ES2340217T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de pirazol. - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, diastereómero, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, consistente en la reacción de un compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** con un ácido en condiciones reductoras, en un solvente orgánico no básico, a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para obtener el compuesto de Fórmula (I), donde Ar es: A) fenilo eventualmente mono-, di- o tri-substituido con Ra o disubstituido en carbonos adyacentes con -O-alquilen(C1-4)-O-; cada Ra es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(Rb)Rc, -C(O)N(Rb)Rc, -N(Rd)C(O)Rd, -N(Rd)SO2-alquilo C1-6, -C (O) alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2N(Rb)Rc, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, -COOH, -COO-alquilo C1-6 y tetrazolilo, donde Rb y Rc son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; y donde Rd es -H o -alquilo C1-6; B) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por >O, >S, >NH o >N(alquilo C1-4), que tiene hasta un átomo de carbono adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o di-substituido con Ra; o C) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono substituidos por -N= y eventualmente mono- o di-substituido con Ra; ALK es: i) alquilo C1-7, eventualmente substituido con Re, donde Re es seleccionado entre el grupo consistente en -OH, -O-alquilo C1-6, -CN, -N(Rf)Rg, -C(O)N(Rf)Rg, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)SO2-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2N(Rf)Rg, fluoro, -CF3, -COOH y -COO-alquilo C1-6, donde Rf y Rg son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6 y donde Rh es -H o -alquilo C1-6; ii) un anillo de cicloalquilo, eventualmente mono-, di- o tri-substituido con Re o alquilo C1-6; iii) fenilo eventualmente mono- di- o tri-substituido con Re; o iv) -alquilo C1-2-CYC; donde CYC es seleccionado entre el grupo consistente en: a) un grupo fenilo o naftilo, eventualmente mono-, di- o tri-substituido con Rh o disubstituido en carbonos adyacentes con -O-alquilen C1-4-O-; cada Rh es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(Ri)Rj, -C(O)N(Ri)Rj, -N(Ri)C(O)Rj, -N(Ri)SO2-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, -SO2N(Ri)Rj, -SCFa, halo, -CF3, -OCF3, -COOH y -COO-alquilo C1-6, donde Ri y Rj son cada uno independientemente -H o -alquilo C1-6; y b) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por >O, >S, >NH o >N(alquilo C1-4), que tiene hasta un átomo de carbono adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o di- substituido con Rh; c) un grupo hidrocarbonado aromático mono-cíclico que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono substituidos por -N= y eventualmente mono- o di-substituido con Rh; y d) un anillo de cicloalquilo, que tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, eventualmente mono- o di-substituido con Rh; R2 es -CO2R10 o un grupo bencilo sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes -OCH3, donde R10 es metilo, etilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo o difenilmetilo; y P1 y P2 son cada uno independientemente -alquilo C1-4 o, alternativamente, P1 y P2 tomados juntos forman -(CH2)2-3-.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de
pirazol.
La presente invención se dirige a procedimientos
para la preparación de compuestos de pirazol fusionados, útiles
para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la
actividad de los receptores de serotonina.
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La presente invención se dirige a procedimientos
para la preparación de compuestos de Fórmula (I):
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donde Ar y ALK son definidos más
adelante. Los compuestos de Fórmula (I) son moduladores de los
receptores de serotonina y son útiles en métodos para el
tratamiento o la prevención de enfermedades y condiciones mediadas
por los receptores de serotonina, en particular los subtipos de
receptores 5HT_{7} y/o 5HT_{2}. Dichos compuestos fueron
descritos en la Publicación de Solicitud de Patente EE.UU. US
20050119295, publicada el 2 de Junio de 2005, la cual es aquí
incorporada a modo de referencia. Más particularmente, los
compuestos son útiles para tratar o prevenir trastornos del SNC,
tales como trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de
ansiedad generalizado, esquizofrenia, trastornos bipolares,
trastornos psicóticos, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos del estado de ánimo,
estrés postraumáticos y otros trastornos relacionados con el
estrés, migraña, dolor, trastornos de la alimentación, obesidad,
disfunción sexual, alteraciones metabólicas, desequilibrio
hormonal, abuso de alcohol, trastornos adictivos, náusea,
inflamación, hipertensión de mediación central, alteraciones del
sueño/vigilia, desfase horario y anormalidades del ritmo circadiano.
Los compuestos pueden ser también utilizados en el tratamiento y la
prevención de la hipotensión, de trastornos vasculares periféricos,
del shock cardiovascular, de trastornos renales, de la motilidad
gástrica, de la diarrea, del colon espástico, de trastornos del
intestino irritable, de las isquemias, del shock séptico, de la
incontinencia urinaria y de otros trastornos relacionados con los
sistemas gastrointestinal y vascular. Además, los compuestos pueden
ser utilizados en el tratamiento o la prevención de una variedad de
trastornos oculares, incluyendo el glaucoma, la neuritis óptica, la
retinopatia diabética, el edema retiniano y la degeneración macular
relacionada con la
edad.
edad.
\vskip1.000000\baselineskip
Los pirazoles substituidos son importantes
objetivos sintéticos en la industria farmacéutica, ya que la unidad
de pirazol constituye la estructura nuclear de numerosos compuestos
biológicamente activos (Elguero, J.; Goya, P.; Jagerovic, N.; Silva,
A.M.S. Targets in Heterocyclic Systems 2002, 6,
52-98), incluyendo fármacos comercializados tales
como sildenafilo (Terrett, N.K. et al. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1996, 6, 1819-1824) y celecoxib (Penning, T.D.
et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 1347-1365).
Los pirazoles son frecuentemente preparados por reacción de
hidrazinas con compuestos 1,3-dicarbonilo o sus
equivalentes, tales como
\alpha,\beta-etinilcetonas o ésteres. Estas
reacciones de condensación dan lugar generalmente a mezclas de
regioisómeros, lo que complica los procedimientos de aislamiento y
purificación. También se han usado reacciones de ciclación de
1,3-dipolos tales como desazoalcanos o nitriliminas
con olefinas, pero estas reacciones adolecen con frecuencia de
bajos rendimientos y condiciones rigurosas (Elguero, J. Comp.
Heterocycl. Chem. 1984, 5, 167; Elguero, J. Comp. Heterocycl. Chem.
II 1996, 3, 1-75 y 817-932, y las
referencias allí citadas). Estos procedimientos resultan, por lo
tanto, inadecuados para la producción a gran escala de pirazoles
substituidos.
Así, sigue necesitándose un procedimiento para
la preparación de compuestos de pirazol fusionados, donde se
prepare preferentemente un regioisómero de pirazol de Fórmula (I)
como se define más adelante.
Con este fin, se investigó la condensación de
nitroalquenos con hidrazonas. Se han utilizado nitroalquenos en la
formación de otros sistemas heterocíclicos (Meyer, H. Justus Liebigs
Ann. Chem. 1981, 1534-1544;
Gómez-Sánchez, A. et al. J. Chem. Res. (S)
1985, 318-319). Sin embargo, la reacción entre una
hidrazona y un nitroalqueno, neta o en Et_{2}O, mostró producir
sólo productos de nitropirazolidina, que se oxidaban después en
reposo para dar nitropirazoles (Snider, B.B. et al. J. Org.
Chem. 1979, 44(2), 218-221; Ecuación 1).
Snider y colaboradores señalaron que, a pesar de su investigación
de una variedad de condiciones, no consiguieron obtener ningún otro
producto de la
reacción.
reacción.
\newpage
En un informe posterior, la reacción de una
hidrazona con una nitroolefina en una mezcla de DMF/H_{2}O sí
formó un pirazol sin el substituyente nitro (Gómez Guillén, M.;
Jiménez, J.L.C. Carbohydrate Res. 1988, 180,
1-17;
Ecuación 2).
Ecuación 2).
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Las características y ventajas de la invención
son evidentes para alguien con conocimientos ordinarios en la
técnica. En base a esta descripción, incluyendo el resumen, la
descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las
reivindicaciones, alguien con conocimientos ordinarios en la técnica
podrá hacer modificaciones y adaptaciones a diversas condiciones y
usos. Se incorporan las publicaciones aquí descritas a modo de
referencia en su tota-
lidad.
lidad.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación a los métodos existentes, las
realizaciones de la ruta sintética según esta invención proporcionan
una metodología concisa que resulta adecuada para producir
fácilmente una variedad de análogos de pirazol substituidos
estructuralmente relacionados.
