NO336267B1

NO336267B1 - Kondenserte heterosykliske forbindelser med serotoninreseptormoduleringsaktivitet, farmasøytisk sammensetning omfattende slike samt anvendelse av forbindelsene.

Info

Publication number: NO336267B1
Application number: NO20061624A
Authority: NO
Inventors: Nicholas I Carruthers
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2004-03-11
Filing date: 2006-04-10
Publication date: 2015-07-06
Also published as: NO20061624L

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er serotoninreseptormodulatorer. Mer spesielt er det ved foreliggende oppfinnelse tilveiebrakt kondenserte heterosykliske forbindelser som er serotoninreseptormodulatorer og som er anvendelige for behandling av sykdomstilstander mediert av serotoninreseptoraktivitet. Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske sammensetninger omfattende slike forbindelser samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av terapeutiske sammensetninger.

Serotonin (5-hydroksytryptamin, 5-HT) er en viktig neurotransmitter som fremviser effekter via en multiplisitet av reseptorer. Frem til i dag har minst femten forskjellige 5-HT-reseptorer blitt identifisert, først og fremst som resultat av kloning av cDNA'er, og disse reseptorene har blitt gruppert i syv familien (5-HTitil og med 5-HT7) (D. Hoyer, et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (2002) 71, 533-554). Fjorten av de femten klonede 5-HT-reseptorene blir uttrykt i hjernen. 5-HT er implisert i mange sykdomstilstander, særlig tilstander i sentralnervesystemet: depresjon, angst, schizofreni, spiseforstyrrelser, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, lærings- og hukommelsesdysfunksjon, migrene, kronisk smerte, sensorisk persepsjon, motorisk aktivitet, temperaturregulering, konsisepsjon, seksuell oppførsel, hormonsekresjon og kognisjon. Identifikasjon av multiple 5-HT-reseptorer har gitt mulighet til å karakterisere eksisterende terapeutiske midler antatt å virke via det serotonergiske systemet. Som en følge av dette har man erkjent at mange legemidler har ikke-selektive egenskaper (B.L. Roth et al., Neuroscientist (2000) 6(4) 252-262). For eksempel fremviser antipsykotiske legemidler, clozapin, klorpromazin, haloperidol og olanzapin affiniterer for multiple serotoninreseptorer i tillegg til andre familien er reseptorer. Tilsvarende oppførseler er registrert for antidepressive midler, som inkluderer imipramin, nortriptalin, fluoksetin og sertralin. Tilsvarende fremviser antimigrenemiddelet sumatriptan høy affinitet for flere serotoninreseptorer. Mens mangel på selektivitet ofte bidrar til et fordelaktig terapeutisk resultat, kan det også forårsake uønskede og dosebegrensende bivirkninger (S.M. Stahl, EssentialPsychopharmacology, 2. utg., Cambridge University Press, Cambridge, U.K., 2000). Således er inhibering av serotonin og norepinefrinopptak sammen med 5-HT2-reseptorblokkering ansvarlig for de terapeutiske effektene til trisykliske antidepressive midler. Til forskjell fra dette kan deres blokkering av histamin Hi, muskarin og a-adrenergjske reseptorer, føre til henholdvis sedasjon, sløret syn og ortostatisk hypertensjon. På samme måte anses atypiske antipsykotiske midler, som inkluderer olanzapin og clozapin, å ha positive terapeutiske effekter som tilskrives deres virkninger ved 5-HT2, D2og 5-HT7-reseptorene. Omvendt er deres tilbøyelighet til bivirkning grunnet deres affiniteter til et antall dopaminergjske, serotonergiske og adrenergjske reseptorer.

Mer selektive ligander har derfor potensiale til å lindre uheldige farmakologier og gi nye terapier. Mer viktig gi muligheten til å oppnå forbindelser med kjente reseptorselektiviteter utsikter til målrettede multiple terapeutiske mekanismer og forbedre kliniske responser med et enkelt legemiddel.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel ( I), (Tf) og ( US) :

hvori

m er 1 eller 2;

n er 1, 2 eller 3;

p er 1, 2 eller 3;

m+n er mindre eller lik 4;

m+p er mindre eller lik 4;

q er 0 eller 1;

r er 0 eller 1;

R<3>er -Ci-4alkyl, eventuelt substituert med -OH eller halo;

Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi^alkylenO-;

R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci.6alkyl, -OCi^alkyl, -CN, -NO2, halo og -CF3;

b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller

>S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en -N= eventuelt mono-eller disubstituert med R<r>;

ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi.6alkyl;

CYC er hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på

tilstøtende karboner med -OCi^alkylenO-;

R<q>er valgt fra gruppen som består av -OH, -Ci-6alkyl, -OCi-6alkyl, -CN, -NO2, - N(R<a>)Reller -(NR<c>)S02Ci.6alkyl (der Ra, Rog R<c>er uavhengig valgt fra H eller Ci.6alkyl),-S02N(Ra)R, halo og -CF3;

v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med

>0 eller >S;

vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>;

vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O, eller S, -, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl;

R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci^alkyl, og benzosammensmeltet C4.7cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R;

Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl;

R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci^alkyl;

og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske sammensetninger ved behandling eller forebyggelse av sykdomstilstander mediert av serotininreseptorer, særlig 5-HT7-og/eller 5-HT2-reseptorundertyper.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske sammensetninger omfattende en slik forbindelse samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger.

Foretrukket er m 1.

Foretrukket er n 1 eller 2.

Foretrukket er p 1 eller 2.

Foretrukket er m+n 2 eller 3.

Foretrukket er m+p 2 eller 3.

Foretrukket er q 1.

Foretrukket er R<3>, eventuelt substituert, valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.

Foretrukket er R<3>metyl.

Foretrukket er Ar, eventuelt substituert, valgt fra gruppen som består av:

fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3- trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4- hydroksy-2-metylfenyl, 4-hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, furan-2-yl, furan-3-yl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 5-klortiofen-3-yl og 5-metyltiofen-3-yl.

Foretrukket er ALK, eventuelt substituert, valgt fra gruppen som består av metylen, etylen, propylen, tert-butylen, pentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen, 3-metylbutylen og allylen.

Spesifikt kan ALK velges fra gruppen som består av metylen, etylen, propylen, tert-butylen, 4-hydroksybutylen, pentylen, 5-hydroksypentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen og 3-metylbutylen.

Foretrukket er CYC, eventuelt substituert, valgt fra gruppen som består av hydrogen, fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyranyl, furan-2-yl og furan-3-yl.

Spesifikt kan CYC være valgt fra gruppen som består av hydrogen, fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyran-2,3-eller 4-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, og 3,4-dihydroksyfenyl.

Foretrukket er R<1>valgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-3alkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R.

Mer foretrukket er R<1>, eventuelt R<p->substituert, valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, propyl og isopropyl.

Spesifikt kan R<1>velges fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, 3-hydroksypropyl og hydroksyetyl.

Foretrukket er R<2>hydrogen eller Ci^alkyl.

Mer foretrukket er R<2>hydrogen eller metyl.

Det er å forstå at noen forbindelser referert til heri er kirale og/eller har geometriske isomere sentere, for eksempel E- og Z-isomerer. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike optiske, som inkluderer stereoisomerer og racemiske blandinger, diastereomerer og geometriske isomerer som fremviser aktiviteten som karakteriserer forbindelsene ifølge oppfinnelsen. I tillegg kan visse forbindelser referert til heri resultere i solvatiserte så vel som ikke-solvatiserte former. Det er å forstå at foreliggende oppfinnelse omfatter alle slike solvatiserte og ikke-solvatiserte former som fremviser aktiviteten som kjennetegner forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan modifiseres til å bli detekterbare ved en hvilken som helst analytisk teknikk. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan merkes med radioaktive elementer slike som1251,18F, nC,<64>Cu og lignende for anvendelse ved avbildning eller for radioaktiv behandling av pasienter. Et eksempel på slike forbindelser er en isotopisk merket forbindelse, slik som en<18>F-isotopisk merket forbindelse som kan anvendes som en probe ved deteksjons- og/eller avbildningsteknikker, slik som positronemisjonstomografi (PET) og enkeltfotonemisjons datastyrt tomografi (SPECT). Fordelaktig kan forbindelser ifølge oppfinnelsen merket med<18>F eller<n>C anvendes som en positronemisjontomografi (PET) molekylær probe for å studere serotoninmedierte forstyrrelser. Et annet eksempel på slike forbindelser er en isotopisk merket forbindelse, slik som en deuterium og/eller litiummerket forbindelse som kan anvendes i reaksjonskinetikkstudier. Forbindelsene beskrevet heri kan omsettes med passende funksjonaliserte radioaktive reagenser ved anvendelse av kjent kjemi for å gi radiomerkede forbindelser.

Farmasøytisk akseptable salter, estere og amider inkluderer karboksylatsalter (for eksempel Ci.galkyl, Cs.gcykloalkyl, aryl, C2-ioheteroaryl eller C2-10ikke-aromatiske heterosykliske forbindelser), aminoaddisjonssalter, syreaddisjonssalter, estere og amider som er innenfor et rimelig fordel/risikoforhold, farmasøytisk effektive og egnet for kontakt med vev til pasienter uten urimelig toksisitet, irritasjon eller allergisk respons. Representative addisjonssalter for forbindelsene med formel ( I) som fremviser basisk funksjonalitet inkluderer et hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, sitrat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktiobionat og laurylsulfonat. Representative addisjonssalter for forbindelser med formel ( I) som fremviser sur funksjonalitet er de som danner ikke-toksiske basesalter med slike forbindelser. Disse saltene kan inkludere alkalimetall- og jordalkalimetallkationer slike som natrium, kalium, kalsium og magnesium, såvel som ikke-toksiske ammonium, kvaternære ammonium og aminkationer slike som tetrametylammonium, metylamin, trimetylamin og etylamin. Se for eksempel S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977, 66:1-19.

Representative farmasøytisk akseptable amider inkluderer de som er avledet fra ammoniakk, primære Ci-6alkylaminer og sekundære di(Ci-6alkyl)aminer. Sekundære aminer inkluderer 5- eller 6-leddede heterosykliske eller heteroaromatiske ringbestanddeler som inneholder minst et nitrogenatom og eventuelt mellom 1 og 2 ytterligere heteroatomer. Foretrukne aminer er avledet fra ammoniakk, Ci-3alkylprimære aminer og di(Ci.2alkyl)aminer. Representative farmasøytiske akseptable estere inkluderer Ci^alkyl, C5-7cykloalkyl, fenyl og fenyl(Ci-6)alkylestere. Foretrukne estere inkluderer metylestere.

Foretrukne forbindelser, som er kondenserte pyrroler, er valgt fra gruppen som består av:

Foretrukne forbindelser som er kondenserte 1-substituerte pyrazoler, er valgt fra gruppen som består av:

Foretrukne forbindelser, som er kondenserte 2-substituerte pyrazoler, er valgt fra gruppen som består av:

I en annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser valgt fra gruppen som består av:

I en ytterligere annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser valgt fra gruppen som består av:

Trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil være nærliggende for fagmannen. Basert på foreliggende beskrivelse vil fagmannen være i stand til å gjøre modifikasjoner og tilpasninger av de forskjellige betingelsene og anvendelsenen.

De kondenserte heterosykliske forbindelsene med formel (I),(n) og (HI) kan fremstilles ved et antall reaksjonsskjemaer. Tilgang til forbindelser med formel ( I) er beskrevet i skjema 1. Fremstilling av forbindelser med formel ( II) er beskrevet i skjema 2, 3, 5 og 6. Syntese av forbindelser med formel (HI) er vist i skjema 3 og 4. Fagmannen vil se at visse forbindelser blir mer fordelaktig fremstilt ved et skjema sammenlignet med et annet.

Med referanse til skjema 1, kan forbindelser med formel ( I) fremstilles fra forbindelser med formel (IV). Aminbestanddelen i forbindelsene med formel (IV) kan være hensiktsmessig beskyttet, vist ved substituent G, som et alkyl- eller benzylamin, karbamat eller andre grupper slik som de som er beskrevet i "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. utg., T.W. Green og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999 (G er-Ci.6alkyl, -COOCi-6alkyl, -(C=0)Ci-6alkyl eller benzyl usubstituert eller substituert med -OCi.6alkyl eller -Ci^alkyl). En foretrukket beskyttende gruppe vil være t-butylkarbamat (Boe) gruppen. Den karbonylfunksjonelle gruppen til forbindelse (IV) kan behandles med et primært amin av type (V), i et passende løsemiddel som THF, toluen, benzen, metanol eller etanol ved temperaturer mellom 20 og 110°C, med fjerning av vann ved enten Dean-Stark-apparatur eller ved tilslutning av dehydreringsmidler slike som Si02, MgS02, Q1SO4, Ti(0-iPr4eller 4 Å molekylsikt for å danne de tilsvarende iminene av type (VI). Foretrukne løsemidler er toluen og etanol og foretrukne dehydreringsmidler er SiC>2 og 4 Å molekylsikter. Fagmannen vil se at iminene av type (VI) kan eksistere som mer enn en tautomer form. Forbindelser av type (VI) kan deretter behandles med nitroolefin av type (VU) for å gi pyrrolforbindelser med formel (VIII). Fagmannen vil se at iminer med formel (VI), som eksisterer som mer enn enamintautomer, vil gi opphav til regioisomerer ved behandling ved et nitroolefin av type (VU) avhengig av strukturen til forbindelsen med formel (IV). Den beskyttende gruppen på nitrogenet kan enten fjernes ved anvendelse av generelt aksepterte fremgangsmåter eller, avhengig av type gruppe involvert, kan omdannes direkte til forbindelser med formel (I). Mer spesifikt kan en gruppe, slik som et t-butylkarbamat, fjernes med en syre, som trifluoreddiksyre eller saltsyre, og lignende i et løsemiddel slik som CH2CI2, etanol eller metanol, for å gi forbindelser med formel (IX). Det vil generelt være å forstå at forbindelser med formel (IX) representerer et undersett av forbindelser med formel (I) hvori R<1>er lik H. Forbindelser med formel (IX) og (I) kan omdannes til deres tilsvarende salter ved anvendelse av kjente fremgangsmåter i litteraturen.

Forbindelser slik som (I) kan fremstilles fra forbindelser av type (IX) ved anvendelse av vanlige syntesefremgangsmåter slike som alkylering eller reduktiv aminering. Således vil behandling av forbindelser med formel (IX) med en forbindelse med formel (X) som inneholder en karbonylgruppe under nærvær av et reduksjonsmiddel slik som NaBFL,, NaBH3CN, NaBH(OAc)3eller hydrogengass under nærvær av en katalysator i et løsemiddel, slik som CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol eller tilsvarende, resultere i forbindelser med formel (I). Fagmannen vil se at tilsetning av syre for å redusere pH av reaksjonsblandingen til mindre enn pH 7 kan være påkrevet. Eksempler på syrer kan inkludere AcOH, Ti(0-iPr)4, trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende. I tillegg kan forbindelser slik som (IX) behandles med et alkyleringsmiddel av type (XI). For eksempel vil behandling med et alkylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i et løsemiddel slik som DMF, DMA, THF eller etanol og i nærvær av en base slik som NaHC03, Na2C03, K2CO3eller CS2CO3gi forbindelser med formel (I).

Med referanse til skjema 2 kan forbindelser med formel ( II) fremstilles fra forbindelser med formel (XII). Som i skjema 1, kan aminbestanddelen i forbindelser med formel (XII) være passende beskyttet, som vist med substituent G, som et alkyl- eller benzylamin, amid, karbamat eller andre grupper slik som de som er beskrevet i "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3. utg., T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. En foretrukket beskyttende gruppe vil være t-butylkarbamat (Boe) gruppen. Kondensasjon av hydrazin med forbindelser med formel (XII) i et løsemiddel som metanol, etanol, isopropanol eller t-butylalkohol ved temperaturer fra 20 til 80°C vil gi forbindelser av type (XIII). Fagmannen vil se at forbindelser med formel (XIII) kan eksistere i mer enn en resonansform. Mer spesifikt er forbindelser med formel (XIII) tautomere med de tilsvarende 3-hydroksypyrazolene. Forbindelser slike som (XIII) kan behandles med et alkyleringsmiddel slik som (XIV) for å gi forbindelser av type (XV). For eksempel vil behandling med et alkyl- eller benzylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i DMF, DMA, THF eller etanol under nærvær av en base som NaHC03, Na2C03, K2CO3, NaH, kalium tert- butoksid eller CS2CO3gi forbindelser med formel (XV). Fagmannen vil se at alkylering av forbindelser med formel (XIII) kan gi opphav til regjoisomerer. Forbindelser av type (XV) kan omdannes til en forløper for overgangsmetallkatalysertetverrkoblingsreaksjoner, slike som Stille, Suzuki, Negishi eller andre slike koblingsreaksjoner kjente for fagmannen. For eksempel kan behandling med POCl3, PC13, PC15, PBr3eller POB3gi de tilsvarende 3-halopyrazolene. En foretrukket fremgangsmåte involverer behandling med et triflaterende middel, slik som trifluormetansulfonsyreanhydrid eller N-fenyltrifluormetansulfonimid i DCE, CH2CI2, THF eller lignende i nærvær av en base, som pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin for å gi pyrazoltriflater med formel (XVI). Behandling av triflater med formel (XVI) med en organoborforbindelse med formel (XVII) under nærvær av en katalysator som Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(Po-tol3)2, PdCl2(dppe) eller PdCl2(dppf) i et løsemiddel slik som THF, 1,4-dioksan, DMA, DMF, DME, toluen, toluen/etanol, eller toluen/H20-blandinger, under nærvær av en base slik som Na2C03, K2CO3, CS2CO3, K3PO4, KF, CsF, KOAc eller lignende vil gi forbindelser med formel (XVIII). Foretrukne katalysatorer er Pd(PPh3)4og PdCl2(dppf), med eller uten additiver slik som dppf og katalytisk Bu4NBr. Foretrukne løsemidler inkluderer THF, 1,4-dioksan, toluen og toluen/H20-blandinger idet foretrukne baser er Na2C03, CS2CO3og K3PO4. Den beskyttende gruppen på nitrogenet til forbindelsen med formel (XVIII) kan fjernes ved anvendelse av generelt aksepterte fremgangsmåter, som fagmannen vil finne frem til. Mer spesifikt kan en gruppe, slik som et t-butylkarbamat, fjernes med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende i et løsemiddel slik som CH2CI2, etanol eller metanol for å gi forbindelser med formel (XIX). Forbindelser med formel (XIX) eller (II) kan omdannes til deres tilsvarende salter ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. For eksempel kan aminer med formel (XIX) behandles med sitronsyre i et løsemiddel slik som etanol for å gi det tilsvarende sitratsaltet. Det vil være generelt å forstå at forbindelser med formel (XIX) representerer et undersett av forbindelser med formel (H) hvori R<1>er lik H.

