결핍증 또는내분비성 질환에 의해 유발되는 치매, 또는 알코올 또는 다른 티아민 결핍 요인, 단순헤르페스뇌염 및 다른 가장자리엽 뇌염에 기인한 양측 측두엽 손상, 무산소증/저혈당/중증 경련 및 수술에 2차적인 신경세포 손실, 퇴행성 질환, 혈관 질환 또는 III실 주위의 병리에 의해 유발되는 기억상실성 질환 포함.
- 다른 의료 상태로부터 유발된 인식 장애에 기인한 인식 장애.
- 인격 장애, 편집인격 장애, 분열성 인격 장애, 정신분열성(schizotypical) 인격 장애, 반사회성 인격 장애, 경계 인격 장애, 히스테리 인격 장애, 자기애성 인격 장애, 회피 인격 장애, 의존 인격 장애, 강박장애 인격 장애 및 달리 구체화되지 않는 인격 장애 포함.
- 다양한 병인으로부터 유발된 정신분열정동장애, 조증(manic) 타입, 울증(depressive) 타입, 혼합형의 정신분열정동장애, 집착, 붕괴성, 긴장성 및 잔류성 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 물질 유발성 정신병 달리 구체화되지 않는 정신병 포함.
- 운동불능증, 무운동성-경직 증후군, 운동이상증 및 투약-유발성 파킨슨병, Gilles de la Tourette 증후군 및 그의 증상, 떨림, 무도병, 간대성근경련증, 틱장애 및 근육긴장이상.
- 주의력결핍/과다활동 질환 (ADHD).
- 파킨슨병, 약물-유발성 파킨슨병, 뇌염후 파킨슨병, 진행성 핵상마비, 다발성 시스템 위축, 피질바닥 퇴화(corticobasal degeneration), 파킨슨병-ALS 치매 합병증 및 기저핵 석회화.
- 조기 또는 지연성 발병, 울증을 동반하는 알츠하이머 타입의 치매.
- 치매 및 정신 지체에서 행동장애 및 행실장애, 안절부절(증) 및 초조 포함.
- 세포외-피라밋 운동 질환.
- 다운 증후군.
- 정좌불능증.
- 섭식 질환, 신경성식욕부진, 비정형 신경성식욕부진, 신경성대식증, 비저형 신경성대식증, 다른 심리적 장애와 관련되는 과식, 다른 심리적 장애와 관련되는 구토 및 비특이적 섭식 질환 포함.
- AIDS-관련 치매.
- 만성 동통 이상, 신경병 통증, 염증성 통증, 암 통증 및 수술후의 수술후 통증, 치과 수술 포함. 이들 징후는 또한 급성 통증, 골격근 통증, 요통, 팔 동통, 섬유조직염 및 근막통증증후군, 구안 증후군, 복통, 환상 통증, 발작성 삼차신경통 및 비정형 얼굴 통증, 신경근 손상 및 거미막염, 노인성 통증, 중추성 통증 및 염증성 통증 또한 포함할 수 있다.
- 신경퇴행성 질환, 알쯔하이머병, 헌팅톤 무도병, 크로이츠펠트야콥병, 피크병, 말이집탈락병, 예로서 다발경화증 및 ALS, 다른 신경병증 및 신경통, 다발경화증, 근위축성 측삭 경화증, 뇌졸중 및 두부외상.
- 중독 질환:
생리적 의존을 동반하거나 하지 않는 물질의존 또는 남용(특히, 여기서 물질은 알코올, 암페타민, 암페타민성 물질, 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 펜시클리딘성 화합물, 진정수면제, 벤조디아제핀 및/또는 특히, 상기 물질로부터의 금단 및 알코올 금단섬망 치료에 유용한 다른 물질이다).
- 특히, 알코올, 암페타민, 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 불안제거약 및 다른 물질에 의해 유도된 기분장애.
- 특히, 알코올, 암페타민, 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 불안제거약 및 다른 물질에 의해 유도된 불안증 질환 및 불안증을 동반하는 적응장애.
- 흡연중지.
- 체중 조절, 비만 포함.
- 수면질환 및 장애;
- 일차성　수면장애로서 사건수면 및/또는 수면이상, 다른 정신질환과 관련되는 수면질환, 일반 의료 상태에 기인한 수면질환 및 물질 유발성 수면 질환..
- 하루주기장애.
- 수면의 정도(quality) 개선 포함.
- 성기능장애, 성욕장애, 성흥분장, 극치감장애, 성교동통장애, 일반 의료 상태에 기인한 성기능장애, 물질 유발성 성기능장애 및 달리 구체화되지 않는 성기능장애 포함.
따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 및 그의 프로드럭에 관한 것이다. 추가로,본 발명은 또한 우울증, 불안증 및 체중질환 또는 더욱 일반적으로 상기 언급된 질환중 어느 하나의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 N-옥사이드 형태, 및 그의 프로드럭의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 따라서, 본 발명은 효능 및/또는 작용 개시를 개선하기 위하여 현재 사용될 수 있거나 개발중이거나 앞으로 이용될 수 있는 항우울제, 항우울제, 항불안제와 배합하여 상기 열거한 질환의 부가(add-on) 치료 및/또는 예방에 적절할 수 있다. 이는 항우울제, 항불안제 및/또는 정신병치료제가 활성으로 나타나는 설치류 모델에서 평가된다. 예를 들면, 화합물은 스트레스-관련 고열의 약화를 위한 항우울제, 항불안제 및/또는 정신병치료제와 배합되어 평가된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 항우울제, 항불안제 및 정신병치료제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 우울증 및/또는 불안증의 치료에서 효능 및/또는 작용 개시를 개선하기 위한 약제의 제조에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
시험관내 수용체 및 신경전달물질 전달체 결합 및 신호전달 연구를 사용하여본 발명의 α2-아드레날린수용체 길항작용 활성 및 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해제 활성을 평가할 수 있다. 중심 투과 및 α2-아드레날린수용체 및 세로토닌 전달체를 차단하는 효능에 대한 인덱스로서, 각각 생체외 α2-아드레날린수용체 및 세로토닌 전달체 점유를 사용할 수 있다. 생체내 α2-아드레날린수용체 길항작용의 인덱스로서, 래트에서 정맥내 메데토미딘 투여전 본 화합물의 피하 주사 또는 경구 투여후 래트에서 관찰되는 직립반사의 소실의 역전을 사용할 수 있다(메데토미딘-시험). 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해활성의 인덱스로서, 래트에서 피하 p-클로로암페타민 투여전 본 화합물의 피하 주사 또는 경구 투여후 관찰되는 래트에서의 두부연축(head-twitch) 및 흥분의 저해를 사용할 수 있다(pCA-시험).
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 활성 성분으로서, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브그룹은 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 조성물 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 통상 전신 투여 약물로 사용되는 모든 조성물을 인용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서, 유효량의 특정 화합물을 임의로 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 밀접한 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여 또는 비경구적 주사 또는 흡입에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를 들면, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 보통 대부분은 멸균수를 함유한다. 예를 들어 주사용 용액은 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수 및 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량의 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진체 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가물은 피부 투여를 촉진시키고/거나 필요한 조성물을 제조하는데 도움을 준다. 이 조성물은 다양한 방식으로, 예를들면 경피적 패취로서, 점적제로서, 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 복용 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 복용 단위 형태는 단위 복용량으로 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급하고, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여단위 형태의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액제 또는 현탁액, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
본 발명의 화합물은 통상 각각 기술자에 공지되어 있는 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (IIa)에 따른 Pir-라디칼을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 중간체상에서 화학식(V)에 따른 치환된 피페라진과의 친핵성 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 용매 예로서 디옥산, 메틸이소부틸케톤 또는 N, N'-디메틸포름아미드에서, 적절한 염기 예로서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 트리에틸아민의 존재하에, 또는 염기없이, 후자의 경우에는 과량의 시약 화학식(V)를 사용하여 수행될 수 있다. 통상의 반응 온도 범위는 100℃ 내지 150℃이다.