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En un aspecto general, la presente invención se
relaciona con un método de preparación de un compuesto de Fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o un enantiómero, diastereómero,
hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
(IV):
con un ácido en condiciones
reductoras, en un solvente orgánico no básico, a una temperatura de
entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, para obtener el compuesto de Fórmula
(I),
donde
Ar es:
A) fenilo eventualmente mono-, di- o
tri-substituido con R^{a} o disubstituido en
carbonos adyacentes con
-O-alquilen(C_{1-4})-O-;
cada R^{a} es independientemente seleccionado entre el grupo
consistente en -OH, -alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -CN,
-NO_{2}, -N(R^{b})R^{c},
-C(O)N(R^{b})R^{c},
-N(R^{d})C(O)R^{d},
-N(R^{d})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SOsN(R^{b})R^{c},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH,
-COO-alquilo C_{1-6} y
tetrazolilo, donde R^{b} y R^{c} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6}; y donde
R^{d} es -H o -alquilo C_{1-6};
B) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a}; o
C) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono
substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a};
ALK es:
i) alquilo C_{1-7},
eventualmente substituido con R^{e}, donde R^{e} es seleccionado
entre el grupo consistente en -OH, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -N(R^{f})R^{g},
-C(O)N(R^{f})R^{g},
-N(R^{h})C(O)R^{h},
-N(R^{h})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{f})R^{g},
fluoro, -CF_{3}, -COOH y -COO-alquilo
C_{1-6}, donde R^{f} y R^{g} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6} y donde
R^{h} es -H o -alquilo C_{1-6};
ii) un anillo de cicloalquilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{e} o alquilo
C_{1-6};
iii) fenilo eventualmente mono- di- o
tri-substituido con R^{e}; o
iv) -alquilo
C_{1-2}-CYC;
donde CYC es seleccionado entre el grupo
consistente en:
a) un grupo fenilo o naftilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{h} o
disubstituido en carbonos adyacentes con
-O-alquilen
C_{1-4}-O-; cada R^{h} es
independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH,
-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -NO_{2},
-N(R^{i})R^{j},
-C(O)N(R^{i})R^{j},
-N(R^{i})C(O)R^{j},
-N(R^{i})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{i})R^{j},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y
-COO-alquilo C_{1-6}, donde
R^{i} y R^{j} son cada uno independientemente -H o -alquilo
C_{1-6}; y
b) un grupo hidrocarbonado aromático
mono-cíclico que tiene cinco átomos de anillo, que
tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene un
átomo de carbono substituido por >O, >S, >NH o
>N(alquilo C_{1-4}), que tiene hasta un
átomo de carbono adicional eventualmente substituido por -N= y
eventualmente mono- o di-substituido con
R^{h};
c) un grupo hidrocarbonado aromático
mono-cíclico que tiene seis átomos de anillo, que
tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o
dos átomos de carbono substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h}; y
d) un anillo de cicloalquilo, que tiene 0, 1 ó 2
enlaces insaturados, eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h};
R^{2} es -CO_{2}R^{10} o un grupo bencilo
sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes
-OCH_{3}, donde R^{10} es metilo, etilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo,
alilo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo o difenilmetilo; y
P^{1} y P^{2} son cada uno
independientemente -alquilo C_{1-4} o,
alternativamente, P^{1} y P^{2} tomados juntos forman
-(CH_{2})_{2-3}-.
-(CH_{2})_{2-3}-.
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluye además:
la reacción de una hidrazona de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
con una nitroolefina de fórmula
(III):
en presencia de oxigeno, en un
solvente orgánico, a una temperatura de entre aproximadamente la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
formar el compuesto de fórmula (IV), donde R^{2}, Ar, ALK,
P^{1} y P^{2} se definen como
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se dirige además a
compuestos de las fórmulas (IV), (II), y (III):
donde R^{2}, Ar, ALK, P^{1} y
P^{2} se definen como antes. Los compuestos de las fórmulas (IV),
(II) y (III) son útiles en la preparación de compuestos de Fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se dirige además a un
método de preparación de un compuesto de Fórmula (XVI):
\newpage
o un enantiómero, diastereómero,
hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
(XV):
con un ácido en condiciones
reductoras, en un solvente orgánico no básico, para obtener el
compuesto de Fórmula
(XVI),
donde
ALK1 es isopropilo o ciclopropilo y
Ar1 es 4-fluorofenilo.
La presente invención se dirige además a un
compuesto de Fórmula (I) preparado según cualquiera de los
procedimientos aquí descritos.
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que está constituida por un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto de Fórmula (I) preparado según cualquiera
de los procedimientos aquí descritos. Una ilustración de la
invención lo constituye una composición farmacéutica que contiene a)
un compuesto de Fórmula (I) preparado según cualquiera de los
procedimientos aquí descritos y b) un soporte farmacéuticamente
aceptable. Es ilustrativo de la invención un procedimiento para
preparar una composición farmacéutica, consistente en mezclar un
compuesto de Fórmula (I) preparado según cualquiera de los
procedimientos aquí descritos y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
Son ejemplificantes de la invención métodos de
tratamiento o prevención de un trastorno mediado por el receptor de
serotonina, preferiblemente los receptores 5HT_{7} y/o 5HT_{2},
donde dicho trastorno es seleccionado entre el grupo consistente en
trastornos del sueño, depresión/ansiedad, trastorno de ansiedad
generalizado, esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos
psicóticos, trastorno obsesivo-compulsivo,
trastornos del estado de ánimo, estrés postraumático y otros
trastornos relacionados con el estrés, migraña, dolor, trastornos
de la alimentación, obesidad, disfunción sexual, alteraciones
metabólicas, desequilibrio hormonal, abuso de alcohol, trastornos
adictivos, náusea, inflamación, hipertensión de mediación central,
alteraciones del sueño/vigilia, desfase horario, anormalidades del
ritmo circadiano, hipotensión, trastornos vasculares periféricos,
shock cardiovascular, trastornos renales, motilidad gástrica,
diarrea, colon espástico, trastornos del intestino irritable,
isquemias, shock séptico, incontinencia urinaria, otros trastornos
relacionados con los sistemas gastrointestinal y vascular y
trastornos oculares, incluyendo el glaucoma, la neuritis óptica, la
retinopatía diabética, el edema retiniano y la degeneración macular
relacionada con la edad, en un sujeto que lo necesite, consistentes
en administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de
cualquiera de los compuestos de Fórmula (I) o de composiciones
farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) como se ha
descrito anteriormente.
Se puede apreciar más completamente la invención
mediante referencia a la siguiente descripción, incluyendo el
siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Por
razones de brevedad, las descripciones de las publicaciones,
incluyendo las patentes, citadas en esta memoria quedan aquí
incorporadas a modo de referencia.
Tal como se usan aquí, los términos "que
incluye (n)", "que contiene (n)" y "que comprende (n)"
son aquí utilizados en su sentido abierto, no limitativo.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, "halo" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo",
ya se utilice solo o como parte de un grupo substituyente, incluye
una cadena de alquilo lineal y ramificada del número especificado de
átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen
metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), isopropilo (iPr), butilo
(Bu), isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares.
Tal como se usa aquí, a menos que se indique en
contrario, el término "alquileno" se refiere a un substituyente
birradical formado a partir de un grupo alquilo, como se define
aquí, en donde el birradical se forma por eliminación de dos átomos
de hidrógeno.
A menos que se indique en contrario, el término
"cicloalquilo", tal como se utiliza aquí, representa una
estructura de anillo monocíclica estable de tres a ocho miembros
consistente en átomos de carbono saturados. Como ejemplos
adecuados, se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "ácido", tal como se utiliza
aquí, representa un ácido prótico de un pH inferior a
aproximadamente 3, incluyendo, aunque sin limitación, TFA, HCl y
H_{2}SO_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "condiciones reductoras", tal
como se utiliza aquí, representa:
1) un agente reductor (tal como Et_{3}SiH,
NaB(OAc)_{3}H, NaCNBH_{3} y similares), o
2) un donador de hidrógeno (tal como H_{2},
ciclohexeno, formiato de amonio, ácido fórmico y similares) y un
catalizador (tal como paladio sobre carbono (Pd/C), negro de paladio
(negro de Pd), Pd(OH)_{2}, platino sobre carbono,
níquel Raney, negro de rutenio y similares).
\vskip1.000000\baselineskip
El término "solvente orgánico no básico",
tal como se utiliza aquí, significa un solvente orgánico con un pH
inferior o igual a 7.
El término "exceso regioisomérico", tal
como se utiliza aquí, se refiere a la producción de productos
regioisoméricos en cantidades desiguales. Tal como se usa
convencionalmente, exceso regioisomérico significa aquí el
diferencial de regioisómeros producidos en una reacción (F_{(a)}
- F_{(b)}), donde F_{(a)} indica fracción molar (o fracción de
masa) de un primer regioisómero (a), F_{(b)} indica fracción molar
(o fracción de masa) de cualesquiera otros regioisómeros (b) y
F_{(a)} + F_{(b)} = 1. Cuando se da como porcentaje, el exceso
enantiomérico es 100\cdot|F_{(a)} - F_{(b)}|.
Se usan las siguientes abreviaturas o acrónicos
en toda la descripción, y se definen como sigue:
Se entiende que algunos compuestos a los que se
hace aquí referencia son quirales y/o tienen centros isoméricos
geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente invención
abarca todos esos isómeros ópticos, incluyendo los diastereómeros y
las mezclas racémicas, los atropisómeros y los isómeros geométricos
y sus mezclas que poseen la actividad que caracteriza a los
compuestos de esta invención. Además, determinados compuestos a los
que se hace aquí referencia pueden existir en forma solvatada, así
como no solvatada. Se entiende que esta invención abarca todas esas
formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que
caracteriza a los compuestos de esta invención.
Los compuestos según la presente invención que
han sido modificados para ser detectables por alguna técnica
analítica quedan también dentro del alcance de esta invención. Los
compuestos de la presente invención pueden ser marcados con
elementos radiactivos, tales como ^{125}I, ^{18}F, ^{11}C,
^{64}Cu y similares para uso en imagen o para el tratamiento
radiactivo de pacientes. Un ejemplo de tales compuestos es un
compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto
isotópicamente marcado con ^{18}F, que puede ser usado como una
sonda en técnicas de detección y/o imagen, tal como la tomografía de
emisión de positrones (PET) y la tomografía computerizada de
emisión de un solo fotón (SPECT). Preferiblemente, los compuestos de
la presente invención marcados con ^{18}F o ^{11}C pueden ser
usados como sonda molecular PET para estudiar trastornos
relacionados con la serotonina. Otro ejemplo de tales compuestos es
un compuesto isotópicamente marcado, tal como compuesto marcado con
deuterio y/o tritio, que puede ser utilizado en estudios cinéticos
de reacción. Los compuestos aquí descritos pueden reaccionar con un
reactivo radiactivo funcionalizado apropiado usando química
convencional para compuestos radiomarcados.