Forbindelser, slik som (II), kan fremstilles fra forbindelser av type (XIX) ved anvendelse av vanlige syntesefremgangsmåter, slike som alkylering eller reduktiv aminering. Således vil behandling av forbindelser med formel (XIX), med en forbindelse med formel (X) som inneholder en karbonylgruppe under nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som NaBFL,, NaBH3CN, NaBH(OAc)3eller en hydrogengass i nærvær av en katalysator i et løsemiddel, slik som CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol eller tilsvarende gi forbindelser med formel (Tf). Fagmannen vil se at tilsetting av syre for å redusere pH til reaksjonsblandingen til under pH 7 kan være påkrevet. Eksempler på syrer kan inkludere AcOH, Ti(P-iPr)4, trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende. I tillegg kan forbindelser, slike som (XIX), behandles med et alkyleringsmiddel av type (XT). For eksempel vil behandling med et alkylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i et løsemiddel, slik som DMF, DMA, THF eller etanol og under nærvær av en base som NaHC03, Na2C03, K2C03eller Cs2C03vil gi forbindelse med formel (ff). Med referanse til skjema 3 kan forbindelser med formel ( II), (HI), (XXVII) og (XXVIII) fremstilles som beskrevet. Aminbestanddelen i forbindelsene med formel (XX) kan være passende beskyttet, vist ved substituent G, som et alkyl eller benzylamin, amid, karbamat eller andre grupper slik som de som er beskrevet i "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3. utg.; T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. En foretrukket beskyttende gruppe vil være t-butylkarbamat (Boe) gruppen. Den karbonylfunksjonelle gruppen til forbindelse (XX) kan behandles med et mettet sekundært amin, slik som morfolin, i et passende løsemiddel, som toluen eller benzen, ved en temperatur på mellom 20 og 110°C ved fjerning av vann med en Dean-Stark-apparatur med eller uten en syrekatalysator, slik som TsOH, som vil gi de tilsvarende enaminene av type (XXI). Fagmannen vil se at enaminer av type (XXI) kan eksistere som mer enn en enaminregioisomer avhengig av strukturen til forbindelsen med formel (XX). Behandling av enaminer (XXI) med et benzoylklorid vil gi diketonforbindelsene med formel (XXTV). I tillegg kan den karbonylfunksjonelle gruppen til forbindelse (XX) behandles med et diazoketon i nærvær av en Lewissyre, slik som BF3, for å gi diketonforbindelsene (XXIV) direkte. Kondensasjon av hydrazinet med forbindelser med formel (XXTV) i et løsemiddel, som metanol, etanol, isopropanol eller t-butylalkohol ved temperaturer på fra 20-80°C vil gi pyrazolforbindelser av type (XXV). Forbindelser, slik som (XXV), kan behandles med et alkyleringsmiddel med formel (XIV). For eksempel vil behandling med et alkyl- eller benzylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i DMF, DMA, THF eller etanol i nærvær av en base som NaHC03, Na2C03, NaH, kalium tert-butoksid, K2C03eller Cs2C03gi en blanding av forbindelser med formel ( XXVI) og (XVIII). Fagmannen vil se at en blanding av forbindelser med formel (XXVI) og (XVIII) kan separeres ved kromatografiske eller krystallisasjonsteknikker. Den beskyttende gruppen på nitrogenet kan fjernes ved anvendelse av generelt aksepterte fremgangsmåter, som fagmannen vil kjenne til. Mer spesifikt kan en gruppe, slik som et t-butylkarbamat fjernes fra forbindelser med formel (XXVI) og (XVIII) med en syre, som trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende, i et løsemiddel slik som CH2CI2, etanol eller metanol for å gi forbindelser med formel henholdsvis(XXVII) og (XIX). Forbindelser med formlene (XXVII), (XIX), ( II) eller (Ul) kan omdannes til deres tilsvarende salter ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Det vil generelt være å forstå at forbindelser med formel (XXVII) og (XIX) representerer undersett av forbindelser med formel (III) og (II) respektivt, hvori R<1>er lik H.

Forbindelser slik som (II) og ( ISS) kan fremstilles fra forbindelser med formel henholdsvis (XIX) og (XXVII), ved anvendelse av syntesefremgangsmåter slike som alkylering eller reduktiv aminering. Således vil behandling av forbindelser med formel (XIX) med en forbindelse med formel (X) som inneholder en karbonylgruppe under nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som NaBFL,, NaBH3CN, NaBH(OAc)3eller hydrogengass i nærvær av en katalysator i et løsemiddel, slik som CH2CI2, DCE, THF, etanol, metanol eller tilsvarende gi forbindelser med formel ( SS). Fagmannen vil se at tilsetting av syre for å redusere pH til reaksjonsblandingen til mindre enn pH 7 kan være påkrevet. Eksempler på syrer kan inkludere AcOH, Ti(0-iPr)4, trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende. I tillegg kan forbindelser slik som (XIX) behandles med et alkyleringsmiddel av type (XI). For eksempel vil behandling med et alkylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i et løsemiddel, slik som DMF, DMA, THF eller etanol, i nærvær av en base, som NaHC03, Na2C03, K2CO3eller Cs2C03, gi forbindelser med formel ( SS).

Med referanse til skjema 4, kan forbindelser med formel (III) fremstilles som angitt. Aminbestanddelen i en forbindelse med formel (XII) kan passende beskyttes, vist ved substituent G, som et alkyl- eller benzylamin, amid, karbamat eller andre grupper slik som de som er beskrevet i "Protecting Group in Organic Syntehsis", 3. utg.; T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Kondensasjon av et alkyl eller arylhydrazin av type (XXVIII), eller et salt derav, med forbindelser med formel (XII) i et løsemiddel, som metanol, etanol, isopropanol eller t-butylalkohol, ved temperaturer fra 20-80°C med eller uten base, slik som NaHC03, Na2C03, K2C03, Cs2C03, trietylamin eller diisopropyletylamin, vil gi forbindelser med formel (XXIX). Foretrukne løsemidler er etanol og t-butylalkohol idet foretrukne baser er trietylamin og diisopropyletylamin. Forbindelser med formel (XXIX) kan omdannes til en forløper for overgangsmetallkatalysertetverrkoblingsreaksjoner, slike som Stille, Suzuki, Negjshi eller andre slike koblingsreaksjoner kjente i litteraturen. For eksempel kan behandling med POCl3, PC13, PC15, PBr3eller POBr3gi de tilsvarende 3-halopyrazolene. En foretrukket fremgangsmåte vil involvere behandling med et triflateringsmiddel slik som trifluormetansulfonsyreanhydrid eller et N-fenyltrifluormetansulfonimid i DCE, CH2C12, THF eller lignende under nærvær av en base som pyridin, trietylamin eller diisopropylamin for å gi pyrazoltriflater med formel (XXX). Behandling av triflater med formel (XXX) med en organoborforbindelse med formel (XVII) under nærvær av en katalysator som Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(Po-tol3)2, PdCl2(dppe) eller PdCl2(dppf) i et løsemiddel slik som THf, 1,4-dioksan, DMA, DMF, DME, toluen, toluen/etanol eller toluen/H20-blandinger, under nærvær av en base slike som Na2C03, K2C03, Cs2C03, K3PO4, KF, CsF, KOAc eller lignende vil gi forbindelser med formel (XXVI) . Foretrukne katalysatorer er Pd(PPh3)4og PdCl2(dppf), med eller uten additiver, slike som dppf og katalytisk Bu4NBr. Foretrukne løsemidler er THF, 1,4-dioksan, toluen og toluen/H20-blandinger idet foretrukne baser er Na2C03, K2C03, Cs2C03og K3P04. Den beskyttende gruppen på nitrogenet til forbindelser med formel (XXVI) kan fjernes ved anvendelse av generelt aksepterte fremgangsmåter, som fagmannen vil kjenne til. Mer spesifikt kan en gruppe, slik som t-butylkarbamat, fjernes med en syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende i et løsemiddel, slik som CH2C12, etanol eller metanol for å gi forbindelser med formel (XXVII). Forbindelser med formel (XXVII) eller ( ISS) kan omdannes til deres tilsvarende salter ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Det vil generelt være å forstå at forbindelser med formel (XXVII) representerer et undersett av forbindelser med formel ( SIS) hvori R<1>er lik H.

Forbindelser slike som formel ( ISS) kan fremstilles fra forbindelser av type (XXVII) ved anvendelse av kjente syntesefremgangsmåter slike som alkylering eller reduktiv aminering. Således vil behandling av forbindelser med formel (XXVII) med en forbindelse med formel (X) som inneholder en karbonylgruppe under nærvær av et reduksjonsmiddel, slik som NaBFL,, NaBH3CN, NaBH(OAc)3eller hydrogengass i nærvær av en katalysator i et løsemiddel, slik som CH2C12, DCE, THF, etanol, metanol eller tilsvarende gi forbindelser med formel (Ul). Fagmannen vil se at tilsetting av syre for å redusere pH av reaksjonsblandingen til mindre enn pH 7, kan være påkrevet. Eksempler på syrer inkluderer AcOH, Ti(0-iPr)4, trifluoreddiksyre eller saltsyre og lignende. I tillegg kan forbindelser slike som (XXVII) behandles med et alkyleringsmiddel av type (XI). For eksempel vil behandling med et alkylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i et løsemiddel slik som DMF, DMA, THF eller etanol i nærvær av en base, som NaHC03, Na2C03, K2C03eller Cs2C03gi forbindelser med formel ( US).

Med referanse til skjema 5, kan i en alternativ utførelsesform, forbindelser med formel ( SS), fremstilles fra et keton med formel (XXXI). Et keton med formel (XXXI) kan omdannes til pyrazolet med formel (XXXII) i henhold til fremgangsmåten vist i skjema 3 for omdanning av en forbindelse med formel (XX) til en forbindelse med formel (XVIII) . En forbindelse med formel (XXXIII) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XXXII) etter behandling med vandig syre. For eksempel vil behandling av en forbindelse med formel (XXXII) med HC1 i vandig THF ved forhøyede temperaturer gi forbindelser med formel (XXXIII). Et keton med formel (XXXIII) kan omdannes til et oksim med formel (XXXIV) ved behandling med hydroksylamin, foretrukket etter behandling med hydroksylamin i pyridin. Forbindelser med formel (XXXIV) kan eksistere som en enkelt isomer eller blanding av stereoisomerer. Behandling av et oksim med formel (XXXTV) med et hydridreduksjonsmiddel kan gi forbindelser med formel (XIX) . I en foretrukket utførelsesform er reduksjonsmiddelet diisobutyl aluminiumhydrid i CH2C12. Omdanning av forbindelsene med formel (XIX) til forbindelser med formel (II) kan utføres ved fremgangsmåtene beskrevet i skjema 3. Med referanse til skjema 6, kan i en alternativ utførelsesform, forbindelser med formel (XIX) også fremstilles som angitt. Aminbestanddelen i forbindelser med formel (Xffl) kan passende beskyttes, som vist ved substituent G, som et alkyl- eller benzylamin, amid, karbamat eller andre grupper, slik som de som er beskrevet i "Protecting Groups In Organic Synthesis", 3. utg.; T.W. Greene og P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Foretrukket kan sekvensen angitt i skjema 6 anvendes for forbindelser hvor p = 1, m = 2 og G = t-butylkarbamoyl. Behandling av pyrazoloner med formel (Xffl) med et triflateringsmiddel, slik som N-fenyltrifluormetansulfonimid eller trifluorometansulfonsyreanhydrid i pyridin eller annen ikke-nukleofil aminbase gir pyrazoltriflater med formel (XTV). Forbindelser slik som (XXXV) kan behandles med et alkyleringsmiddel med formel (XIV). For eksempel vil behandling med et alkyl- eller benzylklorid, bromid, iodid, mesylat eller tosylat (hvori X er Cl, Br, I, OMs, OTs eller lignende) i DMF, DMA, THF eller etanol under nærvær av en base som NaHC03, Na2C03, NaH, K2CO3, CS2CO3eller kalium tert-butoksid gi forbindelser med formel (XVI). Foretrukket blir alkyleringen utført ved anvendelse av alkyleringsmidler slike som benzylbromid under nærvær av en passende base, slik som kalium tert-butoksid. Pyrazoler med formel (XVI) kan tas med videre som beskrevet i skjema 2 for å gi forbindelser med formel (XIX) og (II).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er serotoninreseptormodulatorer, og som sådanne er forbindelsene anvendelige ved behandling av serotoninmedierte sykdomstilstander. Særlig kan forbindelsene anvendes ved behandling eller forebyggelse av CNS-forstyrrelser, slike som søvnforstyrrelser, depresjon/angst, generelle angstforstyrrelser, schizofreni, bipolare forstyrrelser, psykotiske forstyrrelser, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, humørforstyrrelse, posttraumatisk stress og andre stressrelaterte forstyrrelser, migrene, smerte, spiseforstyrrelser, fedme, seksuell dysfunksjon, metabolittiske forstyrrelser, hormonubalanse, alkoholmisbruk, avhengighetsforstyrrelser, kvalme, inflammasjon, sentralmediert hypertensjon, søvn/våkenforstyrrelser, jetlag og hjerterytmeanormaliteter. Forbindelsene kan også anvendes ved behandling eller forebyggelse av hypotensjon, perifere vaskulære forstyrrelser, kardiovaskulært sjokk, renale forstyrrelser, gastrisk motilitet, diaré, spastisk kolon, irritabel tarmforstyrrelse, iskemier, septisk sjokk, urininkontinens og andre forstyrrelser relatert til de gastrointestinale og vaskulære systemene. I tillegg kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes ved behandling eller forebyggelse av et antall okkulære forstyrrelser som inkluderer glaukom, optisk neurititt, diabetisk retinopati, retinalt ødem og aldersrelatert makulær degenerering.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsene er 5-HT7-modulatorer og mange er 5-HT7-antagonister. Som sådanne er forbindelsene anvendelige ved behandling av 5-HT7-medierte sykdomstilstander. Der forbindelsene fremviser i det vesentlig 5-HT7-antagonistisk aktivitet kan de være særlig anvendelige ved behandling eller forebyggelse av depresjon/angst, søvn/våkenforstyrrelser, jetlag, migrene, urininkontinens, gastrisk motilitet og irritabel tarmforstyrrelser.

Mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5-HT2-modulatorer, og mange er 5-HT2-antagonister. Som sådanne er forbindelsene anvendelige ved behandling av 5-HT2-medierte sykdommer eller tilstander. Hvis forbindelsene fremviser vesentlig 5-HT2-antagonistaktivitet, kan de være særlig anvendelige ved behandling eller forebyggelse av depresjon/angst, generell angstforstyrrelse, schizofreni, bipolare forstyrrelser, psykotiske forstyrrelser, obsessive-kompulsive forstyrrelser, humørforstyrrelser, post-traumatiske stressforstyrrelser, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, migrene, avhengighetsforstyrrelser og perifere vaskulære forstyrrelser.

Det er å forså at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt, hvilket inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperetoneal, subkutan, rektal og topisk administrasjon, og ved inhalasjon. For oral administrasjon vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt bli tilveiebragt i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon. Tabletter for oral anvendelse kan inkludere den aktive ingrediensen blandet med farmasøytisk akseptable eksipienter slike som inerte fortynningsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer og konserveringsmidler. Egnede inerte fortynningsmidler inkluderer natrium- og kalsiumkarbonat, natrium- og kalsiumfosfat og laktose. Maisstivelse og algjninsyre er egnede desintegreringsmidler. Bindemidler kan inkludere stivelse og gelatin. Smøremiddelet, hvis tilstede, vil generelt være magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Hvis ønskelig kan tablettene belegges med et materiale, slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat, for å forsinke absorbsjon i gastrointestinalkanalen. Kapsler for oral anvendelse inkluderer harde gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med et fast fortynningsmiddel og myke gelatinkapsler hvori den aktive ingrediensen blandes med vann eller en olje, slik som peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse, vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt bli tilveiebrakt i sterile vandige løsninger eller suspensjoner, bufret til en passende pH og isotonisitet. Egnede vandige vehikler inkluderer Ringers løsning og isoton natriumklorid. Vandige suspensjoner ifølge oppfinnelsen kan inkludere suspenderingsmidler, slike som cellulosederivater, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon og gummitragakant, og et fuktemiddel, slik som lecitin. Egnede konserveringsmidler for vandige suspensjoner inkluderer etyl og n-propyl p-hydroksybenzoat.