화합물 (IV)에서, L은 적절한 반응 이탈 그룹, 특히 할로, 예로서 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 설포닐옥시, 예로서 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시를 나타낸다.
화학식 (IIa)에 따른 Pir-라디칼을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 R3-라디칼을 분자내로 도입한 후 화학식(IV)의 중간체를 화학식(VII)에 따른 치환된 피페라진과 반응시키는 2-단계 반응 구조에 의해 제조할 수 있다.
화합물 (IV)에서, L은 적절한 반응 이탈 그룹, 특히 할로, 예로서 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 설포닐옥시, 예로서 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시를 나타낸다.
중간체 화합물 (VII)에서, 질소 작용기중 하나는 또한 예를 들면 t--부틸옥시카보닐-그룹에 의해 보호될 수 있다.
화합물 (IX)에서, L은 적절한 반응 이탈 그룹, 특히 할로, 예로서 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 설포닐옥시, 예로서 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시를 나타낸다. 또한 R3-CHO는 화합물 (IX)로서 사용될 수 있다.
화학식 (IIa)에 따른 Pir-라디칼을 포함하는 화학식(I)의 화합물은 또한 화학식 (VIII)의 중간체를 화학식(X)에 따른 산과 반응시킨 후 연속하여 중간체 (XI)의 카보닐 작용기를 환원시키는 2-단계 반응 구조에 의해 제조할 수 있다. 단계 1의 반응은 반응 불활성 용매, 예로서 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물에서, 축합제 예로서 1, 1'-카보닐디이미다졸, N, N'-디사이클로헥실카보디이미드를 사용하는, 본 분야의 기술자에게 공지된 방법을 사용하거나 화학식 (X)의카복실산을 상응하는 산 클로라이드로 사전 형질변환시켜 수행할 수 있다. 단계 2의 반응은 적절한 환원제, 예로서 리튬-알루미늄 하이드라이드 또는 알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 적절한 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란에서 수행될 수 있다. 일반적으로 이 반응은 -20℃ 내지 실온 범위에서 진행된다.
중간체 화합물 (XI) 및 (XII)에서, A-그룹은 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 원자로 치환될 수 있는, 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 5개 원자 길이의 탄화수소 쇄를 포함하고, 상기 정의된 Pir 라디칼에 결합하는 임의로 치환된 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타낸다.
치환체 R1및 R2는 본 분야의 잘 공지된 방법, 예로서 탈메틸화, 아실화, 에스테르화, 아민화 및 아미드화에 의해 서로로 전환되거나 변경될 수 있다.
출발 물질 및 일부의 중간체는 상업적으로 이용가능하거나 본 분야의 공지된일반적인 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, X=O인 화학식(IV)의 중간체는 하기 반응식(도식 1)에 따라 제조될 수 있다:
도식 1
중간체 화합물 (XIV)에서, L은 적절한 반응 이탈 그룹, 특히 할로, 예로서 클로로, 브로모 또는 요오도 또는 설포닐옥시, 예로서 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸벤젠설포닐옥시를 나타낸다. 추가로, 중간체 화합물 (XIV)에서 Alk는 C1-6알킬-그룹, 특히 에틸 그룹이고 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
X=NH인 화학식 (IV)의 중간체는 또한 상기 단계 1에 따라 동일한 방식으로 예로서, COCF3-그룹으로 보호된 아민 그룹을 사용하여 제조될 수 있다(단, 중간체 화합물 (XIII)은 그의 아민-유사체(XVI)로 대체된다). 알킬화 단계는 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드중에서, 강염기, 예로서 소듐 또는 포타슘 하이드라이드의 존재하에, 크라운-에테르, 예로서 18-크라운-6 또는 15-크라운-5을 첨가하여 수행될 수 있다. 통상의 반응 온도 범위는 실온 내지 60℃이다.
화학식 (XVII)의 중간체를 공지된 기술을 사용하여, 예로서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 NaHC03또는 피리딘의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면 에탄올즈중에서 화학식(XVIII)의 옥심으로 전환시킨다. 중간체 (XVIII)를 그의 니트릴 옥사이드로 산화시키고 동소에서 분자내 폐환화부가반응을 시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다 이 산화는 실온에서 소듐 하이드로클로라이드 용액을 사용하여 트리에틸아민의 존재하에 불활성 용매 예로서 디클로로메탄에서 수행될 수 있다. 산화는 또한 클로로아민-T (N-클로로-4-메틸-벤젠설폰아미드, 나트륨 염),을 사용하여 용매 예로서 환류 에탄올중에서 교반하고 가열하여 수행할 수 있다. 이 단계에서 화학식(I)의 두개의 입체중심 a 및 b가 형성된다.
공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 통상 실온에서 적절한 환원제, 예를 들면, 소듐 보로하이드라이드의 존재하에 적절한 용매, 예로서 물, 알코올, 테트라하이드로푸란 또는 그의 혼합물에서 화학식(XIX)의 카보닐 화합물을 환원시켜 화학식(XIX)의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 (IV)의 중간체는 표준 기술을 사용하여 화학식 (XX)의 중간체로부터 제조될 수 있다. 따라서, 염기 예로서 트리에틸아민의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄에서 0℃ 내지 실온 범위의 반응 온도에서 메탄설포닐 클로라이드 또는 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 설포닐옥시 유도체 중간체 (IV)를 수득한다. 상응하는 할로-유도체는 또한 예로서 화학식 (XX)의 중간체를 테트라클로로메탄의 존재하에, 반응 불활성 용매, 예로서 테트라하이드로푸란에서 트리페닐포스핀로 처리하고, 혼합물을 교반하고 환류시켜 제조될 수 있다.
상기 및 하기 반응에서 반응 산물은 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우, 추가로 본 분야에서 통상적으로 공지되어 있는 방법, 예로서 추출법, 결정화법 및 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있음은 명백하다. 추가로 하나 이상의 에난티오머를 형성하는 반응 산물은 공지된 기술, 특히 분취용 크로마토그래피, 예로서 분취용 HPLC에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 전형적으로, 중간체 화합물 (IV) 및 화학식(I)에 따른 최종화합물은 그의 에난티오머 형태로 분리될 수 있다.
우선, 실온 내지 80℃ 범위의 반응 온도에서 염기의 존재 또는 부재하에 불활성 반응 용매, 예로서 클로로포름, 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서 표준 기술을 사용하여 화학식 (V)에 따른 중간체 화합물을 화학식 (XX)의 디할로유도체를 사용하여 N-알킬화하여 화학식 (XXI)의 중간체를 수득하는 하기 반응 구조(도식 2)에 따라 제조할 수 있다. 물 표준 장치, 예로서 Dean-Stark 물 분리기를 사용하여 물을 제거하며 환류 온도에서 교반하고 가열하면서, 화학식 (XXII)의 알데히드를 비양자성 용매 예로서 톨루엔중에서 t-부틸아민과 반응시켜 화학식 (XXIV)의 이민을 수득한다. 건성 불활성 용매, 예로서 테트라하이드로푸란중에서 불활성 대기하에 -78℃ 내지 0℃ 범위의 저온에서 알킬-리튬 유도체, 예로서 n-부틸리튬의 존재하에 화학식 (XXI)의 중간체로 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물을 C-알킬화하여 화학식 (XXV)의 중간체를 수득할 수 있다. 통상 실온에서 염기 예로서 중탄산나트륨의 존재하에 용매 예로서 저급 알킬알코올, 예로서 에탄올중에서 화학식(XXV)의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 제조할 수 있다.최종적으로, 화학식 (XIX)의 화합물을 수득하기 위한 화학식(XVIIII)의 중간체에 대하여 상기 기술된 것과 유사한 표준 기술에 의해 화학식 (XXVI)의 옥심을 산화시킨 후 연속하여 동소에서 폐환부가화 반응시켜 화학식(XXVII)의 화합물을 수득할 수 있다.
