ES2319539T3 - Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina. - Google Patents

Compuestos heterociclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina. Download PDF

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Xiaohu Deng
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Dale A. Rudolph
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Abstract

Un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (II):** ver fórmula** en al que m es 1 ó 2; p es 1 ó 2, con la condición de que cuando m es 1, p no sea 1; q es s 0 ó 1; r es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R 3 es -alquilo C 1-4, alilo, propargilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C 1-3, -OH o halo; Ar es un anillo arilo o heteroarilo seleccionado el grupo que consiste en: a) fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R r o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C 1-4O-, -(CH 2) 2-3NH-, -(CH 2) 1-2NH(CH 2)-, -(CH 2) 2-3N(alquil C 1-4)- o -(CH 2) 1-2N(alquil C 1-4) (CH2)-; R r se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -Oalquenilo C3-6, -alquinilo C2-6, -Oalquinilo C3-6, -CN, -NO2, -N(R y )R z (donde R y y R z se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-6), -(C=O)N(R y )R z , -(N-R t )COR t , -(N-R t )SO2alquilo C1-6 (donde R t es H o alquilo C 1-6), -(C=O) alquilo C 1-6, -(S=(O) n)-alquilo C 1-6 (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO 2N(R y )R z , -SCF 3, halo, -CF 3, -OCF 3, -COOH y -COOalquilo C 1-6; y b) tiofenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R r ; ALK es un alquileno C1-8, alquenileno C2-8, alquinileno C2-8 o cicloalquenileno C3-8, ramificado o no ramificado, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -Oalquilo C 1-6, -Ocicloalquilo C 3-6, -CN, -NO 2, -N(R a )R b (donde R a y R b se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6), -(C=O)N(R a )R b , -(N-R c ) COR c , -(N-R c )SO2alquilo C1-6- (donde R C es H o alquilo C1-6), -(C=O)alquilo C1-6, -(S=(O)d)-alquilo C1-6 (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO2N(R a )R b , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo C 1-6; CYC es hidrógeno o un anillo arilo o heteroarilo, carbocíclico, heterocíclico, seleccionado entre el grupo que consiste en: i) fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R q o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C 1-4O-, -(CH 2) 2- 3NH-, -(CH 2) 1-2NH(CH 2)-, -(CH 2) 2-3N(alquil C 1-4)- o -(CH 2) 1-2N (alquil C 1-4)(CH 2)-; R q se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C 1-6, -Oalquilo C 1-6, -cicloalquilo C3-6, -Ocicloalquilo C3-6, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -NO2, -N(R a )R b (donde R a y R b se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, o R a y R b pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C 1-4), teniendo opcionalmente un carbono sustituido con -OH y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R a )R b , -(N-R c )COR c , -(N-R c )SO2alquilo C1-6 (donde R c es H o alquilo C1-6 o dos R c en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -N-(SO 2alquilo C 1-6) 2, -(C=O)alquilo C 1-6, -(S=(O) d)alquilo C1-6 (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO2N(R a )R b , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo C1-6; ii) fenilo o piridilo condensado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de tres miembros para formar un anillo aromático condensado de cinco miembros, donde el resto tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C 1-4) y donde el resto tiene hasta un átomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R q ; iii) fenilo condensado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de cuatro miembros para formar un anillo aromático condensado de seis miembros, donde el resto tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R q ; iv) naftilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R q ; v) un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C 1-4), que tiene hasta un heteroátomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R q y opcionalmente sustituido benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R q ; vi) un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R q y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono- o di-sustituido con R q ; vii) un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 3-8 miembros, teniendo donde dicho anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos miembros no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR q , teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, teniendo de 0 a 5 sustituyentes R q y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes donde el resto benzocondensado o piridocondensado tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R q ; y viii) un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos miembros no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR q , teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, formando el anillo heterocíclico condensado en dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional posible, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR q , que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo los anillos condensados de 0 a 5 sustituyentes R q ; R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquenil C3-7-alquilo C1-7 y cicloalquilo C4-7 benzocondensado, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R p ; R p se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -Oalquilo C 1-6, -cicloalquilo C 3-6, -Ocicloalquilo C 3-6, -CN, -NO 2, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(R s )R u (donde R s y R u se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-6, o pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C1-4) y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R s )R u , -(N-R v ) COR v , -(N-R v )SO 2alquilo C 1-6 (donde R v es H o alquilo C 1-6 o dos R v en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo C1-6, -(S=(O)n)-alquilo C1-6 (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO2N(R s )R u , -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COOalquilo C 1-6, donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores están opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -alquilo C1-6, -Oalquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(R a )R b (donde R a y R b se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6), -(C=O)N(R a )R b , -(N-R c )COR c , -(N-R C )SO2alquilo C1-6 (donde R c es H o alquilo C1-6), -(C=O)alquilo C1-6, -(S=(O)d)-alquilo C1-6 (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO 2N(R a )R b , -SCF 3, halo, -CF 3, -OCF 3, -COOH y -COOalquilo C 1-6; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas del mismo.

Description

Compuestos heterocíclicos condensados como moduladores del receptor de serotonina.
Campo de la invención
Por la presente invención se proporcionan compuestos que son moduladores del receptor de serotonina. Más particularmente, por la presente invención se proporcionan compuestos heterocíclicos condensados que son moduladores del receptor de serotonina útiles para el tratamiento de patologías mediadas por la actividad del receptor de serotonina.
Antecedentes de la invención
La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) es un neurotransmisor fundamental que causa efectos a través de una multiplicidad de receptores. Hasta la fecha, se han identificado al menos quince receptores de 5-HT diferentes, en gran medida como el resultado de la clonación de ADNc y estos receptores se han agrupado en siete familias (de 5-HT_{1} hasta 5-HT_{7}) (Hoyer, D. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (2002) 71, 533-554). De los quince receptores de 5-HT clonados catorce se expresan en el cerebro, la 5-HT está implicada en muchas patologías, particularmente afecciones del sistema nervioso central que incluyen; depresión, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastorno obsesivo compulsivo, disfunción del aprendizaje y la memoria, migraña, dolor crónico, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la temperatura, nocicepción, comportamiento sexual, secreción hormonal y cognición. La identificación de múltiples receptores de 5-HT ha proporcionado la oportunidad de caracterizar agentes terapéuticos existentes que se cree que actúan a través del sistema serotonérgico. Por consiguiente, esto ha conducido a la comprensión de que muchos fármacos tienen propiedades no selectivas (Roth, B. L. et al. Neuroscientist (2000) 6(4) 252-262). Por ejemplo, los fármacos antipsicóticos, clozapina, clorpromazina, haloperidol y olanzapina muestran afinidades por múltiples receptores de serotonina además de por otras familias de receptores. Se ha indicado un comportamiento similar para antidepresivos, que incluyen imipramina, nortriptilina, fluoxetina y sertralina. De forma similar, el agente contra la migraña sumatriptan muestra afinidad elevada por varios receptores de serotonina. Aunque la falta de selectividad contribuye con frecuencia a un efecto terapéutico favorable, también puede causar efectos secundarios indeseables y de limitación de dosis (Stahl, S. M. Essential Psychopharmacology, 2ª ed., Cambridge University Press, Cambridge, R.U., 2000). Por tanto, la inhibición de la captación de serotonina y norepinefrina junto con el bloqueo del receptor 5-HT_{2} es responsable de los efectos terapéuticos de los antidepresivos tricíclicos. Por el contrario, el bloqueo de los receptores de histamina H_{1}, muscarínicos y alfa-adrenérgicos puede conducir a sedación, visión borrosa e hipertensión ortostática respectivamente. Análogamente, se considera que los antipsicóticos atípicos, que incluyen olanzapina y clozapina, tienen efectos terapéuticos positivos atribuibles a sus acciones en los receptores 5-HT_{2}, D_{2} y 5-NT_{7}. A la inversa, su predisposición a efectos secundarios se debe a la afinidad por una variedad de receptores dopaminérgicos, serotonérgicos y adrenérgicos.
Por lo tanto, los ligandos más selectivos tienen el potencial de mejorar las farmacologías desafortunadas y proporcionar terapias nuevas. Aún más importante, la capacidad de obtener compuestos con selectividades de receptor conocidas proporciona la posibilidad de dirigir múltiples mecanismos terapéuticos y mejorar las respuestas clínicas con un fármaco único.
Sumario de la invención
La invención presenta un compuesto de fórmula (II):
1
en la que
m es 1 ó 2;
p es 1 ó 2, con la condición de que cuando m es 1, p no sea 1;
m+p es menor o igual a 4;
q es 0 ó 1;
r es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{3} es -alquilo C_{1-4}, alilo, propargilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-4}, -OH o halo;
Ar es un anillo arilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en:
a)
fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{r} o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C_{1-4}O-, -(CH_{2})_{2-3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquil C_{1-4})- o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1-4})(CH_{2})-;
R^{r}
se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -Oalquenilo C_{3-6}, -alquinilo C_{2-6}, -Oalquinilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)N(R^{y})R^{z}, -(N-R^{t})COR^{t}, -(N-R^{t})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{t} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=O)_{n})-alquilo C_{1-6} (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6}; y
b)
tiofenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{r};
ALK
es un alquileno C_{1-8}, alquenileno C_{2-8}, alquinileno C_{2-8} o cicloalquenileno C_{3-8}, ramificado o no ramificado, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{c})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{C} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6};
CYC
es hidrógeno o un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en:
i)
fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q} o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C_{1-4}O-, -(CH_{2})_{2-3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquil C_{1-4})- o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1-4})(CH_{2})-;
\quad
R^{q} se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -cicloalqui-lo C_{3-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, o R^{a} y R^{b} pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1-4}), teniendo opcionalmente un carbono sustituido con -OH, y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{c})SOalquilo C_{1-6} (donde R^{c} es H o alquilo C_{1-6} o dos R^{c} en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -N-(SO_{2}alquil C_{1-6})_{2}, -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6};
ii)
fenilo o piridilo condenado en dos miembros carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de tres miembros para formar un anillo aromático condensado de cinco miembros, donde el resto tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1-4}) y donde el resto tiene hasta un átomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R^{q};
iii)
fenilo condensado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de cuatro miembros para formar un anillo aromático condensado de seis miembros, donde el resto tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R^{q};
iv)
naftilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q};
v)
un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q} y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q};
vi)
un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q} y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q};
vii)
un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 3-8 miembros, donde dicho anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, que tiene opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, que tiene de 0 a 5 sustituyentes R^{q} y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes donde el resto benzocondensado o piridocondensado tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{q}; y
viii)
un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 4-7 miembros, donde dicho anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros heteroátomos no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y que tiene opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, formando el anillo heterocíclico condensado en dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional posible, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y donde los anillos condensados tiene de 0 a 5 sustituyentes R^{q};
R^{1}
se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}- alquilo C_{1-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquenil C_{3-7}-alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{4-7} benzocondensado, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{p};
\quad
R^{p} se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(R^{s})R^{u} (donde R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}, o pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1-4}) y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{s})R^{u}, -(N-R^{v})COR^{v}, -(N-R^{v})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{v} es H o alquilo C_{1-6} o dos R^{v} en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{n})-alquilo C_{1-6} (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{s})R^{u}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6}, donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores están opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{c})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{c} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6};
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas del mismo.
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De forma análoga, las formas isoméricas de los compuestos de fórmula (II) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas, se incluyen dentro de la presente invención, y la referencia en este documento a una de dichas formas isoméricas pretende referirse a al menos una de dichas formas isoméricas. Un especialista en la técnica reconocerá que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, por ejemplo, en una forma isomérica individual, mientras que otros compuestos pueden existir en forma de una mezcla regioisomérica.
La invención también presenta composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de patologías mediadas por los receptores de serotonina, particularmente los subtipos de receptores 5-HT_{7} y/o 5-HT_{2}.
Descripción detallada
Preferiblemente, m es 1.
Preferiblemente, m+p es 2 ó 3.
Preferiblemente, q es 1.
Preferiblemente, r es 0, 1 ó 2.
Preferiblemente, r es 4.
Preferiblemente, R^{3}, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, propargilo y bencilo.
Preferiblemente, R^{3} es metilo.
Ar específico puede seleccionarse entre el grupo que consiste en fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1,3]dioxol-4 ó 5-ilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-metiltiofen-3-ilo y 4-tetrazolilfenilo.
Preferiblemente, ALK, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, butileno, terc-butileno, pentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, alileno y prop-2-inileno.
ALK específico puede seleccionarse entre el grupo que consiste en metileno, trifluorometilmetileno, metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etileno, propileno, 3-metoxicarbonilpropileno, 3-carboxipropileno, butileno, terc-butileno, 4-hidroxibutileno, 4-metoxicarbonilbutileno, 4-carboxibutileno, pentileno, 5-hidroxipentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, prop-2-inileno, 2-dimetilaminoetileno y 2-cianoetileno.
Preferiblemente, CYC, opcionalmente sustituido, es hidrógeno o se selecciona entre el grupo que consiste en:
i)
fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 ó 7-ilo,
ii)
4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 ó 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 ó 7-ilo,
iii)
5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo,
iv)
naftilo,
v)
furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo,
vi)
piridinilo, N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1,5], [1,6], [1,7] o [1,8]naftiridin-2-, 3-, o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-, 3-, o 4-ilo,
vii)
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinonilo, indanilo, dihidroindolilo, oxindolilo, dihidropirrolopiridinilo, y
viii)
biciclo[4.1.0]heptano, octahidroindolilo, octahidroisoindolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidropirrolopiridinilo y octahidropirrolopirrolidinilo.
Más preferiblemente, CYC, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, indolilo, benzotiazolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, naftalen-1 ó 2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, piperidin-2,3 ó 4-ilo, 2-pirrolin-2, 3, 4 ó 5-ilo, 3-pirrolin-2 ó 3-ilo, 2-pirazolin-3, 4 ó 5-ilo, morfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, tiomorfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, piperazin-2, 3, 5 ó 6-ilo, pirrolidin-2 ó 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo y octahidroindolilo.
Más preferiblemente, CYC, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tetrahidropiranilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo y naftalen-1 ó 2-ilo.
CYC específico puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxi-3-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-carbometoxifenilo, 3-metanosulfonilamino-fenilo, 4-metanosulfonilamino-fenilo, 3-dimetanosulfonilamino-fenilo, 4-dimetanosulfonilamino-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-4 ó 5-ilo, tetrahidropiran-2,3 ó 4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-carboxietil-furan-2-ilo, naftalen-1 ó 2-ilo, 3,4-bisbenciloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo y 3,4-dihidroxifenilo.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6} benzocondensado, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{p}.
Más preferiblemente, R^{1}, opcionalmente sustituido con R^{p}, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
R^{1} específico puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, metoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, fenetilo, fenpropilo e hidroxietilo.
Se entiende que algunos compuestos indicados n este documento son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo, isómeros E y Z. La presente invención incluye todos estos isómeros ópticos, incluyendo estereoisómeros y mezclas racémicas, diastereómeros e isómeros geométricos que poseen una actividad que caracteriza a los compuestos de esta invención. Además, ciertos compuestos indicados en este documento pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. Se entiende que esta invención incluye todas estas formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de esta invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención que se han modificado para que puedan detectarse por alguna técnica analítica también están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden marcarse con elementos radiactivos tales como ^{125}I, ^{18}F, ^{11}C, ^{64}Cu y similares para su uso en formación de imágenes o para el tratamiento radiactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado con isótopos, tal como un compuesto marcado con isótopos de ^{18}F que puede usarse como una sonda en técnicas de detección y/o de formación de imágenes, tales como tomografía de emisión de positrones (PET) y tomografía computerizada de emisión de fotón único (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de la presente invención marcados con ^{18}F o ^{11}C pueden usarse como una sonda molecular en tomografía de emisión de positrones (PET) para estudiar trastornos mediados por serotonina. Otro ejemplo de dichos compuestos es un compuesto marcado con isótopos, tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio, que puede usarse en estudios cinéticos de reacción. Los compuestos descritos en este documento pueden hacerse reaccionar con reactivos radiactivos funcionalizados apropiados usando química convencional para proporcionar compuestos radiomarcados.