Effektive doser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved vanlige fremgangsmåter. Det spesifikke doseringsnivået som kreves for en bestemt pasient vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer alvorligheten av tilstanden som behandles, administrasjonsrute og vekten til pasienten. Generelt er det imidlertid tiltenkt at den daglige dose (om den administreres som en enkel dose eller som oppdelte doser) vil være i området 0,01 til 1 000 mg/dag, mer vanlig fra 1 til 500 mg/dag og mest vanlig fra 10 til 200 mg/dag. Uttrykt som dosering per enhet kroppsvekt vil en typisk dose forventes å være mellom 0,0001 mg/kg og 15 mg/kg, særlig mellom 0,01 mg/kg og 7 mg/kg, og mest passende mellom 0,15 mg/kg og 2,5 mg/kg.

EKSEMPLER

For å illustrere oppfinnelsen er følgende eksempler inkludert.

Protokoll for preparativ omvendtfase HPLC

Gilson®

Kolonne: YMC-Pack OD S-A, 5 um, 75x30 mm

Strømningshastighet: 25 ml/min

Deteksjon: y = 220 % 254 nm

Gradient (acetonitril/vann, 0.05% trifluoreddiksyre)

1) 0,0 min. 15% acetonitril/85% vann

2) 20,0 min. 99% acetonitril/1% vann

Fremgangsmåte A:

Protokoll for HPLC (omvendtfase)

Hewlett Packard Series 1100

Kolonne: Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5 um, 4,6x250 mm Strømningshastighet: 1 ml/min

Deteksjon: y = 220 & 254 nm

Gradient (acetonitril/vann, 0,05% trifluoreddiksyre)

1) 0,0 min. 1% acetonitril/99% vann

2) 20,0 min. 99% acetonitril/1% vann

Fremgangsmåte B:

Protokoll for HPLC

Hewlett Packard Series 1100

Kolonne: Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 um, 4,6x150 mm Strømningshastighet: 1 ml/min

Deteksjon: y = 220 & 254 nm

Gradient (acetonitril/vann, 0,05% trifluoreddiksyre)

1) 0,0 min. 1% acetonitril/99% vann

2) 8,0 min. 99% acetonitril/1% vann

3) 12,0 min. 99% acetnoitril/1% vann

Protokoll for preparativ SFC

Thar Technologies®

Kolonne: Chiracel AD, 10 um, 250x20 mm

Strømningshastighet: 37 gm/min

Deteksjon: y = 220 & 254 nm

Mobilfase: Isocratic 30% IPA/70% C02

Trykk: 150 Bar

Temperatur: 35°C

Protokoll for analytisk SFC

Jasco®

Kolonne: Chiracel AD, 10 um, 250 x 4,6 mm Strømningshastighet: 1 gm/min.

Deteksjon: y = 220 & 254 nm

Mobilfase: Isocratic 30% IPA/70% C02

Trykk: 150 bar

Temperatur: 335°C

Massespektra ble tatt opp på en Agilent series 1100 MSD ved anvendelse av elektrosprayionisasjon (ESI) i enten positiv eller negativ modus som indikert.

Tynnskiktkromatografi ble utført ved anvendelse av Merck silikagel 60 F2542,5 cm x 7,5 cm 250 um eller 5,0 cm x 10,0 cm 250 um forhåndsbelagte silikagelplater. Preparativ tynnskiktskromatografi ble utført ved anvendelse av en Science silikagel 60 F2542O cm x 20 cm 0,5 mm forhåndsbelagte plater med en 20 cm x 4 cm

konsentrasj onssone.

NMR-spektra ble oppnådd for anvendelse av en brukermodell DPX 400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz) eller DPX600 (600 MHz) spektrometer. Formatet av ^NMR-data nedenfor er: kjemisk skikt i ppm nedfelt i tetrametylsilanreferanse (multiplisitet, koblingskonstant, J i Hz, integrasjon).

Eksempel 1

l-benzyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Trinn A: l-benzyl-3-(4-nitrofenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-karboksylsyre tert-butylester.

Til en omrørt løsning av 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (0,69 g) i toluen (5 ml) ble det tilsatt 378 uL benzylamin. Blandingen ble omrørt i 10 min og deretter ble 0,70 g silikagel (SiC^) tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 8 timer ble 0,77 g l-nitro-4-(2-nitrovinyl)-benzen i toluen (5 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og filtratet konsentrert i våkum. Kromatografi på SiC>2 (8 til 20% EtOAc/heksan) ga 0,48 g av ønsket forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C25H27N3O4, 433,20;

funnet, m/z 434,2 [M+H]<+>, 456,2 [M+Na]<+>.

Trinn B:

Til en omrørt løsning av 0,20 g av forbindelsen ovenfor i en 10:l-blanding av CH2Cl2/MeOH (6 ml) ble det tilsatt 1,9 ml 1,0 M HC1 i Et20. Etter omrøring i 12 timer ved romtemperatur ble det dannet et hvitt faststoff som ble samlet opp ved filtrering hvilket ga 0,11 g av tittelforbindelsen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H19N3O2, 333,15;

funnet, m/z 334,2 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 8,26-8,21 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J=7,4 Hz, 1 Hz), 7,20 (d, J=7,4 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J=6,3 Hz, 2H).

Eksemplene 17-22 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, med forandringer som notert.

Eksempel 17

l-benzyl-2-metyl-3-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Tittelforbindelsen (89,4 g) ble fremstilt fra 0,51 g 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester, 272 uL benzylamin og 0,41 g (2-nitropropenyl)-benzen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H22N2, 302,18;

funnet, m/z 303,2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD): 7,41-7,36 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 4H), 7,05-7,01 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,52 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,89 (t, J=6,3 Hz,2H).

Eksempel 18

l-benzyl-3-p-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Tittelforbindelsen (89,7 g) ble fremstilt fra 0,51 g 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester, 272 uL benzylamin og 0,41 g 1-metyl-4-(2-nitrovinyl)-benzen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H22N2, 302,18;

funnet, m/z 303,2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD):7,35-7,31 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,23-7.20 (m, 2H), 7.18-.14 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,49 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,86 (t, J=6,3 Hz, 2H).

Eksempel 22

l-butyl-3-p-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Tittelforbindelsen (292,8 mg) ble fremstilt fra 0,56 g 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester, 260 uLbutylamin og 0,45 g 1-metyl-4-(2-nitrovinyl)-benzen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H24N2, 268,19;

funnet, m/z 269,2 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7,20-7,14 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,88 (t, J=7,l Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,77-170 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3H).

Eksempel 26

l-benzyl-3-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-pyrrolo[2,3-d]azepin.

Trinn A: l-benzyl-3-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-d]azepin-6-karboksylsyre tert-butylester.

En løsning av forbindelsen (0,53 g) fra eksempel 59, trinn B, og 272 uL benzylamin i benzen (10 ml) ble varmet til refluks i 24 timer ved anvendelse av en Dean-Stark-apparatur. Løsemiddelet ble fjernet, det urene materialet løst i toluen (10 ml), og 0,38 g (2-nitrovinyl)-benzen tilsatt. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, og konsentrert i våkum. Kromatografi på SiC>2 (1 til 20% EtOAc/heksan) ga 108,0 mg av ønsket forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C26H30N2O2, 402,53;

funnet, m/z 403,2 [M+H]<+->

Trinn B:

Til en omrørt løsning av forbindelsen fra trinn A (108,0 mg) i CH2CI2(5 ml) ble det tilsatt TFA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og deretter konsentrert i våkum. Residuet ble fordelt mellom CH2CI2(10 ml) og IM NaOH (10 ml). Sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ekstrahert med CH2CI2(2 x 10 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble konsentrert. Kromatografi på SiC>2 (5% 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) ga 66,5 mg av tittelforbindelsen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H22N2, 302,41;

funnet, m/z 303,2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7,42-7,22 (m, 8H), 7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,06-2,91 (m, 4H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,25 (br s, 1H).

Eksempel 35 ( Referanseeksempel)

l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-5-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Til en løsning av l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin (eksempel 25; 0,11 g) i 1,2-diklormetan (5 ml) ble det tilsatt 18 uL eddiksyre, 26 uL acetaldehyd og 0,10 g NaBH(OAc)3. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2, og vasket med mettet vandig NaHC03(2x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(1% 2M NH3 i MeOH/CH2Cl2) ga 0,02 g av tittelforbindelsen. Produktet ble løst i Et20, og behandlet med overskudd 1,0 M HC1 i Et20 hvilket ga 0,02 g av det tilsvarende HCl-saltet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C22H23CIN2, 350,15;

funnet, m/z 351,2 [M+H]<+>, 353,2 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7,37-7,27 (m, 7H), 7,19-7,17 (m, 3H), 5,17-5,13 (m, 2H), 4,48-4,37 (m, 2H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,45-3,23 (m, 2H), 3,00-2,84 (m, 2H), 1,38 (t, J=7,l Hz, 3H).

Eksempel 38

l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin.

Trinn A: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridin-5-karboksylsyre etylester.

Til en omrørt løsning av 3,0 g 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre etylester i benzen (35 ml) ble det tilsatt 1,91 ml benzylamin. Blandingen ble varmet til refluks i 24 timer ved

anvendelse av en Dean-Stark-apparatur. Løsemiddelet ble fjernet hvilket ga en matt gul olje. En del av det urene produktet (0,50 g) ble løst i toluen (4 ml) og 0,35 g l-klor-4-(2-nitrovinyl)-benzen ble tilsatt fulgt av 0,7 g 4P molekylsikt. Den resulterende blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kieselgur og filtratet vasket med mettet vandig NH4C1 (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(8% EtOAc/heksan) ga 0,25 g av tittelforbindelsen. TLC (Si02, 25% EtOAc/heksan): Rf = 0,34.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C23H23CIN202, 394,14;

funnet, m/z 395,2 [M+H]<+>, 397,2 [M+H]<+>, 417,1 [M+Na]<+>.

Trinn B:

Til en omrørt løsning av forbindelsen ovenfor (0,25 g) i toluen (20 ml) ble det tilsatt 571 uL natrium bis(-2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid (Red-Al, 1,5M i toluen). Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur, og reaksjonen ble deretter stoppet ved tilsetting av mettet, vandig kalium natriumtartrat. Det organiske skiktet ble separert og tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i våkum hvilket ga 0,16 g av tittelforbindelsen.

TLC (Si02, 10% MeHO/EtOAc): Rf = 0.14.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2iH2iCTN2, 336.14;

funnet, m/z 337.2 [M+H]<+>, 339.2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.31-7.24 (m, 7H), 7.07-7.06 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.60 (t, J=6.3 Hz, 2H).

Eksempel 43 ( Referanseeksempel)

l-benzyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 3-okso-23,4,5,7,8-heksahvdro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksvlsyre tert-butylester.

Til en løsning av 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester (eksempel 59, trinn A; 8,29 g) i 80 ml EtOH ble det tilsatt 1,5 ml hydrazinhydrat. Løsningen ble varmet til refluks i to dager, og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelvolumet ble redusert til ca 20 ml, og den resulterende løsningen ble lagret ved -15°C i 16 timer. Vann ble tilsatt, og de faste stoffene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket hvilket ga 4,99 g av den ønskede forbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C12H19N3O3, 253.14;

funnet, m/z 254.1 [M+H]<+>.

Trinn B: l-benzyl-3-okso-2,3,4,5,7,8-heksahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en omrørt løsning av 1,16 g av forbindelsen fra trinn Ai 15 ml DMF, ble det tilsatt 1,80 g CS2CO3. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Benzylbromid (0,6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 12 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over Na2S04, og konsentrert hvilket ga 1,77 g av et fargeløst delvis fast stoff. Kromatografi på SiC>2 (15 til 50% EtOAc/heksan) ga i løpet av 1 time 1,21 g av en ønsket forbindelse som en blanding av mono-benzylerte isomerer.

TLC (Si02, 50% EtOAc/heksan): Rf = 0.34.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H25N3O3, 343.19,

funnet, m/z 344.2 [M+H]<+>, 366.2 [M+Na]<+>.

Trinn C: l-benzyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en omrørt løsning av blandingen ovenfor av regioisomerer (1,21 g) i 35 ml CH2CI2, ble det tilsatt 1,93 ml i-Pr2NEt og 1,58 gN-fenyltrifluormetan-sulfonimid. Blandingen ble varmet til refluks i 12 timer og deretter avkjølt og konsentrert i våkum. Kromatografi på SiC>2 (5 til 20% EtOAc/heksan) ga 0,63 g av ønsket forbindelse. TLC (Si02, 25% EtOAc/heksan): Rf = 0,37.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H24F3N3O5S, 475.14;

funnet, m/z 476.2 [M+H]<+>.

I tillegg ble 0,68 g av den ikke-ønskede monobenzylerte 3-benzyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylesteren oppnådd.

Trinn D: 1- benzyl-3-(4-trilfuormetylfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en løsning av forbindelsen fra trinn C (0,17 g) i 5 ml THF ble det tilsatt 0,12 g K3PO4, 0,08 g 4-trifluormetylfenylborsyre og 0,03 g PdC^dppf Blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, filtrert gjennom kieselgur og konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(5 til 40% EtOAc/heksan) ga 0,05 g av ønsket forbindelse. TLC (Si02, 25% EtOAc/heksan): Rf = 0,49.

Trinn E: l-benzyl-3-(4-trilfuormetylfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Til en omrørt løsning av forbindelsen fra trinn D (0,05 g) i 2 ml CH2CI2ble det tilsatt 2,0 ml TF A. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert i våkum. Det urene produktet ble gjenoppløst i CH2CI2og behandlet med Dowex<®>550A-harpiks. Etter røring i 2 timer ble blandingen filtrert og konsentrert i våkum hvilket ga 0,04 g av tittelforbindelsen. Produktet ble løst i Et20, og behandlet med overskudd 1,0 M HC1 i Et20 i 30 minutter. Løsemiddelet ble fjernet i våkum hvilket ga 0,05 g av det tilsvarende HCl-saltet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H20F3N3, 371.16;

funnet, m/z 372.2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78-7.74 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.20 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.17-3.10 (m, 4H).

Tittelforbindelsene i eksempel 44 og 47 ble fremstilt i henhold til den generelle fremgangsmåten indikert i eksempel 43, trinn D og E, med mindre annet er angitt.

Eksempel 44 ( Referanseeksempel)

l-benzyl-3-fenyl-1,4,5,6,7,8-heksahy dro-1,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,07 g) ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 43, trinn C (0,16 g) og 0,05 g fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H-21N3, 303.17;

funnet, m/z 304.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J=6.9 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.22-3.20 (m,2H), 3.12-3.10 (m, 2H).

Eksempel 47

l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,07 g) ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 43, trinn C (0,22 g), og 0,20 g 4-fluorfenylborsyre ved å tilsette 9,1 mg dppf og ved anvendelse av en heksan som løsemiddel.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H20FN3, 321.16;

funnet, m/z 322.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 2H).

Eksempel 57 l-benzyl-3-fenyl-6-propyl-1,4,5,6,7,8-heksahy dro-1,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,05 g) ble fremstilt fra l-benzyl-3-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen (eksempel 44, 0,09 g) og 23 uL propionaldehyd som i eksempel 35. MS (ESI): eksakt masse beregnet for C23H-27N3, 345.22;

funnet, m/z 346.3 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.28 (m, 6H), 7.21-7.19 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.41-3.07 (m, 8H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H).

Eksempel 59

l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester.

En løsning av 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (35 mmol, 7,0 g) i vannfri Et20 (50 ml) ble omrørt i en 200 ml 3-halset kolbe utstyrt med to tilsetningstrakter. Løsningen ble avkjølt til -25°C. Etyl diazoacetat (46,5 mmol, 4,89 ml) i vannfri Et20 (10 ml) og BF3OEt2 (36,7 mmol, 4,65 ml) i vannfri Et20 (10 ml) ble simultant, men uavhengig, tilsatt til løsningen i løpet av 90 minutter. Blandingen ble omrørt ytterligere i 1 time og ble sakte varmet opp til romtemperatur. Deretter ble 30% vandig K2CO3tilsatt dråpevis til blandingen til gassutvikling stoppet opp. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Residuet ble renset med kromatografi (Si02, 5 til 20% EtOAc/heksan) hvilket ga ønsket forbindelse (7,5 g).

Trinn B: 4-okso-azepan-l-karboksylsyre tert-butylester.

Til en løsning av produktet i trinn A i 1,4-dioksan (50 ml) ble det tilsatt IN NaOH (40,83 mmol, 40,83 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Løsningen ble deretter surgjort til pH 4-5 med 3 N HC1. Blandingen ble ekstrahert med Et20 fulgt av CH2CI2til TLC viste at ikke noe produkt var igjen i vannsjiktet. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert i våkum hvilket ga ønsket forbindelse (7,46 g).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C11H19NO3, 214.14;

funnet, m/z 236.2 [M+Na]<+>.