도식 2
상기 기술된 반응 단계를 특정 반응 산물에 적용시킬 수 있다는 것은 자명하다. 기술된 반응 단계는 본 분야의 기술자에서 공지된 방식으로, 용액내에서 또는 고체상 반응(후자의 경우 반응 산물을 수지 물질에 결합하고, 최종 분해 단계에서 수지 물질로부터 유리된다)에서 수행될 수 있다. 실시예 및 적용예는 추가로 본 명세서의 실시예에서 기술한다.
화합물 3,3a, 4,5-테트라하이드로나프토[1, 2-c] 이이속사졸-3-아세트산 (화학식 (IV)(여기에서, R1및 R2각각은 H, m=0, X=CH2, L=COOH이다)은 [Synthetic Communications, 27 (16), 2733-2742 (1997)]에 항-염증성, 진통제 및 해열제 화합물에 대한 중간체로서 기술되어 있고 출원 보호로부터 배제된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 그로 제한하고자 하는 것은 아니다.
실험부
본 명세서에서 사용되는 화학식 (I)에 따른 화합물에 대한 탄소 환 넘버링은 하기와 같다:
일부 화합물중 그 안의 입체 탄소 원자(들)의 절대 입제화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 그러한 경우, 추가로 실제 입체화학적 배위를 참고하지 않고 처음으로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A"로 두번째의 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, 상기 "A" 및 "B" 이성체 형태는 X선 회절과 같은 본 분야의 공지된 방법을 사용하여 본 분야의 기술자에게는 명백하게는 명백화될 수 있다. 화학식(I)의 입체 중심 a 및 b는 각각 환 번호 3a 및 3을 갖는다.
이하, "DMF"는 N, N-디메틸포름아미드, "DIPE"는 디이소프로필 에테르, 및"THF"는 테트라하이드로푸란으로서 정의된다.
A. 중간체 화합물의 제조
제조예 A1. a
중간체 1
의 제조
DMF (50 ml)중 4-브로모-2-부텐산 메틸 에스테르 (0.1647 mol) 용액을 DMF (200 ml)중 2-하이드록시-4,5-디메톡시-벤즈알데히드 (0.0823 mol) 및 K2CO3(0.1647 mol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 여과하고 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 10% NaOH 수용액에서 세척한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 수율: 20 g의 중간체 1 (87%).
제조예 A1. b
중간체 2
의 제조
하이드록실아민 (0.045 mol)을 에탄올 (150 ml)중 중간체 1 (0.041 mol)의 용액에 가하였다. 피리딘 (57 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 물에 붓고 진한 HCl로 산성화하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 11.7 g (96%, 조수율). 샘플 (2 g)을 실리카겔상의 고성능 액상 크로마노그래피 (용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 수율: 0.9 g 중간체 2.
제조예 A1. c
중간체 3
의 제조
NaOCl, 5% (130 ml)을 CH2Cl2(220 ml)중 중간체 2 (0.037 mol) 및 Et3N (1 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 단 개방(short open) 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/2-프로판 100/0 및 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 5.8 g (54%, 추가의 정제없이 다음 트랙션(traction)에 사용하였다). 샘플 (2 g)을EtOAc로부터 재결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.7 g의 중간체 3.
제조예 A1. d
중간체 4
의 제조
NaBH4(0.043 mol)을 THF (50 ml) 및 H2O (5 ml)중 중간체 3 (0. 017 mol) 용액에 소량씩 가하고 교반하고 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 2-프로파논을 30분동안 교반하면서 가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 95/5) 및 실리카겔상의 고성능 액상 크로마노그래피 (용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 샘플 (1.8 g)을 디에틸 에테르로 처리한 후 건조시켰다. 수율: 1.2 g의 중간체 4 (59%).
제조예 A1. e
중간체 5
제조
Et3N (0.016 mol)을 CH2Cl2(60 ml)중 중간체 4 (A3에 따라 제조됨)의 용액(0.0109 mol)에 가하였다. 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. 메탄설포닐 클로라이드 (0.012 mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.5 g의 중간체 5 (82%, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용).
제조예 A1. f
중간체 6
제조
N2대기하의 반응. BBr3(0.04368 mol)을 CH2Cl2(100 ml)중 중간체 5 (에 따라 제조A1. e) (0.00873 mol)의 교반된 용액에 적가하고, -78℃으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -40℃으로 가온시키고 -40℃에서 2시간동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수내로 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카셀상에서 플래쉬칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 97/3) 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH30H 99.5/0.5 내지 90/10)에 의해 정제하였다. 두개의 분획 그룹을 회수하고 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 0.750 g의 중간체 6 (26%).
제조예 A1. g
중간체 7
의 제조
1,4-디옥산 (15 ml)중 중간체 5 (A1 d에서 제조) (0.0422 mol) 및 피페라진 (0.1267 mol) 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 13 g의 중간체 7 (NMR: 85%).
제조예 A1. h
중간체 8
의 제조
중간체 5 (A1. e에따라 제조) (200 g, 0.58 mol)을 정지상 CHIRALPAK-AD을 사용하여 칼럼 LC110-2상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 그의 에난티오머로분리하였다(2000 g, 충진 압력(packing pressure): 45 bar, 검출기 범위: 2.56, 파장: 240nm, 온도: 30℃ ; 주입액: 8.4 L CH3CN중 200 g; 이어서, 19.6 L 메탄올 (+ 2% 에탄올)을 가한 후, 여과; 주입량: 700 ml ; 용리제: CH30H/CH3CN 70/30 v/v). 두개의 분획 그룹을 회수하고 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 95 g의 중간체 8.
제조예 A1. i
중간체 9
의 제조
디옥산 (500ml)중 중간체 8 (A1. h에 따라 제조)(0.0728 mol) 및 1- (t- 부틸옥시카보닐) 피페라진 (0.087 mol)의 혼합물을 교반하고 48시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 CH2Cl2를 가하였다. H20 및 NaOH (50%)를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04) 및 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율 중간체 9
제조예 A1. j
중간체 10
의 제조
CH2Cl2(5OOml)중 중간체 9 (0.00318 mol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (189ml)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. NaOH (50%)를 가하고 혼합물을 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 100/0; 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 14.32g의 중간체 10 (59%).
제조예 A1. k
중간체 11
의 제조
DMF (200 ml)중 중간체 10 (0.00599 mol), 1-클로로-2-프로판 (0.00599 mol) 및 K2CO3(0.01199 mol)의 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 중간체 11의 (정량적 수율).
제조예 A1. l
중간체 12
의 제조
N2대기하의 반응. 무수 CH2Cl2중 3,4-디하이드로-2-나프탈렌카복실산 (0.0043 mol) 및 1, 1'-카보닐비스 [1H-이미다졸] (0.0047 mol)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 무수 CH2Cl2중 중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.0043 mol) 용액을 가하고 생성된 용액을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용액을 물로 세척한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.4 g의 중간체 12 (22%).
제조예 A1. m
중간체 13
의 제조
에테닐트리페닐포스포늄 브로마이드(0.0025 mol)를 CH2Cl2(20 ml)중 중간체7 (A1. g에 따라 제조) (0.003 mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 중간체 13, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용된다.
제조예 A1. n
중간체 14
의 제조
N2흐름하에 실온에서 무수 CH2Cl2(100ml)중 (E)-3-요오도-2-메틸프로펜산 (0.009 mol) 용액에 1, 1'-카보닐비스[1H-이미다졸] (0.0099 mol)을 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 후 중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.009 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 H20 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물(백색 기포)를 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 99/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.82g의 중간체 14 (백색 고체, 81%).
제조예 A1. o
중간체 15
의 제조
THF (100ml)중 LiAlH4, 1.0 M/THF (0.00848 mol)을 교반하고 -20℃에서 N2하에 환류시켰다. AlCl3(0.0093 mol)을 1분량 가하고 생성된 혼합물을 10분동안 -20℃에서 교반하였다. THF (100ml)중 중간체 14 (A1. n에 따라 제조) (0.0077 mol) 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 2-% NH4Cl 수용액을 -10℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. H20를 현탁액에 가하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 Et20로 처리하고 건조시켰다. 수율: 3.73g의 중간체 15 (백색 solid, 94%).