Las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo C_{2-10} o heterocíclico C_{2-10} no aromático), sales de adición de amino, sales de adición de ácidos, ésteres y amidas que están dentro de una proporción beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente eficaces y adecuados para el contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación o respuesta alérgica. Las sales de adición representativas para compuestos de fórmula (I) que muestran una funcionalidad básica incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Las sales de adición representativas para los compuestos de fórmula (I) que muestran una funcionalidad ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Estas sales pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trietilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en este documento como referencia.
Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen las obtenidas a partir de amoniaco, alquilaminas C_{1-6} primarias y di(alquil C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se obtienen a partir de amoniaco, alquilaminas C_{1-3} primarias y di(alquil C_{1-2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{5-7}, fenilo y fenilalquilésteres (C_{1-6}). Los ésteres preferidos incluyen ésteres metílicos.
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Los compuestos preferidos, que son pirazoles condensados 1-sustituidos, se seleccionan entre el grupo que consiste en:
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2
3
4
5
6
7
8 
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En otra realización de la presente invención, los compuestos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en:
9 
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En otra realización de la presente invención, los compuestos preferidos se seleccionan entre el grupo que consiste en:
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Las características y ventajas de la invención son evidentes para un especialista en la técnica.
Los compuestos heterocíclicos condensados de fórmula (II) pueden prepararse por varios esquemas de reacción. La preparación de compuestos de fórmula (II) se describe en los Esquemas 2, 3, 5 y 6. Los especialistas en la técnica reconocerán que ciertos compuestos se producen más ventajosamente por un esquema en comparación con los
otros.
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Esquema 2
11 
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Con respecto al Esquema 2, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XII). El resto amina de los compuestos de fórmula (XII) puede protegerse adecuadamente, mostrado por el sustituyente G, en forma de una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos tales como los descritos en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3ª ed.; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector preferido sería el grupo carbamato de t-butilo (Boc). La condensación de hidrazina con compuestos de fórmula (XII) en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol t-butílico a temperaturas de 20 a 80ºC formará compuestos de tipo (XIII). Un especialista en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (XIII) pueden existir en más de una forma de resonancia. Más específicamente, los compuestos de fórmula (XIII) son tautómeros con los 3-hidroxipirazoles correspondientes. Los compuestos tales como (XIII) pueden tratarse con un agente de alquilación tal como de fórmula (XIV) para producir compuestos de tipo (XV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo o bencilo (donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similar) en DMF, DMA, THF o etanol en presencia de una base tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, NaH, terc-butóxido potásico o Cs_{2}CO_{3} producirá compuestos de fórmula (XV). Un especialista en la técnica reconocerá que la alquilación de compuestos de fórmula (XIII) puede dar lugar a regioisómeros. Los compuestos de tipo (XV) pueden convertirse en un precursor para reacciones de acoplamiento catalizadas con un metal de transición, tal como Stille, Suzuki, Negishi u otra de las reacciones de acoplamiento conocidas por un especialista en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento con POCl_{3}, PCl_{3}, PCl_{5}, PBr_{3} o POBr_{3} puede producir los 3-halopirazoles correspondientes. Un método preferido implicaría tratamiento con un agente de triflación tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o N-feniltrifluorometanosulfonimida en DCE, CH_{2}Cl_{2}, THF o similar, en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina para proporcionar triflatos de pirazol de fórmula (XVI). El tratamiento de triflatos de fórmula (XVI) con un compuesto de organoboro de fórmula (XVII) en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{4}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PdCl_{2}(Po-tol_{3})_{2}, PdCl_{2}(dppe)
o PdCl_{2}(dppf) en un disolvente tal como THF, 1,4-dioxano, DMA, DMF, DME, tolueno o mezclas de tolueno/etanol o tolueno/H_{2}O, en presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, K_{3}PO_{4}, KF, CsF, KOAc o similar producirá compuestos de fórmula (XVIII). Son catalizadores preferidos Pd(PPh_{3})_{4} y PdCl_{2}(dppf), con o sin aditivos tales como dppf y Bu_{4}NBr catalítico. Los disolventes preferidos incluyen THF, 1,4-dioxano, tolueno y mezclas de tolueno/H_{2}O, siendo bases preferidas Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} y K_{3}PO_{4-} El grupo protector sobre el nitrógeno de compuestos de fórmula (XVIII) puede retirarse usando métodos generalmente aceptados, que un especialista en la técnica reconocerá. Más específicamente, un grupo tal como un carbamato de t-butilo puede retirarse con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares, en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, etanol o metanol, para producir compuestos de fórmula (XIX). Los compuestos de fórmula (XIX) o (II) pueden convertirse en sus sales correspondientes usando métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, las aminas de fórmula (XIX) pueden tratarse con ácido cítrico en un disolvente tal como metanol para proporcionar la sal citrato correspondiente. Se reconocerá generalmente que los compuestos de fórmula (XIX) representan un subconjunto de compuestos de fórmula (II) en la que R^{1} es igual a H.
Los compuestos tales como (II) pueden prepararse a partir de compuestos de tipo (XIX) usando métodos sintéticos convencionales tales como alquilación o aminación reductora. Por lo tanto, el tratamiento de compuestos de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo en presencia de un reductor tal como NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, NaBH(OAc)_{3} o gas hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, DCE, THF, etanol, metanol o similar producirá compuestos de fórmula (II). Un especialista en la técnica reconocerá que puede requerirse la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a menos de pH 7. Los ejemplos de ácidos pueden incluir AcOH, Ti(O-iPr)_{4}, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, los compuestos tales como (XIX) pueden tratarse con un agente de alquilación de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similar) en un disolvente tal como DMF, DMA, THF o etanol y en presencia de una base tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} dará compuestos de fórmula (II).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
13
Con respecto al Esquema 3, los compuestos de fórmula (II) y (XXVIII) pueden prepararse tal como se describe. El resto amina en los compuestos de fórmula (XX) puede protegerse adecuadamente, mostrado por el sustituyente G, en forma de una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos tales como los descritos en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3ª ed.; T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Un grupo protector preferido sería el grupo carbamato de t-butilo (Boc). El grupo funcional de carbonilo del compuesto (XX) puede tratarse con una amina secundaria saturada, tal como morfolina, en un disolvente adecuado tal como tolueno o benceno a temperaturas comprendidas entre 20 y 110ºC con retirada del agua mediante un aparato Dean-Stark con o sin un catalizador ácido tal como TsOH, y producirá las enaminas correspondientes de tipo (XXI). Un especialista en la técnica reconocerá que las enaminas de tipo (XXI) pueden existir en más de un regioisómero de enamina dependiendo de la estructura del compuesto de fórmula (XX). El tratamiento de las enaminas (XXI) con un cloruro de benzoílo producirá los compuestos de dicetona de fórmula (XXIV). Además, el grupo funcional de carbonilo del compuesto (XX) puede tratarse con una diazocetona en presencia de un ácido de Lewis, tal como BF_{3}, para dar directamente los compuestos de dicetona (XXIV). La condensación de hidrazina con compuestos de fórmula (XXIV) en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol o alcohol t-butílico a temperaturas de 20 a 80ºC formará compuestos de pirazol de tipo (XXV). Los compuestos tales como (XXV) pueden tratarse con un agente de alquilación de fórmula (XIV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo o bencilo (donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similar) en DMF, DMA, THF o etanol en presencia de una base tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH, terc-butóxido potásico, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} producirá una mezcla de compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII). Un especialista en la técnica reconocerá que una mezcla de compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII) puede separarse por técnicas cromatográficas o de cristalización. El grupo protector sobre el nitrógeno puede retirarse usando métodos generalmente aceptados, que un especialista en la técnica reconocerá. Más específicamente, un grupo tal como carbamato de a t-butilo puede retirarse de los compuestos de fórmula (XXVI) y (XVIII) con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similar en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, etanol o metanol para producir compuestos de fórmula (XXVII) y (XIX), respectivamente. Los compuestos de fórmula (XIX) o (II) pueden convertirse en sus sales correspondientes usando métodos conocidos para los especialistas en la técnica. Se reconocerá generalmente que los compuestos de fórmula (XIX) representan un subconjunto de compuestos de fórmula (II), en la que R^{1} es igual a H.
Los compuestos (II) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (XIX), usando métodos sintéticos convencionales tales como alquilación o aminación reductora. Por lo tanto, el tratamiento de compuestos de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (X) que contiene un grupo carbonilo en presencia de un reductor tal como NaBH_{4}, NaBH_{3}CN, NaBH(OAc)_{3} o gas hidrógeno en presencia de un catalizador en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}, DCE, THF, etanol, metanol o similar producirá compuestos de fórmula (II). Un especialista en la técnica reconocerá que puede requerirse la adición de ácido para disminuir el pH de la mezcla de reacción a menos de pH 7. Los ejemplos de ácidos pueden incluir AcOH, Ti(O-iPr)_{4}, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y similares. Además, los compuestos tales como (XIX) pueden tratarse con un agente de alquilación de tipo (XI). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo (donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similar) en un disolvente tal como DMF, DMA, THF o etanol en presencia de una base tal como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} dará compuestos de fórmula (II).
Esquema 5
14
Con respecto al Esquema 5, en una realización alternativa, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir de una cetona de fórmula (XXXI). Una cetona de fórmula (XXXI) puede convertirse en el pirazol de fórmula (XXXII) de acuerdo con el procedimiento mostrado en el Esquema 3 para la conversión de un compuesto de fórmula (XX) en un compuesto de fórmula (XVIII). Un compuesto de fórmula (XXXIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXII) después del tratamiento con ácido acuoso. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de fórmula (XXXII) con HCl en THF acuoso a temperatura elevadas producirá compuestos de fórmula (XXXIII). Una cetona de fórmula (XXXIII) puede convertirse en una oxima de fórmula (XXXIV) por tratamiento con hidroxilamina, preferiblemente después del tratamiento con hidroxilamina en piridina. Los compuestos de fórmula (XXXIV) pueden existir en forma de un solo isómero o mezcla de estereoisómeros. El tratamiento de una oxima de fórmula (XXXIV) con un agente reductor de hidruro puede producir compuestos de fórmula (XIX). En una realización preferida, el agente reductor es hidruro de diisobutilaluminio en CH_{2}Cl_{2-} La conversión de compuestos de fórmula (XIX) en compuestos de fórmula (II) puede realizarse usando los métodos descritos en el Esquema 3.
Esquema 6
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Con respecto al Esquema 6, en una realización alternativa, los compuestos de fórmula (XIX) también pueden prepararse como se indica. El resto amina en los compuestos de fórmula (XIII) puede protegerse adecuadamente, mostrado por el sustituyente G, en forma de una alquil o bencil amina, amida, carbamato u otros grupos tales como los descritos en "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3ª ed.; T.W. Greene y P.G.M. Wuts. John Wiley & Sons, 1999. Preferiblemente, la secuencia indicada en el Esquema 6 puede emplearse para compuestos en los que p = 1, m = 2 y G = t-butil carbamoílo. El tratamiento de pirazolonas de fórmula (XIII) con un agente de triflación tal como N-feniltrifluorometanosulfonimida o anhídrido trifluorometanosulfónico en piridina u otra base de amina no nucleófila da triflatos de pirazol de fórmula (XXXV). Los compuestos tales como (XXXV) pueden tratarse con un agente de alquilación de fórmula (XIV). Por ejemplo, el tratamiento con un cloruro, bromuro, yoduro, mesilato o tosilato de alquilo o bencilo (donde X es Cl, Br, I, OMs, OTs o similar) en DMF, DMA, THF o etanol en presencia de una base tal como NaHCO_{3-} Na_{2}CO_{3}, NaH, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o terc-butóxido potásico producirá compuestos de fórmula (XVI). Preferiblemente, la alquilación se realiza usando agentes de alquilación tales como bromuro de bencilo en presencia de una base adecuada tal como terc-butóxido potásico. Los pirazoles de fórmula (XVI) pueden llevarse a continuación como se describe en el Esquema 2 para proporcionar compuestos de fórmula (XIX) y (II).
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de serotonina, y como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de patologías mediadas por serotonina. Particularmente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento o prevención de trastornos del SNC, tales como trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático y otros trastornos relacionados con el estrés, migrañas, dolor, trastornos alimentarios, obesidad, disfunción sexual, alteraciones metabólicas, desequilibrio hormonal, abuso de alcohol, trastornos adictivos, náuseas, inflamación, hipertensión de origen central, trastornos del ciclo sueño/vigilia, desacomodación horaria y anormalidades del ritmo circadiano. Los compuestos también pueden usarse en el tratamiento y prevención de hipotensión, trastornos vasculares periféricos, choque cardiovascular, trastornos renales, motilidad gástrica, diarrea, colon espástico, trastornos de intestino irritable, isquemias, choque séptico, incontinencia urinaria y otros trastornos relacionados con los sistemas gastrointestinal y vascular. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos oculares incluyendo glaucoma, neuritis óptica, retinopatía diabética, edema retinal y degeneración macular relacionada
con la edad.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de 5-HT_{7} y muchos son antagonistas de 5-HT_{7}. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de patologías mediadas por 5-HT_{7}. Cuando los compuestos poseen una actividad antagonista sustancial de 5-HT_{7}, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de depresión/ansiedad, alteraciones del ritmo sueño/vigilia, jetlag, migrañas, incontinencia urinaria, motilidad gástrica y trastornos de intestino irritable.
Muchos de los compuestos de la presente invención son moduladores de 5-HT_{2} y muchos son antagonistas de 5-HT_{2}. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por 5-HT_{2}. Cuando los compuestos poseen una actividad antagonista sustancial de 5-HT_{2}, pueden ser particularmente útiles en el tratamiento o prevención de depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático, alteraciones del sueño, disfunción sexual, trastornos alimentarios, migrañas, trastornos adictivos y trastornos vasculares periféricos.
Se anticipa que los compuestos de la invención pueden administrarse por vías oral o parenteral, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en forma de comprimidos o cápsulas o en forma de una solución o suspensión acuosa. Los comprimidos para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes disgregantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina duras en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blandas en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Para el uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH y a una isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo.
Las dosis eficaces de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración y el peso del paciente. En general, sin embargo, se anticipa que la dosis diaria (si se administra como una sola dosis o en forma de dosis divididas) estará en el intervalo de 0,01 a 1000 mg al día, más habitualmente de 1 a 500 mg al día y aún más habitualmente de 10 a 200 mg al día. Expresada como dosificación por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica esté entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg y aún más especialmente entre 0,15 mg/kg y 2,5 mg/kg.
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Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Sólo pretenden sugerir un método para practicar la invención. Los especialistas en la técnica pueden encontrar otros métodos para practicar la invención, que son obvios para ellos. Sin embargo, esos métodos se consideran dentro del alcance de esta invención.
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Protocolo para HPLC Preparativa de Fase Inversa
Gilson®
\quad
Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 \mum; 75 x 30 mm
\quad
Caudal: 25 ml/min
\quad
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
\quad
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%)
\quad
1) 0,0 min acetonitrilo al 15%/agua al 85%
\quad
2) 20,0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1%
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo para HPLC (Fase Inversa)
Método A:
\quad
Hewlett Packard Series 1100
\quad
Columna: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 \mum, 4,6 x 250 mm
\quad
Caudal: 1 ml/min
\quad
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
\quad
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%)
\quad
1) 0,0 min acetonitrilo al 1%/agua al 99%
\quad
2) 20,0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1%
\vskip1.000000\baselineskip
Método B:
\quad
Hewlett Packard HPLC
\quad
Columna: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB
\quad
Caudal: 1 ml/min
\quad
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
\quad
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0,05%)
\quad
1) 0,0 min acetonitrilo al 1%/agua al 99%
\quad
2) 8,0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1%
\quad
3) 12,0 min acetonitrilo al 99%/agua al 1%
\newpage
Protocolo para SFC Preparativa
Thar Technologies®
\quad
Columna: Chiracel AD, 10 \mum, 250 x 20 mm
\quad
Caudal: 37 g/min
\quad
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
\quad
Fase móvil: IPA isocrático al 30%/CO_{2} al 70%
\quad
Presión: 150 Bar
\quad
Temperatura: 35ºC
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Protocolo para SFC Analítica
Jasco®
\quad
Columna: Chiracel AD, 10 \mum, 250 x 4,6 mm
\quad
Caudal: 1 g/min
\quad
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
\quad
Fase móvil: IPA isocrático al 30%/CO_{2} al 70%
\quad
Presión: 150 Bar
\quad
Temperatura: 35ºC
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Los espectros de masas se obtuvieron en un Agilent series 1100 MSD usando ionización por electronebulización (ESI) en modo positivo o negativo, tal como se indica.