Trinn C: 3-(4-klorfenvl)-4,5,7,8-tetrahvdro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksvlsyre tert-butylester.

p-Toluensulfonsyre (0,033 mg, 0,18 mmol) og morfolin (3,4 ml, 38 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet i trinn B (7,46 g, 35,0 mmol) i benzen (15 ml).

Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 20 timer ved anvendelse av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i våkum hvilket ga intermediat enaminet, som ble anvendt uten ytterligere rensing. Til en 0°C løsning av enaminet i CH2CI2(30 ml) ble det tilsatt trietylamin (27,5 mmol, 3,80 ml) fulgt av en løsning av 4-klorbenzoylklorid (27,5 mmol, 3,50 ml) i CH2C12(10 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Blandingen ble helt over i vann, og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Den resulterende oljen ble fortynnet med EtOH (120 ml), avkjølt til 0°C og behandlet med hydrazin (75 mmol, 2,4 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet renset med SFC-rensing hvilket ga ønsket forbindelse (1,2 g).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for CigH^CINsO^ 347.14;

funnet, m/z 346.0 [M-H]".

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.35 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 1.20 (s, 9H).

Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-l,2,5-triaza-azulen-5-karboksylsyre tert-butylester (1,5 g).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Cig^CINsO^ 347.14;

funnet, m/z 346.0 [M-H]".

JH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 4.67-4.45 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).

Trinn D: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en 0°C-løsning av produktet i trinn C (0,10 g, 0,29 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt NaH (60% dispersjon i olje, 92 mg, 2,3 mmol). Løsningen ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 1 time, og benzylklorid (2,3 mmol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter konsentrert. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2CI2. Det organiske skiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Det urene produktet ble renset med SiCV kromatografi hvilket ga ønsket ester som ble tatt med direkte til neste trinn. Det ble også oppnådd 2-benzyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C25H-28CIN3O2, 437.19;

funnet, m/z 438.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.50-7.48 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.86-2.77 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

Trinn E:

Produktet fra trinn D ble løst i 9:1 CH2Cl2/MeOH (4 ml). Et overskudd 1 N HC1 i Et20 ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt i 2 timer. Fremskritt i reaksjonen ble overvåket med MS til ikke mer utgangsmaterialet var igjen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert hvilket ga ønsket produkt (51 mg).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H20CIN3, 337.13;

funnet, m/z 338.2 [M+H]<+>.

JH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.56-7.53 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.20-7.19 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H).

En alternativ fremgangsmåte angitt i skjema 5 er vist nedenfor:

Trinn F: 3-(4-klorfenvl)-l,4,6,7-tetrahydro-indazol-5-[l,31dioksolan.

Den ønskede forbindelsen (5,0 g) ble fremstilt fra 5,0 g l,4-dioksa-spiro[4.5]decan-8-on, 4,5 ml 4-klorbenzoylklorid og 3,0 ml hydrazin i henhold til prosedyren angitt i trinn C ovenfor.

JH NMR (500 MHz, CDC13): 7.53-7.50 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.89 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J=6.6 Hz, 2H).

Trinn G: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-indazol-5-[l,3]dioksolan. Den ønskede forbindelse (3,93 g) ble fremstilt fra 4,0 g av forbindelsen fra trinn F som angitt i trinn D, ved anvendelse av benzylbromid (1,9 ml) i stedet for benzylklorid og K2CO3(6,1 g) i stedet for NaH.

*HNMR (500 MHz, CDC13): 7.67-7.64 (m, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J=6.6 Hz, 2H).

Trinn H: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-indazol-5-on oksim.

En løsning av 3,87 g av forbindelsen fra trinn G i 80 ml THF med 5 ml IM HC1 ble varmet opp til refluks i 16 timer. De flyktige forbindelsene ble fjernet i våkum, og vann ble tilsatt (300 ml). Blandingen ble justert til pH 9 ved tilsetting av 1 M NaOH og ble deretter ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann og løsemiddelet fjernet i våkum hvilket ga l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,6,7-tetrahydro-indazol-5-on. Dette produktet (3,13 g) ble behandlet med hydroksylamin hydroklorid (3,0 g) i 20 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer, og ble deretter fortynnet med vann (300 ml) og omrørt i ytterligere 1 time. Blandingen ble filtrert på papir, og de faste stoffene ble vasket med EtOAc og tørket i våkum hvilket ga 2,48 g av ønsket forbindelse.

*HNMR (500 MHz, aceton-d6): 10.24 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.91-9.87 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.31 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J=6.6 Hz, 2H).

Trinn I. l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

En løsning av forbindelsen fra trinn H (78,2 mg) i 15 ml CH2CI2ble avkjølt til 0°C, og diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M i toluen, 0,75 ml) ble tilsatt. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og ble omrørt i 12 timer. Vann (0,2 ml) og NaF (0,40 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom kieselgur og filtratet konsentrert hvilket ga 66,7 mg av en blanding av tittelforbindelsen og 1-benzyl - 3-(4-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydro-l ,2,5-triaza-azul en.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H20CIN3, 337.13;

funnet, m/z 338.0 [M+H]<+>.

Eksempel 60 til og med 102 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 59, trinn D og E, med mindre annet er angitt.

Eksempel 64

3-(4-klorfenyl)-2-etyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,021 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-2-etyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 63) i henhold til eksempel 59, trinn E.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for CisHigCINs, 275.12;

funnet, m/z 276.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.90 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.20-3.19 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.2Hz, 3H).

Eksempel 74

3-(4-klorfenyl)-l-(3-metylbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,004 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,1 g) ved anvendelse av 3-metylbenzylklorid (0,6 ml) i stedet for benzylklorid.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2iH22CIN3, 351.15;

funnet, m/z 352.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.31-7.26 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, !H), 6.67 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).

Eksempel 75

3-(4-klorfenyl)-l-(4-fluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,003 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,1 g) ved anvendelse av 4-fluorbenzylklorid (0,5 ml) istedet for benzylklorid.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H19CIFN3, 355.13;

funnet, m/z 356.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H).

Eksempel 76

3-(4-klorfenyl)-l-(3-fluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,01 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,1 g) ved anvendelse av 3-fluorbenzylklorid (0,5 ml) istedet for benzylklorid.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H19CIFN3, 355.13;

funnet, m/z 356.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H).

Eksempel 82 ( Referanseeksempel)

5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-2-yl]-pentansyre metyl ester.

Tittelforbindelsen (0,0042 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,15 g) ved anvendelse av metyl-5-klorvalerat (0,90 ml) i stedet for benzylklorid. Reaksjonssekvensen resulterer også i 3-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksykarbonylbutyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci9H24CIN3C>2, 361.16;

funnet, m/z 362.2 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.95 (t, J==7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.16 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H).

Eksempel 84 ( Referanseeksempel)

5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-2-yl]-pentan-l-ol.

5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-2-yl]-pentansyre metylester (eksempel 82, 0,009 g) ble løst i 9:1 Et20/CH2C12(3 ml) og løsningen ble sakte tilsatt til en omrørt suspensjon av litium aluminiumhydrid (2 mg) i 5 ml vannfri Et20. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble reaksjonen stoppet med 2 ml vann. Blandingen ble behandlet med 2 ml 1 N NaOH, fulgt av ytterligere 2 ml vann. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kieselgur. Det organiske skiktet ble separert,

tørket over MgSC>4 og konsentrert. Etter ytterligere tørking via våkum ble den resulterende oljen løst i 2 ml 9:1 CH2Cl2/MeOH og behandlet med 3 ml 1 N HC1 i Et20. Etter 4 timer ble de flyktige forbindelsene fjernet i våkum. Den urene oljen ble renset med preparativ TLC (9:1 CH2Cl2/2 M NH3i MeOH) hvilket ga 0,001 av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for CigH^CINsO, 333.16;

funnet, m/z 334.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.95 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.20-1.16 (m, 2H).

Eksempel 85 ( Referanseeksempel)

5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-yl]-pentansyre metyl ester.

Tittelforbindelsen (0,0051 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-l-(4-metoksykarbonyl-butyl)-4,5,7,8 -tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksyl syre tert-butyl ester (eksempel 82) i henhold til eksempel 59, trinn E.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci9H24CIN302, 361.16;

funnet, m/z 362.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.04-3.03 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.34 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).

Eksempel 87

5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-yl]-pentan-l-ol.

5-[3-(4-Uorfen<y>l)-5,6,7,8-tetrah<y>dro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-yl]-pentans<y>re metylester (eksempel 85, 0,015 g) ble redusert som i eksempel 84 til å gi tittelforbindelsen (0,0063

g) som en fargeløs olje.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for CigH^CINsO, 333.16;

funnet, m/z 334.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.45-7.40 (m, 4H), 4.13 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H).

Eksempel 96 ( Referanseeksempel)

3-(4-klorfenyl)-l-(3-fluor-4-metoksybenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,021 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,35 g) ved anvendelse av 3-fluor-4-metoksybenzylbromid (0.25 g) istedet for benzylklorid. Reaksjonssekvensen skaffer også 3-(4-klorfenyl)-2-(3-fluor-4-metoksybenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksyklisk syre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H21CIN3O, 385.14;

funnet, m/z 386.1 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H).

<13>CNMR(125 MHz, CD3OD): 154.2, 152.2, 149.1, 148.1, 143.5, 134.2, 132.9, 131.1, 131.0, 130.5, 129.1, 123.3, 118.7, 115.0, 114.8, 114.4, 56.2, 52.4, 49.9, 28.8, 27.3.

Eksempel 98

3-(klorfenyl)-l-(4-nitrobenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triazaazulen.

Tittelforbindelsen (0,004 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,3 g) ved anvendelse av 4-nitrobenzylbromid (0,3 g) istedet for benzylklorid.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H19CIN4O2, 382.12;

funnet, m/z 383.1 [M+H]<+>.

*HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.23-8.19 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).

Eksempel 99 ( Referanseeksempel)

4-(3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl)-fenylamin.

3-(4-klorfenyl)-1 -(4-nitrobenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 98, 70 mg) ble løst i 25 ml vannfri EtOH og behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg). Blandingen ble deretter hydrogenert i 4 timer ved 30 psi. Blandingen ble filtrert gjennom kieselgur. Filtratet ble konsentrert og tørket via våkum hvilket ga 55 mg l-(4-aminobenzyl)-3-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-lH, l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester. Intermediat anilinet ble deretter løst i 1 ml MeOH og behandlet med 5 ml 1 N HC1 i Et20. Etter 6 timer ble de flyktige forbindelsene fjernet i våkum. Det resulterende, gule, delvis faste stoffet ble renset med preparativ TLC (9:1 CH2Cl2/2 M NH3i MeOH) for å gi 0,007 g av tittelforbindelsen som et lyst gult faststoff.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H22N4, 318.18;

funnet, m/z 319.2 [M+H]+ .

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.91-2.88 (m, 2H).

Eksempel 100

N-[4-(3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl)-fenyl]-metansulfonamid.

Til en løsning av 0,022 g l-(4-aminobenzyl)-3-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 99) i DMF (1 ml) ble tilsatt 1 ekvivalent trietylamin. Etter 5 min. ble 1 ekvivalent metansulfonylklorid tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Den resulterende olje ble renset med preparativ TLC (50% EtOAc/heksaner) hvilket ga l-(4-metansulfonylamino-benzyl)-3-fenyl-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester. Dette monomesylat ble deretter løst i 9:1 CFf^Cb/MeOH (2 ml) og behandlet med 3 ml 1 N HC1 i Et20. Etter 6 timer ble den flyktig delen fjernet i våkum. Den resulterende olje ble renset ved preparativ TLC (9:1 CH2CI2/2 M NH3i MeOH) hvilket ga 0,004 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H24N4O2S, 396.16;

funnet, m/z 397.1 [M+H]+ .

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H).

Eksempel 103

3-(4-klorfenyl)-l-tiofen-2-ylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: l-(4-klorfenyl)-2-diazo-etanon.

Til en løsning av diazometan (33,2 mmol) i Et20 (70 ml) ble tilsatt trietylamin (33,2 mmol). Blandingen ble avkjølt til 0°C, og 4-klorbenzoylklorid (30 mmol) i Et20 (30 ml) ble sakte tilsatt. Blandingen ble deretter varmet til romtemperatur i 1 time. Etter filtrering av blandingen ble det klare filtratet konsentrert for å oppnå den ønskede råe forbindelsen (5,4 g).

Trinn B: 3-(4-klorfenvn-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksvlsvre tert-butylester.

Til en 0°C-blanding av 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (20 mmol) i Et20 (150 ml) ble det tilsatt en løsning av BF3E20 (30 mmol) i Et20 (150 ml) fulgt av en løsning av produktet fra trinn A (21 mmol) i Et20 (150 ml). Etter at tilsetningen er komplett ble blandingen varmet til 25°C og omrørt i 1 time. Mettet vandig NaHC03(200 ml) ble tilsatt, og sjiktene ble separert. Det organiske sjiktet ble konsentrert, og den resulterende rest ble fortynnet med MeOH (100 ml). Hydrazin (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Rensing ved flashkromatografi (EtOAc/CH2Cl2) ga den ønskede forbindelsen (1,8 g).

Trinn C:

Produktet fra trinn B (0,2 mmol) ble blandet med 2-klormetyl-tiofen (0,3 mmol) i DMF (2 ml), og Cs2C03(0,3 mmol) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Etter konsentrering og rensing med Si02-kromatografi (EtOAc/heksan) ble 3-(4-klorfenyl)-l-tiofen-2-ylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-azulen oppnådd. Intermediatet ble behandlet med TF A (1 ml) i CH2C12(10 ml) i 4 timer. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble tittelforbindelsen oppnådd (0,029 g). Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-tiofen-2-ylmetyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8Hi8ClN30, 343.09;

funnet, m/z 344.1 [M+H]<+>. 317.19;

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.46-7.44 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=3.5, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=5.1, 3.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 2H).

Eksempel 104 til og med 155 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 103 med mindre annet er angitt.

Eksempel 104

l-benzyl-3-tiofen-2-yl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (28 mg) ble fremstilt fra 3-tiofen-2-yl-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester som beskrevet i eksempel 103, ved anvendelse av tiofen-2-karbonylklorid (5 mmol) i stedet for 4-klorbenzoylklorid, og benzylklorid (0,3 mmol) i stedet for 2-klormetyltiofen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8Hi9N3S, 309.13;

funnet, m/z 310.1 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.01 (m, 8H), 5.28 (s, 2H), 3.26-3.24 (br m, 2H), 3.18-3.16 (br m, H), 3.11-3.09 (br m, 2H), 2.96-2.94 (br m, 2H).

Eksempel 108

3-(4-klorfenyl)-l-(2,4-difluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,030 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av 2,4-difluorbenzylbromid (0,3 mmol) istedet for 2-klormetyltiofen. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-(2,4-difluorbenzyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2oHi8CIF2N3, 373.12;

funnet, m/z 374.1 [M+H]<+>.

*HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.49 (br m, 4H), 7.27-7.24 (br m, 1H), 7.01-6.99 (br m, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.51-3.49 (brm, 2H), 3.43-3.40 (brm, 2H), 3.34-3.31 (brm, 2H), 3.11-3.09 (br m, 2H).

Eksempel 111

l-but-3-enyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,028 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av l-but-3-enyl-klorid (0,3 mmol) i stedet for 2-klormetyltiofen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci7H22CrN30, 301.13;

funnet, m/z 302.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDCl3):7.40-7.37 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.75-6.67 (m, 1H), 5.02-5.00 (br m, 2H), 4.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.99-2.97 (br m, 2H), 2.91-2.89 (br m, 2H), 2.80-2.78 (br m, 2H), 2.71-2.69 (br m, 2H), 2.48 (q, J=7.3 Hz, 2H).

Eksempel 114

3-(4-klorfenyl)-l-(2-etyl-butyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,010 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av l-brom-2-etylbutan (0,3 mmol) istedet for 2-klormetyl-tiofen. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-(2-etyl-butyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci9H26CIN3, 331.18;

funnet, m/z 332.3 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.48 (brm, 4H), 4.11-4.09 (brm, 2H), 3.71-3.69 (br m, 2H), 3.33-3.31 (brm, 2H), 3.26-3.24 (brm, 2H), 3.06-3.04 (brm, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 6H).

Eksempel 117

3-(4-klorfenyl)-l-cykloheksylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,09 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 170 mg) ved anvendelse av cykloheksylmetylbromid (2 mmol) istedet for 2-klormetyl-tiofen. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksylmetyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H-26CIN3, 343.18;

funnet, m/z 344.3 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H); 3.44-3.40 (br m, 2H), 3.35-3.32 (br m, 2H), 3.17-3.14 (br m, 2H), 3.01-2.99 (brm, 2H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.52 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 3H), 0.94-0.90 (m, 2H).

Eksempel 118

3-(4-klorfenyl)-l-isobutyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,031 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av isobutylbromid (0,3 mmol) i stedet for 2-klormetyltiofen. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-isobutyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester fra alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22CIN3, 303.15;

funnet, m/z 304.1 [M+H]<+>.

JH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.20 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.72-3.69 (br m, 2H), 3.62-3.60 (br m, 2H), 3.44-3.42 (br m, 2H), 3.29-3.27 (br m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 6H).

Eksempel 119

l-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,035 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av benzo[l,3]dioksol-5-ylmetylklorid (0,3 mmol) i stedet for 2-klormetyl-tiofen. Reaksjonssekvensen ga også 2-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2iH20CIN3O2, 381.12;

funnet, m/z 382.1 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 2H).