Al hacer referencia a cualquier fórmula aquí
dada, la selección de un resto particular entre una lista de
especies posibles para una variable especificada no pretende definir
la misma selección de la especie para la variable que aparece en
cualquier otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece
más de una vez, la elección de la especie entre una lista
especificada es independiente de la elección de la especie para la
misma variable en cualquier otro lugar de la fórmula, a menos que se
indique en contrario.
Para compuestos de las Fórmulas (I), (II),
(III), (IV) y (VI), se señalan las siguientes realizaciones
preferidas.
Preferiblemente, Ar, eventualmente substituido,
es seleccionado entre el grupo consistente en: fenilo, furanilo,
oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo,
pirimidinilo y piridazinilo. Más preferiblemente, Ar, eventualmente
substituido, es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
furan-3-ilo,
tiofen-2-ilo y
tiofen-3-ilo.
En otras realizaciones preferidas, Ar es
seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
4-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-cianofenilo, 4-acetilfenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo,
3-fluoro-4-clorofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
4-carbamoilfenilo,
4-fluoro-3-metilfenilo,
furan-3-ilo,
tiofen-2-ilo,
tiofen-3-ilo y
4-tetrazolilfenilo. En otras realizaciones
preferidas, Ar es fenilo, eventualmente substituido con halo. En
aún otras realizaciones preferidas, Ar es
4-fluorofenilo.
Preferiblemente, ALK, eventualmente substituido,
es seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo,
octilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, fenilo, -CH_{2}-CYC y
-CH_{2}CH_{2}-CYC.
En otras realizaciones preferidas, ALK es
seleccionado entre el grupo consistente en metilo, trifluoroetilo,
metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etilo, propilo,
3-metoxicarbonilpropilo,
3-carboxipropilo, butilo,
terc-butilo, 4-hidroxibutilo,
4-metoxicarbonilbutilo,
4-carboxibutilo, pentilo,
5-hidroxipentilo,
1-etil-propilo,
2-etilpropilo, 2-etilbutilo,
isopropilo, but-3-enilo, isobutilo,
3-metilbutilo, 2-dimetilaminoetilo,
2-cianoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, 3,3-dimetilciclopentilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
fenilo, 3-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-clorofenilo, -CH_{2}-CYC y
-CH_{2}CH_{2}-CYC, donde CYC, eventualmente
substituido, es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
naftilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. En aún otras
realizaciones preferidas, ALK es isopropilo o ciclopentilo.
En realizaciones preferidas adicionales, CYC,
eventualmente substituido, es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, piridilo y ciclohexilo,
tiofen-2-ilo y
furan-2-ilo.
En otras realizaciones preferidas, CYC es
seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
2-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-metoxi-3-fluorofenilo,
tiofen-2-ilo,
5-clorotiofen-2-ilo,
2-hidroxifenilo,
4-hidroxi-2-metilfenilo,
4-hidroxi-3-fluorofenilo,
benzo-[1,3]dioxol-4- ó 5-ilo,
5-carboxietilfuran-2-ilo,
naftalen-1-ilo y ciclohexilo.
En realizaciones preferidas, R^{2} es un grupo
terc-butoxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo
(Cbz).
En realizaciones preferidas, P^{1} y P^{2}
son ambos metilo o son tomados juntos para formar
-(CH_{2})_{2}-.
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En realizaciones preferidas, el compuesto de
Fórmula (I) es seleccionado entre el grupo consistente en:
3-(4-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Butil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-ciclohexiletil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
Éster metílico del ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentanoico;
Ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentanoico;
5-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentan-1-ol;
Éster metílico del ácido
4-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butírico;
Ácido
4-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butírico;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butan-1-ol;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,4-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-metilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
Éster etílico del ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]furan-2-carboxílico;
3-(4-Clorofenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-tiofen-2-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,6-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-etilbutil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-naftalen-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,4-Bisbenciloxibencil)-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]-2-fluorofenol;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]-3-metilfenol;
2-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]fenol;
2,3-Difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(3-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3-Fluorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(2-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Fluorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Clorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Metoxifenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(4-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Etilfenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
2-Isopropil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Clorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,3-Dimetilciclopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,3-Dimetilciclopentil)-3-(4-fluorofenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(3,4-difluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
3-(3-Clorofenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(3,4-difluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-terc-Butilfenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-m-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3,4-Diclorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2-Clorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
1-[4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)fenil]etanona;
2-Isopropil-3-(4-nitrofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-etilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)-benzonitrilo;
2-Etil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2-Clorofenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(2-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2,4-Diclorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
[4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)fenil]dimetilamina;
3-(4'-Clorobifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4'-Clorobifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)-benzonitrilo;
2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzamida;
2-Isopropil-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,
8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]propionitrilo;
3-(4-Clorofenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
y
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metilciclohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En otras realizaciones preferidas, el compuesto
de Fórmula (I) es
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
o
2-ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En realizaciones preferidas, el compuesto de
fórmula (IV) es éster bencílico del ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico
o éster bencílico del ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-ciclopentil-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico.
En realizaciones preferidas, el compuesto de
fórmula (II) es éster bencílico del ácido
[3-(ALK-hidrazono)propil]carbámico,
donde ALK se define como antes. En otras realizaciones preferidas,
el compuesto de fórmula (II) es éster bencílico del ácido
[3-(isopropil-hidrazono)propil]carbámico
o éster bencílico del ácido
[3-(ciclopentilhidrazono)propil]carbámico.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (III)
es el
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano.
Se describirán ahora métodos de la invención
haciendo referencia a esquemas sintéticos ilustrativos y a los
ejemplos específicos que se dan a continuación. Los expertos en la
técnica reconocerán que, para obtener los diversos compuestos, se
pueden seleccionar adecuadamente los materiales de partida de tal
forma que se mantengan los substituyentes deseados en última
instancia en todo el esquema de reacción con o sin protección según
sea apropiado para obtener el producto deseado. Alternativamente,
puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del substituyente
deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda mantenerse
en todo el esquema de reacción y ser substituido según sea
apropiado con el substituyente deseado. Se pueden obtener
materiales de partida adecuados de fuentes comerciales, o se pueden
sintetizar por métodos conocidos para un experto en la técnica. A
menos que se especifique en contrario, las variables son como se ha
definido anteriormente en relación a la Fórmula (I).
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Esquema
A
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Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) según la presente invención consiste en la reacción de
un compuesto de fórmula (IV) con un ácido en condiciones reductoras,
en un solvente orgánico no básico y a una temperatura de entre
aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del solvente, para obtener el compuesto de Fórmula (I), según se
representa en el Esquema A.
Como condiciones preferidas, se incluyen
aquéllas en las que la desprotección del grupo protector R^{2},
la desprotección de P^{1} y P^{2}, la ciclación y la reducción
se producen en la misma etapa de reacción. Preferiblemente, un
compuesto de fórmula (IV) reacciona con un ácido (tal como TFA, HCl,
H_{2}SO_{4} y similares) y i) un agente reductor (tal como
Et_{3}SiH, NaB(OAc)_{3}H, NaCNBH_{3} y
similares) o ii) un donador de hidrógeno (tal como H_{2},
ciclohexeno, formiato de amonio, ácido fórmico y similares) y un
catalizador (tal como paladio sobre carbono (Pd/C), negro de paladio
(negro de Pd), Pd(OH) 2, platino sobre carbono, níquel
Raney, negro de rutenio y similares), en un solvente orgánico no
básico, para formar el compuesto de Fórmula (I). Como ejemplos de
un solvente orgánico no básico, se incluyen un solvente alcohólico
(tal como alcohol t-amílico, isopropanol, etanol,
metanol y similares), un solvente etéreo (tal como THF, MTBE y
similares), un solvente aromático (tal como tolueno y similares), un
solvente ácido (tal como AcOH, TFA y similares), agua, EtOAc y
similares, o una mezcla de éstos. En otras realizaciones preferidas,
el ácido es HCl a una concentración inferior a 6 M. En aún otras
realizaciones preferidas, el ácido es TFA, el agente reductor es
Et_{3}SiH y el solvente orgánico no básico es TFA. En otras
realizaciones preferidas, el ácido es HCl 3 M, el donador de
hidrógeno es H_{2}, el catalizador es Pd/C y el solvente orgánico
no básico es alcohol t-amílico.
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Los métodos de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluyen también aquéllos en los que la eliminación de
P^{1} y P^{2} y la ciclación ocurren en presencia de un ácido
en una primera etapa y se emplean condiciones reductoras en una
etapa posterior. Así, el método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluye la reacción de un compuesto de fórmula
(VI):
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donde R^{11} es H o Cbz y Ar y
ALK son como se ha definido previamente, con i) un agente reductor o
NaBH_{4}, o ii) un donador de hidrógeno y un catalizador, en un
solvente orgánico no básico, a una temperatura de entre
aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del solvente, para formar el compuesto de Fórmula (I). En
realizaciones preferidas, el donador de hidrógeno es H_{2}, el
catalizador es Pd/C y el solvente orgánico no básico es
isopropanol. En otras realizaciones preferidas, el agente reductor
es Et_{3}SiH y el solvente orgánico no básico es TFA. En
realizaciones preferidas, el compuesto de fórmula (VI) es éster
bencílico del ácido 3-(4-fluorofe-
nil)-2-isopropil-7,8-dihidro-2H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico.