La cromatografía de capa fina se realizó usando F_{264} de gel de sílice 60 Merck de 2,5 cm x 7,5 cm 250 r 5,0 cm x 10,0 cm 250 - placas recubiertas con gel de sílice. La cromatografía preparativa de capa fina se realizó usando placas recubiertas previamente F_{254} de gel de sílice 60 EM Science de 20 cm x 20 cm 0,5 mm con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker model DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) o DPX600 (600 MHz). El formato de los datos de ^{1}H RMN que se muestra a continuación es: desplazamientos químicos en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
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Ejemplo 25
(No forma parte de la invención)
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16 
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1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina. El compuesto del título (1,19 g) se preparó a partir de 1,55 g de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, 850 \mul de bencilamina y 1,43 g de 1-cloro-4-(2-nitro-vinil)-benceno, usando una mezcla 1:1 de EtOH/tolueno como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{2}, 322,12; m/z encontrada, 323,2 [M+H]^{+}, 325,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,37-7,26 (m, 7H), 7,18-7,16 (m, 3H), 5,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
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Ejemplo 26
(No forma parte de la invención)
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17 
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1-Bencil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-pirrolo[2,3-d]azepina
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-d]azepina-6-carboxílico
Una solución del compuesto (0,53 g) del Ejemplo 59, Etapa B y 272 \mul de bencilamina en benceno (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 h usando un aparato Dean-Stark. El disolvente se retiró, el material en bruto se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadieron 0,38 g de (2-nitro-vinil)-benceno. La mezcla se agitó durante 24 h a TA y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc del 1 al 20%/hexanos) produjo 108,0 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{26}H_{30}N_{2}O_{2}, 402,53; encontrada, m/z 403,2 [M+H]^{+}.
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Etapa B
A una solución agitada del compuesto de la Etapa A (108,0 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 12 h y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y NaOH 1 M (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. La cromatografía sobre SiO_{2} (NH_{3} 2 M al 5% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio 66,5 mg del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}N_{2}, 302,41; encontrada, m/z 303,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,42-7,22 (m, 8H), 7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,06-2,91 (m, 4H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,25 (s a, 1 H).
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Ejemplo 35
(No forma parte de la invención)
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18 
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1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
A una solución de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (Ejemplo 25; 0,11 g) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadieron 18 \mul de ácido acético, 26 \mul de acetaldehído y 0,10 g de NaBH(OAc)_{3}. La mezcla se agitó a TA durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (NH_{3} 2 M al 1% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo 0,02 g del compuesto del título. El producto se disolvió en Et_{2}O y se trató con exceso de HCl 1,0 M en Et_{2}O para producir 0,02 g de la sal HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{23}ClN_{2}, 350,15; encontrada, m/z 351,2 [M+H]^{+}, 353,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD); 7,37-7,27 (m, 7H), 7,19-7,17 (m, 3H), 5,17-5,13 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,45-3,23 (m, 2H), 3,00-2,84 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 42
19
1-Bencil-5-isopropil-3-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina
El compuesto del título (111,0 mg) se preparó a partir de 372 \mul de 1-isopropil-piperidin-4-nitro-vinil)-benceno. El producto se diluyó con EtOAc y se añadió ácido málico (39,0 mg). Los sólidos que se formaron se recogieron por filtración para dar el compuesto del título en forma de una sal maleato. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{23}H_{26}N_{2}, 330,21; encontrada, m/z 331,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,38-7,33 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,15 (s,2H), 3,74-3,66 (m, 1H), 2,96-2,91 (m a, 2H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
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Ejemplo 43
20
1-Bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución de 4-etil éster de éster terc-butílico del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (Ejemplo 59, Etapa A; 8,29 g) en 80 ml de EtOH se le añadieron 1,5 ml de hidrazina hidrato. La solución se calentó a reflujo durante 2 días y después se enfrió a TA. El volumen del disolvente se redujo a aprox. 20 ml y la solución resultante se almacenó a -15ºC durante 16 h. Se añadió agua y los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar 4,99 g del compuesto deseado en forma de un sólido cristalino de color blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{12}H_{19}N_{3}O_{3}, 253,14; encontrada, m/z 254,1 [M+H]^{+}.
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución agitada de 1,16 g del compuesto de la etapa A en 15 ml de DMF se le añadieron 1,80 g de Cs_{2}CO_{3}. La suspensión se agitó a TA durante 20 min. Se añadió bromuro de bencilo (0,6 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 12 h más. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para producir 1,77 g de un semisólido incoloro. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc del 15 al 50%/hexanos) durante 1 h dio 1,21 g del compuesto deseado en forma de una mezcla de isómeros mono-bencilados. TLC (SiO_{2}, EtOAc al 50%/hexanos): R_{f} = 0,34. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{25}N_{3}O_{3}, 343,19; encontrada, m/z 344,2 [M+H]^{+}, 366,2 [M+Na]^{+}.
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Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución agitada de la mezcla de regioisómeros anterior (1,21 g) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 1,93 ml de i-Pr_{2}NEt y 1,58 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se enfrió y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc del 5 al 20%/hexanos) produjo 0,63 g del compuesto deseado. TLC (SiO_{2}, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,37. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{24}F_{3}N_{3}O_{5}S, 475,14; encontrada, m/z 476,2 [M+H]^{+}. Además, se obtuvieron 0,68 g del éster terc-butílico del ácido 3-benciloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico mono-bencilado indeseado.
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución del compuesto de la etapa C (0,17 g) en 5 ml de THF se le añadieron 0,12 g de K_{3}PO_{4}, 0,08 g de ácido 4-trifluorometilfenilborónico y 0,03 g de PdCl_{2}dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc del 5 al 40%/hexanos) produjo 0,05 g del compuesto deseado. TLC (SiO_{2}, EtOAc al 25%/hexanos): R_{f} = 0,49.
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Etapa E
1-Bencil-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
A una solución agitada del compuesto de la etapa D (0,05 g) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 2,0 ml de TFA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} y se trató con resina Dowex® 550A. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para producir 0,04 g del compuesto del título. El producto se disolvió en Et_{2}O y se trató con exceso de HCl 1,0 M en Et_{2}O durante 30 min. El disolvente se retiró al vació para producir 0,05 g de la sal HCl correspondiente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{20}F_{3}N_{3}, 371,16; encontrada, m/z 372,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,78-7,74 (m, 4H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,20 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,46 (s a, 2H), 4,65 (s a, 1H), 3,40- 3,37 (m, 3H), 3,17- 3,10 (m, 4H).
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Los compuestos del título de los Ejemplos 44-53 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general indicado por el Ejemplo 43, Etapas D y E, a menos que se indique otra cosa.
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Ejemplo 44
21 
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1-Bencil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,07 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,16 g) y 0,05 g de ácido fenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{21}N_{3}, 303,17; encontrada, m/z 304,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,56-7,54 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,43-3,38 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 2H).
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Ejemplo 45
22 
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1-Bencil-3-(2-fluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,06 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,31 g) y 0,10 g de ácido 2-fluorofenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}FN_{3}, 321,16; encontrada, m/z 322,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,52-7,46 (m, 2H), 7,38-7,18 (m, 7H), 5,46 (s, 2H), 3,38-3,33 (m, 4H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H).
Ejemplo 46
23
1-Bencil-3-(3-fluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,07 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,30 g) y 0,10 g de ácido 3-fluorofenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}FN_{3}, 321,16; encontrada, m/z 322,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,52-7,47 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 5H), 7,20-7,13 (m, 3H), 5,47 (s, 2H), 3,43-3,34 (m, 4H), 3,23-3,06 (m, 4H).
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Ejemplo 47
24
1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,07 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,22 g) y 0,20 g de ácido 4-fluorofenilborónico, añadiendo 9,1 mg de dppf y usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}FN_{3}, 321,16; encontrada, m/z 322,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,54-7,51 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H).
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Ejemplo 48
25
1-Bencil-3-(2,3-difluoro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,30 g) y 0,11 g de ácido 3,4-difluorofenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}F_{2}N_{3}, 339,15; encontrada, m/z 340,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,37-7,26 (m, 6H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,38-3,34 (m, 4H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H).
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Ejemplo 49
26
1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,17 g) y 0,08 g de ácido 3,4-diclorofenilborónico. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{3}, 371,10; encontrada, m/z 372,1 [M+H]^{+}, 374,1 [M+H]^{+} 376,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,78-7,74 (m, 4H), 7,37-7,28 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,46-5,45 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,17-3,10 (m, 4H).
Ejemplo 50
27
1-[4-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-fenil]-etanona
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,20 g) y 0,08 g de ácido 4-acetil-fenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{23}N_{3}O, 345,18; encontrada, m/z 346,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 8,10-8,09 (m, 2H), 7,71-7,70 (m, 2H), 7,38-7,19 (m, 5H), 5,48 (s, 2H), 3,40 (s a, 4H), 3,28-3,10 (m, 4H), 2,64 (s, 3H).
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Ejemplo 51
28
1-Bencil-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,26 g) y 0,13 g de ácido 4-trifluorometoxifenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{20}F_{3}N_{3}O, 387,16; encontrada, m/z 388,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,67-7,63 (m, 2H), 7,39-7,28 (m, 5H), 7,20-7,17 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,39-3,36 (m, 2H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,15-3,06 (m, 4H).
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Ejemplo 52
29
1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,20 g) y 0,07 g de ácido 3-clorofenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,1 [M+H]^{+}, 340,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56 (s a, 1H), 7,47-7,29 (m, 6H), 7,29-7,19 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H). 3,32-3,30 (m, 2H), 3,19-3,06 (m, 4H).
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Ejemplo 53
30
3-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 43, Etapa C (0,30 g) y 0,10 g de ácido 3-ciano-fenilborónico, usando 1,4-dioxano como disolvente. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{20}N_{4}, 328,17; encontrada, m/z 329,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,91-7,86 (m, 2H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37-7,20 (m, 3H), 7,19-7,18 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 3,17-3,08 (m, 4H).
Ejemplo 54 
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31 
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4-(1-Bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azulen-3-il)-benzonitrilo
A una solución de éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 43, Etapa C; 0,30 g) en 9 ml de 1,4-dioxano se le añadieron 0,20 g de K_{3}PO_{4}, 0,10 g de ácido 4-cianofenilborónico y 0,05 g de PdCl_{2}dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío para dar 0,33 g de un sólido de color naranja. La cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc del 5 al 30%/hexanos) produjo 0,21 g de a 7:1 mezcla de éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-ciano-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico y un producto secundario, éster terc-butílico del ácido 1-bencil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. La mezcla de compuestos (0,21 g) se disolvió en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 7 ml de TFA. La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se concentró al vacío. El producto en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se trató con resina Dowex® 550A. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía usando una columna de fase inversa C_{18} produjo 0,14 g del compuesto del título en forma de su sal TFA. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{20}N_{4}, 328,17; encontrada, m/z 329,1 [M+H]^{+} 351,1 [M+Na]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,83-7,81 (m, 2H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 4H).
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Ejemplo 55 
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32 
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1-(4-Cloro-bencil)-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución de 0,13 g de éster terc-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-trifluorometanosulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, preparado como en el Ejemplo 43, Etapas A a C, en 3 ml de THF se le añadieron 300 \mul de agua, 0,11 g de K_{2}CO_{3}, 44,9 mg de ácido fenilborónico y 20,0 mg de PdCl_{2}dppf. La mezcla se calentó a 100ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (de hexanos a EtOAc al 45%/hexanos) produjo 16,1 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{2}, 437,19; encontrada, m/z 438,2 [M+H]^{+}.
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Etapa B
El compuesto anterior (16,1 mg) se convirtió en el compuesto del título (7,1 mg) como en el Ejemplo 26, Etapa B. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,57-7,54 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1 H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,99-2,93 (m, 4H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 2H), 1,97 (s a, 1H).
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Ejemplo 56
33
1-(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución de 142,7 mg de éster terc-butílico del ácido 1-(4-cloro-bencil)-3-trifluorometanosulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, preparado como en el Ejemplo 43, Etapas A a C, en 3 ml de THF se le añadieron 0,17 g de K_{3}PO_{4}, 54,9 mg de ácido 4-clorofenilborónico y 22,1 mg de PdCl_{2}dppf. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, aclarando con tolueno, y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (de hexanos a EtOAc al 75%/hexanos) produjo 6,7 mg del compuesto deseado. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 471,15; encontrada, m/z 472,1 [M+H]^{+}.
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Etapa B
El compuesto anterior (6,7 mg) se convirtió en el compuesto del título (5,0 mg) como en el Ejemplo 26, Etapa B. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{3}, 371,10; encontrada, m/z 372,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,02-2,96 (m, 4H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,79-2,76 (m, 2H).
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Ejemplo 57
34
1-Bencil-3-fenil-6-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,05 g) se preparó a partir de 1-bencil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 44, 0,09 g) y 23 \mul de propionaldehído como en el Ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{3}, 345,22; encontrada, m/z 346,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56-7,54 (m, 2H), 7,47-7,28 (m, 6H), 7,21-7,19 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,70-3,66 (m, 2H), 3,41-3,07 (m, 8H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 58
35
1-Bencil-6-isopropil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir de 1-bencil-3-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 44, 0,07 g) y 22 \mul de acetona como en el Ejemplo 35. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{23}H_{27}N_{3}, 345,22; encontrada, m/z 346,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,57-7,52 (m, 2H), 7,50-7,27 (m, 6H), 7,22-7,20 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 3,77-3,61 (m, 3H), 3,29-3,28 (m, 3H), 3,24-3,08 (m, 3H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
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Ejemplo 59 
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36 
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1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Etapa A
4-Etil éster de éster terc-butílico del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (35 mmol, 7,0 g) en Et_{2}O anhidro (50 ml) se agitó en un matraz de 3 bocas de 200 ml equipado con dos embudos de adición. La solución se enfrió a -25ºC. A la solución se le añadieron simultáneamente pero de forma independiente diazoacetato de etilo (46,5 mmol, 4,89 ml) en Et_{2}O anhidro (10 ml) y BF_{3}\cdotOEt_{2} (36,7 mmol, 4,65 ml) en Et_{2}O anhidro (10 ml) durante 90 min. La mezcla se agitó durante 1 h más y se calentó lentamente a TA. Después, a la mezcla se le añadió gota a gota K_{2}CO_{3} ac. al 30% hasta que cesó el desprendimiento de gas. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc del 5 al 20%/hexanos) para producir el compuesto deseado (7,5 g).
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico
A una solución del producto de la Etapa A en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió NaOH 1 N (40,83 mmol, 40,83 ml). La mezcla se dejó en agitación a ta durante una noche. Después, la solución se acidificó a pH 4-5 con HCl 3 N. La mezcla se extrajo con Et_{2}O seguido de CH_{2}Cl_{2} hasta que el análisis por TLC no mostró producto restante en la capa acuosa. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío para producir el compuesto deseado (7,46 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{11}H_{19}NO_{3}, 213,14; encontrada, m/z 236,2 [M+Na]^{+}.