Eksempel 120

3-(4-klorfenyl)-l-(tetrahydro-pyran-4-ylmetyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,2 mmol) ved anvendelse av toluen-4-sulfonsyre tetrahydropyran-3-ylmetylester (0,3 mmol) istedet for 2-klormetyl-tiofen. Tittelforbindelsen ble oppnådd som en 2:l-blanding (25 mg) med 3-(4-klorfenyl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmetyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen. Data for blandingen: MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H24CIN3O, 345.16;

funnet, m/z 346.1 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.47-7.23 (m, 4H), 4.10-3.78 (m, 4H), 3.37-3.14 (m, 8H), 3.06-2.67 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.42-0.97 (m, 4H).

Eksempel 131

3-(4-klorfenyl)-2-isobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,010 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-2-isobutyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 118, trinn C) i henhold til avbeskyttelsesmetoden fra eksempel 103, trinn C.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22CIN3, 303.15;

funnet, m/z 304.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.58-7.56 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 3.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 0.74 (d, J=6.7 Hz, 6H).

Eksempel 133

2-benzyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Til en løsning av 2-benzyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (0,1 mmol) (eksempel 59, trinn D) i THF (25 ml) ble det tilsatt litium aluminiumhydrid (100 mg). Blandingen ble varmet til refluks i 4 timer. Vann, 1 ml, ble tilsatt, blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Etter rensing (Si02, EtOAc/heksan) ble 2-benzyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester oppnådd.

Eksempel 160

4-[3-(4-Uoifenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl]-2-fluorfenyl.

BBr3(0,13 ml) ble sakte tilsatt til en 0°C-løsning av 0,022 g 3-(4-klorfenyl)-1-(3-fluor-4-metoksybenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen (eksempel 96) i CH2CI2(20 ml). Etter 1 time ble blandingen varmet til romtemperatur og omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble deretter avkjølt til 0°C og stoppet ved tilsetting av 5 ml mettet, vandig NaHC03. De vandige sjiktet ble ekstrahert med metanol CH2CI2(2x). De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Den urene oljen ble renset med preparativ TLC (9:1 CH2Cl2/2 M NH3i MeOH) for å gi tittelforbindelsen (0,16 g) som et gyllenbrunt faststoff.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H19CIN3O, 371.12;

funnet, m/z 372.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.50-7.42 (m, 4H), 6.86-6.79 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD): 154.2, 151.8, 149.6, 146.1, 146.0, 143.8, 134.8, 133.4, 131.1, 130.3, 130.2, 129.7, 124.0, 118.1, 115.6, 115.4, 53.1, 50.4, 29.0, 27.5.

Eksempel 165

l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-6-metyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Til en løsning av l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen (eksempel 59, trinn E; 0,1 mmol) i 1,2-dikloretan (5 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,2 mmol), formaldehyd (37% vannoppløsning, 0,037 ml) ogNaBH(OAc)3(0,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2og vasket med mettet vandig NaHC03(2x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) ga 0,015 g av tittelforbindelsen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C21H22CIN3, 351.15;

funnet, m/z 352.2 [M+H]<+>.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.45-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (br m, 2H), 5.27 (s, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). Eksempel 166 og 167 ble syntetisert ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 165 med mindre annet er angitt.

Eksempel 166 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-6-etyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (18 mg) ble fremstilt ved anvendelse av acetaldehyd (0,2 mmol) i stedet for formaldehyd.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C22H24CIN3, 365.17;

funnet, m/z 366.2 [M+H]<+>.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.03-7.01 (brm, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.74-2.71 (m, 10H), 1.01 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Eksempel 167

3-(4-klorfenyl)-6-(3,4-dimetoksybenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Til en løsning av 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,1 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble det tilsatt TFA (1 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter konsentrering ble intermediatet 3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen oppnådd. Intermediatet (0,1 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (16 mg) i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 165 ved anvendelse av 3,4-dimetoksy-benzaldehyd (0,2 mmol) i stedet for formaldehyd.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C22H24CIN302, 397.16;

funnet, m/z 398.2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.35 (br m, 4H), 7.91 (d, J=1.8 Hz), 6.82-6.80 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.76-6.74 (d, J=8.1, 1H), 3.83-3.80 (s, 6H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H).

Eksempel 172

3-(4-klorfenyl)-l-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

En løsning av 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-tiraza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn C; 0,3 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble behandlet med fenylborsyre (0,6 mmol), pyridin (0,6 mmol) og kobber(II)acetat (4,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter konsentrering og rensing (Si02, EtOAc/heksan), ble 3-(4-klorfenyl)-l-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester oppnådd. Dette intermediatet ble deretter fortynnet med CH2CI2(10 ml), og TFA (1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble renset (Si02, 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) og ga tittelforbindelsen (40 mg).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C^HigCIN), 323.12;

funnet, m/z 324.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.46-7.40 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 5H), 3.09-3.07 (br m, 4H), 3.00-2.98 (br m, 2H), 3.92-2.90 (br m, 2H).

Eksempel 173 ( Referanseeksempel)

3-(4-klorfenyl)-l-(2-metylbenzyl)-4,5,6,7,8,9-heksahydro-lH-l,2,6-triaza-cyklopentacyklookten.

Trinn A: 3-(4-klorfenyl)-1,4,5,7,8,9-heksahydro-1,2,6-triaza-cyklopentacyklookten-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en 0°C-løsning av 4-okso-azepan-l-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 59, trinn B; 0,915 g) i Et20 (30 ml) ble det tilsatt BF3Et20 (0,733 ml) fulgt av løsningen l-(4-klorfenyl)-2-diazoetanon (eksempel 103, trinn A; 4,5 mmol) i Et20 (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 1 time. Mettet vandig NaHC03(40 ml) ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble separert og konsentrert. Det resulterende residuet ble fortynnet med MeOH (50 ml) og behandlet med hydrazin (1,5 ml). Reksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Konsentrasjon og rensing ved flashkromatografi (Si02, EtOAc/CH2Cl2) ga den ønskede ester.

Trinn B: 3-(4-klorfen\l)-l-(2-niet\lbenzvl)-l,4,5J,8,9-heksahvdro-l,2,6-triaza-cyklopentacyklookten-6-karboksylsyre tert-butylester.

En løsning av produktet fra trinn A (0,2 mmol) i DMF (2 ml) ble behandlet med 2-metylbenzylklorid (0,3 mmol) fulgt av CS2CO3(0,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Konsentrering og rensing ved kromatografi (Si02, EtOAc/heksan) ga målintermediatet.

Trinn C:

En løsning av produktet fra trinn B i MeOH (20 ml) ble behandlet med HC1 (2 M i Et20, 1 ml) i 16 timer. Etter konsentrering og rensing ved kromatografi (Si02, 2 M NH3i MeOH/CH2Cl2) ble tittelforbindelsen oppnådd (24 mg). Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-l-(2-metylbenzyl)-4,5,6,7,8,9-heksahydro-lH-l,2,7-triaza-cyklopentacyklookten (20 mg).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C22H24CIN3, 365.17;

funnet, m/z 366.2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.50 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.25 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.01 8t, J=5.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H).

Eksempel 174

3-(4-klorfenyl)-l-(2-metyl-benzyl)-4,5,6,7,8,9-heksahydro-lH-l,2,7-triaza-cyklopentacyklookten.

Tittelforbindelsen (20 mg) ble oppnådd som i eksempel 173.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C22H24CIN3, 365.17;

funnet, m/z 366.2 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.48-7.46 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.55-6.54 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.30-2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H).

Eksempel 176 ( Referanseeksempel)

2,3-difenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 3-okso-2-fenyl-2,3.4,5,7,8-heksahvdro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en løsning av forbindelsen (3,13 g) fra eksempel 59, trinn A i 80 ml EtOH ble det tilsatt 1,2 ml fenylhydrazin. Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 3 dager og deretter avkjølt til romtemperatur, og løsemiddelet ble fjernet i våkum. Residuet ble kromatografert på SiC>2 (0 til 80% EtOAc/heksan) hvilket ga 3,13 g av ønsket forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C18H23N3O3, 329.17;

funnet, m/z 330.2 [M+H]<+>.

Trinn B: 2-fenvl-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l ,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en omrørt løsning av forbindelsen ovenfor (1,79 g) i 35 ml CH2CI2ble det tilsatt 3,0 ml i-Pr2NEt og 3,05 g N-fenyltrifluormetansulfonimid. Blandingen ble varmet til refluks i 24 timer og deretter konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(0 til 75% EtOAc/heksan) ga 1,88 g av ønsket forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H22F3N3O5S, 461.12;

funnet, m/z 407.1 [M+H]<+>.

Trinn C: 2.3-difenvl-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksvlsyre tert-butylester.

Til en løsning av forbindelsen ovenfor (0,28 g) i 5 ml 1,4-dioksan ble det tilsatt 0,29 g K3PO4, 104,3 mg fenylborsyre og 43,0 mg PdCl2dppf Blandingen ble varmet ved 80°C i 3 timer. Mer fenylborsyre (0,10 g) og PdC^dppf (26 mg) ble tilsatt, og temperaturen ble økt til 100°C. Etter ytterligere 12 timer ble blandingen helt i vann (100 ml) og ekstrahert med CH2CI2(3 x 20 ml). De kombinerte sjiktene ble filtrert gjennom kieselgur og filtratet ble konsentrert i våkum. Kromatografi på SiC>2 (0 til 20% EtOAc/heksan) ga 158,8 mg av den ønskede forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C24H27N3O2, 389.21;

funnet, m/z 390.2 [M+H]<+>.

Trinn D:

Til en omrørt løsning av den ovenstående forbindelse (158,8 mg) i 5 ml EtOH ble det tilsatt 2 ml 1,0 M HC1 i Et20. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og konsentrert i våkum hvilket ga 75,6 mg av tittelforbindelsen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H19N3, 289.16;

funnet, m/z 290.2 [M+H]<+>.

XH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.23-7.18 (m, 4H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.26-2.32 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H).

Eksempel 177

2-cykloheksyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: Cykloheksyl-hydrazin hydroklorid.

Til en løsning av cykloheksanon (1,25 ml) i heksan (8 ml) ble det tilsatt 1,59 g tert-butylkarbamat. Blandingen ble varmet til refluks i 10 min. og deretter tillatt avkjølt til romtemperatur. Den hvite utfellingen ble deretter behandlet med BH3(1,0 M i THF, 12 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 min. ble blandingen behandlet med 16 ml 6 N HC1. Blandingen ble varmet opp til 110°C i 20 min. og deretter konsentrert i våkum. Residuet ble behandlet med 30 ml THF. Tittelforbindelsen (1,82 g), et hvitt faststoff, ble samlet fra blandingen ved filtrering.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C6Hi4N2, 114.12;

funnet, m/z 115.1 [M+H]<+>.

<X>HNMR (500 MHz, CDC13): 3.05-2.99 (m, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 5H).

Trinn B: 2-cvkloheksvl-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Den ønskede forbindelse ble fremstilt som i trinn A og B ifølge eksempel 176, med cykloheksylhydrazin hydroklorid fra trinn A i stedet for fenylhydrazin. Hydrazinsaltet ble nøytralisert med Dowex<®>550 harpiks forbenyttelse.

Trinn C: 2-cvkloheksvl-3-fenyl-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en løsning av 126 mg av forbindelsen fra trinn A i 3 ml 1,4-dioksan ble det tilsatt 299 mg K3PO4, 131 mg fenylborsyre og 7,5 mg dppf PdCl2dppf (22 mg) ble deretter tilsatt og blandingen ble varmet til refluks over natten. Blandingen ble konsentrert i våkum, og residuet ble løst i toluen. Løsningen ble filtrert gjennom kieselgur og filtratet ble konsentrert hvilket ga 202 mg av en olje. Kromatografi på Si02(5 til 25% EtOAc/heksan) ga 98,7 mg av ønsket forbindelse.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C24H33N302, 395.26;

funnet, m/z 396.2 [M+H]<+>.

Trinn D:

Forbindelsen ovenfor (98,7 mg) ble omdannet til tittelforbindelsen (71,0 mg) som i eksempel 43, trinn E, og det urene produktet ble kromatografert på Si02(2 til 8% 2 M NH3i MeOH/EtOAc).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci9H25N3, 295.20;

funnet, m/z 296.2 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.59-7.49 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 1.99-176 (m, 6H), 1.65 (br s, 1H), 1.28-1.17 (m, 3H).

Eksempel 178

3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (48 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 129 mg 2-cykloheksyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 177, trinn B) og 173 mg 4-klorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H24CIN3, 329.17;

funnet, m/z 330.1 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.60-7.53 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.2-3.12 (m, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 6H), 1.67 (br s, 1H), 1.32-1.17 (m, 3H).

Eksempel 180

2-cyklopentyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-cvklopentvl-3-trifluormetansulfonvloksv-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflatet ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176 ved anvendelse av cyklopentylhydrazin hydroklorid (fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 177, trinn A ved anvendelse av cyklopentanon i stedet for cykloheksanon) i stedet for fenylhydrazin, t-butanol i stedet for EtOH, med tillegg av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (52 mg) ble fremstilt fra produktet i trinn A (101 mg) i henhold til prosedyre i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 109 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H23N3, 281.19;

funnet, m/z 282.1 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.58-7.48 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H9, 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.65-1.54 (m,2H).

Eksempel 181

3-(4-klorfenyl)-2-cyklopentyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (74 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 215 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 296 mg 4-klorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H22CIN3, 315.15;

funnet, m/z 316.1 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CDC13): 7.59-7.53 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.06-1.84 (m, 6H), 1.65-1.55 (m,2H).

Eksempel 182

2-cyklopentyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (113 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 185 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H22FN3,299.18;

funnet, m/z 300.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 6H), 1.67-1.56 (m,2H).

Eksempel 183

2-(l-etylpropyl)-3-(3-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-(l-etvlpropvl)-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflat ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av (l-etyl-propyl)-hydrazin hydroklorid (laget av 3-pentanon som beskrevet i eksempel 177, trinn A) i stedet for fenylhydrazin. Hydrazinet ble nøytralisert med NaH i DMF benyttelse.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (82 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 150 g av triflatet fra trinn A og 138 mg av 3-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H24FN3, 301.20;

funnet, m/z 302.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.61-7.55 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 184

2-(l-etyl-propyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (93 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 150 mg 2-(l-etylpropyl)-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 183, trinn A) og 138 mg 3-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H24FN3, 301.20;

funnet, m/z 302.5 [M+H]<+>.

XHNMR (500 MHz, CDC13): 7.44-7.30 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H), 0.73 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 186

2-(l-etylpropyl)-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (40 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 150 mg 2-(l-etyl-propyl)-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 183, trinn A) og 120 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H25N3, 283.20;

funnet, m/z 284.4 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.48-7.38 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 0.61 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 189 ( Referanseeksempel)

2-isopropyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede trilfatet ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av isopropylhydrazin hydroklorid i stedet for fenylhydrazin, t-butanol i stedet for EtOH med tillegg av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (93 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 172 mg av triflatet fra trinn A og 147 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for d6H2iN3, 255.17;

funnet, m/z 256.5 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.58-7.49 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 6H).

Eksempel 190

3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (92 mg) ble fremstilt i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 159 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 156 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H20FN3,273.16;

funnet, m/z 274.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.9 Hz, 6H).

Eksempel 191

2-(l-etylpropyl)-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (35 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 148 mg 2-(l-etylpropyl)-3-trifluormetansulfonoksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 183, trinn A) og 122 mg 2-tiofenborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C16H23N3S, 289.16;

funnet, m/z 290.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.72-7.67 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, !H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 179-1.69 (m, 2H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 192

2-cyklopentyl-3-tiofen-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (114 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 200 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 169 mg 3-tiofenborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H2iN3S 287.15;

funnet, m/z 288.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDCI3): 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H9, 3.19-3.14 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.04-1.85 (m, 6H), 1.67-1.57 (m, 2H).

Eksempel 193 ( ReferanseeksempeO

2-etyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-etvl-3-trifluormetansulfonvloksv-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflatet ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av etylhydrazinoksalat i stedet for fenylhydrazin, t-butanol i stedet for EtOH, med tillegg av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (106 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 198 mg av triflatet fra trinn A og 122 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C15H19N3, 241.16;

funnet, m/z 242.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 2H), 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H).

Eksempel 209

2-isopropyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (129 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 204 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 194 mg 4-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H23N3, 269.19;

funnet, m/z 270.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.28 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 6H).

Eksempel 210

3- (4-etylfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (134 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 202 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 212 mg 4- etylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H25N3, 283.20;

funnet, m/z 284.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.29 (t, J=7.7 Hz, 3H).

Eksempel 211

3-(4-klorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (82 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 205 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 332 mg 2-(4-klorfenyl)-benzo[ 1,3,2]dikaborol.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H20CIN3, 289.13;

funnet, m/z 290.4 [M+H]<+>, 2.92.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.44-3.40 (m 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).

Eksempel 212

4-(2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-3-yl)-benzonitril.

Tittelforbindelsen (95 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse 205 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 211 mg 4-cyanopfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H20N4, 280.17;

funnet, m/z 281.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).

Eksempel 213

2-isopropyl-3-(4-trilfuormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (103 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 199 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 265 mg 4-trifluormetylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H20F3N3, 323.16;

funnet, m/z 324.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.86 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 6H).