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El método incluye además la reacción de un
compuesto de fórmula (IV) con un ácido en un solvente orgánico no
básico, a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para formar un
compuesto de fórmula (VI). En realizaciones preferidas, el ácido es
TFA y el solvente orgánico no básico es agua. El solvente orgánico
no básico puede ser el mismo o diferente en la primera etapa y en
las siguientes.
La presente invención se dirige además a
compuestos de fórmula (VI) que son útiles en la preparación de
compuestos de Fórmula (I).
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Esquema
B
Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluye además la reacción de una hidrazona de fórmula
(II) con una nitroolefina de fórmula (III), en un solvente
orgánico, en presencia de oxígeno y a una temperatura de entre
aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del solvente, para formar el compuesto de fórmula (IV), según se
representa en el Esquema B. Preferiblemente, el compuesto de
fórmula (IV) se forma con un exceso regioisomérico de al menos
aproximadamente un 90% con respecto a un compuesto de fórmula
(IVa):
Más preferiblemente, el compuesto de fórmula
(IV) se forma con un exceso regioisomérico de al menos
aproximadamente un 95%. Como ejemplos de solvente orgánico, se
incluyen un solvente alcohólico (tal como metanol, etanol,
isopropanol y similares), una mezcla de alcohol/agua (tal como
metanol/agua, etanol/agua y similares), un solvente de amina
terciaria (tal como Et_{3}N, iPr_{2}NEt,
N-metilmorfolina y similares), AcOH, DCM, THF, DMF,
piridina y similares, o una mezcla de éstos. En otras realizaciones
preferidas, el solvente orgánico es Et_{3}N, THF o piridina. En
aún otras realizaciones preferidas, el solvente orgánico es
isopropanol, THF o DMF, que además incluye al menos aproximadamente
un equivalente de Et_{3}N o piridina. En aún otras realizaciones
preferidas, el solvente orgánico es isopropanol, THF o DMF, que
además incluye al menos aproximadamente cuatro equivalentes de
Et_{3}N.
El método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluye además la mezcla de un aldehído de fórmula (X)
con una hidrazina de fórmula (XI), en un solvente seleccionado entre
una base de amina terciaria, piridina y un solvente orgánico no
básico, que además incluye al menos un equivalente de una base de
amina terciaria, a una temperatura de entre aproximadamente la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
formar un compuesto de fórmula (II), como se representa en el
Esquema B. El solvente orgánico no básico puede ser el mismo o uno
diferente que en el Esquema A. En realizaciones preferidas, la base
de amina terciaria es Et_{3}N, iPr_{2}NEt o
N-metilmorfolina. En otras realizaciones preferidas,
el solvente orgánico no básico es un solvente alcohólico (tal como
metanol, etanol o isopropanol), una mezcla de alcohol/agua (tal
como etanol/agua) o un solvente polar (tal como THF o DMF), o una
mezcla de éstos.
Se lleva a cabo eventualmente la conversión de
un compuesto de fórmula (X) en un compuesto de fórmula (IV) en un
solo recipiente de reacción. El método de preparación de un
compuesto de Fórmula (I), por lo tanto, consiste en: 1) mezclar un
aldehído de fórmula (X) con una hidrazina de fórmula (XI) en un
solvente seleccionado entre una base de amina terciaria, piridina y
un solvente orgánico no básico que además incluye al menos un
equivalente de una base de amina terciaria, para formar una mezcla
orgánica, y 2) añadir una nitroolefina de fórmula (III) a la mezcla
orgánica para formar el compuesto de fórmula (IV). En realizaciones
preferidas, la base de amina terciaria es Et_{3}N, iPr_{2}NEt o
N-metilmorfolina. En otras realizaciones preferidas,
el solvente orgánico no básico es un solvente alcohólico (tal como
metanol, etanol o isopropanol), mezclas de alcohol/agua (tales como
etanol/agua) o un solvente polar (tal como THF o DMF), o una mezcla
de éstos. En otras realizaciones preferidas, el solvente orgánico
es isopropanol o DMF, que además contiene al menos un equivalente
de Et_{3}N. En aún otras realizaciones preferidas, el solvente
orgánico es isopropanol o DMF, que además contiene al menos cuatro
equivalentes de Et_{3}N.
Esquema
C
Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I) incluye además la reacción de un nitroalcano de fórmula
(XII) con un aldehído Ar-CHO, en presencia de una
base de amina, en un solvente orgánico aromático y a una temperatura
de entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo del solvente, para formar una nitroolefina de fórmula
(III), según se representa en el Esquema C. En realizaciones
preferidas, la base de amina es Et_{3}N, iPr_{2}NEt, piridina,
morfolina, pirrolidina o piperidina, o una mezcla de éstas. En otras
realizaciones preferidas, el solvente orgánico aromático es
tolueno, benceno o xileno, o una mezcla de éstos. En aún otras
realizaciones preferidas, se elimina el agua de la reacción con una
trampa Dean-Stark. En otras realizaciones
preferidas, la base de amina es piperidina y el solvente orgánico
aromático es tolueno.
Esquema
D
Tal como se representa en el Esquema D, se
procesa eventualmente un compuesto de Fórmula (I) a un compuesto de
fórmula (XIII), donde R^{1} es -alquilo C_{1-7}
o -alquil(C_{1-3}) fenilo, mediante
protocolos de alquilación o de aminación reductora, tales como los
descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional
WO2005040169 (véanse, v.g., el Esquema 3 y los Ejemplos 208,
259, 260, 269-272, 287, 289-291 y
302). Dichos compuestos son moduladores de los receptores de
serotonina y son útiles en métodos para el tratamiento o la
prevención de enfermedades y condiciones mediadas por los
receptores de serotonina, particularmente los subtipos de receptores
5HT_{7} y/o 5HT_{2}. Dichos compuestos fueron descritos en la
Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO2005040169
(véanse, v.g., el Esquema 3 y los Ejemplos 208, 259, 260,
269-272, 287, 289-291, 302). El
método de la presente invención incluye, por lo tanto, además la
reacción de un compuesto de Fórmula (I) con un compuesto de fórmula
(XIIa) o un compuesto de fórmula (XIIb), donde X es un grupo
saliente adecuado, tal como Cl, Br, I,
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares,
para obtener un compuesto de fórmula (XIII). En realizaciones
preferidas, R^{1} es metilo, etilo, isopropilo, bencilo, fenetilo
o fen-propilo. En realizaciones preferidas, el
compuesto de fórmula (XIII) es seleccionado entre el grupo
consistente en:
6-metil-2,3-difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
6-bencil-3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-(3-fenilpropil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
y
2-ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.
Esquema
E
Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) según la presente invención consiste en la reacción
de un compuesto de fórmula (XV) con un ácido en condiciones
reductoras, en un solvente orgánico no básico y a una temperatura
de entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, para obtener el compuesto de Fórmula (XVI)
según se representa en el Esquema E, donde ALK1 y Ar1 se definen
como para las Fórmulas (XVI) y (XV) anteriores.
Como condiciones preferidas, se incluyen
aquéllas donde la desprotección del grupo Cbz, la desprotección del
grupo dioxolano, la ciclación y la reducción se producen en la misma
etapa de reacción. Preferiblemente, un compuesto de fórmula (XV)
reacciona con un ácido (tal como TFA, HCl, H_{2}SO_{4} y
similares) y i) un agente reductor (tal como Et_{3}SiH,
NaB(OAc)_{3}H, NaCNBH_{3} y similares) o ii) un
donador de hidrógeno (tal como H_{2}, ciclohexeno, formiato de
amonio, ácido fórmico y similares) y un catalizador (tal como
paladio sobre carbono (Pd/C), negro de paladio (negro de Pd),
Pd(OH)_{2}, platino sobre carbono, níquel Raney,
negro de rutenio y similares), en un solvente orgánico no básico,
para formar el compuesto de Fórmula (XVI). Como ejemplos de un
solvente orgánico no básico, se incluyen un solvente alcohólico (tal
como alcohol t-amílico, isopropanol, etanol,
metanol y similares), un solvente etéreo (tal como THF, MTBE y
similares), un solvente aromático (tal como tolueno y similares), un
solvente ácido (tal como AcOH, TFA y similares), agua, EtOAc y
similares, o una mezcla de éstos. En otras realizaciones preferidas,
el ácido es HCl a una concentración inferior a 6 M. En aún otras
realizaciones preferidas, el ácido es TFA, el agente reductor es
Et_{3}SiH y el solvente orgánico no básico es TFA. En otras
realizaciones preferidas, el ácido es HCl 3 M, el donador de
hidrógeno es H_{2}, el catalizador es Pd/C y el solvente orgánico
no básico es alcohol t-amílico.