제조예 A1. p
중간체 16
의 제조
CH3CN (60 ml)중 중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.015 mol), 1-클로로-2프로판 (0.015 mol) 및 K2CO3(0.030 mol) 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 4.79 g의 중간체 16 (82%).
제조예 A1. q
중간체 17
의 제조
0℃에서 NaBH4(0.0128 mol)를 THF (40.5 ml)중 중간체 16 (A1. p에 따라 제조) (0.0051 mol) 및 H20 (3.2 ml) 용액에 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반한 후, 10% NH4Cl 수용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율 : 1.6 g의 중간체 17 (80%).
제조예 A1. r
중간체 18
의 제조
중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.03 mol)을 CH3CN (200 ml)에 용해시키고 K2CO3(0.27 ml)을 가하였다. 옥시란메탄올 (0.27 mol)을 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 주말동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2S04), 여과하고용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(1) 용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 95/5, 이어서 (2) 용리제: CH2Cl2/CH30H 90/10)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 7.5 g (61%)의 순수한 중간체 18 및 3.5 g의 출발물질/표적 화합물 1/1의 혼합물.
제조예 A1. s
중간체 19
의 제조
중간체 18 (A1. r에 따라 제조) (0.0012 mol)을 CH2Cl2(20 ml)에 용해시켰다. NaHC03/H20 (q. s.)중 과요오드산 나트륨염 (0.0024 mol) 용액을 가하고 생성된 반응 혼합물을 2시간동안 활발하게 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수율: 0.430 g의 중간체 19 (정량적 수율; 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용된다).
제조예 A2. a
중간체 20
의 제조
N2대기하의 반응. DMF (375 ml)중 2,2,2-트리플루오로-N- (2-포르밀페닐)아세트아미드(0.1869 mol) 용액을 DMF (375 ml)중 NaH (0.2055 mol)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. DMF (200 ml)중 4-브로모-3-부텐산 메틸 에스테르 (0.2803 mol) 용액을 적가하였다. 이어서, 18-크라운-6 (촉매량)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간동안 60℃, 이어서 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/헥산 90/10,100/0 및 CH2Cl2/2-프로판 96/4,90/10 및 80/20과 함께)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 44.37 g의 중간체 20 (75%, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용된다).
제조예 A2. b
중간체 21
의 제조
하이드록실아민 (0.169 mol) 및 피리딘 (0.211 mol)을 에탄올 (450 ml)중 중간체 20 (A2. a에 따라 제조) (0.1407 mol) 용액에 가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산 용액으로 세척한 후, CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 45.76 g의 중간체 21 (98%, 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용된다).
제조예 A2. c
중간체 22
의 제조
에탄올 (500 ml)중 중간체 21 (A2. b에 따라 제조) (0.0658 mol) 및 N-클로로- 4-메틸-벤젠설폰아미드, 나트륨 염 (0.0658 mol) 혼합물을 2시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 디칼라이트상에서 여과하고 여액을 물 및 염수로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로판 100/0,96/4,90/10 및 80/20)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(시럽)을 헥산으로부터 결정화한 후 DIPE로 세척하고 건조시켰다. 수율: 12.32 g의 중간체 22 (57%).
제조예 A2. d
중간체 23
의 제조
NaBH4(0.0289 mol)를 THF (81 ml) 및 H20 (6.8 ml)중 중간체 22 (A2. c에 따라 제조) (0.0116 mol) 혼합물에 소량씩 가하고, 교반하고 얼음 배쓰상에서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 처리한 후 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 세척한 후 EtOAc로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.9 g의 중간체 23 (38%).
제조예 A2. e
중간체 24
의 제조
테트라클로로메탄 (30 ml) 및 THF (20 ml)중 중간체 23 (A2. d에 따라 제조) (0.001468 mol) 및 트리페닐포스핀 (0.001909 mol)의 혼합물을 3시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/헥산 90/10, 이어서 100/0)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율 : 2.6 g의 중간체 24 (79%).
제조예 A3. a
중간체 25
의 제조
1,1-디메틸에틸 1-피페라진카복실레이트(0.02 mol)를 CHCl3(60 ml)중 1, 4-디클로로-2-부텐(0.025 mol) 용액에 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 24시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응을 NaHC03포화수용액으로 퀸칭하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 2.2 g의 중간체 25 (40%).
제조예 A3. b
중간체 26
의 제조
N2흐름하에 반응을 수행하였다. THF (25ml)중 NaH, 60% (0.0579 mol) 및 18-크라운-6 (촉매량) 혼합물을 냉각시켰다. THF (50ml)중 2-아미노-4,5-디메톡시벤즈알데히드 (0.0579 mol)를 소량씩 가하였다. 반응물을 실온에서 30분동안 교반하였다. THF (50ml)중 중간체 25 (A3. a에 따라 제조) (0.0386 mol)의 혼합물을 소량씩 가하였다. 혼합물을 3일동안 실온에서 교반한 후 NH4Cl(10%)로 처리하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고용매를 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피 (용리제 : CH2Cl2/CH30H 99/1 및 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 5. 5g의 중간체 26 (23%).
제조예 A3. c
중간체 27
의 제조
반응을 N2흐름하에 수행하였다. THF (80ml)중 중간체 26 (A2. b에 따라 제조) (0.02 mol)의 혼합물 및 18-크라운-6 (촉매량)을 THF (20ml)중 NaH, 60% (0.03 mol) 혼합물에 소량씩 가하였다. 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 무수 트리플루오로아세트산(0.022 mol)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, NH4Cl(20%) 용액으로 처리한 후 CH2Cl2로 추출하고 용매를 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH30H 99/1 및 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 5.3g의 중간체 27 (58%).
제조예 A3. d
중간체 28
의 제조
무수 에탄올(60ml)중 중간체 27 (A3. c에 따라 제조) (0.0115 mol), 하이드록실아민 (0.0126 mol) 및 NaHC03(0.023 mol) 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고, 여과하고 용매를 건조시까지 증발시켰다. 수율: 5.8g의 중간체 28 (95%).
제조예 A3. e
중간체 29
의 제조
1-클로로-2, 5-피롤리딘디온 (0.0272 mol)을 CH2Cl2(100ml)중 중간체 28 (A3. d에 따라 제조) (0.0109 mol) 용액에 소량씩 가하였다. 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. Et3N (0.0272 mol)을 소량씩 가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, K2CO310% 용액으로 퀸칭한 후추출하고 용매를 건조시까지 증발시켰다. 수율: 중간체 29.
제조예 A3. f
중간체 30
의 제조
H20 (17. 5ml) 및 1,4-디옥산 (70ml)중 중간체 29 (A3. e에 따라 제조) (0.0109 mol) 및 LiOH (0.0119 mol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH (2N) 용액으로 처리한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 용매를 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피 (용리제:CH2Cl2/CH30H 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 2.07g의 중간체 30 (45%).
제조예 A3. g
중간체 31
의 제조
트리플루오로아세트산 (7.9ml)을 CH2Cl2(33ml)중 중간체 30 (0.0047 mol) 용액에 적가항혔다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고, 냉각시키고 50% NaOH 용액으로 염기화하였다. 혼합물을 추출하고 용매를 건조시까지 증발시켰다. 수율: 1.6g의 화합물 31 (100%).
제조예 A4. a
중간체 32
의 제조
1, 4-디클로로-2-부텐 (0.03 mol)을 CH2Cl2(75 ml)중 1-(2-나프틸메틸) 피페라진 (0.025 mol) 및 NaHC03(0.025 mol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 더욱 많은 CH2Cl2으로 세척하고 유기 용액을 10% Na2CO3용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOAc/2-프로판)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.4 g의 중간체 32 (43%).
제조예 A4. b
중간체 33
의 제조
톨루엔 (75 ml)중 NS(0.0546 mol) 및 t-부틸아민 (0.0983 mol)용액을 Dean-Stark 물 분리기를 사용하여 24시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 증류(bp at 0.5 mm Hg: 75 C)에 의해 정제하였다. 수율: 8.1 g의 중간체 33 (72%).