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Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
Se añadieron ácido p-toluenosulfónico (0,033 mg, 0,18 mmol) y morfolina (3,4 ml, 38 mmol) a una solución del producto de la etapa B (7,46 g, 35,0 mmol) en benceno (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h usando un purgador Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío para producir la enamina intermedia, que se usó sin purificación adicional. A una solución a 0ºC de la enamina en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se le añadió trietilamina (27,5 mmol, 3,80 ml) seguido de una solución de cloruro de 4-clorobenzoílo (27,5 mmol, 3,50 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se vertió sobre agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El aceite resultante se diluyó con EtOH (120 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con hidrazina (75 mmol, 2,4 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por SFC para producir el compuesto deseado (1,2 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{2}, 347,14; encontrada, m/z 346,0 [M-H]^{-}. ^{1}H RMN (500 MHz. CD_{3}OD): 7,40-7,35 (m, 4H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,81-2,77 (m, 2H), 1,20 (s, 9H). La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (1,5 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{2}, 347,14; encontrada, m/z 346,0 [M-H]^{-}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,65, (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 4,67-4,45 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 2,90-2,89 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,18 (s,9H).
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Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una solución a 0ºC del producto de la Etapa C (0,10 g, 0,29 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 92 mg, 2,3 mmol). La solución se dejó calentar a TA durante 1 h y después se añadió cloruro de bencilo (2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2} para dar el éster deseado, que se llevó directamente a la siguiente etapa. También se obtuvo éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{2}, 437,19; encontrada, m/z 438,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,50-7,48 (m, 2H), 7,40-7,38, (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 7,13-7,11 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 4H), 2,86-2,77 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
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Etapa E
El producto de la Etapa D se disolvió en 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (4 ml). Se añadió un exceso de HCl 1 N en Et_{2}O y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. el progreso de la reacción se controló por MS hasta que no se observó más material de partida. La mezcla de reacción se concentró para obtener el producto deseado (51 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,56-7,53 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,20-7,19 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H).
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A continuación se muestra un método alternativo como se indica en el Esquema 5:
Etapa F
3-(4-Cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-[1,3]dioxolano
El compuesto deseado (5,0 g) se preparó a partir de 5,0 g de 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona, 4,5 ml de cloruro de 4-cloro-benzoílo y 3,0 ml de hidrazina de acuerdo con el procedimiento indicado en la Etapa C anterior. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,53-7,50 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 2,91 (s, 2H), 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
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Etapa G
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-[1,3]dioxolano
El compuesto deseado (3,93 g) se preparó a partir de 4,0 g del compuesto de la etapa F como se ha indicado en la Etapa D, usando bromuro de bencilo (1,9 ml) en lugar de cloruro de bencilo y K_{2}CO_{3} (6,1 g) en lugar de NaH. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,67-7,64 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 5H), 7,21-7,18 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
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Etapa H
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-ona oxima
Una solución de 3,87 g del compuesto de la etapa G en 80 ml de THF con 5 ml de HCl 1 M se calentó a reflujo durante 16 h: Los volátiles se retiraron al vacío y se añadió agua (300 ml). La mezcla se ajustó a pH 9 mediante la adición de NaOH 1 M y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2-} Los extractos combinados se lavaron con salmuera y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-indazol-5-ona. Este producto (3,13 g) se trató con clorhidrato de hidroxilamina (3,0 g) en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h, después se diluyó con agua (300 ml) y se agitó durante una hora más. La mezcla se filtró sobre papel y los sólidos se lavaron con EtOAc y se secaron al vacío para producir 2,48 g del compuesto deseado. ^{1}H RMN (500 MHz, acetona-d_{6}): 10,24 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,91-9,87 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 2H), 4,87 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,31 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
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Etapa I
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Una solución del compuesto de la etapa H (78,2 mg) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 0,75 ml). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante 12 h. Se añadieron agua (0,2 ml) y NaF (0,40 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró para producir 66,7 mg de una mezcla del compuesto del título y 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,0 [M+H]^{+}.
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Los Ejemplos 60 a 102 se prepararon usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 59, Etapas D y E, a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 60 
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37 
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1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,068 g) se preparó como en el Ejemplo 59, Etapas D y E, partiendo con éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (0,1 g), el isómero del Ejemplo 59, Etapa C. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 2-bencil-3-(4-cloro-fenil)-2,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}CIN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,51-7,30 (m, 4H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,04-1,99 (m, 2H).
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Ejemplo 61 
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38 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,028 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando yoduro de metilo (0,21 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6,-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{14}H_{16}ClN_{3}, 261,10; encontrada, m/z 262,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,69-7,65 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 3,69-3,67 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 2H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,05-3,04 (m, 2H).
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Ejemplo 62 
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39 
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3-(4-Cloro-fenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,011 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-metil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 61) de acuerdo con el Ejemplo 59, Etapa E. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{14}H_{15}ClN_{3}, 261,10; encontrada, m/z 262,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,45 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 2H).
Ejemplo 63 
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40 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,035 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando yoduro de etilo (0,27 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{18}ClN_{3}, 275,12; encontrada, m/z 276,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,34 (m, 4H), 7,11 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 2,94,2,92 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Ejemplo 64 
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41 
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3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,021 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 63) de acuerdo con el Ejemplo 59, Etapa E. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{15}H_{18}ClN_{3}, 275,12; encontrada, m/z 276,2 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,90 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,20-3,19 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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Ejemplo 65 
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42 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-propil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,031 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando 1-yodopropano (0,33 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-propil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{20}ClN_{3}, 289,13; encontrada, m/z 290,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,35 (m, 4H), 4,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,27-3,24 (m, 2H), 3,15-3,13 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 67 
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43
1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,033 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando 1-yodobutano (0,038 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 2-butil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}, 303,15; encontrada, m/z 304,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,34 (m, 4H), 4,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H), 1,22-1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 69 
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44
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-ciclohexil-etil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,056 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando 1-bromo-2-ciclohexiletano (0, 053 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclohexil-etil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-tri-aza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{28}ClN_{3}, 357,20; encontrada, m/z 358,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,46-7,34 (m, 4H), 4,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 1,68-1,20 (m, 7H), 1,18-1,05 (m, 4H), 0,93-0,86 (m, 2H).
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Ejemplo 71 
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45
3-(4-Cloro-fenil)-1-fenetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,048 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando (2-cloroetil)benceno (0,045 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-fenetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}, 351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,52-7,47 (m, 4H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,03-7,01 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-3,18 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 2H), 2,95-2,93 (m, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H).
Ejemplo 73 
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46 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,002 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (0,09 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{21}ClFN_{3}, 369,14; encontrada, m/z 370,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,49-7,47 (m, 2H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,89-2,84 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
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Ejemplo 74 
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47 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,004 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando cloruro de 3-metilbencilo (0,6 ml) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{27}ClN_{3}, 351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,31-7,26 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,79-2,73 (m, 4H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,63-2,60 (m, 2H), 2,09 (s, 3H).
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Ejemplo 75 
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48 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,003 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando cloruro de 4-fluorobencilo (0,5 ml) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClFN_{3}, 355,13; encontrada, m/z 356,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,40-7,37 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,89-2,86 (m, 4H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H).
Ejemplo 76 
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49 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,01 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando cloruro de 3-fluorobencilo (0,5 ml) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClFN_{3}, 355,13; encontrada, m/z 356,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 2,89-2,85 (m, 4H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H).
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Ejemplo 77 
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50 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,013 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,74 g) usando cloruro de 4-metilbencilo (0,45 g) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metilbencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3},351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,36 (m, 2N), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 2,83-2,67 (m, 4H), 2,75-2,72 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
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Ejemplo 78 
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51 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,002 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,07 g) usando bromuro de 3,4-difluorobencilo (0,4 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{18}CIF_{2}N_{3}, 373,12; encontrada, m/z 374,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,41-7,38 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H).
Ejemplo 79 
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52 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-nitro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,005 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 3-nitrobencilo (0,09 g) en lugar de cloruro de bencilo y Cs_{2}CO_{3} (0,2 g) en lugar de NaH. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{2}, 382,12; encontrada, m/z 383,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 8,07-8,05 (m, 1H). 7,91-7,87 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,36-7,33 (m, 2H), 5,41 (s. 2H), 2,88-2,85 (m, 4H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 2H).
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Ejemplo 80 
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53 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,003 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (0,9 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{21}ClFN_{3}, 369,14; encontrada, m/z 370,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CO_{3}OD): 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,78-6,75 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,95-2,92 (m, 4H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,22 (s, 3H).
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Ejemplo 81 
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54 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-dimetil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,003 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando cloruro de 3,4-dimetilbencilo (0,6 ml) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3},365,17; encontrada, m/z 366,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,40-7,38 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1 H), 6,72-6,69 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,77-2,73 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
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Ejemplo 84
(No forma parte de la invención)
55
5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentan-1-ol
Se disolvió éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-pentanoico (0,009 g) en 9:1 de Et_{2}O/CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y la solución se añadió lentamente a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (2 mg) en 5 ml de Et_{2}O anhidro. Después de agitar a TA durante 6 h, la reacción se interrumpió con 2 ml de agua. La mezcla se trató con 2 ml de NaOH 1 N, seguido de otros 2 ml de agua. Después, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. Después del secado adicional con una línea de vacío, el aceite resultante se disolvió en 2 ml de 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se trató con 3 ml de HCl 1 N en Et_{2}O. Después de 4 h, los volátiles se retiraron al vacío. El aceite en bruto se purificó por TLC preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/2 M NH_{3} en MeOH) para producir 0,001 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{24}ClN_{3}O, 333,16; encontrada, m/z 334,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,54-7,52 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 3,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,13-3,09 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,98-2,95 (m, 2H), 2,61-2,58 (m, 2H), 1,70-1,64 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,20-1,16(m, 2H).
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Ejemplo 85
56
Éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico
El compuesto del título (0,0051 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxicarbonil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico () de acuerdo con el Ejemplo 59, Etapa E. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{24}ClN_{3}O_{2}, 361,16; encontrada, m/z 362,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,45-7,40 (m, 4H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,04-3,03 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 4H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H).
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Ejemplo 86
57
Ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico
Se hidrolizó éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico (Ejemplo 85, 0,014 g) y se desprotegió para producir el compuesto del título (0,0014 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{2}, 347,14; encontrada, m/z 348,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,49-7,43 (m, 4H), 4,18 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45-3,43 (m, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,28-2,24 (m, 2H), 1,84-1,82 (m, 2H), 1,60-1,57 (m, 2H).
Ejemplo 87 
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58 
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5-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentan-1-ol
Se redujo éster metílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-pentanoico (Ejemplo 85, 0,015 g) como en el Ejemplo 84 para producir el compuesto del título (0,0063 g) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{24}ClN_{3}O, 333,16; encontrada, m/z 334,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,45-7,40 (m, 4H), 4,13 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,04-3,01 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 4H), 2,78-2,75 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,57-1,51 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H).
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Ejemplo 88 
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59 
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Éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butírico
El compuesto del título (0,003 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando 4-clorobutirato de metilo (0,8 ml) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxicarbonil-propil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-tri-aza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{22}ClN_{3}O_{2}, 347,14; encontrada, m/z 348,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,37-7,31 (m, 4H), 4,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,97-2,94 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 4H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H).
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Ejemplo 91 
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60 
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Ácido 4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butírico
Se hidrolizó éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butírico (Ejemplo 88, 0,009 g) para producir el compuesto del título (0,003 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{20}
ClN_{3}O_{2}, 333,12; encontrada, m/z 334,1 [M+H]^{+} m/z 332,0 [M-H]^{-}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,46-7,44 (m, 4H), 4,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11-3,08 (m, 2H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 2H).
Ejemplo 93 
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61 
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4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butan-1-ol
Se redujo éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-butírico
(Ejemplo 88,0,02 g) y se desprotegió como en el Ejemplo 84 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,007 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}O, 319,15; encontrada, m/z 320,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,36-7,31 (m, 4H), 4,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 4H), 2,70-2,66 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,46-1,39 (m, 2H).
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Ejemplo 96 
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62 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,021 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,35 g) usando bromuro de 3-fluoro-4-metoxibencilo (0,25 g) en lugar de cloruro de bencilo. La secuencia de reacción también proporcionó éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{21}ClFN_{3}O, 385,14; encontrada, m/z 386,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,47 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H).^{13}C RMN (125 MHz, CD_{3}OD): 154,2, 152,2, 149,1, 148,1, 143,5, 134,2, 132,9, 131,1, 131,0, 130,5, 129,1, 123,3, 118,7, 115,0, 114,8, 114,4, 56,2, 52,4, 49,9, 28,8, 27,3.
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Ejemplo 98 
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63 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-nitro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,004 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,3 g) usando bromuro de 4-nitrobencilo (0,3 g) en lugar de cloruro de bencilo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{2}, 382,12; encontrada, m/z 383,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 8,23-8,19 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 2,98-2,95 (m, 4H), 2,89-2,85 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H).
Ejemplo 99
64
4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenilamina
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-nitro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 98, 70 mg) en 25 ml de EtOH anhidro y se trató con paladio al 10% sobre carbono (20 mg). La mezcla se sometió a hidrógeno durante 4 h a 206,84 kPa (30 psi). La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró y se secó mediante una línea de vacío para producir 55 mg de éster terc-butílico del ácido 1-(4-amino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Después, la anilina intermedia se disolvió en 1 ml de MeOH y se trató con 5 ml de HCl 1 N en Et_{2}O. Después de 6 h, los volátiles se retiraron al vacío. El semisólido de color amarillo resultante se purificó por TLC preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,007 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{22}N_{4}, 318,18; encontrada, m/z 319,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,68-6,65 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,11-3,06 (m, 4H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H).
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Ejemplo 100
65
N-[4-(3-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]-metanosulfonamida
A una solución de 0,022 g de éster terc-butílico del ácido 1-(4-amino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 99) en DMF (1 ml) se le añadió 1 equivalente de trietilamina. Después de 5 min, se añadió 1 equivalente de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 50%/hexanos) para dar éster terc-butílico del ácido 1-(4-metanosulfonilamino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Después, este mono-mesilato se disolvió en 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (2 ml) y se trató con 3 ml de HCl 1 N en Et_{2}O. Después de 6 h, los volátiles se retiraron al vacío. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,004 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{24}N_{4}O_{2}S, 396,16; encontrada, m/z 397,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,47 (m, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,97-2,93 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H).
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Ejemplo 101
66
N,N-[4-(3-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil)-fenil]-dimetanosulfonamida
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 1-(4-amino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 99, 0,05 mmol) en 1 ml de DMF y se trató con 1 equivalente de trietilamina. Después de 5 min, se añadieron 1,5 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 50%/hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 1-(4-dimetanosulfonilamino-bencil)-3-fenil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. Después, el intermedio se disolvió en 2 ml de 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se trató con 3 ml de HCl 1 N en Et_{2}O. Después de 6 h, los volátiles se retiraron al vacío. El aceite en bruto se purificó por TLC preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir 0,006 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{26}N_{4}O_{4}S_{2}, 474,14; encontrada, m/z 475,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,47 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 4H), 2,92 (s, 6H), 2,89-2,87 (m, 2H), 2,82-2,80 (m, 2H).
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Ejemplo 102 
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67
1-Bencil-3-p-tolil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,2 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa B; 10 mmol) como en el Ejemplo 59, Etapas C a E. usando cloruro de 4-metil-benzoílo (11 mmol) en lugar de cloruro de 4-clorobenzoílo. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{23}N_{3}, 317,19: encontrada, m/z 318,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,34-7,33 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 3H), 7,10-7,09 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,33-3,27 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 2H), 3,00-2,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
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Ejemplo 103 
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68
3-(4-Cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Etapa A
1-(4-Clorofenil)-2-diazo-etanona
A una solución de diazometano (33,2 mmol) en Et_{2}O (70 ml) se le añadió trietilamina (33, 2 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente cloruro de 4-clorobenzoílo (30 mmol) en Et_{2}O (30 ml). Después, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h. Después de la filtración de la mezcla, el filtrado transparente se concentró para proporcionar el compuesto deseado en bruto (5,4 g).