Eksempel 214

2-etyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (136 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 201 mg 2-etyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 193, trinn A) og 198 mg 4-trifluormetylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H2iN3, 255.17;

funnet, m/z 265.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.28-2.18 (m, 3H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Eksempel 215

2-tert-butyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-(tert-butvl)-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflat ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av tert-butylhydrazin hydroklorid i stedet for fenylhydrazin, t-butanol i stedet for EtOH, med tillegg av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (53 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 200 mg triflat fra trinn A og 166 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H23N3, 269.19;

funnet, m/z 270.5 [M+H]<+>, 214.4 [M-<t>Bu]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.49-7.47 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.52-2.520 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

Eksempel 216

2-tertbutyl-3-(4-lfuorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (88 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 204 mg 2-(tert-butyl)-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 215, trinn A) og 194 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22FN3, 287.18;

funnet, m/z 288.4 [M+H]<+>, 232.4 [M-<t>Bu]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, "H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).

Eksempel 217

2-cyklopentyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (70,4 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 204,3 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 204,1 mg 4-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H25N3, 295.42;

funnet, m/z 296.5 [M+H]<+>, 232.4 [M-<t>Bu]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m, 2H).

Eksempel 218

2-cyklopentyl-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (45,2 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved

anvendelse av 269,2 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 359,2 mg 4-trifluormetylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H22F3N3, 349.49;

funnet, m/z 350.3 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 6H), 1.66-1.57 (m, 2H).

Eksempel 220

2-cyklopentyl-3-(4-metoksyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (34,9 mg) ble fremstilt som i eksempel 177, trinn C og D, ved anvendelse av 299,2 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 329,2 mg 4-metoksyfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H25N3O, 311.42;

funnet, m/z 312.3 [M+H]<+>.

<X>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.26-7.23 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.02-1.86 (m, 6H), 1.64-1.55 (m,2H).

Eksempel 232

2-cyklopentyl-3-furan-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (101 mg) ble fremstilt som i eksempel 180 ved anvendelse av 202 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 149 mg 3-furanborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H2iN30, 272.5;

funnet, m/z 330.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.73-7.72 (m, 2H), 6.57-6.56 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 6H), 1.66-1.64 (m, 2H).

Eksempel 233

2-cyklopentyl-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (83 mg) ble fremstilt som i eksempel 180 ved anvendelse av 200 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 282 mg 2-tiofenborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6H2iN30, 287.15;

funnet, m/z 288.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.70-7.68 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.16-3.15 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 6H), 1.63-1.60 (m, 2H).

Eksempel 236

2-cyklopentyl-3-(3,4-difluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (70 mg) ble fremstilt som i eksempel 180 ved anvendelse av 209 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonoksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 218 mg 3,4-difluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H2iF2N3, 317.17;

funnet, m/z 318.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD):7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.15-1.87 (m, 6H), 1.66-1.61 (m,2H).

Eksempel 238

3-(4-klorfenyl)-2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Til en løsning av 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,40 mmol) i DMF (2 ml) ble det tilsatt NaH (60%) dispersjon i olje, (60 mg) ved 25°C. Etter 10 min. ble blandingen varmet til 80°C, og klorcyklobutan (1,5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved denne temperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi (Si02, EtOAc/heksan) hvilket ga 3-(4-Horfenyl)-2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester. Tittelforbindelsen (0,030 mg) ble oppnådd fra esteren i henhold til avbeskyttelsesmetoden i eksempel 103, trinn C. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-l-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H20CIN3, 301.13;

funnet, m/z 302.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.52-7.51 (m, 2H), 7.30-7.29 (m, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.40-3.89 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H).

Eksempel 241

3-(4-klor-3-fluorfenyl)-2-cyklopentyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (31 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 180 ved anvendelse av 146 mg 2-cyklopentyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 180, trinn A) og 168 mg 3-klor-4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H2iCrFN3, 333.14;

funnet, m/z 334.4 [M+H]<+>, 336.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.11-1.78 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 2H).

Eksempel 242

2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (196 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 189 ved anvendelse av 278 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 402 mg 4-trifluormetoksyfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H20F3N3O, 339.36;

funnet, m/z 340.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.53-7.45 (m, 4H), 4.66 (br s, 1H), 4.40 (J=6.68 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.7 Hz, 6H).

Eksempel 253

2-isopropyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (34 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 189 ved anvendelse av 274 mg 2-isopropyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 189, trinn A) og 321 mg 4-nitrofenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C16H20N4O2, 300.16;

funnet, m/z 301.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.42-8.40 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.41 (d, J=8.2 Hz, 6H).

Eksempel 255

3-(4-klorfenyl)-l-cyklooktyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (47 mg) ble fremstilt fra 3-(4-Horfenyl-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,30 mmol) ved anvendelse av klor-cykloheptan (1,0 mmol) i stedet for klor-cyklobutan i henhold til eksempel 238. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-klorfenyl)-2-cyklopentyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester i alkyleringstrinnet. MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2iH28CIN3, 357.20;

funnet, m/z 358.5 [M+H]<+>.

XHNMR (500 MHz, CD3OD): 7.50-7.44 (m, 4H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.05-3.04 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 8H).

Eksempel 257

2-etyl-3-(4-etylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (140 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 193 ved anvendelse av 213 mg 2-etyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 193, trinn A) og 232 mg 4-etylfenylborsyre. MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H23N3, 269.19;

funnet, m/z 270.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.40-7.39 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.76-2.71 (m,2H), 1.32-1.24 (m, 6H).

Eksempel 263 ( Referanseeksempel)

2-etyl-3-(4-trifluormetyl-fenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-etvl-3-(4-trifluormetvlfenvl)-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en 25 ml rundkolbe ble det tilsatt 216 mg 2-etyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 193, trinn A), 139 mg 4-trifluormetylfenylborsyre, 17 mg B^N^Br", 6 mg dppf og 17 mg PdCl2(dppf). Toluen (5 ml) ble tilsatt, fulgt av 0,8 ml 2 M vandig Na2C03og blandingen ble varmet ved 120°C i 12 timer under N2. Blandingen ble filtrert gjennom kieselgur og filtratet ble konsentrert i våkum hvilket ga 294 mg av en mørkebrun viskøs olje. Kromatografi på Si02(0 til 25% EtOAc/heksan) ga 177 mg av det ønskede produkt.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C2iH26F3N302, 409.20;

funnet, m/z 410.5 [M+H]<+>.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (149 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 43, trinn E.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for d6Hi8F3N3, 309.15;

funnet, m/z 310.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.90-7.89 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-3.56 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).

Eksempel 273

l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulensitratsalt.

Trinn A: 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester.

En tørket N2-overstrømmet, 500 ml trehalset rundkolbe utstyrt med magnetrørestav ble tilsatt 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester (20 g, 0,10 mol) og BF3Et20 (14 ml, 0,11 mol) i Et20 (200 ml) og blandingen ble avkjølt til -5°C. Sakte ble etyldiazoacetat (13,7 ml, 0,13 mol) tilsatt i løpet av en 1 timesperiode hvilket forårsaket kraftig gassutvikling. Den indre temperaturen ble holdt mellom 0°C og -5°C i løpet av tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 0°C og reaksjonen ble deretter sakte stoppet med 30% vandig Na2CC>3 ved 0°C. pH ble justert til mellom 7 og 8, og deretter ble H20 (30 ml) tilsatt til blandingen. Det organiske sjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 75 ml), tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert til en oransje olje. Den urene oljen ble renset ved filtreringskromatografi (SiC^; 14 cm OD, 8 cm i høyde;

10 til 30% EtOAc/heksan) og ga tittelforbindelsen som en lysegul olje (85%).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C14H23NO5;

funnet, m/z ingen, ustabil.

HPLC (metode B): Rt = 8.53 min.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 4.25-2.03 (m, 11 H), 1.47-1.45 (d, J=7.8 Hz, 9H), 1.31-1.24 (m, 3H).

TrinnB: 3-okso-2,3,4,5,7,8-heksahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

I en 1-L, enhalset rundkolbe utstyrt med magnetisk rørestav ble det kombinert 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre 1-tert-butylester 4-etylester (24,42 g, 85,0 mmol) og hydrazin (3,0 ml, 0,085 mol) i EtOH (250 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble varmet til refluks i 4 timer, og deretter ble blandingen konsentrert hvilket ga det ønskede pyrazolet som et hvitt faststoff i 95% rent utbytte. Det urene pyrazolet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C12H19N3O3; 253.14;

funnet, m/z 254.1 [M+H]<+>.

HPLC (metode B): Rt = 6.48 min.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 3.64-3.54 (m, 4H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Trinn C: 3-trifluormetansulfonvloksv-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

I en 250 ml, enhalset, rundkolbe utstyrt med en magnetisk rørestav ble N-fenyltrifluormetansulfonimid (50 g, 0,14 mol) suspendert i 100 ml pyridin og deretter ble 3-okso-2,3,4,5,7,8-heksahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (35,4 g, 0,14 mol) tilsatt som et faststoff ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dannet en homogen løsning etter 1 time, og deretter ble røring fortsatt ved romtemperatur over natten (15 timer). Løsemiddelet ble fordampet under våkum, og deretter ble residuet fordelt mellom Et20 (500 ml) og 1 M vandig K2CO3(300 ml). Det organiske sjiktet ble separert og vasket med vandig K2CO3, (1 mol/l, 300 ml) tre ganger og deretter med saltvann (200 ml) en gang, tørket over MgS04, og fordampet hvilket ga produktet som et hvitt faststoff (50,2 g, 0,13 mol, 93%), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for CnHigFaNsOsS; 385.09;

funnet, m/z 384.0 [M-H]".

HPLC (metode B): Rt = 9.55 min.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 9.52 (s, 1H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.70.2.60 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Trinn D: l-benzyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

I en 1-L, trehalset rundkolbe inneholdende en magnetisk rørestav ble 3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (48 g, 0,125 mol) løst i 500 ml tørr THF under N2. Løsningen ble avkjølt til 0°C og kalium t-butoksid (15,4 g, 0,137 mol) ble tilsatt porsjonsvis som faststoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter hvilket ga en klar, homogen løsning. Benzylbromid (23,4 g, 0,137 mol) ble tilsatt gjennom en tilsetningstrakt i løpet av 10 minutter. Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (15 timer). Løsemiddelet ble fordampet og residuet gjenoppløst i EtOAc (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med H20 (2 x 200 ml) og deretter med saltvann (200 ml), tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble renset med putefiltrering gjennom en plugg Si02hvilket ga det rene produktet som et hvitt faststoff (44.5 g, 94 mmol, 75%).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C^H^NsOsS, 475.14;

funnet, m/z 476.2 [M-H]".

HPLC (metode B): Rt = 10.90 min.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.40-7.25 (m, 5H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 9H).

TrinnE: 2-(4-klorfenyl)-benzo[l,3,2]dioksaborol.

I en 250 ml, enhalset rundkolbe utstyrt med en Dean-Stark-felle og en kjøler, ble reaksjonsløsningen av 4-klorfenylborsyre (17,5 g, 0.112 mol) og katekol (12,3 g, 0,112 mol) i toluen (150 ml) varmet til refluks i 4 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og et hvitt faststoff ble utfelt. Løsemiddelet ble fordampet, og det urene produktet (25,8 g, 0,112 mol, 100%) ble anvendt som sådant i neste reaksjon uten ytterligere rensing.

HPLC (metode B): Rt = 6.00 og 7.50 min.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 8.01 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m,2H), 7.15-7.11 (m, 2H).

Trinn F: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Til en 1-L, trehalset rundkolbe ble det tilsatt Pd(dppf)Cl2(2,8 g, 3,4 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (0,96 g, 1,73 mmol), Bu4N<+>Bf (2,78 g, 8,6 mmol), Na2C03(36,5 g, 3,44 mmol) og 2-(4-klorfenyl)-benzo[l,3,2]dioksaborol (23,8 g, 103 mmol), under N2. En løsning av l-benzyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (41 g, 86 mmol) i toluen (250 ml) ble tilsatt, fulgt av tilsetting av H20 (250 ml) via sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt til refluks i 3 timer, og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Det organiske sjiktet ble fortynnet med EtOAc (200 ml), og ble deretter vasket med 1 M vandig K4CO3til fargen i det vandige sjiktet stabiliserte seg. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (200 ml), tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert. Det således oppnådde urene produktet ble putefiltrert gjennom en kort Si02-plugg hvilket ga tittelforbindelsen (34,5 , 79 mmol, 92%) som et hvitt faststoff.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C25H28CrN302; 437.19;

funnet, m/z 438.1 [M+H]<+>.

HPLC (metode B): Rt = 10.89 min.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.35-5.33 (m, 2H9, 3.56-3.50 (m, 4H), 2.83-2.75 (m, 4H), 1.28-1.25 (m, 9H).

Trinn G: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

I en 500 ml, enhalset rundkolbe ble l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (34 g, 77 mmol) løst i CH2C12(100 ml). Trifluoreddiksyre (70 ml) ble tilsatt forsiktig. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fordampet og residuet gjenoppløst i CH2C12(200 ml). Mettet vandig NaHC03-løsning ble tilsatt sakte til C02-utviklingen stoppet opp. Vannsjiktet ble ekstrahert med CH2C12(2x200 ml). De organiske sjiktene ble kombinert, tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert. Det urene produktet ble rekrystallisert fra varm EtOAc hvilket ga det rene produktet som et hvitt faststoff (24 g, 71 mmol, 91%).

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H20CIN3; 337.13;

funnet, m/z 338.3 [M+H]<+>.

HPLC (metode B): Rt = 7.53 min.

*H NMR (400 MHz, CDC13): 7.48-7.44 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 4H).

Trinn H: l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen sitratsalt.

I en 500 ml enhalset rundkolbe ble l-benzyl-4-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen 7 (10 g, 30 mmol) suspendert i MeOH (70 ml), og blandingen ble varmet opp til det ble dannet en homogen løsning. En løsning av sitronsyre monohydrat (7,5 g, 36 mmol) i MeOH (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende homogene løsningen ble varmet til refluks i 20 min., og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet hvilket ga en olje. Oljen ble fortynnet med EtOAc (200 ml), og blandingen ble varmet til refluks. Til denne varme løsningen ble MeOH sakte tilsatt for å danne en slurry. Slurryen ble avkjølt til romtemperatur, og de utfelte faste stoffene ble samlet opp ved filtrering, vasket med EtOAc og tørket under våkum hvilket ga sitratsaltet (1:1-forhold basert på<1>HNMR-analyse, 9,1 g). Filtratet ble konsentrert og fremgangsmåten ovenfor for å danne sitratsaltet ble gjentatt ved tilsetning av ytterligere 0,5 ekvivalenter sitronsyre hvilket ga ytterligere 2 g produkt. Det kombinerte utbyttet

var 71%.

*H NMR (500 MHz, D20): 7.35-7.22 (m,4H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.0-6.92 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.0-2.92 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.69 (d, J=15 Hz, 2H), 2.57 (d, J=15 Hz, 2H).

Eksempel 276

2-cyklobutyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-cvklobutvl-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflat ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av cyklobutylhydrazin hydroklorid (fremstilt fra cyklobutanon som vist i eksempel 177, trinn A) istedet for fenylhydrazin og t-butanol istedet for EtOH, med tilsetninge av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (118 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 189 mg av produktet fra trinn A og 73 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci7H2iN3, 267.17;

funnet, m/z 268.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.60-7.50 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 4.71-4.63 (m, 2H), 4.00-3.40 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 3H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).

Eksempel 277

2-cyklobutyl-3-(4-lfuorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (122 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 198 mg 2-cyklobutyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 276, trinn A) og 88 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci7H20FN3, 285.16;

funnet, m/z 286.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.35-7.27 (m, 4H), 4.65-4.59 (m, 2H), 3.95-3.40 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 3.00-2.75 (m, 2H9, 2.67-2.59 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 2H).

Eksempel 278

2-cyklobutyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (117 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 192 mg 2-cyklobutyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza- azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 276, trinn A) og 83 mg 4-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H23N3, 281.19;

funnet, m/z 282.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD):7.42-7.32 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.00-3.441 (m, 2H), 3.32-3.05 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 2H9, 2.67-2.58 (m, 2H9, 2.43 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).

Eksempel 279

2-cyklobutyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (73 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 201 mg 2-cyklobutyl-3 -trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 276, trinn A) og 122 mg 4-trifluormetylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C18H20F3N3, 335.16;

funnet, m/z 336.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.86-7.85 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H9, 3.45-3.41 (m, 2H), 3.22-3.20 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H9, 2.67-2.62 (m, 2H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H).

Eksempel 280

4-(2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-3-yl)-benzonitril.

Tittelforbindelsen (28 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 172 mg 2-cyklobutyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza- azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 276, trinn A) og 172 mg 4-cyanofenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H2oN4, 292.17;

funnet, m/z 293.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.92-7.90 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H).

Eksempel 281 ( Referanseeksempel)

2-cyklopropyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: N-cyklopropyl-hydrazinkarboksylsyre tert-butylester.

Til en løsning av 1,37 g 3-(4-cyanofenyl)-oksaziridin-2-karboksylsyre tert-butylester i Et20 (8 ml) ble det tilsatt 1,2 ml cyklopropylamin. Blandingen ble eldet i 2 timer og deretter konsentrert i våkum. Kromatografi på Si02(0 til 25% EtOAc/heksan) ga et urent gult faststoff som ble behandlet under høyvakum i et 50°C oljebad hvilket ga 641 mg av den ønskede forbindelse.