제조예 A4. c
중간체 34
의 제조
N2 대기하의 반응. n-BuLi (0.014 mol)을 무수 THF(25 ml)중 중간체 33 (A4. a에 따라 제조) (0.0125 mol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.0012 mol) 용액에 적가하고 -78℃에서 교반하였다. 혼합물을 -10℃에서 3시간동안 교반하였다. 무수 THF(25 ml)중 중간체 32 (A4. b에 따라 제조) (0.0083 mol) 용액을 -10℃에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 NH4Cl (10%)로 퀸칭하고 유기층을 분리하였다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수율: 5.6 g의 중간체 34 (100%)
제조예 A4. d
중간체 35
의 제조
NaHC03(0.015 mol) 및 하이드록실아민 (0.0125 mol)을 무수 에탄올(50 ml)중 중간체 34 (A4. c에 따라 제조) (0.0083 mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. CH2Cl2를 가하고 고체를 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 10% Na2CO3및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/EtOAc/2-프로판)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.9 g의 중간체 35 (24%).
제조예 A5. a
화합물 36
의 제조
1,4-디옥산 (5 ml)중 A (0.029 mol) 및 중간체 5 (A1. e에 따라 제조)(0.0058 mol) 혼합물을 6시간동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2-97/3)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 3.3 g의 중간체 36
제조예 A5. b
화합물 37
의 제조
CHCL3(50 ml)중 중간체 36 (A5. f에 따라 제조) (0.0071 mol) 용액에 트리플루오로아세트산 (11.7 ml)을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 10℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 50% NaOH을 사용하여 추가로 알칼리화하였다. 이 혼합물을 추출하고 추출물의 용매를 증발시켰다. 수율: 2.5 g의 중간체 37 (정량적 수율; 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용된다).
B. 최종 화합물의 제조
제조에 B1. a
화합물 1
의 제조
중간체 5 (A1. e에 따라 제조) (0.0291 mol) 및 1- (3- 페닐-2-프로페닐)-피페라진(0.0582 mol)의 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 물로 세척하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH30H 95/5) 및 실리카셀사에서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH30H 80/20)로 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 이 분획을 Chiralpak AD 상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(용리제 : C2H50H/CH3CN 90/10)에 의해 그의 광학 에난티오머로 분리하였다. (B)-에난티오머 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 염산염 (1: 2)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 2.47 g의 화합물 1.
제조예 B 1. b
화합물 2
의 제조
중간체 5 (A1. e에 따라 제조) (0.0044 mol) 및 (3-페닐2-프로페닐)-피페라진 (0.0087 mol) 혼합물을 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5), 이어서 실리카겔상의 고성능 액상 크로마노그래피 (용리제: CH2Cl2/CH30H 96/4)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.4 g) 디에틸 에테르로 처리한 후 건조시켰다. 수율: 1.2 g의 화합물 2 (60%).
제조예 B 1. c
화합물 3
의 제조
디옥산 (30 ml)중 중간체 6 (0.00227 mol), (E) 1-(2-메틸-3-페닐-2- 프로페닐) 피페라진 (0.00273 mol) 및 NaHC03(0.00455 mol) 혼합물을 48시간동안 교반하고 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 99/1), 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/CH30H 99.5/0.5 내지 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.17 g의 화합물 3.
제조예 B 1. d
화합물 4
의 제조
디옥산 (lOml)중 중간체 8 (에 따라 제조A1. h) (0.0058 mol) 및
(0.0116 mol)의 혼합물을 8시간동안 교반하고 환류시킨 후 실온에서 밤새도록 교반한 후, 18시간동안 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 H20로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/MeOH 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리한 후 건조시켰다. 수율: 0. 9g의 화합물 4 (33%).
제조예 B1. e
화합물 5
의 제조
1,2-디클로로에탄 (20ml)중 중간체 10 (A1. i에 따라 제조) (0.0029 mol),
(0.0058 mol), OH (0.48g) 및 (AcO)3BHNa (0.4g)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 H2O로 처리하고 추출하였다. 분리된 유기층의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리한 후 건조시켰다. 수율: 1.07g의 화합물 5 (82%).
제조예 B l. f
화합물 6
의 제조
클로로포름 (10 ml)중 화합물 3 (실시예. B1에 따라 제조) (0.00020 mol), 아세틸클로라이드 (0.00024 mol) 및 Et3N (0.00061 mol)의 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토트론상에서 CC-TLC(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3; 이어서 99/1)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.022 g의 화합물 6.
제조에 B1. g
화합물 7
의 제조
화합물 8
의 제조
화합물 2 (B1. b에 따라 제조) (0.0022 mol)을 분리하고 Chiralpak AD상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제 : C2H5OH/CH3CN 90/10)에 의해 그의 광학 에난티오머로 정제하였다. 두개의 분획 그룹을 회수하고 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 1.5 g의 분획 1 (LCI 순도: > 99.5%) 및 1.5 g의 분획 2 (LCI 순도: > 99.5%). 분획 1을 헥산으로 처리하여 결정하고 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 1.08 g의 화합물 화합물 7 (지방성 고체(grease solid)). 분획 2를 EtOAc으로 처리하여 결정하고 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.54 g의 8 (지방성 고체).
제조예 B2. a
화합물 9
의 제조
1,4-디옥산 (2.5 ml)중 중간체 24 (A2. e에 따라 제조) (0.0022 mol), 1- (2-나프탈레닐메틸)-피페라진, (0.0044 mol) 및 KI (촉매량)의 혼합물을 밤새도록교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH30H 98/2), 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 96/4)에 의해 정제하였ㅅ다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 처리하고 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.3 g의 화합물 9 (30%).
제조예 B2. b
화합물 10
의 제조
N2대기하의 반응. 무수 THF(3 ml) 중 화합물 9 (B2. a에 따라 제조) (0.0012 mol) 및 18-크라운-6 (촉매량)의 용액을 무수 THF(2 ml)중 NaH, 60% (0.0018 mol) 용액에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 아세틸클로라이드 (0.0013 mol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 수성 NH4Cl로 처리하고 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH 98/2), 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.26 g의 화합물 10 (52%).
제조예 B 3a
화합물 11
의 제조
DMF (15 ml)중 중간체 31 (A3. g에 따라 제조) (0.0045 mol), (E)- (3-클로로-2-메틸-1-프로페닐)-벤젠 (0.0037 mol) 및 K2CO3(0.0037 mol)의 혼합물을 2시간동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 후CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 98/2)에 의해 다시 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.34 g의 화합물 11 (20%).
제조예 B3. b
화합물 12
의 제조
화합물 13
의 제조
화합물 11 (B3. a에 따라 제조) (0.00605 mol)을 Chiralcel OJ상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: 헥산/MeOH/EtOH 20/24/56)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율 : 분획 A 및 B. 분획 A를 RP BDS C18상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: (H20/CH3CN (90/10)중 0.5% NH40Ac)/MeOH 70/30)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 유기 용매를 증발시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 수율: 0.69g의 화합물 12. 분획 B를 RP BDS C18상에서 고성능 액체 크로마토그래피(용리제: (H20/CH3CN (90/10)중 0.5% NH40Ac/MeOH 70/30). 순수한 분획을 회수하고 유기 용매를 증발시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산에서 교반하고 침전물을 여과하였다. 수율: 0.67g의 화합물 13.
제조예 4
화합물 14
의 제조
Quest 210 합성기(Argonaut Technologies, San Carlos, USA)를 사용하여 고체상에서 수행되는 반응. N, N-디이소프로필에틸아민 (0.0036 mol)을 아세토니트릴 (4 ml)중
(0.0006 mol)의 현탁액에 가하였다. 1- (2-클로로페닐메틸) 피페라진 (0.0012 mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 20시간동안 80℃에서 교반하였다.이어서, 각 반응 베쓸을 여과하고여액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.102 g의 화합물 14
제조예 B5. a
화합물 15
의 제조
MIK (15 ml)중 중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.0036 mol), 2- (브로모메틸) 나프탈렌 (0.0055 mol) 및 K2CO3(0.0055 mol)의 혼합물을 100℃에서 24시간동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 물로 세척한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 고성능 액상 크로마노그래피 (2 x) (I) 용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5; (II) 용리제: CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.2 g의 화합물 15 (11%).