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
A una mezcla a 0ºC de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20 mmol) en Et_{2}O (150 ml) se le añadió una solución de BF_{3}\cdotEt_{2}O (30 mmol) en Et_{2}O (150 ml) seguido de una solución del producto de la Etapa A (21 mmol) en Et_{2}O (150 ml). Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} ac. sat. (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se diluyó con MeOH (100 ml). Se añadió hidrazina (3 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto deseado (1,8 g).
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Etapa C
El producto de la Etapa B (0,2 mmol) se mezcló con 2-clorometil-tiofeno (0,3 mmol) en DMF (2 ml) y después se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,3 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Después de la concentración y la purificación por cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/hexanos), se obtuvo 3-(4-cloro-fenil)-1-tiofen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. El intermedio se trató con TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 4 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, se obtuvo el compuesto del título (0,029 g). La secuencia de reacción también proporcionó éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{18}ClN_{3}O, 343,09; encontrada, m/z 344,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,46-7,44 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,36-3,34 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,24-3,18 (m; 2H), 2,99-2,97 (m, 2H).
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Los Ejemplos 104 a 155 se prepararon usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 103 a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 104
69
1-Bencil-3-tiofen-2-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (28 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-tiofen-2-il-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico como se ha descrito en el Ejemplo 103, usando cloruro de tiofeno-2-carbonilo (5 mmol) en lugar de cloruro de 4-clorobenzoílo y cloruro de bencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{19}N_{3}S, 309,13; encontrada, m/z 310,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,27-7,01 (m, 8H), 5,28 (s, 2H), 3,26-3,24 (m a, 2H), 3,18-3,16 (m a, 2H), 3,11-3,09 (m a, 2H), 2,96-2,94 (m a, 2H).
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Ejemplo 105
70
3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,095 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro,1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 1 mmol) usando cloruro de 3-metoxi-bencilo (1,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}O, 367,15; encontrada, m/z 368,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,57 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,48-3,46 (m a, 2H), 3,44-3,42 (m a, 2H), 3,33-3,31 (m a, 2H), 3,16-3,14 (m a, 2H).
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Ejemplo 106
71
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,042 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2-fluorobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClFN_{3}, 355,13; encontrada, m/z 356,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,55-7,48 (m a, 4H), 7,39-3,37 (m a, 1H), 7,20-7,14 (m, 3H), 5,54 (s, 2H), 3,48-3,46 (m a, 2H), 3,40-3,38 (m a, 2H), 3,31-3,29 (m a, 2H), 3,13-3,11 (m a, 2H).
Ejemplo 107 
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72
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2-metilbencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2-metil-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}, 351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}, ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23-7,15 (m, 3H), 6,58 (d, J = 7,5, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,42-3,39 (m a, 4H), 3,15-3,12 (m a, 4H), 2,40 (s, 3H).
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Ejemplo 108 
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73
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,030 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{18}CIF_{2}N_{3}, 373,12; encontrada, m/z 374,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,52-7,49 (m a, 4H), 7,27-7,24 (m a, 1H), 7,01-6,99 (m a, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,51-3,49 (m a, 2H), 3,43-3,40 (m a, 2H), 3,34-3,31 (m a, 2H), 3,11-3,09 (m a, 2H).
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Ejemplo 109 
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74
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,06 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) usando cloruro de 2-metoxibencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2-metoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}O, 367,15; encontrada, m/z 368,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,45-7,43 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,18-7,17 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 6,61-6,59 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,92-2,86 (m, 4H), 2,74-2,69 (m, 4H).
Ejemplo 110 
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75 
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1-(2-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,01 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2-clorobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}O, 371,10; encontrada, m/z 372,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,43-7,41 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,94-2,91 (m a, 4H), 2,79-7,77 (m a, 2H), 2,73-7,71 (m a, 2H).
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Ejemplo 111 
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76 
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1-But-3-enil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,028 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 1-but-3-enilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}O, 301,13; encontrada, m/z 302,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,40-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,75-6,67 (m, 1H), 5,02-5,00 (m a, 2H), 4,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99-2,97 (m a, 2H), 2,91-2,89 (m a, 2H), 2,80-2,78 (m a, 2H), 2,71-2,69 (m a, 2H), 2,48 (c, J = 7,3 Hz, 2H).
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Ejemplo 112 
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77 
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1-(2-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,035 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando bromuro de 2-bromobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}BrClN_{3}, 415,05; encontrada, m/z 418,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,27 (m, 6H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,50-3,48 (m a, 4H), 3,19-3,17 (m a, 4H).
Ejemplo 113 
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78 
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1-(4-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,032 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) usando bromuro de 4-bromobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}BrClN_{3}, 415,05; encontrada, m/z 418,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,40 (m, 6H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,32-3,30 (m a, 4H), 3,03-3,01 (m a, 4H).
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Ejemplo 114 
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79 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-etil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
El compuesto del título (0,010 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando 1-bromo-2-etil-butano (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2-etil-butil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{26}ClN_{3}, 331,18; encontrada, m/z 332,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,48 (m a, 4H), 4,11-4,09 (m a, 2H), 3,71-3,69 (m a, 2H), 3,33-3,31 (m a, 2H), 3,26-3,24 (m a, 2H), 3,06-3,04 (m a, 2H), 1,91-1,89 (m, 1H), 1,36-1,34 (m, 4H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
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Ejemplo 115 
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80 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,029 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 5-cloro-tiofen-2-ilmetilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(5-cloro-tiofen-2-il-metil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{17}Cl_{2}N_{3}S, 377,05; encontrada, m/z 378,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz. CD_{3}OD): 7,54-7,51 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 2H), 3,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,45-3,44 (m, 2H), 3,38-3,61 (m, 2H), 3,27-3,25 (m, 2H), 3,07-3,05 (m, 2H).
Ejemplo 116 
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81 
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1-(3-Bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 3-bromobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}BrClN_{3}, 415,05; encontrada, m/z 416,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-6,86 (m, 8H), 5,36 (s, 2H), 3,30-3,27 (m a, 4H), 3,06-3,04 (m, 4H).
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Ejemplo 117 
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82 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 170 mg) usando bromuro de ciclohexilmetilo (2 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-ciclohexilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{3}, 343,18; encontrada, m/z 344,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,44-3,40 (m a, 2H), 3,35-3,32 (m a, 2H), 3,17-3,14 (m a, 2H), 3,01-2,99 (m a, 2H), 1,74-1,53 (m, 4 H), 1,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,17-1,10 (m, 3H), 0,94-0,90 (m, 2H).
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Ejemplo 118 
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83 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-isobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,031 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando bromuro de isobutilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-isobutil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico a partir de la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3},303,15; encontrada, m/z 304,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,72-3,69 (m a, 2H), 3,62-3,60 (m a, 2H), 3,44-3,42 (m a, 2H), 3,29-3,27 (m a, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo 119 
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84
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,035 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 2-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{20}ClN_{3}O_{2}, 381,12; encontrada, m/z 382,1 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,32 (m, 4H), 6,67-6,65 (m, 1H), 6,54-6,61 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,81-2,79 (m, 4H), 2,76-2,74 (m, 2H), 2,68-2,66 (m, 2H).
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Ejemplo 120 
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85
3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando tetrahidro-piran-4-ilmetil éster ácido tolueno-4-sulfónico (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla 2:1 (25 mg) con 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{24}ClN_{3}O, 345,16; encontrada, m/z 346,1 [M+H]^{+}.
^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,47-7,23 (m, 4H), 4,10-3,78 (m, 4H), 3,37-3,14 (m, 8H), 3,06-2,67 (m, 2H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,42-0,97 (m, 4H).
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Ejemplo 121 
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86
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,07 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 1 mmol) usando cloruro de 2,6-difluorobencilo (1,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-(2,6-difluoro-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{18}CIF_{2}N_{3}, 373,12; encontrada, m/z 374,1 [M+H]^{+}, ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD); 7,34-7,30 (m, 5H), 6,93-6,90 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 2,94-2,92 (m, 2H).
Ejemplo 123 
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87 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,1 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 1 mmol) usando cloruro de 4-metoxibencilo (1,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}O, 367,15; encontrada, m/z 368,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,41-7,39 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J =7,7 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,33-3,31 (m a, 2H), 3,21-3,19 (m a, 2H), 3,18-3,16 (m a, 2H), 2,96-2,94 (m a, 2H).
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Ejemplo 124 
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88 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-butil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,030 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando 1-bromo-3-metil-butano (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI); masa exacta calculada para C_{18}H_{24}ClN_{3}, 317,17; encontrada, m/z 318,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,56-7,54 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 3,57-3,55 (m a, 2H), 3,44-3,42 (m a, 2H), 3,40-3,38 (m a, 2H), 3,29-3,27 (m a, 2H), 1,79-1,77 (m a, 1H), 1,02 (d, J = 4,5 Hz, 6H).
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Ejemplo 125 
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89 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-trifluorometil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,04 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(2-trifluorometil-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{19}CIF_{3}N_{3}, 405,12; encontrada, m/z 406,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,25-7,24 (m a, 3H), 7,18-7,16 (m a, 3H), 6,46-6,44 (m a, 1H), 5,43-5,41 (s, 2H), 3,14-3,11 (m a, 4H), 2,89-2,87 (m a, 4H).
Ejemplo 128
90
3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,4 mmol) en tolueno (3 ml) se añadieron cloruro de 4-metoxi-2-metil-bencilo (0,9 mmol) y cianometileno-tri-n-butilfosforano (1 mmol). La mezcla se calentó a 110ºC durante 16 h. Después de la concentración y la purificación (SiO_{2}, EtOAc/hexanos), se obtuvo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (54 mg). También se obtuvo el otro regioisómero, éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, (86 mg). El éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (20 mg) se trató con TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 4 h. Después de la concentración de la mezcla de reacción, se obtuvo el compuesto del título (0,02 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}CIN_{3}O, 381,16; encontrada, m/z 382,1 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,37 (m, 2H), 7,34-7,32 (m, 2H), 6,68-6,66 (m a, 1H), 6,54-6,52 (m a, 1H), 6,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,81-2,79 (m, 4H), 2,71-2,69 (m, 4H).
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Ejemplo 134
91
3-(4-Cloro-fenil)-1-prop-2-inil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,014 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2-propinilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{16}ClN_{3}, 285,10; encontrada, m/z 286,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,38-7,32 (m, 4H), 7,13 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93-2,91 (m, 4H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H).
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Ejemplo 135
92
3-(4-Cloro-fenil)-1-pentafluorofenilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de pentafluorofenilmetilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-pentafluorofenilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{15}CIF_{5}N_{3}, 427,09; encontrada, m/z 428,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,30 (s a, 4H), 5,34 (s, 2H), 3,01 (s a, 4H), 2,90-2,88 (m, 2H), 2,71-2,69 (m, 2H).
Ejemplo 137 
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93
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4,6-trifluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,027 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2,4,6-trifluorobencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{17}CIF_{3}N_{3}, 391,11; encontrada, m/z 392,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,30-7,26 (m, 4H), 6,80-6,78 (m a, 2H), 5,25 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 4H), 2,82-2,80 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 2H).
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Ejemplo 138 
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94
2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benzonitrilo
El compuesto del título (0,032 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando 2-cloro-benzonitrilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{19}ClN_{4}, 362,13; encontrada, m/z 363,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD); 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68-7,66 (m a, 1H), 7,54-7,51 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,51-3,49 (m a, 2H), 3,43-3,41 (m a, 2H), 3,31-3,29 (m a, 2H), 3,13-3,11 (m a, 2H).
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Ejemplo 142 
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95
3-(4-Cloro-fenil)-1-naftalen-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,043 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de naftalen-2-ilmetilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{24}H_{22}ClN_{3}, 387,15; encontrada, m/z 388,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,74-7,69 (m, 3H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,34-7,32 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,99-2,97 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 4H).
Ejemplo 144 
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96 
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Éster etílico del ácido 5-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-furan-2-carboxílico
El compuesto del título (0,017 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(5-etoxicarbonil-furan-2-ilmetil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico () de acuerdo con el método de desprotección del Ejemplo 103, Etapa C. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{3}, 399,13; encontrada, m/z 400,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD); 7,37-7,32 (m, 4H), 7,06 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,26-3,24 (m, 2H), 3,99-3,17 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H).
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Ejemplo 145 
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97 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-naftalen-1-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,015 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 1-naftalen-metilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también proporcionó éster terc-butílico del ácido 3-(4-clorofenil)-2-naftalen-1-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{24}H_{22}ClN_{3}, 387,15; encontrada, m/z 388,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,79-7,18 (m, 11H), 5,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,21-3,19 (m a, 2H), 3,10-3,08 (m a, 2H), 2,92-2,90 (m a, 2H), 2,84-2,82 (m a, 2H).
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Ejemplo 147 
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98 
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Éster metílico del ácido [3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-acético
El compuesto del título (0,09 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 1 mmol) usando éster metílico del ácido 2-bromoacético (1,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{18}ClN_{3}O_{2} 319,11; encontrada, m/z 320,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,93'(s, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,27-3,25 (m a, 2H), 3,19-3,17 (m a, 2H), 3,04-3,03 (m a, 2H), 2,90-2,88 (m a, 2H).
Ejemplo 148
99
2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-N-metil-acetamida
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-metilcarbamoilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (44 mg) (Ejemplo 147) en THF (0,5 ml) se le añadió NaOH ac. al 8% (0,3 ml). La mezcla se agitó a TA durante 16 h y después se acidificó con HCl 1 N (0,5 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se diluyó con CH_{3}CN (0,5 ml) y se trató con DCC (26 mg) y HOBt (18 mg). Después de 2 h a TA, se añadió una solución de clorhidrato de metilamina (70 mg) en H_{2}O (0,3 ml). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La concentración de la mezcla de reacción y la purificación del residuo por cromatografía sobre SiO_{2} (EtOAc/hexanos) dieron éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-metilcarbamoilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El intermedio se trató con TFA (1 ml) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 4 h y la solución se concentró para obtener el compuesto del título (0,015 g). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{19}ClN_{4}O, 318,12; encontrada, m/z 319,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,41-7,32 (m, 4H), 5,94 (s a, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,98-2,90 (m, 4H), 2,77-2,71 (m, 7H).
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Ejemplo 150
100
3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,006 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{23}H_{26}ClN_{3}O_{3}, 427,17; encontrada, m/z 428,1 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,51-7,49 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,78 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 2,95-2,89 (m, 6H), 2,81-2,79 (m, 2H).
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Ejemplo 152
101
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2,6-dimetil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,018 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 2,6-dimetilbencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}, 365,17; encontrada, m/z 366,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,45 (m, 4H), 7,17-7,15 (m a, 1H), 7,11-7,09 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 3,43-3,41 (m a, 2H), 3,39-3,37 (m a, 2H), 3,31-3,29 (m a, 2H), 3,10-3,08 (m a, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 154 
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102
1-(3,4-Bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (22 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,2 mmol) usando cloruro de 3,4-bis(benciloxi)bencilo (0,3 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también proporcionó éster terc-butílico del ácido 2-(3,4-bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{34}H_{32}ClN_{3}O_{2}, 549,22; encontrada, m/z 550,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,36-7,16 (m, 14H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,65 (m, 4H).
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Ejemplo 156 
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103
3-[3(4-Cloro-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-tiaza-azulen-1-ilmetil]-fenol
Una solución de 3-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 105, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar a 25ºC. Después de 2 h, se añadió NaHCO_{3} ac. sat. (5 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto del título (10 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}O, 353,13; encontrada, m/z 354,1[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,40-7,38 (m, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39-6,37 (m a, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,81-2,78 (m a, 4H), 2,74-2,72 (m a, 2H), 2,70-2,68 (m a, 2H).
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Ejemplo 157 
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104
4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-tiaza-azulen-1-ilmetil]-fenol
El compuesto del título (90 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-1,4,6,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 123, 0,9 mmol) como en el Ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}O, 353,93; encontrada, m/z 354,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) 7,39-7,37 (m, 2H), 7:34-7,31 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 2,77-2,75 (m a, 6H), 2,67-2,65 (m a, 2H).