Los métodos de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) también incluyen aquéllos en los que la eliminación
del dioxolano y la ciclación se producen en presencia de un ácido
en una primera etapa y se emplean condiciones reductoras en una
etapa posterior. Así, el método de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) consiste en la reacción de un compuesto de fórmula
(XVII):
donde Ar1 y ALK1 son como se ha
definido previamente, con i) un agente reductor o NaBH_{4}, o ii)
un donador de hidrógeno y un catalizador, en un solvente orgánico no
básico y a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para formar el
compuesto de Fórmula (XVI). En realizaciones preferidas, el donador
de hidrógeno es H_{2}, el catalizador es Pd/C y el solvente
orgánico no básico es isopropanol. En otras realizaciones
preferidas, el agente reductor es Et_{3}SiH y el solvente
orgánico no básico es TFA. En realizaciones preferidas, el compuesto
de fórmula (XVII) es éster bencílico del ácido
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-2H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico.
El método incluye además la reacción de un
compuesto de fórmula (XV) con un ácido en un solvente no básico, a
una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo del solvente, para formar un compuesto de
fórmula (XVII). En realizaciones preferidas, el ácido es TFA y el
solvente orgánico no básico es agua. En los procedimientos de la
presente invención, el solvente orgánico no básico puede ser el
mismo o diferente en la primera etapa y en las etapas
posteriores.
La presente invención se dirige además a
compuestos de fórmula (XVII), que son útiles en la preparación de
compuestos de Fórmula (XVI).
Esquema
F
Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) incluye además la reacción de una hidrazona de fórmula
(XXI) con una nitroolefina de fórmula (XXII), en un solvente
orgánico, en presencia de oxigeno y a una temperatura de entre
aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del solvente, para formar el compuesto de fórmula (XV), según se
representa en el Esquema F. Preferiblemente, el compuesto de
fórmula (XV) se forma con un exceso regioisomérico de al menos
aproximadamente un 90%. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula
(XV) se forma con un exceso regioisomérico de al menos
aproximadamente un 95%. Como ejemplos de un solvente orgánico, se
incluyen un solvente alcohólico (tal como metanol, etanol,
isopropanol y similares), una mezcla de alcohol/agua (tal como
metanol/agua, etanol/agua y similares), un solvente de amina
terciaria (tal como Et_{3}N, iPr_{2}NEt,
N-metilmorfolina y similares), AcOH, DCM, THF, DMF,
piridina y similares, o una mezcla de éstos. En otras realizaciones
preferidas, el solvente orgánico es Et_{3}N, THF o piridina. En
aún otras realizaciones preferidas, el solvente orgánico es
isopropanol, THF o DMF, que además contiene al menos aproximadamente
un equivalente de Et_{3}N o piridina. En aún otras realizaciones
preferidas, el solvente orgánico es isopropanol, THF o DMF, que
además contiene al menos aproximadamente cuatro equivalentes de
Et_{3}N.
El método de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) incluye además la mezcla de un aldehído de fórmula
(XVIII) con una hidrazina de fórmula (XIX), en un solvente
seleccionado entre una base de amina terciaria, piridina y un
solvente orgánico no básico que además contiene al menos un
equivalente de una base de amina terciaria, y a una temperatura de
entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, para formar un compuesto de fórmula (XXI),
como se representa en el Esquema F. El solvente orgánico no básico
puede ser el mismo o diferente que en el Esquema E. En realizaciones
preferidas, la base de amina terciaria es Et_{3}N, iPr_{2}NEt o
N-metilmorfolina. En realizaciones preferidas, la
base de amina terciaria es Et_{3}N, iPr_{2}NEt o
N-metilmorfolina. En otras realizaciones preferidas,
el solvente orgánico no básico es un solvente alcohólico (tal como
metanol, etanol o isopropanol), una mezcla de alcohol/agua (tal
como etanol/agua) o un solvente polar (tal como THF o DMF), o una
mezcla de éstos.
La conversión de un compuesto de fórmula (XVIII)
en un compuesto de Fórmula (XVI) es eventualmente llevada a cabo en
un solo recipiente de reacción. El método de preparación de un
compuesto de Fórmula (XVI), por lo tanto, consiste en: 1) mezclar
un aldehído de fórmula (XVIII) con una hidrazina de fórmula (XIX) en
un solvente seleccionado entre una base de amina terciaria,
piridina y un solvente orgánico no básico que además contiene al
menos un equivalente de una base de amina terciaria, para formar una
mezcla orgánica, y 2) añadir una nitroolefina de fórmula (XXII) a
la mezcla orgánica para formar el compuesto de fórmula (XV). En
realizaciones preferidas, la base de amina terciaria es Et_{3}N,
iPr_{2}NEt o N-metilmorfolina. En otras
realizaciones preferidas, el solvente orgánico no básico es un
solvente alcohólico (tal como metanol, etanol o isopropanol),
mezclas de alcohol/agua (tales como etanol/agua) o un solvente polar
(tal como THF o DMF), o una mezcla de éstos. En otras realizaciones
preferidas, el solvente orgánico es isopropanol o DMF, que además
contiene al menos un equivalente de Et_{3}N. En aún otras
realizaciones preferidas, el solvente orgánico es isopropanol o
DMF, que además contiene al menos cuatro equivalentes de
Et_{3}N.
Esquema
G
Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (XVI) incluye además la reacción de un nitroalcano de
fórmula (XXIII) con un aldehído Ar1-CHO, en
presencia de una base de amina, en un solvente orgánico aromático y
a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del solvente, para formar una
nitroolefina de fórmula (XXII), como se representa en el Esquema G.
En realizaciones preferidas, la base de amina es Et_{3}N,
iPr_{2}NEt, piridina, morfolina, pirrolidina o piperidina, o una
mezcla de éstas. En otras realizaciones preferidas, el solvente
orgánico aromático es tolueno, benceno o xileno, o una mezcla de
éstos. En aún otras realizaciones preferidas, se elimina el agua de
la reacción con una trampa Dean-Stark. En otras
realizaciones preferidas, la base de amina es piperidina y el
solvente orgánico aromático es tolueno.
Esquema
H
Como se representa en el Esquema H, se procesa
eventualmente un compuesto de Fórmula (XVI) para obtener un
compuesto de fórmula (XXIV), donde R^{5} es -alquilo
C_{1-7} o
-alquil(C_{1-3})fenilo, por
protocolos de alquilación o aminación reductora tales como los
descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional
WO2005040169 (véanse, v.g., el Esquema 3 y los Ejemplos 208,
259, 260, 269-272, 287, 289-291 y
302). El método de la presente invención incluye también, por lo
tanto, la reacción de un compuesto de Fórmula (XVI) con un compuesto
de fórmula (XXV) o un compuesto de fórmula (XXVI), donde X es un
grupo saliente adecuado, tal como Cl, Br, I,
p-toluensulfoniloxi, metanosulfoniloxi y similares,
para obtener un compuesto de fórmula (XXIV). En realizaciones
preferidas, R^{5} es metilo, etilo, isopropilo, bencilo, fenetilo
y fen-propilo. En otras realizaciones preferidas, el
compuesto de fórmula (XXIV) es seleccionado entre el grupo
consistente en:
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
6-bencil-3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-(3-fenilpropil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-6-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
y
2-ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-6-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno.
Los compuestos de Fórmula (I) se convierten en
sus correspondientes sales mediante métodos conocidos para los
expertos en la técnica. Por ejemplo, se trata una amina de Fórmula
(I) con TFA, HCl o ácido cítrico, en un solvente tal como metanol,
para obtener la correspondiente forma de sal.
Los compuestos preparados según los métodos de
la invención pueden ser obtenidos como enantiómeros simples,
diastereómeros o regioisómeros por síntesis enantio-, diastereo- o
regio-específica, o por resolución. Los compuestos
preparados según los métodos de la invención pueden ser también
obtenidos como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1) de
enantiómeros, o como mezclas de diastereómeros, regioisómeros o
atropisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas
de enantiómeros, se pueden aislar los enantiómeros simples usando
métodos de separación convencionales conocidos para un experto en la
técnica, tales como la cromatografía quiral, la recristalización,
la formación de sales diastereoméricas, la derivatización en aductos
diastereoméricos, la biotransformación o la transformación
enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas,
diastereoméricas o atropisoméricas, se pueden separar los isómeros
simples usando métodos convencionales, tales como cromatografía
o
cristalización.
cristalización.
Se facilitan los siguientes ejemplos para dar
una mayor ilustración de aspectos de la invención y diversas
realizaciones preferidas.
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En la obtención de los compuestos descritos en
los ejemplos siguientes y los correspondientes datos analíticos, se
siguieron los siguientes protocolos experimentales y analíticos, a
menos que se indique en contrario.
A menos que se indique en contrario, se agitaron
magnéticamente las mezclas de reacción a temperatura ambiente (ta).
Cuando se "secaron" las soluciones, generalmente se secaron
sobre un agente desecante, tal como Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}.
Cuando se "concentraron" mezclas, soluciones y extractos, se
concentraron típicamente en un evaporador rotatorio a presión
reducida.
Se realizó la cromatografía en capa fina usando
placas de gel de sílice prerrevestidas Merck silica gel 60
F_{254} 2,5 cm x 7,5 cm 250 \mum o 5,0 cm x 10,0 cm 250 \mum.
Se realizó la cromatografía preparatoria en capa fina usando placas
prerrevestidas EM Science silica gel 60 F_{254} 20 cm x 20 cm 0,5
mm con una zona de concentración de 20 cm x
4 cm.
4 cm.
Se realizó la cromatografía en columna
instantánea (FCC) de fase normal en gel de sílice (SiO_{2})
eluyendo con EtOAc/hexanos, a menos que se indique en
contrario.