제조예 B5. b
화합물 16
의 제조
화합물 17
의 제조
화합물 15(B5. a에 따라 제조) (0.0106 mol)을 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 헥산/C2H50H 구배 30/70 내지 0/100; 칼럼: CHIRALPAK AD 1000Å 20μm 디ACEL)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 두개의 순수한 분획을 회수하고 그의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH30H에 용해시키고 염산염 (1: 2)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 수율: 2.08g의 화합물 16 (36%) 및 2.19g의 화합물 17(38%).
제조예 B6
화합물 18
의 제조
1, 2-디클로로에탄 (30 ml)중 중간체 7 (A1. g에 따라 제조) (0.0045 mol), 2-메틸-3- (3-티에닐)-2-프로페날(0.00675 mol), NaBH(OAc)3(0.00675 mol) 및 HOAC(2 방울)의 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액를 가하고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 97/3), 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 99/1 내지 98/2)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.965 g의 화합물 18 (46% ; 3%의 (Z) 이성체 또한 포함).
제조예 B7
화합물 19
의 제조
1,2-디클로로에탄 (30ml)중 중간체 10 (A1. j에 따라 제조) (0.003 mol), 4-클로로벤즈알데히드 (0.0045 mol) 및 (AcO)3BHNa (0.0045 mol) 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하고 환류시켰다. NH4Cl 포화수용액을 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(MeOH/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 침전시켰다. 수율: 1.180g의 화합물 19 (57%).
제조예 B8
화합물 20
의 제조
무수 CH30H(8 ml)중
(0.00036mol), 2-메틸벤즈알데히드 (0.00108 mol) 및 CH30H중 30% NaOCH3(0.00108 mol)의 혼합물을 65℃에서 16시간동안 교반하였다(Quest 210 합성기(Argonaut Technologies, San Carlos, USA)를 사용하여 고체상에서 수행되는반응). 혼합물을 여과하고 여액을 HPLC(용리제: CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.032 g의 화합물 20.
제조예 B9
화합물 21
의 제조
N2대기하의 반응. 용액 LiAlH4, 1 M/THF (0.8 ml)을 -20℃에서 교반하였다. AlCl3(0.0009 mol)을 1분량 가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 10분동안 교반하였다. 무수 THF(5 ml)중 중간체 12 (A1.l에 따라 제조) (0.0008 mol)의 용액을 적가하고 생성된 반응 혼합물을 1시간동안 -20℃에서 교반하였다. 이어서, NH4Cl 포화 수용액을 주의하여 가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하였다. 잔류물(0.13 g)을 CC-TLC Chromatotron (용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.09 g의 화합물 21 (30%).
제조예 B 10
화합물 22
의 제조
N2흐름하에 반응. 무수 CH30H(20 ml)중 중간체 13 (A1. m에 따라 제조) (0.001 mol) 혼합물을 실온에서 교반하였다. CH30H중 30% NaOCH3(0.002 mol)을 가하였다. 5-인단카복스알데히드 (0.002 mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 20% NH4Cl를 가하고 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피 및 CC-TLC(용리제 : CH2Cl2/CH30H 98/2)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율 : 0.035 g의 화합물 22 (7.2%, 연갈색 고체).
제조예 B 11
화합물 23
의 제조
톨루엔 (20ml)중 중간체 15 (A1. o에 따라 제조) (0.00136 mol), 2 (트리메틸스탄닐) 피리딘 (0.0027 mol) 및 Pd(PPh3)4(0.00013 mol) 혼합물을 100℃으로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. H20를 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 회수하고, H20 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/MeOH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Chromatotron상에서 CC-TLC(용리제: CH2Cl2/MeOH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.044g의 화합물 23 (연갈색 고체, 7%).
제조예 B12
화합물 24
의 제조
N2대기하의 반응. n-BuLi, 2.5M/헥산 (0.0062 mol)을 THF (20 ml)중 (p-플루오로벤질) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.0062 mol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. THF (20 ml)중 중간체 11 (A1. k에 따라 제조) (0.00514 mol) 용액을 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 물을 가하고 이 혼합물을 Et20로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3), 이어서 HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 99/1)에 의해 정제하여 (E)/ (Z) 이성체로 분리하였다. 두개의 분획 그룹 회수하고 그의 용매를 증발시켰다. 수율: 0.651 g의 화합물 24 (26%, (E)).
제조예 B13
화합물 25
의 제조
수지
(0.0016 mol; 1.5 mmole/g)을 THF에 현탁시켰다. 1.6 M BuLi (0.0015 mol)를 가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과 잔류물(수지)을 무수 THF (3 x)로 세척하였다. 수지를 THF (5 ml)에 현탁시켰다. 중간체 19 (A1. s에 따라 제조) (0.0004 mol)를 가하고 반응 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용HPLC(용리제: CH2Cl2/(CH30H/NH3) 97/3)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율 : 0.168 g의 화합물 25.
제조예 B 14
화합물 26
의 제조
HOAC(50 ml)중 중간체 16 (A1. p에 따라 제조) (0.0025 mol), 벤젠아민 (0.0028 mol) 및 NaBH4(0.0028 mol) 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반하였다. NH40H 수용액을 가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 99/1), 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 98/2)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.181 g의 화합물 26 (15%).
제조예 B 15
화합물 27
의 제조
(0.0018 mol)를 무수 THF(10 ml)중 중간체 17 (에 따라 제조A1. q) (0.0012 mol), 3-플루오로페놀 (0.0018 mol) 및 PPh3, pol.(0.0024 mol) 용액에 N2대기하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 CH2Cl2및 CH30H로 세척하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/EtOAc 2/1 및 CH2Cl2/CH30H 96/4), 이어서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 97/3)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 수율: 0.29 g의 화합물 27 (50%).
제조예 B16
화합물 28
의 제조
NaCIO (4%) (0.005 mol)을 CH2Cl2(10 ml)중 중간체 35 (A4. d에 따라 제조) (0.002 mol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. Et3N (0.004 mol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO3(10%)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제 : EtOAc 및 CH2Cl2/CH30H 95/5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 디칼라이트를 통해 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에 용해시키고 염산염 (1: 2)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 2-프로판 및 디에틸에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.15 g의 화합물 28 (15%).
제조예 B17
화합물 29
의 제조
디옥산 (40 ml)중 중간체 37 (A5. g에 따라 제조) (0.006 mol) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌 (0.003 mol) 용액을 100℃에서 6시간동안 교반한 후 밤새도록 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3수용액으로 처리한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 분리된 유기층을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 단 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH30H 95/5 및 90/10 및 CH2Cl2/ (CH30H/NH3) 95/5)에 의해 정제하였다. 생성된 분획을 회수하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.49 g) 디에틸 에테르로 처리한 후 건조시켰다. 수율: 0.8 g의 화합물 29 (53%).
하기 표(표 1-5)에서 화합물 번호는 상기 실시예중 어느 하나에 따라 제조된것으로 주어진다. 모든 화합물은 또한 그의 약물학적 활성에 대하여 시험되었다.
표 1
:
표
표 2A:
_ 표
표 2B
표 2C
표 3A
표 3B
표 3C
표 4
표 5
C. 약물학적 실시예
실험예 C1 : α 2 -아드레날린 수용체 서브타입 및 5-HT 전달체에 대한 결합 시험
일반
화학식(I)의 화합물과 hα2-수용체 및 h5-HT- 전달체의 상호작용을 시험관내 라디오리간드 결합 시험에서 평가하였다. 일반적으로, 특정 수용체 또는 전달체에 대하여 높은 결합 친화성을 갖는 저농도의 라디오리간드를 완충 매질중 특정 수용체 또는 전달체가 풍부한 조직 표본의 샘플 또는 클로닝된 인간 수용체를 발현하는 세포 표본과 함께 인큐베이션시켰다. 인큐베이션하는동안, 라디오리간드는 수용체 또는 전달체에 결합하였다. 결합이 평형에 도달하였을 때, 수용체 결합 방사능을 비결합 방사능과 구분하고, 수용체- 또는 전달체-결합 활성을 측정하였다. 시험 화합물과 수용체 사이의 상호작용을 비교 결합 시험에서 평가하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 수용체- 또는 전달체 표본 및 라디오리간드를 포함하는 인큐베이션 혼합물에 가하였다. 시험 화합물은 그의 결합 친화성 및 그의 농도에 비례하여 라디오리간드의 결합을 저해하였다. hα2A, hα2B및 hα2C수용체 결합을 위한 라디오리간드는 [3H]-라울울신이고 h5-HT 전달체에 대한 것은 [3H]-파록세틴이었다.