Ejemplo 158 
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105
4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-3-metil-fenol
El compuesto del título (8 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido (4-cloro-fenil)-1-(4-metoxi-2-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 128, 34 mg) como en el Ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}O, 367,15; encontrada, m/z 368,0 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,37 (m, 2H), 7,33-7,32 (m, 2H), 6,54-6,52 (m a, 1H), 6,41-6,39 (m a, 1H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,83-2,78 (m, 4H), 2,71-2,67 (m, 2H).
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Ejemplo 159 
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106
4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benceno-1,2-diol
Una solución de éster terc-butílico del ácido 1-(3,4-bis-benciloxi-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-carboxílico (Ejemplo 154, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 1 h. El precipitado que se había formado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (25 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}O_{2} 369,12; encontrada, m/z 370,0 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,44-7,42 (m, 4H), 7,39-7,37 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,29-3,25 (m, 4H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,97-2,95 (m, 2H).
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Ejemplo 160 
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107
4-[3-(4-Cloro-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-2-fluoro-fenol
Se añadió lentamente BBr_{3} (0,13 ml) a una solución a 0ºC de 0,022 g de 3-(4-clorofenil)-1-(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 96) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Después de 1 h, la mezcla se calentó a TA y se agitó durante 18 h. Después, la reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se interrumpió mediante la adición de 5 ml de NaHCO_{3} ac. sat. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} metanólico (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por TLC preparativa (9:1 de CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 2 M en MeOH) para producir el compuesto del título (0,016 g) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}ClFN_{3}O, 371,12; encontrada, m/z 372,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,42 (m, 4H), 6,86-6,79 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 3,31-3,26 (m, 2H), 2,96-2,95 (m, 4H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,81-2,79 (m, 2H). ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD): 154,2, 151,8, 149,6, 146,1, 146,0, 143,8, 134,8, 133,4, 131,1, 130,3, 130,2, 129,7, 124,0, 119,1, 115,6, 115,4, 53,1, 50,4, 29,0, 27,5.
Ejemplo 162 
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108
2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenol
El compuesto del título (13 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 109, 0,1 mmol) como en el Ejemplo 156. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}O, 353,13; encontrada, m/z 354,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,37 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,91-2,80 (m a, 6H), 2,68-2,66 (m, 2H).
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Ejemplo 165 
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109
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
A una solución de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 59, Etapa E; 0,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadieron ácido acético (0,2 mmol), formaldehído (solución en agua al 37%, 0,037 ml) y NaBH(OAc)_{3} (0,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre SiO_{2} (NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) produjo 0,015 g del compuesto del título. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}, 351,95; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,45-7,42 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,03-7,01 (m a, 2H), 5,27 (s, 2H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,64-2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
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Los Ejemplos 166 a 169 se sintetizaron usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 a menos que se indique otra cosa.
Ejemplo 166 
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110 
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1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-etil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (18 mg) se preparó usando acetaldehído (0,2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}, 365,17; encontrada, m/z 366,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,45-7,43 (m, 2H), 7,31-7,29(m, 2H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,03-7,01 (m a, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,74-2,71 (m, 10H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 167 
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111
3-(4-Cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8,tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después de la concentración, se obtuvo el 3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno intermedio. El intermedio (0,1 mmol) se convirtió en el compuesto del título (16 mg) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 165 usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}O_{2}, 397,16; encontrada, m/z 398,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,38-7,35 (m a, 4H), 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,82-6,80 (dd, J = 8,1,1,8 Hz, 1H), 6,76-6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,83-3,80 (s, 6H), 2,84-2,82 (m, 4H), 2,71-2,69 (m, 4H).
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Ejemplo 168 
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112
1-Butil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (8 mg) se preparó a partir de 1-butil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 67,14 mg) usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{26}H_{32}ClN_{3}O_{2}, 453,22; encontrada, m/z 454,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,91-6,90 (m a, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,82 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,66 (s, 2H), 2,78-2,72 (m a, 8H), 1,67 (m, 2H), 1,27 (m, 2H). 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
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Ejemplo 169 
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113
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-6-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título se preparó (12 mg) a partir de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 59, Etapa E; 0,1 mmol) usando 3,4-dimetoxi-benzaldehído (0,2 mmol) en lugar de formaldehído. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{29}H_{30}ClN_{3}O_{2}, 487,20; encontrada, m/z 488,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,44-7,43 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,03-7,02 (m, 2H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 2,72 (s, 4H), 2,68-2,66 (m, 4H).
Ejemplo 170
114
Éster metílico del ácido [1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-biaza-azulen-6-il]-acético
A una solución de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplos 59, Etapa E; 1 mmol) en acetona (3 ml) se le añadieron Na_{2}CO_{3} (2 mmol) y éster metílico de bromoacético (2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de la concentración y la purificación (SiO_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}), se obtuvo el compuesto del título (60 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{23}H_{24}ClN_{3}O_{2}, 409,16; encontrada, m/z 410,1 [M+H]^{+}. RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,44-7,42 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,25-7,23 (m a, 2H), 7,20-7,18 (m a, 1H), 7,02-6,99 (m a, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,81-2,79 (m a, 4H), 2,75-2,73 (m a, 2H), 2,70-2,68 (m a, 2H).
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Ejemplo 171
115
2-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azulen-6-il]-etanol
A una solución de éster metílico del ácido [1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azulen-6-il]-acético (Ejemplo 170, 16 mg) en THF (1 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (100 mg). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de H_{2}O (0,1 ml). La concentración y la purificación (SiO_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionaron el compuesto del título (5 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}O, 389,16; encontrada, m/z 382,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,50 -7,20 (m, 7H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,89-2,77 (m, 10H).
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Ejemplo 172
116
3-(4-Cloro-fenil)-1-fenil-1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con ácido fenilborónico (0,6 mmol), piridina (0,6 mmol) y acetato de cobre (II) (4,5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después de la concentración y la purificación (SiO_{2}, EtOAc/hexanos), se obtuvo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-carboxílico. Después, este intermedio se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó (SiO_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título (40 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{18}ClN_{3}, 323,12; encontrada, m/z 324,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,46-7,40 (m, 4H), 7,36-7,32 (m, 5H), 3,09-3,07 (m a, 4H), 3,00-2,98 (m a, 2H), 3,92-2,90 (m a, 2H).
Ejemplo 173
117
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-1,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno
Etapa A
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,7,8,9,-hexahidro-1,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno-6-carboxílico
A una solución a 0ºC de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa B; 0,915 g) en Et_{2}O (30 ml) se le añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,733 ml) seguido de una solución de 1-(4-clorofenil)-2-diazo-etanona (Ejemplo 103, Etapa A; 4,5 mmol) en Et_{2}O (30 ml). La mezcla se calentó a 25ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} ac. sat. (40 ml) y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo resultante se diluyó con MeOH (50 ml) y se trató con hidrazina (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 h. La concentración y la purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) proporcionaron el éster deseado.
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-1,4,5,7,8,9,-hexahidro-1,2,6-triaza-ciclopentacicloocteno-6-carboxílico
Una solución del producto de la Etapa A (0,2 mmol) en DMF (2 ml) se trató con cloruro de 2-metilbencilo (0,3 mmol) seguido de Cs_{2}CO_{3} (0,3 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. La concentración y la purificación por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/hexanos) proporcionaron el intermedio diana.
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Etapa C
Una solución del producto de la Etapa B en MeOH (20 ml) se trató con HCl (2 M en Et_{2}O, 1 ml) durante 16 h. Después de la concentración y la purificación por cromatografía (SiO_{2}, NH_{3} 2 M en MeOH/CH_{2}Cl_{2}), se obtuvo el compuesto del título (24 mg). La secuencia de reacción también produjo 3-(4-cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-1,2,7-triaza-ciclopentacicloocteno (20 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}, 365,17; encontrada, m/z 366,2 [M+H]^{+}, ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,51-7,50 (m, 2H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 6,58 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,78-1,76 (m, 2H).
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Ejemplo 174
118
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7,8,9,hexahidro-1H-1,2,7-triaza-ciclopentacicloocteno
El compuesto del título (20 mg) se obtuvo como en el Ejemplo 173. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{24}ClN_{3}, 365,17; encontrada, m/z 366,2 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,46 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,14-7,05 (m, 3H), 6,55-6,54 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,98-2,96 (m, 4H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,30-2,28 (s, 3H), 1,99-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 175
119
3-(4-Cloro-fenil)-1-(2-metil-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título (22 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-oxo-pirrolidina-1-carboxílico (0,858 g) y 1-(4-clorofenil)-2-diazo-etanona (Ejemplo 103, Etapa A; 5,79 mmol) como en el Ejemplo 173. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{22}ClN_{3}O, 337,13; encontrada, m/z 338,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,62-7,60 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,38 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H).
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Ejemplo 230
120
{4-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-fenil}metil-amina
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 1-(4-bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 113; 0,04 mmol), carbamato de terc-butilo (0,05 mmol), fenóxido sódico trihidrato (0,05 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,001 mmol) y tri-terc-butilfosfina (0,05 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) se calentó en una atmósfera de N_{2} a 100ºC durante 6 h, a 70ºC durante 15 h y a 100ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se purificó directamente por TLC preparativa (2:1 de hexanos/EtOAc) para producir 0,008 g de éster terc-butílico del ácido 1-(4-terc-butoxicarbonilamino-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico, que después se diluyó con DMF (1 ml) y se trató con NaH (al 60%, 1,5 equiv.). Después de 15 min, se añadió yoduro de metilo (1,5 equiv.). Después de 1 h, la reacción se interrumpió con H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Después, el semisólido resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9:1, 1 ml) y se trató con HCl (1 N en Et_{2}O, 4 ml). La mezcla se agitó a TA durante 3 h y después se concentró. El aceite resultante se purificó por TLC preparativa (NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,002 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{23}ClN_{4}, 366,16; encontrada, m/z 367,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,32 (m, 4H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48-6,45 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,84-2,81 (m, 4H), 2,79-2,77 (m, 2H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,63 (s, 3H).
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Ejemplo 237
121
3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-biaza-azuleno
El compuesto del título (0,01 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 238) de acuerdo con el Ejemplo 103, Etapa C. (MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{20}ClN_{3}, 301,13; encontrada, m/z 302,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,54-7,48 (m, 4H), 5,15-5,05 (m, 1H), 3,47-3,46 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,22-3,21 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H).
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Ejemplo 238
(No forma parte de la invención)
122
3-(4-Cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite, 60 mg) a 25ºC. Después de 10 min, la mezcla se calentó a 80ºC y se añadió cloro-ciclobutano (1,5 mmol). La mezcla se calentó a esta temperatura durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc/hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico. El compuesto del título (0,030 mg) se obtuvo a partir de este éster de acuerdo con el método de desprotección del Ejemplo 103, Etapa C. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-1-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{20}ClN_{3}, 301,13; encontrada, m/z 302,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,52-7,51 (m, 2H), 7,30-7,29 (m, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,40-3,89 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 4H), 2,79-2,76 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 239
123
3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (15 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) usando bromo-ciclohexano (1,5 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano de acuerdo con el Ejemplo 238. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{24}ClN_{3}, 329,17; encontrada, m/z 330,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,45-7,41 (m, 4H), 4,30-4,27 (m, 1 H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,31-3,26 (m, 4H), 2,98-2,96 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 5H), 1,70-1,65 (m, 1 H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,24-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 254
124
3-(4-Cloro-fenil)-1-cicloheptil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (22 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) usando cloro-cicloheptano (1,0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano de acuerdo con el Ejemplo 238 La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-cicloheptil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{3},343,18; encontrada, m/z 344,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,40-7,34 (m, 4H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 3,17-3,16 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,77-1,75 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 6H).
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Ejemplo 255 
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125 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-ciclooctil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (47 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) usando cloro-ciclooctano (1,0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano de acuerdo con el Ejemplo 238 La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-ciclooctil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{28}ClN_{3}, 357,20; encontrada, m/z 358,5 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,44 (m, 4H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 3,33-3,32 (m, 2H), 3,05-3,04 (m, 2H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,72-1,64 (m, 8H).
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Ejemplo 273 
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126 
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Sal citrato de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Etapa A
4-etil éster de éster 1-terc-butílico del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 500 ml, lavado abundantemente con N_{2} y secado, equipado con una barra de agitación magnética, se cargó con éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (20 g, 0,10 mol) y BF_{3}\cdotEt_{2}O (14 ml, 0,11 mol) en Et_{2}O (200 ml) y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió lentamente diazoacetato de etilo (13,7 ml, 0,13 mol) durante un periodo de 1 h, provocando un desprendimiento de gas vigoroso. La temperatura interna se mantuvo entre 0ºC y -5ºC durante la adición. La reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y después se interrumpió lentamente con Na_{2}CO_{3} ac al 30% a 0ºC. El pH se ajustó entre 7 y 8 y después a la mezcla se le añadió H_{2}O (30 ml). La capa orgánica se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml), se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite de color naranja. El aceite en bruto se purificó por filtración cromatografía (SiO_{2}: 14 cm de DE, 8 cm de altura; EtOAc del 10 al 30%/hexanos) para recuperar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (85%). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{14}H_{23}NO_{5}; encontrada, m/z ninguna, inestable. HPLC (Método B): R_{t} = 8,53 min. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 4,25-2,03 (m, 11 H), 1,47-1,45 (d, J = 7,8 Hz, 9H), 1,31-1,24 (m, 3H).
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Etapa B
Éster terc-butílico del ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
En un matraz de fondo redondo, de una boca, de 1 l, equipado con una barra de agitación magnética, se combinaron 4-etil éster de 1-terc-butil éster del ácido 5-oxo-azepano-1,4-dicarboxílico (24,42 g, 85,0 mmol) e hidrazina (3,0 ml, 0,095 mol) en EtOH (250 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 h y después se concentró para proporcionar el pirazol deseado en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento en bruto del 95%. El pirazol en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{12}H_{19}N_{3}O_{3}, 253,14; encontrada, m/z 254,1 [M+H]^{+}. HPLC (Método B): R_{t} = 6,48 min. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 3,64-3,54 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etapa C
Éster terc-butílico del ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
En un matraz de fondo redondo, de una boca, de 250 ml, equipado con una barra de agitación magnética, se suspendió N-feniltrifluorometanosulfonimida (50 g, 0,14 mol) en 100 ml de piridina y después se añadió éster terc-butílico del ácido 3-oxo-2,3,4,5,7,8-hexahidro-1H-1,2,6-triaza-axulene-6-carboxílico (35,4 g, 0,14 mol) en forma de un sólido a ta. La mezcla de reacción formó una solución homogénea después de 1 h y la agitación se continuó a ta durante una noche (15 h). El disolvente se evaporó al vacío y después el residuo se repartió entre Et_{2}O (500 ml) y K_{2}CO_{3} ac. 1 M (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con K_{2}CO_{3} ac. (1 mol/l, 300 ml) y después una vez con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para producir el producto en forma de un sólido de color blanco (50,2 g, 0,13 mol, 93%), que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{13}H_{18}F_{3}N_{a}O_{5}S. 385,09; m/z encontrada, 384,0 [M-H]^{-}. HPLC (Método B): R_{t} = 9,55 min. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 9,52 (s, 1H), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,49 (s,9H).
Etapa D
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico
En un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 1 l, que contenía una barra de agitación magnética, se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (48 g, 0,125 mol) en 500 ml de THF seco en una atmósfera de N_{2}. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones t-butóxido potásico (15,4 g, 0,137 mol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min para formar una solución homogénea transparente. Se añadió bromuro de bencilo (23,4 g, 0,137 mol) a través de un embudo de adición durante 10 min. La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche (15 h). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (300 ml). La capa orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 200 ml) y después con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por filtración a través de un lecho de SiO_{2} para producir el producto puro en forma de un sólido de color blanco (44,5 g, 94 mmol, 75%). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{24}F_{3}N_{3}O_{5}S, 475,14; encontrada, m/z 476,2 [M+H]^{+}. HPLC (Método B): R_{t} = 10,90 min. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,25 (m, 5H), 7,10-7,05 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,47-1,42 (m, 9H).