Se realizó la HPLC de fase invertida en un
Hewlett Packard HPLC Serie 1100, con una columna Agilent ZORBAX®
Eclipse XDP-C8 (5 \mum, 4,6x150 mm). Se hizo la
detección a \lambda= 220 y 254 nm. El gradiente era del 1 al 99%
de acetonitrilo/agua (0,05% de TFA) a lo largo de 8,0 min. con una
velocidad de flujo de 1 mL/min.
Se obtuvieron los espectros de masas (MS) en un
Agilent serie 1100 MSD usando ionización por
electro-pulverización (ESI) en modo positivo, a
menos que se indique en contrario. La masa calculada (calc.)
corresponde a la masa exacta.
Se obtuvieron los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) en espectrómetros Bruker modelo DRX. El
formato de los datos de ^{1}H RMN a continuación es:
desplazamiento químico en ppm campo debajo de la referencia de
tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz,
integración).
Se generaron los nombres químicos usando
ChemDraw Versión 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).
\newpage
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de éster bencílico del
ácido (3-hidroxipropil)carbámico (100 g, 478
mmol) y
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (TEMPO; 7,5 g, 48 mmol) en DCM (1 L) con
(diacetoxiyodo)benceno, PhI(OAc)_{2},
(170 g, 528 mmol) en tres porciones. Después de 18 h a ta, se apagó lentamente la mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado (ac. sat.). Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl ac. sat. (500 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo por FCC para obtener un sólido, que se agitó en Et2O/hexanos 1:1 durante 2 h. Se recogió el sólido por filtración. Se combinaron las iteraciones sucesivas para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,81 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 5H), 5,14 (s amplio, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,49 (c, J = 6,0, 2H), 2,75 (t, J = 5,7, 2H).
(170 g, 528 mmol) en tres porciones. Después de 18 h a ta, se apagó lentamente la mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado (ac. sat.). Se separó la capa orgánica, se lavó con NaCl ac. sat. (500 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el residuo por FCC para obtener un sólido, que se agitó en Et2O/hexanos 1:1 durante 2 h. Se recogió el sólido por filtración. Se combinaron las iteraciones sucesivas para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 9,81 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 5H), 5,14 (s amplio, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,49 (c, J = 6,0, 2H), 2,75 (t, J = 5,7, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A.
3-Nitropropionaldehído. Se preparó el
compuesto del título como describen Griesser, H. et al. Org.
Synth. 2000, 77, 236-243.
Etapa B. En un matraz equipado con una trampa
Dean-Stark y condensador de reflujo, se trató una
solución de 3-nitropropionaldehído (138 g, 1,34 mol)
en tolueno (1 L) con etilenglicol (83 g, 1,34 mol) y ácido
p-toluensulfónico monohidrato (5,0 g, 26 mmol). Se
calentó la mezcla a reflujo, se abrió al aire durante 4 h y se
enfrió luego hasta la ta. Se eliminó un residuo negro por
filtración por papel. Se lavó el filtrado con NaHCO_{3} ac. sat.
(250 mL) y salmuera (3 x 100 mL). Se añadieron carbón y MgSO_{4} y
se agitó la suspensión resultante durante 1 h. La filtración y la
concentración del filtrado dieron el compuesto del título, que se
usó en la etapa siguiente sin mayor purificación. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 5,03 (t, J = 3,6, 1H), 4,50 (t, J = 6,8, 2H),
4,05-3,90 (m, 2H), 3,90-3,80 (m,
2H), 2,44 (td, J = 6,8, 3,6, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz equipado con una trampa
Dean-Stark y un condensador de reflujo, se trató una
solución de 2-(2-nitroetil)-[1,3]dioxolano
(162,5 g, 1,1 mol) en tolueno (1.2 L) con
4-fluorobenzaldehído (124 g, 1,0 mol), seguido de
piperidina (15 mL, 0.15 mol). Se calentó la solución a reflujo bajo
N2 durante 16 h, se enfrió después hasta la ta y se lavó con agua (2
x 300 mL) y NaCl ac. sat. (2 x 300 mL). Se añadieron carbón y
MgSO_{4} y se agitó la suspensión durante 1 h. La filtración y la
concentración del filtrado dieron el compuesto del título, que se
usó en la siguiente reacción sin mayor purificación. ^{1}H RMN
(400 MHz, CDCl_{3}): 8,15 (s, 1H), 7,70-7,65 (m,
2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 5,23 (t, J = 4,5, 1H),
4,10-3,80 (m, 4H), 3,26 (d, J = 4,5, 2H). Se
confirmó la geometría de la (Z)-olefina por
estudios del efecto Overhauser nuclear (NOE) (Stott et al. J.
Magn. Reson. 1997, 125, 302-324) con un tiempo de
mezcla de 0,8 seg. Cuando se invirtió selectivamente el protón a
8,15 ppm, se observó el NOE a 3,2 5 ppm y 7,65 ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución agitada de clorhidrato de
isopropilhidrazina (92,4 g, 0,84 mol) y éster bencílico del ácido
(3-oxopropil)carbámico (173 g, 0,84 mol) en
alcohol isopropílico (1,7 L), se le añadió Et_{3}N (140 mL, 1,0
mol) a lo largo de 20 min. Se calentó la suspensión resultante a
reflujo durante 3 h y se enfrió luego hasta la ta y se concentró.
Se repartió el residuo entre EtOAc (700 mL) y agua (700 mL). Se lavó
la capa orgánica con agua (3 x 500 mL) y NaCl ac. sat. (300 mL), se
secó (MgSO_{4}) y se concentró, para obtener el compuesto del
título. Se usó el producto bruto en la siguiente reacción sin
purificación. MS (ESI): masa exacta calc. para
C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}, 263,16; m/z encontrada, 264,3
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,36-7,25 (m, 5H), 7,02 (t, J = 4,5, 1H), 5,10 (s
amplio, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,45-3,34 (m, 3H),
2,40-2,34 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,4, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
A una solución de éster bencílico del ácido
[3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico (216 g, 0,82
mol) en Et_{3}N (1 L), se le añadió
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(173 g, 0,68 mol) a lo largo de 20 min. Se agitó la mezcla a ta y
se abrió al aire durante 2 días (d). Se concentró la mezcla, se
diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con EtOAc (1,2 L). Se lavó la
capa orgánica con agua (3 x 500 mL) y NaCl ac. sat. (500 mL), se
secó (MgSO_{4}) y se filtró a través de una corta almohadilla de
SiO_{2} (aprox. 200 g). Se concentró el filtrado, para obtener un
aceite viscoso naranja (330 g). Se secó el aceite a vacío durante 2
d, para obtener un sólido naranja. Se suspendió el sólido e n
Et_{2}O (350 mL) y se trituró con hexanos (600 mL). Se agitó la
mezcla a ta durante 30 min. y se recogió el sólido por filtración y
se secó en un horno de vacío a 40ºC, para obtener el compuesto del
título. MS (ESI): masa exacta calc. para
C_{26}H_{30}FN_{3}O_{4}, 4 67, 22; m/z encontrada, 468,4
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}):
7,35-7,25 (m, 7H), 7,18-7,10 (m,
2H), 5,82 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,75 (t, J = 4,8, 1H),
4,22-4,14 (m, 1H), 3,85-3,79 (m,
2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,58 (c, J = 6,1, 2H), 2,85
(t, J = 6,1, 2H), 2,59 (d, J = 4,8, 2H), 1,35 (d, J = 6,6, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
1
Se agitó una solución de éster bencílico del
ácido [3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico (60,0
mg, 0,228 mmol) y
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(54,0 mg, 0,213 mmol) en THF (2 mL) a ta durante 3 días. Se trató
la mezcla con éster bencílico del ácido
[3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico adicional (1,4
equiv.) y se agitó a 60ºC durante 18 h. Se añadió éster bencílico
del ácido [3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico
adicional (2,1 equiv.) y se agitó la mezcla a 60ºC durante 18 h. Se
concentró la mezcla a un aceite y se purificó el residuo por FCC,
para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
2
Se agitó una solución de éster bencílico del
ácido [3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico (1,0
mg, 3,8 mmol),
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(0,96 mg, 3,8 mmol) y Et_{3}N (1,53 g, 15,2 mmol) en THF (40 mL)
a 60ºC durante 3 días. Se enfrió la mezcla hasta la ta y se
concentró y se purificó el residuo por FCC, para obtener el
compuesto del título.
\newpage
Procedimiento alternativo
3
Se agitó una solución de éster bencílico del
ácido [3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico (0,5 g,
1,9 mmol) y
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(0,48 g, 1,9 mmol) en piridina (20 mL) a ta durante 2 días. Se
enfrió la mezcla hasta la ta y se concentró y se purificó el residuo
por FCC, para obtener el compuesto del titulo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se calentó una solución de clorhidrato de
isopropilhidrazina (1,07 g, 9,7 mmol) y éster bencílico del ácido
(3-oxopropil)carbámico (2,0 g, 9,7 mmol) en
Et_{3}N (20 mL) a 60ºC. Al cabo de 1 h, se añadió
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(2,2 g, 8,7 mmol). Después de 16 h a 60ºC, se enfrió la mezcla
hasta la ta y se concentró. Se repartió el residuo entre EtOAc y
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La purificación por FCC dio el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
1
Se agitó una solución de clorhidrato de
iso-propilhidrazina (0,53 g, 4,8 mmol), éster
bencílico del ácido (3-oxopropil)carbámico
(1,0 g, 4,8 mmol) y Et_{3}N (1,94 g, 192 mmol) en DMF (20 mL) a ta
durante 18 h. Se trató la solución con
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(1,02 g, 3,95 mmol) y se agitó a 60ºC durante 18 h. Se enfrió la
mezcla hasta la ta y se concentró. Se repartió el residuo entre
EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La purificación por FCC dio el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
2
Se calentó una solución de clorhidrato de
isopropilhidrazina (1,06 g, 9,6 mmol), éster bencílico del ácido
(3-oxopropil)carbámico (2,0 g, 9,6 mmol) y
Et_{3}N (3,9 g, 38,4 mmol) en isopropanol (30 mL) a reflujo. Al
cabo de 3 h, se trató la solución con
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano
(2,2 g, 8,7 mmol) y se agitó a 60ºC durante 18 h. Se enfrió la
mezcla hasta la ta y se concentró. Se repartió el residuo entre
EtOAc y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. La purificación por FCC dio el compuesto del título.