세포 배양액 및 막 표본
인간 아드레날린-α2A-, -α2B또는 α2C수용체 cDNA로 형질감염된 안정된 CHO 세포를 10 % 열 불활성 우태아 혈청(Life Technologies, Merelbeke-Belgium) 및 항생제(100 IU/ml 페니실린 G, 100μg/ml 스트렙토마이신 설페이트, 110 μg/ml 피루브산 및 100 μg/ml L-글루타민)으로 보충된 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)/Nutrient 혼합물 Ham's F12 (비 1 : 1)(Gibco, Gent-Belgium)에서 배양하였다. 회수 1일전, 5 mM 소듐부티레이트로 세포를 유도하였다. 80-90 % 융합시, Ca 및 Mg+2이 없는 인산 완충처리된 염수에서 세포를 스크랩핑하고 10분동안 1500 x g에서 원심분리하여 세포를 회수하엿다. 세포를 Tris-HCl 50 mM에서 Ultraturrax 균질기를 사용하여 균질화하고 10분동안 23,500 x g에서 원심분리하였다. 펠릿을 재현탁에 의해 1회 세척하고 재균질화시키고 최종 펠릿을 Tris-HCl로 재현탁시키고 1mL의 분취량으로 나누고 -70℃에 저장하였다.
α 2 -아드레날린 수용체 서브타입에 대한 결합 시험
막을 해동시키고 인큐베이션 완충액(글리클리글리신(glycylglycine) 25 mM, pH 8.0)에서 재균질화하였다. 총 용량 500㎕중, 2-10μg 단백질을 경쟁자를 포함하거나 포함하지 않고 [3H]-라울울신 (NET-722) (New England Nuclear, USA) (1 nM 최종 농도)과 함께 60분동안 25℃에서 인큐베이션시킨 후 Filtermatel96 수집기 (Packard, Meriden, CT)를 사용하여 GF/B 필터상에서 신속하게 여과하였다. 필터를 빙냉 세정 완충액(Tris-HCl 50 mM pH 7.4)으로 완전하게 세정하였다. 필터-결합 방사능을 Topcount (Packard, Teriden, CT)에서 섬광 계수에 의해 측정하고 결과를 분단 계수(cpm)으로 나타내었다. 비-특정 결합은 hα2A- 및d hα2B수용체에 대하여 1μM 옥시메타졸린 및 hα2C수용체에 대하여 1 μM 스피로옥사트린의 존재에서 측정하였다.
5-HT 전달체에 대한 결합 시험
인간 혈소판 막(Oceanix Biosciences Corporation, Hanover, MD, USA)을 해동시키고 완충액(Tris-HCl 50 mM, 120 mM NaCl 및 5 mM KCl)에 희석히고 Ultraturrax 균질기로 신속하게(최대 3s) 균질화하였다. 총 용량 250㎕중, 50-100μg 단백질을 경쟁자를 포함하거나 포함하지 않고 [3H]-파록세틴(NET-869) (New England Nuclear, USA) (0.5 nM 최종 농도)과 함께 60분동안 25℃에서 인큐베이션시켰다. Filtermate l96 수집기 (Packard, Meriden, CT)를 사용하여 0.1% 폴리에틸렌 아민으로 앞서-적신 GF/B 필터상에서 인큐베이션 혼합물을 신속하게 여과하여 인큐베이션을 정지시켰다. 필터를 빙냉 세정 완충액으로 완전하게 세정하고 필터상의 방사능을 Topcount 액체 섬광 계수기(Packard, Meriden, CT)에 의해 계수하였다. 데이타는 cpm으로 나타내었다. 이미프라민(1μM 최종 농도)을 사용하여 비특정 결합을 측정하였다.
데이타 분석 및 결과
화합물 존재의 분석으로부터의 데이타를 시험 화합물의 부재하에 측정된 총 결합의 퍼센트로서 계산하였다. 총 결합 퍼세튼에 대한 시험 화합물의 농도의 로그 값을 플라팅하는 저해 곡선을 자동적으로 생성하고, S자형 저해 곡선을 비선형 회귀를 사용하여 피팅하였다. 시험 화합물의 pIC50값을 각 곡선으로부터 유도하였다.
화학식(I)에 따른 모든 화합물은 적어도 hα2A위치 (자주는 아니지만 hα2B및 hα2C위치 또한) 및 동시에 5-HT 전달체 위치에서 농도-의존 방식으로 10-6M 및10-9M 범위의 시험 농도에서 50 % (pIC50)의 저해율을 가져왔다. 화학식(I)의 다양한 대부분의 일례를 포함하는 선택된 번호의 화합물에 대하여, 시험관내 연구 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6: 시험관내 시험의 결과(일부)(pIC50값). n. d.: 측정되지 않음
실험예 C2 :α 2 -아드레날린수용체 길항작용 및 세로토닌 (5-HT) 재흡수 저해활성에 대한 생체내 시험.
A. 메데토미딘-시험
메데토미딘 (0.10 mg/kg, i. v.)-유도된 직립 소실의 개시 및 종결을 밤새도록 굶긴 Wiga 수컷 래트(200-250 g)에서 기록하였다. 직립 소실의 세기를 스코어하였다: 0 = 정상적인 행동, 1 = 미세한 조화운동불능, 2 = 현저한 조화운동불능, 3 = 5분간의 직립 소실. 표준 조건하에, 시험 화합물 또는 용매를 메데토미딘에 앞서 1시간전에 투여하였다(s. c. 또는 p. o.). 약물-유도성 길항작용에 대한 기준: (1) 직립 소실의 길항작용: 지속기간 = 0 분 (1.4% 위양성 대조군; n = 74) (2) 조화운동불능의 역전: 스코어 < 2 (0% 위양성). 약물-유도성 효능에 대한 기준: 120분 이상의 기간동안 직립반사 소실 (0% 위양성). 중추적으로 작용하는 α2-아드레날린수용체 길항제 또는 행위 자극제 는 직립 소실을 길항시키고; 진정제 화합물이 연장시킬 수 있다.
하기를 관찰하였다: 직립 소실의 개시(분), 직립 소실의 종결(분) 및 직립 소실의 세기(스코어 0-4). s. c. (용액) 또는 p. o. (현탁액)을 각각 투여하고 1시간 후에 관찰을 하였다. 출발 투여량은 10 mg/kg이었다(참조: Berger, U. V., Grzanna, R., Molliver, M. E., Exp. Neurol. 103,111-115 (1989), Fuller, R. W., Perry, K. W., Molloy, B. B., Eur. J. Pharmacol. 33,119-124 (1975) and Lassen, B. J., Psvchopharmacol. 57, 151-153 (1978)).