Etapa E
2-(4-Cloro-nhexil)-benzo[1,3,2]dioxaborol
En un matraz de fondo redondo, de una boca, de 250 ml, equipado con un purgador Dean-Stark y un condensador, se calentaron la solución de reacción de ácido 4-clorofenilborónico (17,5 g, 0,112 mol) y catecol (12,3 g, 0,112 mol) en tolueno (150 ml) a la temperatura de reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a ta y precipitó un sólido de color blanco. El disolvente se evaporó y el producto en bruto (25,8 g, 0,112 mol, 100%) se usó tal cual en la siguiente reacción sin purificación adicional. HPLC (Método B): R_{t} = 6,00 y 7,50 min. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H).
Etapa F
Éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6,-triaza-azuleno-6-carboxílico
A un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 1 l, se le añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (2,8 g, 3,4 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,96 g, 1,73 mmol), Bu_{4}N^{+}Br (2,78 g, 8,6 mmol), Na_{2}CO_{3} (36,5 g, 344 mmol) y 2-(4-cloro-fenil)-benzo [1,3,2]dioxaborol (23,8 g, 103 mmol), en una atmósfera de N_{2-} Se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-trifluorometanosulfoniloxi-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (41 g, 86 mmol) en tolueno (250 ml), seguido de la adición de H_{2}O (250 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h y después se enfrió a ta. La capa orgánica se diluyó con EtOAc (200 ml) y después se lavó con K_{2}CO_{3} ac. 1 M hasta que el color de la capa acuosa se estabilizó. La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido de esta manera se filtró a través de un lecho corto de SiO_{2} para producir el compuesto del título (34,5, 79 mmol, 92%) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{2}, 437,19; encontrada, m/z 438,1, [M+H]^{+}.
HPLC (Método B): R_{t}= 10,89 min. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 5,35-5,33 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 2,83-2,75 (m, 4H), 1,28-1,25 (m, 9H).
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Etapa G
1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
En un matraz de fondo redondo, de una boca, de 500 ml, se disolvió éster terc-butílico del ácido 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (34 g, 77 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió cuidadosamente ácido trifluoroacético (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Se añadió lentamente una solución ac. sat. de NaHCO_{3} hasta que cesó el desprendimiento de CO_{2}. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se recristalizó en EtOAc caliente para producir el producto puro en forma de un sólido de color blanco (24 g, 71 mmol, 91%). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{20}ClN_{3}, 337,13; encontrada, m/z 338,3 [M+H]^{+}. HPLC (Método B): R_{t} = 7,53 min. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 7,48-7,44 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,38-7,27 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,10-2,98 (m, 4H).
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Etapa H
Sal citrato de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
En un matraz de fondo redondo, de una boca, de 500 ml, se suspendió el 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno 7 (10 g, 30 mmol) en MeOH (70 ml) y la mezcla se calentó hasta que se formó una solución homogénea. Se añadió gota a gota una solución de ácido cítrico monohidrato (7,5 g, 36 mmol) en MeOH (10 ml). La solución homogénea resultante se calentó a reflujo durante 20 min y después se enfrió a ta. El disolvente se evaporó para formar un aceite. El aceite se diluyó con EtOAc (200 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. A esta solución caliente se le añadió lentamente MeOH para formar una suspensión. La suspensión se enfrió a ta y los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con EtOAc y se secaron al vacío para producir la sal citrato (proporción 1:1 basada en el análisis por ^{1}H RMN, 9,1 g). El filtrado se concentró y se repitió el procedimiento anterior para formar la sal citrato mediante la adición de 0,5 equivalentes más de ácido cítrico para producir 2 g más de producto. El rendimiento combinado fue del 71%. ^{1}H RMN (500 MHz, D_{2}O): 7,35-7,22 (m 7,22-7,1,5 (m, 3H), 7,0-6,92 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,22-3,14 (m, 4H), 3,0-2,92 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,69 (d, J = 15 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 15 Hz, 2H).
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Los Ejemplos 316 a 323 se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 238, con los ajustes que se indican.
Ejemplo 316 
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127 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-piridin-4-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,02 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) usando hidrogenocloruro de 4-clorometil-piridina (0,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{19}ClN_{4}, 338,13; encontrada, m/z 339,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,49-8,48 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 6,90-6,89 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,75-2,73 (m, 1 H), 2,66-2,64 (m, 1 H).
Ejemplo 317
128
3-(4-Cloro-fenil)-1-piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,01 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,4 mmol) usando hidrogenocloruro de 2-clorometil-piridina (0,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-4,5,7,8-tetrahidro-2H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{19}ClN_{4}, 338,13; encontrada, m/z 339,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,49-8,48 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,93-2,87 (m, 4H), 2,76-2,74 (m, 4H).
Ejemplo 319
129
3-(4-Cloro-fenil)-1-piridin-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) usando hidrogenocloruro de 3-clorometil-piridina (0,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla 2:1 (25 mg) con 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-3-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{19}ClN_{4}, 338,13; encontrada, m/z 339,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,47-8,14 (m, 2H), 7,42-7,03 (m, 6H), 5,39-5,07 (dos s, 2H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,72-2,43 (m, 2H).
Ejemplo 320
130
Éster metílico del ácido 4-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-ilmetil]-benzoico
El compuesto del título (0,03 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,3 mmol) usando éster metílico del ácido 4-bromometil-benzoico (0,5 mmol) en lugar de 2-clorometil-tiofeno. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{22}ClN_{3}O_{2}, 395,14; encontrada, m/z 396,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 7,63-7,19 (m, 7H), 7,03-7,02 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,79-2,67 (m, 8H).
Ejemplo 321
131
3-(4-Cloro-fenil)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,40 mmol) usando 4-cloro-tetrahidro-pirano (1,5 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla 2:1 (10 mg) con 3-(4-cloro-fenil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C_{18}H_{22}ClN_{3}O, 331,15; encontrada, m/z 332,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,44-7,42 (m, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 3H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 3H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 8H), 2,66-2,64 (m, 2H), 2,39-2,37 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,65-1,62 (m, 1H).
Ejemplo 322
132
3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-ciclohexil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
El compuesto del título (11 mg) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,30 mmol) usando 1-bromo-4-metil-ciclohexano (1,0 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-(4-metil-ciclohexil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{26}ClN_{3}, 343,18; encontrada, m/z 344,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,40-7,34 (m, 4H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,52-1,10 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 4H).
Ejemplo 323
133
{2-[3-(4-Cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-etil}-dimetil-amina
El compuesto del título se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,33 mmol) usando hidrogenocloruro de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (0,66 mmol) en lugar de cloro-ciclobutano. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla 2:1 (10 mg) con {2-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-etil}-dimetil-amina. Datos para la mezcla: MS (ESI): masa exacta calculada para C_{17}H_{23}ClN_{4}, 318,16; encontrada, m/z 319,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,50-7,45 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 4,51-4,49 (m, 1,3H), 4,27-4,26 (m, 0,7H), 3,63-3,61 (m, 1,3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,33-3,29 (m, 2H), 3,24-3,23 (m, 2H), 3,14-3,12 (m, 0,7H), 3,00-2,98 (m, 1,3H), 2,91 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,75-2,73 (m, 0,7H).
Ejemplo 324
134
3-(4-Cloro-fenil)-1-(1-oxi-piridin-2-ilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 317; 0,1 mmol) y mCPBA (0,1 g) en dicloroetano (10 ml) se calentó a 80ºC durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} ac. sat. (20 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró y el residuo se diluyó con MeOH (5 ml). Se añadió cloruro de hidrógeno (1 M, 2 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h. Después de la concentración, la purificación por cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 2 M/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto deseado (34 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{19}H_{19}ClN_{4}O, 354,12; encontrada, m/z 355,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,20-8,19 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 6,69-6,67 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,10-3,03 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H).
Ejemplo 325
135
2-[1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azulen-6-il]-acetamida
Una mezcla de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1-piridin-3-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno (Ejemplo 59, Etapa E; 0,05 mmol), 2-bromo-acetamida (8 mg) y Na_{2}CO_{3} (15 mg) en acetona (2 ml) se agitó a 25ºC durante 16 h. Después de la concentración, la purificación por cromatografía ultrarrápida (NH_{3} 2 M/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el compuesto deseado (6 mg). MS (ESI): masa exacta calculada para C_{22}H_{23}ClN_{4}O, 394,16; encontrada, m/z 395,3 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}): 8,49-8,48 (m, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,76-2,74 (m, 2H).
Ejemplo 326
136
3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-propionitrilo
A una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,5,7,8-tetrahidro-1H-1,2,6-triaza-azuleno-6-carboxílico (Ejemplo 103, Etapa B; 0,05 mmol), NaOH (ac. al 50%, 0,2 ml) y Bu_{4}NHSO_{4} (0,005 mmol) en dicloroetano (5 ml) se le añadió 3-bromo-propionitrilo (0,1 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 16 h y después se calentó a 80ºC durante 1 h. Después de la concentración, la purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos) proporcionó éster terc-butílico del ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-1-il]-propionitrilo-6-carboxílico. La desprotección de este éster de acuerdo con el método de desprotección del Ejemplo 103, Etapa C, dio el compuesto del título (9 mg). La secuencia de reacción también produjo éster terc-butílico del ácido 3-[3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triaza-azulen-2-il]-propionitrilo-6-carboxílico en la etapa de alquilación. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{16}H_{17}ClN_{4}, 300,11; encontrada, m/z 301,4 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,44-7,37 (m, 4H), 4,39-4,37 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,29-3,27 (m, 2H), 3,24-3,22 (m, 2H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,95-2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
Ejemplo 332
137
1-(4-Cloro-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,017 g), en forma de una sal clorhidrato, se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,15 g) usando bromuro de 4-clorobencilo (0,1 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{19}Cl_{2}N_{3}, 371,10; encontrada, m/z 372,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,57-7,50 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 333
138
3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,011 g), en forma de una sal clorhidrato, se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,15 g) usando bromuro de 4-metilbencilo (0,09 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}, 351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,46-7,39 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,77-6,74 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 334
139
3-(4-Cloro-fenil)-1-(3,4-difluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,005 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,07 g) usando bromuro de 3,4-difluorobencilo (0,06 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{20}H_{18}CIF_{2}N_{3}, 373,12; encontrada, m/z 374,1 [M+H]^{+}.^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,39-7,34 (m, 4H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H).
Ejemplo 335 
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140 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,012 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 3-metilbencilo (0,06 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{22}ClN_{3}, 351,15; encontrada, m/z 352,2 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,49-7,43 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,88-2,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,80-1,77 (m, 2H).
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Ejemplo 336 
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141 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(3-fluoro-4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,002 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 3-fluoro-4-metilbencilo (0,09 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{21}ClFN_{3}, 369,14; encontrada, m/z 370,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,49-7,43 (m, 4H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 1,81-1,78 (m, 2H).
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Ejemplo 337 
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142 
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3-(4-Cloro-fenil)-1-(4-fluoro-3-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,5-triaza-azuleno
El compuesto del título (0,001 g) se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-fenil)-4,6,7,8-tetrahidro-1H-1,2,5-triaza-azuleno-5-carboxílico (Ejemplo 59, Etapa C; 0,1 g) usando bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (0,09 g) en lugar de cloruro de bencilo en el Ejemplo 59, Etapa D. MS (ESI): masa exacta calculada para C_{21}H_{21}ClFN_{3},369,14; encontrada, m/z 370,1 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD): 7,48-7,43 (m, 4H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 6,99-6,97 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,80 (m, 2H).
Métodos de Ensayo Farmacología in vitro 1. Afinidad por sitios de unión del receptor 5-HT_{7}
La afinidad de los compuestos descritos en esta invención por el sitio de unión del receptor 5-HT_{7} se evaluó mediante un ensayo de unión de radioligando de competición única. El ensayo se realizó en membranas preparadas a partir de células HEK-293 que se habían sometido a transfección estable con el receptor 5-HT_{7a} de rata (documento GB: NM022938). Las células se rasparon de las placas de cultivo, se suspendieron en Tris-HCl 50 mM pH 7,5 y se recolectaron por centrifugación (1000 rpm durante 5 min). El sedimento celular se homogenizó (Polytron, 15 s, ajuste 5) en Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) y EDTA 5 mM. A continuación de la centrifugación (15.000 rpm durante 25 min), las membranas (135 \mug de proteína/ml) se resuspendieron en el mismo tampón y se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente (RT) con [^{3}H]5-CT 1 nM en presencia de concentración creciente de los compuestos de ensayo. La unión inespecífica se definió en presencia de 5-HT 10 \muM. La incubación se detuvo mediante filtración rápida usando el colector celular (Packard). Se realizó el recuento de la Radiactividad en un Top-Count-NXT (Packard).
Las curvas de inhibición sigmoidal se generaron y ajustaron mediante análisis de regresión no lineal (GraphPad Prism). Se calcularon los valores de CI_{50} (la concentración que produce una inhibición de la unión de radioligando específica del 50%). Los valores de K_{i} se obtuvieron de acuerdo con Cheng y Prussoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108). Los experimentos se condujeron por triplicado.
Se prepararon soluciones de fármacos de reserva (10 mM) en DMSO (la concentración de ensayo final de DMSO no excedía el 0,4%). Se prepararon diluciones del fármaco en tampón de ensayo. Los datos se muestran en la Tabla 1 más adelante.
2. Efecto sobre la actividad de adenilil ciclasa
Las propiedades funcionales in vitro de los compuestos descritos en esta invención se evaluaron en un ensayo de adenilil ciclasa. Se sembraron en placas células HEK-293 que se han transfectado de forma estable con el receptor 5-HT_{7a} de rata en placas de 96 pocillos. Las células se lavaron con 200 \mul de DNEM/F12 y se incubaron durante 10 min con 80 \mul de 3-isobutil-1-metilxantina 2 mM. Se añadieron los compuestos (10 \mul) durante otros 10 min. Posteriormente, se añadió 5-CT (10 \mul). Después de 20 min se detuvo la incubación mediante la adición de 20 \mul de HCl 0,5 N. Las placas se incubaron a 4ºC durante 30 min. Se ensayaron veinte \mul de sobrenadante para el contenido de AMPc con un kit disponible en el mercado (Perkin Elmer) usando ^{125}I-AMPc. Se calcularon las curvas sigmoidales de mejor ajuste mediante análisis de regresión no lineal usando GrapPad Prism.
La actividad de adenilil ciclasa estimulada por 5-CT en células r5-HT_{7a}/HEK-293 se inhibió mediante el Ejemplo 59 con un pK_{B} ~ 8 estimado en buena concordancia con el valor K_{i} determinado a partir de los estudios de unión de [^{3}H]5-CT.
3. Afinidad por sitios de unión del receptor 5-HT_{2A}
La afinidad de los compuestos por el receptor 5-HT_{2A} de ratas se evaluó mediante un ensayo de unión de radioligando competitivo usando [^{3}H]ketanserina como el radioligando. El ensayo se realizó en membranas de la corteza de ratas como se ha descrito previamente (Schotte, A. et al., Psychopharmacology (1996) 124: 57-73). En resumen, se homogenizó el tejido cerebral (corteza de ratas) en 20 volúmenes por peso húmedo de tejido de tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7,4). La fracción de membrana total se recogió por centrifugación y se lavó mediante series posteriores de centrifugación (25 min a 25.000 g a 4ºC). Las membranas se resuspendieron en tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) que contenía [^{3}H]ketanserina 1 nM. Se estimó la unión inespecífica en presencia de risperidona 10 \muM. La incubación se finalizó por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/B impregnados previamente en polietilenimina al 0,1% y una etapa de lavado con 1 ml de tampón Tris-HCl helado, pH 7,4. Los valores de pK_{i} de todos los compuestos se calcularon mediante pK_{i} = -log K_{i} donde K_{i} se calculó de acuerdo con el método de Cheng y Prussoff (Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108) (CI_{50}/(1+[S]/K_{d}) donde [S] = 1 nM; K_{d} = 0,42 nM). Todos los valores de la Tabla 1 se enumeran en unidades nM. Los datos se muestran más adelante en la Tabla 1.