Ejemplo
7
Se calentó una solución de éster bencílico del
ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico
(0,5 g, 1,1 mmol) en TFA (10 mL) y agua (2 mL) a reflujo durante 2
h. Se concentró la mezcla y se purificó el residuo por FCC, para
obtener el compuesto del título. HPLC: R_{T} = 11,00 min. MS
(ESI): masa calc. para C_{24}H_{24}FN_{3}O_{2}, 405,19; m/z
encontrada, 406,3 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
A un matraz de hidrogenación Parr de 2,2 L, se
le añadieron éster bencílico del ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico
(90,0 g, 0,193 mol), alcohol t-amílico (910 mL) y
HCl 3 N (190 mL, 0,570 mol). Se cargó el matraz con
N_{2(g)} y se añadió Pd 10%/C (22,2 g). Se hidrogenó la
mezcla de reacción a 40 psi y a 45ºC durante 18 h. Se filtró la
mezcla a través de papel de filtro de bajo contenido metálico
tratado con ácido. Se concentró el filtrado a un aceite, se diluyó
con agua (500 mL) y se lavó con EtOAc (3 x 250 mL). Se enfrió la
mezcla acuosa hasta 0ºC y se alcalinizó a pH 13-14
por adición de lentejas de KOH. Se extrajo la solución acuosa con
EtOAc (3 x 250 mL). Se filtraron las capas orgánicas combinadas a
través de papel de filtro tratado con ácido. Se secó el filtrado
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró, para obtener el compuesto del
titulo. MS (ESI): masa exacta calc. para C_{16}H_{20}FN_{3},
273,16; m/z encontrada, 274,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}): 7,25-7,20 (m, 2H),
7,18-7,13 (t, J = 8,6, 2H),
4,28-4,21 (sept, J = 6,6, 1H),
3,04-3,01 (m, 2H), 2,94-2,88 (m,
4H), 2,46 (t, J = 5,2, 2H), 1,40 (d, J = 6,6, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
1
Se trató una solución de éster bencílico del
ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico
(1,0 g, 2,1 mmol) en TFA (10 mL) con Et_{3}SiH (2,5 mL, 21 mmol).
Al cabo de 16 h a 50ºC, se concentró la solución y se purificó el
residuo por FCC, para obtener el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento alternativo
2
Se sometió una mezcla de éster bencílico del
ácido
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-2H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico
(0,2 g, 0,49 mmol) y Pd 10%/C (20 mg) en isopropanol (20 mL) a
H_{2} (45 psi) a ta durante 16 h. Se filtró la mezcla y se
concentró el filtrado. Se purificó el residuo por FCC, para obtener
el compuesto del título.
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Ejemplo
9
Se trató una solución de
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
(160,0 g, 0,585 mol) en metanol (1,2 L) con una solución de ácido
cítrico (123,7 g, 0,644 mol) en metanol (500 mL). Se agitó la
solución durante 18 h a ta, se diluyó luego con EtOAc (1 L) y se
agitó durante otras 24 h. Se filtró el precipitado resultante, se
lavó con EtOAc/metanol 4:1 y se secó, para obtener una primera
cosecha del compuesto del título. Se concentró el filtrado y se
alcalinizó a pH 13-14 con KOH 3 N. Se extrajo la
solución acuosa con EtOAc (3 x 200 mL). Se secaron las capas
orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, para
recuperar 52 g de la base libre del compuesto del título. Se diluyó
la base libre con metanol (300 mL) y se trató con ácido cítrico
(21,5 g, 0,112 mol). Se agitó la mezcla durante 18 h, se concentró a
aprox. 150 mL, se diluyó con EtOAc (300 mL) y se agitó durante 24
h. Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con
EtO-Ac/metanol 4:1 y se secó, para obtener una
segunda cosecha del compuesto del título. Pf
164-166ºC. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O):
7,26-7,23 (m, 2H), 7,18-7,14 (t, J =
8,9, 2H), 4,29-4,24 (m, 1H),
3,31-3,29 (t, J = 5,3, 2H),
3,18-3,16 (t, J = 5,3, 2H),
3,03-3,01 (t, J = 5,6, 2H), 2,75 (d, J = 15,5, 2H),
2,64 (d, J = 15,5, 2H), 2,65-2,63 (m, 2H), 1,21 (d,
J = 6,7, 6H). Análisis calculado para
C_{22}H_{28}FN_{3}O_{7}: C, 56,77; H, 6,06; N, 9,03.
Encontrado: C, 56,59; H, 6,42; N, 9,04.
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Ejemplo
10
Se preparó el compuesto del título de un modo
análogo al descrito en los Ejemplos 1-5,
substituyendo con ciclopentilhidrazina la isopropilhidrazina del
Ejemplo 4. MS (ESI): masa exacta calc. para
C_{28}H_{32}FN_{3}O_{4}, 493, 24; m/z encontrada, 494,1
[M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}):
7,42-7,26 (m, 7H), 7,20-7,10 (m,
2H), 5,92 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,2, 1H), 4,30 (sept,
J = 7,6, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H),
3,80-3,70 (m, 2H), 3,58 (c, J = 5,6, 2H), 2,85 (t,
J = 6,0, 2H), 2,60 (d, J = 4,8, 2H), 2,10-1,95 (m,
2H), 1,95-1,80 (m, 4H), 1,60-1,45
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó el compuesto del título a partir de
éster bencílico del ácido
{2-[1-ciclopentil-4-[1,3]-dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]-etil}carbámico
de un modo análogo al descrito en el Ejemplo 8. MS (ESI): masa
exacta calc. para C_{18}H_{22}FN_{3}, 299,18; m/z encontrada,
300,3 [M+H]^{+}. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,40-7,30 (m, 4H),
4,35 (quint, J = 7,6, 1 H), 3,00-2,90 (m, 2H),
2,90-2,76 (m, 4H), 2,46-2,40 (m,
2H), 1,96-1,70 (m, 6H), 1,56-1,46
(m, 2H).
Aunque la invención ha sido ilustrada en
relación a ejemplos, se entiende que se pretende no limitar la
invención a la descripción detallada que antecede.
Claims (38)
1. Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I):
o un enantiómero, diastereómero,
hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
(IV):
con un ácido en condiciones
reductoras, en un solvente orgánico no básico, a una temperatura de
entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del solvente, para obtener el compuesto de Fórmula
(I),
donde
Ar es:
A) fenilo eventualmente mono-, di- o
tri-substituido con R^{a} o disubstituido en
carbonos adyacentes con
-O-alquilen(C_{1-4})-O-;
cada R^{a} es independientemente seleccionado entre el grupo
consistente en -OH, -alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -CN,
-NO_{2}, -N(R^{b})R^{c},
-C(O)N(R^{b})R^{c},
-N(R^{d})C(O)R^{d},
-N(R^{d})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C (O) alquilo C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{b})R^{c},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH,
-COO-alquilo C_{1-6} y
tetrazolilo, donde R^{b} y R^{c} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6}; y donde
R^{d} es -H o -alquilo C_{1-6};
B) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a}; o
C) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono
substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a};
ALK es:
i) alquilo C_{1-7},
eventualmente substituido con R^{e}, donde R^{e} es seleccionado
entre el grupo consistente en -OH, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -N(R^{f})R^{g},
-C(O)N(R^{f})R^{g},
-N(R^{h})C(O)R^{h},
-N(R^{h})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{f})R^{g},
fluoro, -CF_{3}, -COOH y -COO-alquilo
C_{1-6}, donde R^{f} y R^{g} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6} y donde
R^{h} es -H o -alquilo C_{1-6};
ii) un anillo de cicloalquilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{e} o alquilo
C_{1-6};
iii) fenilo eventualmente mono- di- o
tri-substituido con R^{e}; o
iv) -alquilo
C_{1-2}-CYC;
donde CYC es seleccionado entre el grupo
consistente en:
a) un grupo fenilo o naftilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{h} o
disubstituido en carbonos adyacentes con
-O-alquilen
C_{1-4}-O-; cada R^{h} es
independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH,
-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -NO_{2},
-N(R^{i})R^{j},
-C(O)N(R^{i})R^{j},
-N(R^{i})C(O)R^{j},
-N(R^{i})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{i})R^{j},
-SCFa, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y
-COO-alquilo C_{1-6}, donde
R^{i} y R^{j} son cada uno independientemente -H o -alquilo
C_{1-6}; y
b) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o
di- substituido con R^{h};
c) un grupo hidrocarbonado aromático
mono-cíclico que tiene seis átomos de anillo, que
tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o
dos átomos de carbono substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h}; y
d) un anillo de cicloalquilo, que tiene 0, 1 ó 2
enlaces insaturados, eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h};
R^{2} es -CO_{2}R^{10} o un grupo bencilo
sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes
-OCH_{3}, donde R^{10} es metilo, etilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo,
alilo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo o difenilmetilo; y
P^{1} y P^{2} son cada uno
independientemente -alquilo C_{1-4} o,
alternativamente, P^{1} y P^{2} tomados juntos forman
-(CH_{2})_{2-3}-.