*H NMR (500 MHz, CDCI3): 6.31 (br s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.52-0.48 (m, 4H).

Trinn B: Cyklopropyl-hydrazin hydroklorid.

Til en løsning av produktet fra trinn A (636 mg) i CH2C12(10 ml) ble det tilsatt 9 ml 3,0 M HC1 i 1,4-dioksan. Blandingen ble eldet i 12 timer og deretter konsentrert i våkum for å gi 507 mg av tittelforbindelsen.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 2.61-2.57 (m, 1H), 0.71-0.59 (m, 4H).

Trinn C: 2-cvklopropyl-3-trifluormetansulfonvloksv-4,5,7-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksyslyre tert-butylester.

Det ønskede triflat ble fremstilt som i trinn A og B i eksempel 176, ved anvendelse av cyklopropyl-hydrazin hydroklorid i stedet for fenylhydrazin og t-butanol i stedet for EtOH, med tillegg av 3 ekviv. trietylamin.

Trinn D.

Tittelforbindelsen (128 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved anvendelse av 208 mg 2-c<y>klorop<y>l-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester og 84 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C16H19N3, 253.16;

funnet, m/z 254.4 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.57-7.44 (m, 5H), 3.57-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 0.91-0.85 ( m, 4H).

Eksempel 282

2-cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (134 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 281 ved anvendelse av l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 281, trinn C) og 92 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci6Hi8FN3, 271.15;

funnet, m/z 272.5 [M+H]<+>.

*HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 4H).

Eksempel 283

2-(l-etyl-propyl)-3-(4-fluor-3-metyl-fenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (34 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 183 ved anvendelse av 59 mg 2-( 1 -etylpropyl)-3 -trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza- azulen-6-karboksyslyre tert-butylester (eksempel 183, trinn A) og 19 mg 4-fluor-3-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H26FN3, 315.21;

funnet, m/z 316.5 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CD3OD): 7.27-7.18 (m, 3H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.50-3.27 (m, 5H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 0.81-0.68 (m, 6H).

Eksempel 284

2-cyklopropyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (133 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 281 ved anvendelse av 200 mg 2-cyklopropyl-3 -trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksyslyre tert-butylester (eksempel 281, trinn C) og 90 mg 4-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci7H2iN3, 267.17;

funnet, m/z 268.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.34 (m, 4H), 4.68-4.65 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 6H), 2.97 (br s, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.94-0.91 (m, 4H).

Eksempel 285

2-cyklopropyl-3-tiofen-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (134 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 281 ved anvendelse av 200 mg 2-cyklopropyl-3 -trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 281, trinn C) og 84 mg 3-tiofenborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C14H17N3S, 259.11;

funnet, m/z 260.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.64-7.63 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.70-3.60 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 3.19 (br s, 1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 4H).

Eksempel 286

4-(2-cyklopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-3-yl)-benzonitril.

Tittelforbindelsen (91 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 281 ved anvendelse av 200 mg 2-cyklopropyl-3 -trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-1,2,6-triaza-azulen-6-karboksyslyre tert-butylester (eksempel 281, trinn C) og 97 mg 4-cyanofenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci7Hi8N4, 278.15;

funnet, m/z 279.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.94-7-92 (m, 2H), 7.71-7.70 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.39-3.19 (m, 4H), 3.01-2.88 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H).

Eksempel 298

2-sec-butyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-sec-butvl-3-trilfuormetansulfonvloksv-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Det ønskede triflatet ble fremstilt i henhold til eksempel 189, trinn A, ved anvendelse av sec-butylhydrazin hydroklorid (fremstilt fra 2-butanon som vist i eksempel 177, trinn A) i stedet for isopropylhydrazin hydroklorid.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (97 mg) ble fremstilt som i eksempel 263 ved anvendelse av 216 mg triflat fra trinn A og 106 mg fenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H23N3, 269.38;

funnet, m/z 270.5 [M+H]<+>.

XH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.58-7.50 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.50-3.18 (m, 6H), 2.88-2.73 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.43 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.64 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 299

2-sec-butyl-3-(4-lfuorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (71 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved bruk av 245 mg av triflatet fra eksempel 298, trinn A, og 154 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22FN3, 287.38;

funnet, m/z 288.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.41-7.35 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.51-3.20 (m, 6H), 2.90-2.73 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.66 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 300

2-sec-butyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (116 mg) ble fremstilt i henhold til eksempel 263 ved bruk av 249 mg av triflatet fra eksempel 298, trinn A, og 129 mg 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H25N3, 283.41;

funnet, m/z 284.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.55-3.23 (m, 6H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.77-168 (m, 1H),1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 301

2-sec-butyl-3-(4-trilfuormetyl-fenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (71 mg) ble fremstilt som i eksempel 263 ved bruk av 257 mg av triflatet fra eksempel 298, trinn A, og 175 mg 4-trifluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C18H22F3N3, 337.38;

funnet, m/z 338.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.91-7.85 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.52-3.20 8m, 6H), 2.93-2.75 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.65 (t, J=7.4 Hz, 3H).

Eksempel 302

2-cyklopentyl-3-(4-lfuorfenyl)-6-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (186 mg) ble fremstilt fra 216 mg av produktet fra eksempel 182 i henhold til eksempel 208. Produktet ble løst i Et20 og behandlet med overskudd 1,0 M HC1 i Et20 hvilket ga det tilsvarende HCl-saltet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H24FN3, 313.41;

funnet, m/z 314.4 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.91-2,83 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.65-1.54 (m, 2H).

Eksempel 305

6-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-8-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: Trifluor-metansulfonsyre 6-benzyl-2-isopropyl-8-metyl-3,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-3-ylester.

Det ønskede triflatet ble fremstilt som i trinn A i eksempel 189 ved anvendelse av 1-benzyl-6-metyl-5-okso-azepan-4-karboksylsyre etylester (fremstilt fra l-benzyl-3-metyl-pipeirdin-4-on som vist i trinn A i eksempel 59) i stedet for 5-okso-azepan-l,4-dikarboksylsyre tert-butylester 4-etylester.

Trinn B:

Tittelforbindelsen (29 mg) ble fremstilt som i eksempel 287, trinn B, fra 151 mg av triflatet fra trinn A og 110 mg av 4-fluorfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C24H28FN3, 377.50;

funnet, m/z 378.5 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.78 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.6, 3H), 1.37 (d, J=6.6, 3H), 1.33 (d, J=7.1, 3H).

Eksempel 306

3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-8-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 3-metyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester.

Til en -78°C løsning av 4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester i THF (100 ml) ble det tilsatt LDA (50 ml, 1,8 M i THF) ved omrøring i løpet av 1 time. Metyliodid ble deretter tilsatt (5 ml), og blandingen ble tilatt oppvarmet sakte til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av mettet vandig EtOAc, og konsentrert. Rensing på Si02(120 g, 0 til 10% EtOAc/heksan) ga 3,83 g av det ønskede produkt som et off-white faststoff.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 4.23-4.14 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 1H), 2.61-2.37 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H).

Trinn B: 2-isopropvl-8-metvl-3-trilfuormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Produktet fra trinn A (2,01 g) ble behandlet med etyldiazoacetat (1,5 ml) som i trinn A i eksempel 59. Det resulterende materiale (2,90 g) ble deretter omdannet til det ønskede triflat (2,68 g) som vist i trinn A i eksempel 189. Reaksjonssekvensen produserte også 0,60 g2-isopropyl-3-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Trinn C:

Tittelforbindelsen (1,62 g) ble fremstilt som i trinn A i eksempel 263 fra 2,68 g av triflatet i trinn B og 1,36 g av 4-fluorfenylborsyre. Koblingsproduktet ble behandlet med TFA (20 ml) i 50 ml CH2CI2i 16 timer. Blandingen ble konsentrert og residuet ble fortynnet med IM NaOH (50 ml) og ekstrahert med CH2CI2(50 ml, 3x). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga det ønskede materialet.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22FN3, 287.18;

funnet, m/z 288.4 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.18-7.05 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.49-2.31 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J=7.3 Hz, 3H).

Eksempel 308

2-cyklopentyl-3-(4-lfuorfenyl)-7-metyl-2,3,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Trinn A: 2-metyl-4-okso-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester.

En løsning av l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-karboksylsyre tert-butylester (2,97 g) i TMEDA (2,2 ml) ble avkjølt til -78°C og sec-BuLi (1,8 M i THF, 13 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende gule løsningen ble eldet ved -78°C til romtemperatur i løpet av 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (800 ml) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med H20, saltoppløsning og tørket over Na2S04. Rensing på Si02(330 g, 5 til 20% EtOAc/heksan) ga 1,65 g av 7-metyl-l,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]decan-8-karboksylsyre tert-butylester. Multiple alikvoter av denne ester ble kombinert (2,29 g), behandlet med 5 ml av konsentrasjonen HC1 i 10 ml dioksan og varmet ved 65°C i 6 timer. Løsemiddelet ble fjernet og residuet ble løst i CH2C12og behandlet med di-tert-butyldikarbonat (1,0 g). Etter 5 dager ble blandingen fortynnet med mettet vandig NaHC03og H20, og ekstrahert med CH2C12. Rensing på Si02(120 g, 5 til 15% EtOAc/heksan) ga 1,40 g av det ønskede produkt som et hvitt faststoff.

*HNMR (500 MHz, CDC13): 4.69-4.59 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, !H),1.42 (s, 9H),1.11 (d, J=7.1Hz, 3H).

Trinn B: 2-cvklopentvl-7-metvl-3-trifluormetansulfonyloksv-4,5,7,8-tetrahvdro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Produktet fra trinn A (1,40 g) ble behandlet med etyldiazoacetat som i trinn A i eksempel 59. Det resulterende materialet (1,0 g) ble omdannet til det ønskede triflatet (0,78 g) som i trinn A i eksempel 180. Reaksjonssekvensen produserte også 2-cyklopentyl-5-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester.

Trinn C:

Tittelforbindelsen (160,4 mg) ble fremstilt som i eksempel 263 fra 301 mg av triflatet fra trinn B og 185 mg av 4-fluorfenylborsyre. Sekvensen ga også 2-cyklopentyl-3-(4- fluorfenyl)-5-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen. Isomerene ble separert ved SFC-kromatografi.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H24FN3, 313.41;

funnet, m/z 314.4 [M+H]<+>.

XH NMR (500 MHz, CD3OD): 7.25-7.21 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, !H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.16-1.82 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3H).

Eksempel 309

2-cyklopentyl-3-(4-lfuorfenyl)-5-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (3,8 mg) ble fremstilt som i eksempel 308

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H24FN3, 313.41;

funnet, m/z 314.4 [M+H]<+>.

<*>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.24-7.19 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 4H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.14-1.80 (m, 6H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H).

Eksempel 310

2-cyklopentyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (64 mg) ble fremstilt fra 193 mg av triflatet fra eksempel 308, trinn B, og 117 mg 4-metylfenylborsyre.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C20H27N3, 309.45;

funnet, m/z 310.4 [M+H]<+>.

<X>HNMR (500 MHz, CDC13): 7.28-7.25 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-1.82 (m, 6H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3H).

Eksempel 311

2-isopropyl-7-metyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (102 mg) ble fremstilt som i eksempel 263 ved anvendelse av 260 mg 2-isopropyl-7-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (som i eksempel 308 erstatter cyklopentyl hydrazin med isopropyl hydrazin) og 101 mg av fenylborsyre. Reaksjonssekvensen ga også 2-isopropyl-5-metyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H23N3, 269.19;

funnet, m/z 270.5 [M+H]<+>.

*H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.58-7.52 (m, 3H), 7.36-7.35 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.23-3.11 (m, 3H) 2.87-2.82 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43-1.40 (m, 6H).

Eksempel 313

3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-7-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (127 mg) ble fremstilt som i eksempel 311 ved anvendelse av 260 mg 2-isopropyl-7-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester og 115 mg 4-fluorfenylborsyre. Reaksjonssekvensen ga også 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-5-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C17H22FN3, 287.18;

funnet, m/z 288.5 [M+H]<+>.

*H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41-1.38 (m, 6H).

Eksempel 315

2-isopropyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,5-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (127 mg) ble fremstilt som i eksempel 311 ved anvendelse av 260 mg 2-isopropyl-7-metyl-3-trifluormetansulfonyloksy-4,5,7,8-tetrahydro-2H-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester og 112 mg 4-metylfenylborsyre. Reaksjonssekvensen ga også 2-isopropyl-5-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for Ci8H25N3, 283.20;

funnet, m/z 284.5 [M+H]<+>.

*H NMR (600 MHz, CD3OD): 7.38-7.36 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.42-1.37 (m, 6H).

Eksempel 316 ble fremstilt som beskrvet i eksempel 238, med endringer som angitt.

Eksempel 316

3-(4-klorfenyl)-l-pyridin-4-ylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

Tittelforbindelsen (0,02 g) ble fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-4,5,7,8-tetrahydro-lH-l,2,6-triaza-azulen-6-karboksylsyre tert-butylester (eksempel 103, trinn B; 0,3 mmol) ved anvendelse av 4-klormetyl-pyridin-hydrogenklorid (0,5 mmol) i stedet for 2-klormetyl-tiofen.

MS (ESI): eksakt masse beregnet for C19H19CIN4, 338.13;

funnet, m/z 339.3 [M+H]<+>.

*H NMR (500 MHz, CDC13): 8.49-8.48 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.90-6.89 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H).

UNDERSØKELSESFREMGANGSMÅTER

In vitro- farmakologi.

1. Affinitet for 5-HT7-reseptor.

Affiniteten til forbindelsene beskrevet ifølge oppfinnelsen for 5-HT7-reseptorbindingsetet ble evaluert ved enkelt konkurrerings-radioligandbindingsundersøkelser. Undersøkelsen ble utført på membraner fremstilt fra HEK-293-celler som hadde blitt gjort til gjenstand for stabil transfeksjon med rotte 5-HT7a-reseptoren (GB: NM022938). Cellene ble skrapet fra dyrkningsplater, suspendert i Tris-HCl 60 mM, pH 7,5, og samlet opp ved sentrifugering (1 000 opm i 5 min.). Cellepelletene ble homogenisert (Polytron, 15 s, innstilling 5) i 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM EDTA. Etter sentrifugering (15 000 rpm i 25 min.) ble membranene (135 ug protein/ml) resuspendert i samme buffer og inkubert i 60 min. ved romtemperatur i 1 nM [<3>H]5-CT under nærvær av økende konsentrasjon av testforbindelser. Ikke-spesifikk binding ble definert under nærvær av 10 uM 5-HT. Inkubering ble stoppet ved rask filtrering gjennom cellehøsteren (Packard). Radioaktivitet ble talt i TopCount-NXT (Packard).

Sigmoidale inhiberingskurver ble generert og tilpasset ved ikke-lineær regresjonsanalyse (GraphPad Prism). ICso-verdier (konsentrasjon som gir 50% inhibering av spesifikk radioligandbinding) ble beregnet. IQ-verdier ble avledet i henhold til Cheng og Prussoff ( Biochem. Pharmacol. (1973) 22: 3099-3108). Eksperimenter ble utført i triplikat.

Forhåndslegemiddelløsninger (10 mM) ble fremstilt i DMSO

(sluttundersøkelseskonsentrasjon av DMSO oversteg ikke 0,4%).

Legemiddelfortynninger ble fremstilt i undersøkelsesbuffer. Data er vist i tabell 1 nedenfor.

2. Effekt på adenylylcyklaseaktivitet.

In vitro-funksjonelle egenskaper til forbindelsen beskrevet ifølge oppfinnelsen, ble evaluert i en adenylylsyklaseundersøkelse. HEK-293-celler stabilt transfektert med rotte 5-HT7a-reseptoren ble tilsatt til en 96-brønners plate. Cellene ble vasket med 200 uL DNEM/F12 og inkubert i 10 min. med 80 uL 2 mM 3-isobutyl-l-metylxantin. Forbindelser (10 uL) ble tilsatt i ytterligere 10 min. Deretter ble 5-CT (10 uL) tilsatt. Etter 20 min. ble inkuberingen stoppet ved tilsetning av 20 uL 0,5 N HC1. Platene ble inkubert ved 4°C i 30 minutter. Tyve uL av supernatanten ble undersøkt for cAMP-innhold med et kommersielt tilgjengelig kit (Perkin Eimer) ved anvendelse av 1251-cAMP. Sigmoidale kurver med beste tilpasning ble beregnet ved ikke-lineær regresjonsanalyse ved anvendelse av GrapPad Prism.

5-CT-stimulert adenylylcyklaseaktivitet i r5-HT7a/HEK-293-celler ble inhibert i eksempel 59 med en estimert pJs~8 i god overensstemmelse med IQ-verdien bestemt fra [<3>H]5-CT-bindingsstudiene.