4. Afinidad por sitios de unión del receptor 5-HT2
La unión al receptor se realizó usando los receptores 5-HT_{2A} (documento GB: X57830), 5-HT_{2B} (documento GB: Z36748) y 5-HT_{2C} (documento GB: M81778) recombinantes humanos. La afinidad de los compuestos por los 3 subtipos de receptor 5-HT_{2} humano diferentes se evaluó mediante ensayos de unión de radioligando competitivo usando [^{3}H]ketanserina (h5-HT_{2A}) o [^{3}H]mesulergina (h5-HT_{2B} y h5-HT_{2C}). Los ensayos se realizaron en membranas preparadas a partir de NIH3T3 sometidas a transfección estable con h5-HT_{2A} o CHO sometidas a transfección estable con h5-HT_{2B} y h5-HT_{2C}. Los valores de K_{i} de todos los compuestos se calcularon de acuerdo con la ecuación de Cheng y Prussoff (Cheng y Prussoff, Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108) (CI_{50}/(1+[S]/K_{d}) donde [S] = (5-HT_{2A}) 1 nM, (5-HT_{2B}) 4nM y (5-HT_{2C}) 3 nM; K_{d} = (5-HT_{2A}) 0,4 nM, (5-HT_{2B}) 3,5 nM y (5-HT_{2C}) 3 nM. Los datos se muestran más adelante en la Tabla 1.
5. Ensayo Funcional in vitr para el Receptor 5-HT2 (Calcio Intracelular)
Las propiedades funcionales in vitro de estos compuestos sobre los diferentes subtipos de receptor 5-HT_{2} se determinaron usando un ensayo de calcio basado en un lector de placas de formación de imágenes fluorométrico (FLIPR) como se ha descrito previamente (Porter et al., 1999, Jerman, J. C. et al. Eur. J. Pharmacol. (2001)414: 23-30). Los receptores 5-HT_{2} están relacionados con la familia Gq de proteínas G y con la activación posterior de la fosfolipasa C, con la inducción del metabolismo de fosfoinosítidos y con un aumento en la concentración de calcio intracelular. Se usaron las mismas líneas celulares que se han descrito en la sección anterior (unión al receptor) para los experimentos FLIPR.
TABLA 1 Afinidades de Unión (nM)
143

Claims (39)

1. Un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de serotonina de fórmula (II):
145
en al que
m es 1 ó 2;
p es 1 ó 2, con la condición de que cuando m es 1, p no sea 1;
q es s 0 ó 1;
r es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{3} es -alquilo C_{1-4}, alilo, propargilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, -OH o halo;
Ar es un anillo arilo o heteroarilo seleccionado el grupo que consiste en:
a)
fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{r} o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C_{1-4}O-, -(CH_{2})_{2-3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquil C_{1-4})- o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1-4})(CH_{2})-;
\quad
R^{r} se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -alquenilo C_{2-6}, -Oalquenilo C_{3-6}, -alquinilo C_{2-6}, -Oalquinilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)N(R^{y})R^{z}, -(N-R^{t})COR^{t}, -(N-R^{t})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{t} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O) alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{n})-alquilo C_{1-6} (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{y})R^{z}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6}; y
b)
tiofenilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{r};
\quad
ALK es un alquileno C_{1-8}, alquenileno C_{2-8}, alquinileno C_{2-8} o cicloalquenileno C_{3-8}, ramificado o no ramificado, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{c})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{C} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6}; CYC es hidrógeno o un anillo arilo o heteroarilo, carbocíclico, heterocíclico, seleccionado entre el grupo que consiste en:
i)
fenilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q} o di-sustituido sobre carbonos adyacentes con -Oalquileno C_{1-4}O-, -(CH_{2})_{2}-_{3}NH-, -(CH_{2})_{1-2}NH(CH_{2})-, -(CH_{2})_{2-3}N(alquil C_{1-4})- o -(CH_{2})_{1-2}N(alquil C_{1-4})(CH_{2})-;
\quad
R^{q} se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, fenilo, -Ofenilo, bencilo, -Obencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}, o R^{a} y R^{b} pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1-4}), teniendo opcionalmente un carbono sustituido con -OH y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{c})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{c} es H o alquilo C_{1-6} o dos R^{c} en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -N-(SO_{2}alquilo C_{1-6})_{2}, -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6};
ii)
fenilo o piridilo condensado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de tres miembros para formar un anillo aromático condensado de cinco miembros, donde el resto tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1-4}) y donde el resto tiene hasta un átomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R^{q};
iii)
fenilo condensado en dos miembros de carbono adyacentes del anillo con un resto de hidrocarburo de cuatro miembros para formar un anillo aromático condensado de seis miembros, donde el resto tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, estando los anillos condensados opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R^{q};
iv)
naftilo, opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q};
v)
un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene cinco átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono reemplazado por >O, >S, >NH o >N(alquilo C_{1-4}), que tiene hasta un heteroátomo de carbono adicional opcionalmente reemplazado por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q} y opcionalmente sustituido benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{q};
vi)
un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico que tiene seis átomos en el anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono reemplazados por -N=, opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q} y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes, donde el resto benzocondensado o piridocondensado está opcionalmente mono- o di-sustituido con R^{q};
vii)
un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 3-8 miembros, teniendo donde dicho anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos miembros no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, teniendo de 0 a 5 sustituyentes R^{q} y opcionalmente benzocondensado o piridocondensado en dos átomos de carbono adyacentes donde el resto benzocondensado o piridocondensado tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes R^{q}; y
viii)
un anillo carbocíclico o heterocíclico, no aromático, de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo 0, 1 ó 2 heteroátomos miembros no adyacentes seleccionados entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un enlace, formando el anillo heterocíclico condensado en dos átomos de carbono adyacentes un enlace saturado o formando un carbono y un átomo de nitrógeno adyacentes un enlace saturado con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4-7 miembros, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional posible, no en la unión del anillo, seleccionado entre O, S, -N=, >NH o >NR^{q}, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo los anillos condensados de 0 a 5 sustituyentes R^{q};
\quad
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquenil C_{3-7}-alquilo C_{1-7} y cicloalquilo C_{4-7} benzocondensado, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con R^{p};
\quad
R^{p} se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -CN, -NO_{2}, fenilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, -N(R^{s})R^{u} (donde R^{s} y R^{u} se seleccionan independientemente entre H o alquilo C_{1-6}, o pueden tomarse junto con el nitrógeno de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 5 a 7 miembros, teniendo opcionalmente un carbono reemplazado por >O, =N-, >NH o >N(alquilo C_{1-4}) y teniendo opcionalmente uno o dos enlaces insaturados en el anillo), -(C=O)N(R^{s})R^{u}, -(N-R^{v}) COR^{v}, -(N-R^{v})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{v} es H o alquilo C_{1-6} o dos R^{v} en el mismo sustituyente pueden tomarse junto con la amida de la unión para formar un anillo de hidrocarburo alifático de otro tipo, teniendo dicho anillo de 4 a 6 miembros), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{n})-alquilo C_{1-6} (donde n se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{s})R^{u}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6}, donde los sustituyentes fenilo, piridilo, tienilo, furanilo y pirrolilo anteriores están opcionalmente mono-, di-, o tri-sustituidos con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: -OH, -alquilo C_{1-6}, -Oalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a})R^{b} (donde R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6}), -(C=O)N(R^{a})R^{b}, -(N-R^{c})COR^{c}, -(N-R^{C})SO_{2}alquilo C_{1-6} (donde R^{c} es H o alquilo C_{1-6}), -(C=O)alquilo C_{1-6}, -(S=(O)_{d})-alquilo C_{1-6} (donde d se selecciona entre 0, 1 ó 2), -SO_{2}N(R^{a})R^{b}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y -COOalquilo C_{1-6};
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas del mismo.
\newpage
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que m es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que m+p es 2 ó 3.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que q es 1.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que r es 0, 1 ó 2.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que r es 4.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3}, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, alilo, propargilo y bencilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{3} es metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo, benzo[1,3]dioxol-4 ó 5-ilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo, 5-metiltiofen-3-ilo y 4-tetrazolilfenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que ALK, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, etileno, propileno, butileno, terc-butileno, pentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno, iso-propileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, alileno y prop-2-inileno.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que ALK se selecciona entre el grupo que consiste en metileno, trifluorometilmetileno, metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etileno, propileno, 3-metoxicarbonil propileno, 3-carboxi propileno, butileno, terc-butileno, 4-hidroxibutileno, 4-metoxicarbonilbutileno, 4-carboxibutileno, pentileno, 5-hidroxipentileno, 1-etilpropileno, 2-etilpropileno, 2-etilbutileno; isopropileno, but-3-enileno, isobutileno, 3-metilbutileno, prop-2-inileno, 2-dimetilaminoetileno y 2-cianoetileno.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que CYC, opcionalmente sustituido, es hidrógeno o se selecciona entre el grupo que consiste en:
i)
fenilo, 5-, 6-, 7-, 8-benzo-1,4-dioxanilo, 4-, 5-, 6-, 7-benzo-1,3-dioxolilo, 4-, 5-, 6-, 7-indolinilo, 4-, 5-, 6-, 7-isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4, 5, 6 ó 7-ilo,
ii)
4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzofuranilo, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-bencimidazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-indazolilo, imidazo[1,2-a]piridin-5, 6, 7 u 8-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4, 5, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4, 5 ó 6-ilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4, 6 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4, 5 ó 7-ilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5, 6 ó 7-ilo,
iii)
5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo,
iv)
naftilo,
v)
furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 3-indoxazinilo, 2-benzoxazolilo, 2- o 3-benzotiofenilo, 2- o 3-benzofuranilo, 2- o 3-indolilo, 2-benzotiazolilo, 2-bencimidazolilo, 3-indazolilo,
vi)
piridinilo, N-óxido de piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-, 3- o 4-isoquinolinilo, 2-, 3- o 4-quinolinilo, 2- o 3-quinoxalinilo, 2- o 4-quinazolinilo, [1,5], [1,6], [1,7], o [1,8]naftiridin-2-, 3- o 4-ilo, [2,5], [2,6], [2,7], [2,8]naftiridin-1-, 3-, o 4-ilo,
vii)
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, azepanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinonilo, indanilo, dihidroindolilo, oxindolilo, dihidropirrolopiridinilo, y
viii)
biciclo[4.1.0]heptano, octahidroindolilo, octahidroisoindolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidropirrolopiridinilo y octahidropirrolopirrolidinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 1 en el que CYC, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, indolilo, benzotiazolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, naftalen-1 ó 2-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, piridinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, piperidin-2,3 ó 4-ilo, 2-pirrolin-2, 3, 4 ó 5-ilo, 3-pirrolin-2 ó 3-ilo, 2-pirazolin-3, 4 ó 5-ilo, morfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, tiomorfolin-2, 3, 5 ó 6-ilo, piperazin-2, 3, 5 ó 6-ilo, pirrolidin-2 ó 3-ilo, homopiperidinilo, adamantanilo y octahidroindolilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el que CYC, opcionalmente sustituido, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tetrahidropiranilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo y naftalen-1 ó 2-ilo.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el que CYC se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-acetilfenilo, 4-acetilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3,4,5-tri-metoxifenilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, 4-fluoro-3-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-metoxi-3-fluorofenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-carbometoxifenilo, 3-metanosulfonilamino-fenilo, 4-metanosulfonilamino-fenilo, 3-dimetanosulfonilamino-fenilo, 4-dimetanosulfonilamino-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-4 ó 5-ilo, tetrahidropiran-2,3 o 4-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-carboxietil-furan-2-ilo, naftalen-1 ó 2-ilo, 3,4-bisbenciloxifenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-fluorofenilo y 3,4-dihidroxifenilo.
16. Los compuestos de la reivindicación 1 en los que R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-6}-alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{5-6}, cicloalquilo C_{5-6} benzocondensado, cada uno opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con RP.
17. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R^{1}, opcionalmente sustituido con R^{p}, se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
18. El compuesto de la reivindicación 1 donde R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, metoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, fenetilo, fenpropilo e hidroxietilo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
19. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
146
147
148
149
150
151
152 
\vskip1.000000\baselineskip
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20. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
153 
\newpage
21. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
155
22. 1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.
23. Sal citrato de 1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triaza-azuleno.
24. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de amino eficaz.
25. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo que consiste en bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato; palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato.
26. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno del SNC seleccionado entre el grupo que consiste en: trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático y otros trastornos relacionados con el estrés, migrañas, dolor; trastornos alimentarios, obesidad, disfunción sexual, alteraciones metabólicas, desequilibrio hormonal, abuso de alcohol, trastornos adictivos, náuseas, inflamación, hipertensión mediada centralmente, alteraciones del ciclo sueño/vigilia, jetlag y anormalidades del ritmo circadiano en mamíferos.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27 en el que dicho trastorno del SNC se selecciona entre el grupo que consiste en: depresión/ansiedad, trastornos del sueño y anormalidades del ritmo circadiano.
29. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en: hipotensión, trastornos vasculares periféricos, choque cardiovascular, trastornos renales, motilidad gástrica, diarrea, colon espástico, trastornos de intestino irritable, isquemias, choque séptico, incontinencia urinaria y otros trastornos relacionados con los sistemas gastrointestinal y vascular en mamíferos.
30. el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno ocular seleccionado entre el grupo que consiste en: glaucoma, neuritis óptica, retinopatía diabética, edema retinal y degeneración macular relacionada con la edad.
31. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en: depresión/ansiedad, alteraciones del ritmo sueño/vigilia, jetlag, migrañas, incontinencia urinaria, motilidad gástrica y trastornos de intestino irritable en mamíferos.
32. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada entre el grupo que consiste en: depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del estado de ánimo, trastornos de estrés postraumático, alteraciones del sueño, disfunción sexual, trastornos alimentarios, migrañas, trastornos adictivos y trastornos vasculares periféricos en mamíferos.
33. Un método para preparar un compuesto de fórmula (XVI) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXXV) con un compuesto de fórmula (XIV):
156
en la que
\quad
G es -alquilo C_{1-6}, -COOalquilo C_{1-6}, -(C=O)alquilo C_{1-6} o bencilo sin sustituir o sustituido con -Oalquilo C_{1-6}, o -alquilo C_{1-6};
\quad
X es Cl, Br, I, OMs u OTs;
\quad
m, p, c, r, ALK y CYC son como se han definido en la reivindicación 1; y
\quad
R^{3} es -alquilo C_{1-4}, alilo, propargilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, -OH o halo;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
34. El método de la reivindicación 33 en el que dicho compuesto de fórmula (XXXV) se prepara por tratamiento de un compuesto de fórmula (XIII),
157
con un agente de triflación.
\vskip1.000000\baselineskip
35. El método de la reivindicación 33 en el que dicho compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar posteriormente en al menos una etapa para producir un compuesto de fórmula (II):
158
en la que
\quad
Ar y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un método para preparar un compuesto de fórmula (XXXV) que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un agente de triflación:
159
en el que
\quad
G es -alquilo C_{1-6}, -COOalquilo C_{1-6}, -(C=O)alquilo C_{1-6} o bencilo sin sustituir o sustituido con -Oalquilo C_{1-6}, o -alquilo C_{1-6};
\quad
m, p y r son como se han definido en la reivindicación 1;
\quad
R^{3} es -alquilo C_{1-4}, alilo, propargilo o bencilo, cada uno opcionalmente sustituido con -alquilo C_{1-3}, -OH o halo;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y amidas del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
37. El método de la reivindicación 36 en el que dicho compuesto de fórmula (XXXV) se hace reaccionar posteriormente en al menos una etapa para producir un compuesto de fórmula (II):
160
en la que
\quad
q, Ar, CYC, ALK y R^{1} son como se han definido en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
38. Un compuesto de la reivindicación 1 marcado isotópicamente para ser detectable por PET o SPECT.
39. Un método para estudiar trastornos mediados por serotonina que comprende la etapa de usar un compuesto marcado con ^{18}F o marcado con ^{11}C de la reivindicación 1 como una sonda molecular en tomografía de emisión de positrones (PET).
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