B. pCA-시험
Male Wiga 래트를 사용하였다(체중: 200 20 g). 시험 화합물 또는 용액을 투여하고 1시간 후 pCA 용액을 피하 주사(5 mg/kg; 10 ml/kg)하였다. pCA 주사하고 45분후, 5분 간격으로 연속 3회에 걸쳐(pCA 투여후 45에서 출발, 50 및 55분) 두부-연축 (HTW)을 계수하고 흥분(EXC)을 스코어링하였다. 훈련받은 관찰자가 세기 크기에 따라 스코어링하였다: 0 = 없거나 분명치 않음, 1 = 존재, 2 = 현저, 3 = 최대. 통계학적 분석을 위해, 15분동안 관찰 시간동안 계수된 두부-연축을 누적시켰다. 다른 현상에 대하여 3회의 5분 간격의 중앙값을 사용하였다.
s. c. 또는 p. o. 투여 1시간 후 표준 관찰을 수행하였다. 출발 투여량은 통상 10 mg/kg이었다. 최초로 투여량을 2마리의 동물에 투여하였다. 적어도 하나의관찰에 대하여 두마리 모두 활성을 나타내는 경우, 화합물은 활성인 것으로 간주되었고 시험을 4배 낮은 투여량으로 반복하였다. 활성이 두마리중 한마리에서만 관찰될 때 추가의 동물을 시험하였다. 활성이 이 추가의 동물에서 발견될 때, 화합물 또한 활성인 것으로 간주되었고 시험을 4배 낮은 투여량으로 반복하였다. 모든 다른 경우에서 화합물은 특정 시간-경로-투여량에서는 불활성인 것으로 간주되었다(침조: Janssen, P. A. J., Niemegeers, C. J. E., Awouters, F., Schellekens, K. H. L., Megens,A. A. H. P., Meert, T. FJ. Pharmacol. Exp. Therap. 244,685-693 (1988)).
결과
다수의 본 발명의 화합물은 10 mg/kg (최소 유효 투여량) 이하로 메데토미딘 시험 및 pCA-시험에서 중추적 활성을 보였다.
실시예 C3: I 35 SIGTPγS 결합 분석
hα2A아드레날린수용체 발현 CHO 세포주의 막을 해동시키고 20 mM Hepes 완충액에서 재균질화하였다. 인큐베이션 배지는 95 웰 플레이트의 웰당 20 mM Hepes 완충액, pH 7.5, 1 M GDP, 3 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.25 nM [35S] GTPγS 및 10μg 단백질로 구성된다. 길항제 및 참조 작용제 노르아드레날(3μM)을 [35S] GTPγS 20분전에 가하였다. GF/B 필터를 통해 신속하게 여과하여 인큐베이션(20 분, 37 C)을 종결하고 액체 섬광 계수에 의해 결합을 측량하였다.
결과
GTPγS 결합 분석에서 평가된 본 발명의 모든 화합물은 10μM 이하까지 hα2A수용체에 대하여 [35S] GTPγS 결합의 현저한 증가를 보이지 않았다. 본 분석에서 평가받은 모든 화합물은 노르아드레날-유도성 [35S] GTPγS 결합의 증가를 저해함으로써 이 수용체의 그의 길항적 성질을 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그의 입체화학적 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태:
    상기 식에서,
    X는 CH2, N-R7, S 또는 0이고;
    R7은 수소, 알킬, 페닐, 페닐알킬, 알킬카보닐, 알킬옥시카보닐 및 모노- 및 디알킬아미노카보닐(페닐 및 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 할로 원자로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R1및 R2는 각각 서로로부터 독립적으로 수소, 하이드록시, 시아노, 할로, OS02H, OS02CH3, 페닐, 페닐알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시알킬옥시, 테트라하이드로푸라닐옥시, 알킬카보닐옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬카보닐옥시, 피리디닐카보닐옥시, 알킬카보닐옥시알킬옥시, 알킬옥시카보닐옥시, 알케닐옥시, 알케닐 카보닐옥시 및 모노- 및 디알킬아미노알킬옥시(알킬 및 아릴 라디칼은 임의로 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    R1및 R2는 함께 -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2- 및 -O-CH2-CH2-O-로 구성된 그룹으롭 선택되는 2가 라디칼 -R1-R2-를 형성할 수 있고;
    a 및 b는 비대칭 중심이고;
    (CH2)m은 m개의 탄소 원자의 직쇄 탄화수소 쇄이고, m은 1 내지 4 범위의 정수이며;
    Pir은 화학식(IIa), (IIB) 또는 (IIc)중 어느 하나에 따른 임의로 치환된 라디칼이며;
    여기에서,
    각 R8은 서로로부터 독립적으로 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로 및 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    n은 1 내지 5범위의 정수이고;
    R9는 수소, 알킬 및 포르밀로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R3은 임의로 치환되고 부분적으로 또는 완전하게 수소화된 1 내지 6개 원자 길이의 탄화수소 쇄와 함께 임의로 치환된 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템(여기에서, 환 시스템은 Pir 라디칼에 결합하고 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다)을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R3이 화학식(III)중 어느 하나에 따른 라다칼인 것을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서,
    d가 단일 결합인 경우 Z는 -CH2-, -C(=O)-, -CH (OH)-, -C(=N-OH)-, -CH(알킬)-, -O-, -S-, -S(=O), -NH- 및 -SH-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼이거나; d가 이중 결합인 경우 Z는 식 =CH- 또는 =C(알킬)-의 3가 라디칼이며;
    A는 페닐, 피라닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 옥사디아졸릴 및 이속사졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 5- 또는 6-원 방향족 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고;
    p는 0 내지 4 범위의 정수이고;
    q는 0 내지 7 범위의 정수이고;
    R4는 수소, 알킬, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 할로 및 시아노(알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 R4와 동일하거나 ;
    R4및 R5는 함께 -CH2-, =CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -NH-, =N-, -S-, - CH2N(-알킬)-, -CH=N-, -CH20- 및 -OCH2-의 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼 -R4-R5-을 형성할 수 있고;
    각 R6은 서로로부터 독립적으로, 수소, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로, 카복실, 알킬, 페닐, 알킬옥시, 페닐옥시, 알킬카보닐옥시, 알킬옥시카보닐, 알킬티오, 모노- 및 디알킬아미노, 알킬카보닐아미노, 모노- 및 디알킬아미노카보닐, 모노- 및 디알킬아미노카보닐옥시, 모노- 및 디알킬아미노알킬옥시(알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 하이드록시 또는 할로 원자 또는 아미노 그룹으로 임의로 치환된다)로 구성된 그룹으로부터 선택되거나;
    두개의 인접한 라디칼 R6은 함께 -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-C(=O)-, -O-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=N-, -CH=CH-N=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-C(=O)- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-의 그룹으로부터 선택되는 2가 라디칼 -R6-R6-을 형성할 수 있고;
    R10은 수소, 알킬, 페닐알킬 및 페닐의 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제 2항에 있어서, X=O 또는 NH이고; R1및 R2모두 알킬옥시이며; m = 1이고; Pir은 R8은 수소이고 n = 4인 화학식 (IIa)에 따른 라디칼이며; R3은 Z는 =CH-이고, d는 이중 결합이며, A는 페닐환이고, R4는 알킬이고 R10은 수소인 화학식(IIIb)에 따른 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 의약 용도로서의 화합물.
  5. 생체내에서 분해되어 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 따른 화합물을 생성하는 화합물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제 6항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 우울증, 불안증 및 체중장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물의 용도.
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물 및 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 우울증, 불안증 및 체중장애의 치료에서 효능 및/또는 작용의 개시를 개선하기 위한 약제의 제조를 위한 제 9항의 약제학적 조성물의 용도.
  11. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물 및 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 우울증, 불안증 및 체중장애 치료 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물의 용도.
  12. 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물을 동시 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 우울증, 불안증 및 체중장애 치료 약제를 제조하기 위한 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용도.
  13. 우울증, 불안증 및 체중장애의 치료에서 효능 및/또는 작용의 개시를 개선하기 위한 제 9항의 약제학적 조성물의 용도.
  14. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물 또는 제 5항의 화합물 및 항우울제, 항불안제 및 항정신병제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제 9항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  15. 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V) 또는 화학식(VII)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
  16. 화학식(IV)의 화합물(3,3a, 4,5-테트라하이드로나프토[1, 2-c] 이이속사졸-3-아세트산은 제외한다):
    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 m은 화학식(I)에 정의된 바와 같고, L은 이탈 그룹이다.
  17. 화학식(VIII)의 화합물:
    상기 식에서,
    R1, R2, X 및 m 및 R8은 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
  18. 제 16항에 있어서, L이 OSO2C6H4(CH3), OSO2CH3, Cl, Br 및 I의 그룹으로부터 선택되는 화합물.
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