3. Affinitet for 5-HT2A-reseptorbindingsseter.

Affiniteten til forbindelsene for rotte 5-HT2A-reseptoren ble evaluert ved konkurrerende radioligandbindingsundersøkelse ved anvendelse av [<3>H]ketanserin som en radioligand. Undersøkelsen ble utført på membraner fra rottekorteks som tidligere beskrevet (Schotte, A. et al., Psychopharmacology (1996) 124: 57-73). Kort fortalt ble hjernevev (rottekorteks) homogenisert i 20 volum per våtvekt vev av Tris-HCl-buffer (50 mM, pH 7,4). Total membranfraksjon ble samlet opp ved sentrifugering og vasket med etterfølgende sentrifugeringskjøringer (25 min. ved 25 000 g ved 4°C). Membranene ble resuspendert i Tris-HCl-buffer (50 nM, pH 7,4) inneholdende 1 nM [<3>H]ketanserin. Ikke-spesifikk binding ble estimert under nærvær av 10 uM risperidon. Inkuberingen ble terminert ved rask filtrering over Whatman GF/B-filtere forhåndsfuktet i 0,1% polyetylenimin, og et vasketrinn med 1 ml iskald Tris-HCl-buffer, pH 7,4, pHi-verdier for alle forbindelser ble beregnet med pK; = -log K; der K; ble beregnet i henhold til fremgangsmåten i Cheng og Prusoff ( Biochem Pharmacol. (1973), 22:3099-3108)

(IC50/(l+[S]/Kd) ble [S] = 1 nM; Kd= 0,42 nM). Alle verdier i tabell 1 er listet i nM-enheter. Data er vist i tabell 1 nedenfor.

4. Affinitet for 5HT2-reseptorbindingsseter.

Reseptorbinding ble utført ved anvendelse av humane rekombinante 5-HT2a(GB: X57830), 5-HT2B(GB: Z36748) og 5-HT2C(GB:M811778) reseptorer. Affiniteten til forbindelsene for de 3 forskjellige 5-HT2-reseptorundertypene ble evaluert ved konkurrerende radioligandbindingsundersøkelser og anvendelse av [<3>H]ketanserin (h5-HT2A) eller [<3>H]mesulergin (h5-HT2Bog h5-HT2C). Undersøkelsene ble utført på membraner fremstilt fra NTH3T3 stabilt transfektert med h5-HT2Aeller CHO stabilt transfektert med h5-HT2Bog h5-HT2C. IQ-verdier for alle forbindelsene ble beregnet ved anvendelse av Cheng og Prusoff-ligningen (Cheng og Prusoff, Biochem. Pharmacol.

(1973)22:3099-3108 (IC50/(l+[S]/Kd) hvor [S] = 1 nM (5-HT2A), 4 nM (5-HT2B) og 3 nM (5-HT]2C); Kd ) 0,4 nM (5-HT2A), 3,5 nM (5-HT2B) og 3 nM (5-HT2C). Data er vist i tabell 1 nedenfor. 5. In vitro-funksjonell undersøkelse for 5-HT2-reseptor (intracellulært kalsium). In vitro-funksjonelle egenskaper for disse forbindelsene på forskjellige 5-HT2-reseptor undertyper ble bestemt ved anvendelse av fluorimetrisk avbildningsplateavleser (FLIPR) basert kalsiumundersøkelse som tidligere beskrevet (Porter et al., 1999, J.C. Jerman et al. Eur. J. Pharmacol. (2001)414:23-30). 5-HT2-reseptorer er bundet til Gq-familien av G-proteiner, og etterfølgende aktivering av fosfolipase C, induksjon av fosfoinositidmetabolisme og til en økning i intracellulær kalsiumkonsentrasjon. Samme cellelinjer som beskrevet i tidligere del (reseptorbinding) ble anvendt for FLIPR-eksperimenter.

Claims

1. En forbindelse som har serotoninreseptormoduleringsaktivitet,karakterisert vedformel (I), (TJ) eller (HI):

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci_4alkyl, eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: c) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl, -OCi-6alkyl, -CN, -NO2, halo og -CF3; d) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en -N= eventuelt mono-eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er valgt fra gruppen som består av -OH, -Ci-6alkyl, -OCi-6alkyl, -CN, -NO2, - N(R<a>)Reller -(NR<c>)S02Ci.6alkyl (der Ra, Rog R<c>er uavhengig valgt fra H eller Ci.6alkyl),-S02N(Ra)R, halo og -CF3; w) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O, eller S, -, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl, og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci-7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat merl.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatnerl eller 2.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat perl eller 2.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatm+ner 2 eller 3.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatm+per 2 eller 3.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedatqerl.

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen som består av metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl.

9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>er metyl.

10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ar er valgt fra gruppen som består av fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-fluor-4-klorfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2-metylfenyl, 4-hydroksy-3-fluorfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, furan-2-yl, furan-3-yl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 5-klortiofen-3-yl og 5-metyltiofen-3-yl.

11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat ALK, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen som består av metylen, etylen, propylen, tert-butylen, pentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen, 3-metylbutylen og allylen.

12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat ALK er valgt fra gruppen som består av metylen, etylen, propylen, butylen, tert-butylen, 4-hydroksybutylen, pentylen, 5-hydroksypentylen, 1-etylpropylen, 2-etylpropylen, 2-etylbutylen, isopropylen, but-3-enylen, isobutylen og 3-metylbutylen .

13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat CYC, eventuelt substituert, er valgt fra gruppen som består av hydrogen, fenyl, pyridyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyranyl, furan-2-yl og furan-3-yl.

14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat CYC er valgt fra gruppen som består av hydrogen, fenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-etylfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-diklorfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 2,4,6-triklorfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3-aminofenyl, 4-aminofenyl, tiofen-2-yl, tiofen-3-yl, tetrahydropyran-2,3- eller 4-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, 2-hydroksyfenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, og 3,4-dihydroksyfenyl.

15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R.

16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>, eventuelt R<p->substituert, er valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, propyl og isopropyl.

17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<1>er valgt fra gruppen som består av hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, 3-hydroksypropyl og hydroksyetyl.

18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>er hydrogen eller Ci^alkyl.

19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>er hydrogen eller metyl.

20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

1 l-benzyl-3-(4-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;

17 l-benzyl-2-metyl-3-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;

18 l-benzyl-3-p-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;

22 l-butyl-3-p-tolyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-c]pyridin;

26 l-benzyl-3-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-pyrrolo[2,3-d]azepin.

21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

47 l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

57 l-benzyl-3-fenyl-6-propyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triazaazulen;

59 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

74 3-(4-klorfenyl)-l-(3-metylbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

75 3-(4-klorfenyl)-l-(4-fluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

76 3-(4-klorfenyl)-l-(3-fluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

87 5-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l ,2,6-triaza-azulen-1 -yl]-pentan-1 -ol;

98 3-(4-ldorfenyl)-l-(4-nitrobenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

100 N-[4-(3-fenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl)-fenyl]-metansulfonamid;

103 3-(4-klorfenyl)-l-tiofen-2-ylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

104 l-benzyl-3-tiofen-2-yl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

108 3-(4-klorfenyl)-l-(2,4-difluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

111 l-but-3-enyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

117 3-(4-klorfenyl)- 1-cykloheksylmetyl-1,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

118 3-(4-klorfenyl)-l-isobutyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

119 l-benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

120 3-(4-klorfenyl)- l-(tetrahydropyran-4-ylmetyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydro-l ,2,6- triaza-azulen;

160 4-[3-(4-Uorfenyl)-5,6J,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl]-2-fluorfenol;

165 l-benzyl-3-(4-Uorfenyl)-6-metyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

166 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-6-etyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

172 3-(4-klorfenyl)-l-fenyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

255 3-(4-Uorfenyl)-l-cyklooktyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

273 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen sitratsalt;

316 3-(4-klorfenyl)-l-pyridin-4-ylmetyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

64 3-(4-klorfenyl)-2-etyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

131 3-(4-klorfenyl)-2-isobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

133 2-benzyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

177 2-cykloheksyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

178 3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

180 2-cyklopentyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

181 3-(4-klorfenyl)-2-cyklopentyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

182 2-cyklopentyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

183 2-(l-etylpropyl)-3-(3-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

184 2-(l-etylpropyl)-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

186 2-(l-etylpropyl)-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

190 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

191 2-(l-etylpropyl)-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

192 2-cyklopentyl-3-tiofen-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

209 2-isopropyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

210 3-(4-etylfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

211 3-(4-klorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

212 4-(2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen-3-yl)-benzonitril;

213 2-isopropyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

214 2-etyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

215 2-tert-butyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

216 2-tert-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

217 2-cyklopentyl-3-p-tolyl-2,3,4,5,6,7-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

218 2-cyUopentyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

220 2-cyklopentyl-3-(4-metoksyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

232 2-cyklopentyl-3-furan-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

233 2-cyklopentyl-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

236 2-cyUopentyl-3-(3,4-difluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

238 3-(4-klorfenyl)-2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

241 3-(3-klor-4-fluorfenyl)-2-cyklopentyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

242 2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

253 2-isopropyl-3-(4-nitrofenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

257 2-etyl-3-(4-etylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

276 2-cyklobutyl-3 -fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

277 2-cyklobutyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

278 2-cyklobutyl-3 -p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

279 2-cyklobutyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

280 4-(2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-tiraza-azulen-3-yl)-benzonitril;

282 2-cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

283 2-(l-etylpropyl)-3-(4-fluor-3-metylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

284 2-cyklopentyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azul en;

285 2-cyklopropyl-3-tiofen-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

286 4-(2-cyklopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-tiraza-azulen-3-yl)-benzonitril;

298 2-sec-butyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

299 2-sec-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

300 2-sec-butyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

301 2-sec-butyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

302 2-cyklopentyl-3-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

305 6-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-8-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

306 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-8-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

308 2-cyUopentyl-3-(4-fluorfenyl)-7-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

309 2-cyUopentyl-3-(4-fluorfenyl)-5-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

310 2-cyklopentyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

311 2-isopropyl-7-metyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

313 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-7-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

315 2-isopropyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

59 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

104 l-benzyl-3-tiofen-2-yl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

108 3-(4-klorfenyl)-(2,4-difluorbenzyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

160 4-[3-(4-klorfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l,2,6-triaza-azulen-l-ylmetyl]-2-fluorfenol;

165 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-6-metyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

166 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-6-etyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

214 2-etyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

257 2-etyl-3-(4-etylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen; og 273 l-benzyl-3-(4-klorfenyl)-1,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen sitratsalt.

24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

131 3-(4-klorfenyl)-2-isobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

133 2-benzyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

177 2-cykloheksyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

178 3-(4-klorfenyl)-2-cykloheksyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

181 3-(4-Uorfenyl)-2-cyklopentyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

182 2-cyUopentyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

186 2-(l-etylpropyl)-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

191 2-(l-etylpropyl)-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

215 2-tert-butyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

216 2-tert-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

217 2-cyklopentyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azul en;

218 2-cyklopentyl-3-(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

236 2-cyklopentyl-3-(3,4-difluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

238 3-(4-klorfenyl)-2-cyklobutyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

242 2-isopropyl-3-(4-metoksyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

277 2-cyklobutyl-3-(4-fluorfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

278 2-cyklobutyl-3 -p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

279 2-cyklobutyl-3 -(4-trifluormetylfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

284 2-cyklopropyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

300 2-sec-butyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-hekshydro-l,2,6-triaza-azulen;

306 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-8-metyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen; og

310 2-cyklopentyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen

25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt fra gruppen som består av: Eks. Kjemisk navn

47 l-benzyl-3-(4-fluorfenyl)-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

64 3-(4-klorfenyl)-2-etyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

118 3-(4-klorfenyl)-l-isobutyl-l,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

180 2-cyklopentyl-3-fenyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

190 3-(4-fluorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

192 2-cyklopentyl-3-tiofen-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

209 2-isopropyl-3 -p-tol yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-1,2,6-triaza-azulen;

210 3-(4-etylfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

211 3-(4-klorfenyl)-2-isopropyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

213 2-isopropyl-3-(4-tirfluormetyfenyl)-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

232 2-cyklopentyl-3-furan-3-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

233 2-cyklopentyl-3-tiofen-2-yl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

284 2-cyklopropyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

300 2-sec-butyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen;

315 2-isopropyl-7-metyl-3-p-tolyl-2,4,5,6,7,8-heksahydro-l,2,6-triaza-azulen.

26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat ved at det nevnte farmasøytisk akseptable salt er et effektivt aminoaddisjonssalt.

27. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen som består av hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tosylat, sitrat, maleat, fumarat, suksinat, tartrat, naftylat, mesylat, glukoheptonat, laktiobionat og laurylsulfonat.

28. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen som har serotoninreseptormodulatoraktivitet med formel ( I), (TJ) eller (111):

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl, eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl, -CN, -NO2, halo og -CF3; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl, R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl, og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci-7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav.

29. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som har serotoninreseptormodulatoraktivitet med formel ( S), ( SS) eller ( ISS) :

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl, eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl, -CN, -NO2, halo og -CF3; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S), som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en —N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl, og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci.7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav, for fremstilling av en sammensetning for å forebygge eller behandle en CNS-forstyrrelse valgt fra gruppen som består av: depresjon/angst, generelle angstforstyrrelser, schizofreni, bipolare forstyrrelser, psykotiske forstyrrelser, obsessiv kompulsiv forstyrrelse, humørforstyrrelse, posttraumatisk stress og andre stressrelaterte forstyrrelser, migrene, smerte, spiseforstyrrelser, fedme, seksuell dysfunksjon, metabolittiske forstyrrelser, hormonubalanse, alkoholmisbruk, avhengighetsforstyrrelser, kvalme, inflammasjon, sentralmediert hypertensjon, døgnrytmeforstyrrelser, jetlag og hjerterytmeanormaliteter hos pattedyr.

30. Anvendelse ifølge krav 29, hvor nevnte CNS-forstyrrelse er valgt fra gruppen som består av: depresjon/angst, søvnforstyrrelser og hjerterytmeanormaliteter.

31. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som har serotoninreseptormodulatoraktivitet med formel ( I), ( SS) eller ( ISS) :

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; Rf er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl, halo og -CF3; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en -N=, eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci.7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en sammensetning for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av: hypertensjon, periferale vaskulære forstyrrelser, kardiovaskulært slag, renalforstyrrelser, gastrisk motilitet, diare, spastisk kolon, irritabel tarmsykdom, iskemier, septiske sjokk, urininkontinens og andre forstyrrelser relatert til gastrointestinale, vaskulære systemer hos pattedyr.

32. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse som har serotoninreseptormodulatoraktivitet med formel ( I), (IT) eller ( ISS) :

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl, eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en —N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, - som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R<1>er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl, og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci.7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en sammensetning for behandling eller forebyggelse av en okulær forstyrrelse valgt fra gruppen som består av: leukom, optisk neuritt, diabetisk retinopati, retinalt ødem og aldersrelatert makulær degenerering hos pattedyr.

33. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelse som har serotoninreseptormodulatoraktivitet ( I), ( JS) eller (ffl):

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en —N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk eller heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har ett eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl, og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci-7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en sammensetning for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av: depresjon/angst, døgnrytmeforstyrrelser, jetlag, migrene, urininkontinens, gastrisk motilitet og irritabel tarmforstyrrelse hos pattedyr.

34. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som har serotoninreseptormodulatoraktivitet (I), ( JS) eller (ffl):

hvori m er 1 eller 2; n er 1, 2 eller 3; p er 1, 2 eller 3; m+n er mindre eller lik 4; m+p er mindre eller lik 4; q er 0 eller 1; r er 0 eller 1; R<3>er -Ci-4alkyl eventuelt substituert med -OH eller halo; Ar er en aryl eller heteroarylring valgt fra gruppen som består av: a) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<r>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<r>er valgt fra gruppen bestående av -OH, -Ci-6alkyl -OCi-6alkyl; b) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S, som har opptil et ytterligere karbonatom erstattet med en —N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<r>; ALK er et forgrenet eller uforgrenet Ci.galkylen, C2-8alkenylen, eventuelt mono-, di-eller tri substituert med en substituent valgt fra gruppen som består av: -OH, -OCi-6alkyl; CYC er et hydrogen eller en karbosyklisk, heterosyklisk ring valgt fra gruppen som består av: i) fenyl, eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R<q>eller disubstituert på tilstøtende karboner med -OCi-4alkylenO-; R<q>er som definert i krav 1; v) en monosyklisk, aromatisk hydrokarbongruppe som har fem ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har et karbonatom erstattet med >0 eller >S; vi) en monosyklisk aromatisk hydrokarbongruppe som her seks ringatomer, som har et karbonatom som er bindingspunktet, som har en eller to karbonatomer erstattet med -N= eventuelt mono- eller disubstituert med R<q>; vii) en 3- til 8-leddet ikke-aromatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring, nevnte ring har 0, 1 eller 2 ikke-tilstøtende heteroatommedlemmer valgt fra O eller S, som har 0, 1 eller 2 umettede bindinger, som har 0, 1 eller 2 karbonmedlemmer som er et karbonyl; R1 er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-7alkyl og benzosammensmeltet C4-7Cykloalkyl, hver eventuelt mono-, di- eller tri substituert med R; Rer valgt fra gruppen som består av -OH, -OCi^alkyl; R<2>er valgt fra gruppen som består av H eller Ci.7alkyl; og enantiomerer, diastereomerer, hydrater, solvater og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av en sammensetning for behandling eller forebyggelse av en sykdom eller tilstand valgt fra gruppen som består av: depresjon/angst, generell angstforstyrrelse, schizofreni, bipolare forstyrrelser, psykotiske forstyrrelser, obsessiv-kompulsive forstyrrelser, humørforstyrrelser, post-traumatiske stressforstyrrelser, søvnforstyrrelser, seksuell dysfunksjon, spiseforstyrrelser, migreneforstyrrelser, avhengighetsforstyrrelser og periferale vaskulære forstyrrelser hos pattedyr.