-(CH_{2})_{2-3}-.
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2. Un método según la reivindicación 1, donde
Ar, eventualmente substituido, es seleccionado entre el grupo
consistente en: fenilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo,
pirimidinilo y piridazinilo.
3. Un método según la reivindicación 1, donde
Ar, eventualmente substituido, es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, furan-3-ilo,
tiofen-2-ilo y
tiofen-3-ilo.
4. Un método según la reivindicación 1, donde Ar
es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
4-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-cianofenilo, 4-acetilfenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo,
3-fluoro-4-clorofenilo,
4-dimetilaminofenilo,
4-carbamoilfenilo,
4-fluoro-3-metilfenilo,
furan-3-ilo,
tiofen-2-ilo,
tiofen-3-ilo y
4-tetrazolilfenilo.
5. Un método según la reivindicación 1, donde Ar
es fenilo, eventualmente substituido con halo.
6. Un método según la reivindicación 1, donde Ar
es 4-fluorofenilo.
7. Un método según la reivindicación 1, donde
ALK, eventualmente substituido, es seleccionado entre el grupo
consistente en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo, octilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
fenilo, -CH_{2}-CYC y
-CH_{2}CH_{2}-CYC.
8. Un método según la reivindicación 1, donde
ALK es seleccionado entre el grupo consistente en metilo,
trifluoroetilo, metoxicarbonilmetilo, metilcarbamoilmetilo, etilo,
propilo, 3-metoxicarbonilpropilo,
3-carboxipropilo, butilo,
terc-butilo, 4-hidroxibutilo,
4-metoxicarbonilbutilo,
4-carboxibutilo, pentilo,
5-hidroxipentilo, 1-etilpropilo,
2-etilpropilo, 2-etilbutilo,
isopropilo, but-3-enilo, isobutilo,
3-metilbutilo, 2-dimetilaminoetilo,
2-cianoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, 3,3-dimetilciclopentilo, ciclohexilo,
4-metilciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
fenilo, 3-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 2-clorofenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-clorofenilo, -CH_{2}-CYC y
-CH_{2}CH_{2}-CYC, donde CYC, eventualmente
substituido, es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
naftilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo,
isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
piridinilo, piridinil-N-óxido, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
9. Un método según la reivindicación 1, donde
ALK es isopropilo o ciclopentilo.
10. Un método según la reivindicación 1, donde
CYC, eventualmente substituido, es seleccionado entre el grupo
consistente en fenilo, piridilo y ciclohexilo,
tiofen-2-ilo, y
furan-2-ilo.
\newpage
11. Un método según la reivindicación 1, donde
CYC es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo,
2-metoxifenilo, 2-metilfenilo,
4-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3,4-difluorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
3,4,5-trimetoxifenilo,
4-metoxi-3-fluorofenilo,
tiofen-2-ilo,
5-clorotiofen-2-ilo,
2-hidroxifenilo,
4-hidroxi-2-metilfenilo,
4-hidroxi-3-fluorofenilo,
benzo[1,3]dioxol-4- o
5-ilo,
5-carboxietilfuran-2-ilo,
naftalen-1-ilo y ciclohexilo.
12. Un método según la reivindicación 1, donde
R^{2} es un grupo terc-butoxicarbonilo o
benciloxicarbonilo.
13. Un método según la reivindicación 1, donde
P^{1} y P^{2} son ambos metilo o son tomados juntos para
formar
-(CH_{2})_{2}-.
-(CH_{2})_{2}-.
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14. Un método según la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es seleccionado entre el grupo
consistente en:
3-(4-Clorofenil)-2-metil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-propil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Butil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-ciclohexiletil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-fenetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
Éster metílico del ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentanoico;
Ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentanoico;
5-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]pentan-1-ol;
Éster metílico del ácido
4-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butírico;
Ácido
4-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butírico;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]butan-1-ol;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,4-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclohexilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-metilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,4-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
Éster etílico del ácido
5-[3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]furan-2-carboxílico;
3-(4-Clorofenil)-2-isobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-metoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-tiofen-2-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(5-clorotiofen-2-ilmetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,6-difluorobencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-trifluorometilbencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2-etilbutil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-naftalen-1-ilmetil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,4,5-trimetoxibencil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,4-Bisbenciloxibencil)-3-(4-clorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]-2-fluorofenol;
4-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]-3-metilfenol;
2-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-ilmetil]fenol;
2,3-Difenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(3-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3-Fluorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(2-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Fenil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Fluorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Clorofenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Fenil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-Fenil-2-(3-trifluorometil-fenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Metoxifenil)-2-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(4-Clorofenil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Etilfenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
2-Isopropil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Clorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,3-Dimetilciclopentil)-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(3,3-Dimetilciclopentil)-3-(4-fluorofenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-(3,3-dimetilciclopentil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(3,4-difluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclohexil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
3-(3-Clorofenil)-2-ciclohexil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-furan-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopentil-3-(3,4-difluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-terc-Butil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-trifluorometoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-terc-Butilfenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-m-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(3,4-Diclorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Bencil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Isopropil-3-tiofen-2-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2-Clorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
1-[4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)fenil]etanona;
2-Isopropil-3-(4-nitrofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-etilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)-benzonitrilo;
2-Etil-3-(4-isopropilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-metoxifenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-o-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2-Clorofenil)-2-etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Etil-3-(2-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(2,4-Diclorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
[4-(2-Etil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)fenil]dimetilamina;
3-(4'-Clorobifenil-4-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4'-Clorobifenil-4-il)-2-ciclopentil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclobutil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclobutil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzonitrilo;
2-Ciclopropil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-(1-Etilpropil)-3-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-Ciclopropil-3-tiofen-3-il-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Ciclopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)-benzonitrilo;
2-sec-Butil-3-fenil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-p-tolil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
2-sec-Butil-3-(4-trifluorometilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
4-(2-Isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazulen-3-il)benzamida;
2-Isopropil-3-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-piridin-2-ilmetil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-[3-(4-Clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-1,2,6-triazaazulen-2-il]propionitrilo;
3-(4-Clorofenil)-2-cicloheptil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
3-(4-Clorofenil)-2-ciclooctil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
y
3-(4-Clorofenil)-2-(4-metilciclohexil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un método según la reivindicación 1, donde
el compuesto de Fórmula (I) es
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno
o
2-ciclopentil-3-(4-fluorofenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,6-triazaazuleno,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un método según la reivindicación 1, donde
dicho ácido es seleccionado entre TFA, HCl o H_{2}SO_{4}.
17. Un método según la reivindicación 1, donde
dichas condiciones reductoras incluyen un agente reductor
seleccionado entre Et_{3}SiH, NaB(OAc)_{3}H o
NaCNBH_{3}.
18. Un método según la reivindicación 1, donde
dichas condiciones reductoras incluyen un donador de hidrógeno
seleccionado entre H_{2}, ciclohexeno, formiato de amonio o ácido
fórmico, y un catalizador seleccionado entre paladio sobre carbono,
negro de paladio, Pd(OH)_{2}, platino sobre carbono,
níquel Raney o negro de rutenio.
19. Un método según la reivindicación 1, donde
dicho solvente orgánico no básico es seleccionado entre alcohol
t-amílico, isopropanol, etanol, metanol, THF, MTBE,
tolueno, AcOH, TFA, agua o EtOAc, o una mezcla de éstos.
20. Un método según la reivindicación 16, donde
el ácido es HCl a una concentración inferior a 6 M.
21. Un método según la reivindicación 17, donde
dicho ácido es TFA, dicho agente reductor es Et_{3}SiH y dicho
solvente orgánico no básico es TFA.
22. Un método según la reivindicación 18, donde
dicho ácido es HCl 3 M, dicho donador de hidrógeno es H_{2},
dicho catalizador es Pd/C y dicho solvente orgánico no básico es
alcohol t-amílico.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un método de preparación de un compuesto de
Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
o un enantiómero, diastereómero,
hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
consistente en la reacción de un compuesto de fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor, NaBH_{4},
o un donador de hidrógeno y un catalizador, en un solvente orgánico
no básico y a una temperatura de entre aproximadamente la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
obtener el compuesto de Fórmula
(I),
donde
Ar es:
A) fenilo eventualmente mono-, di- o
tri-substituido con R^{a} o disubstituido en
carbonos adyacentes con
-O-alquilen(C_{1-4})-O-;
cada R^{a} es independientemente seleccionado entre el grupo
consistente en -OH, -alquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6}, -CN,
-NO_{2}, -N(R^{b})R^{c},
-C(O)N(R^{b})R^{c},
-N(R^{d})C(O)R^{d},
-N(R^{d})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C (O) alquilo C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{b})R^{c},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH,
-COO-alquilo C_{1-6} y
tetrazolilo, donde R^{b} y R^{c} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6}; y donde
R^{d} es -H o -alquilo C_{1-6};
B) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a}; o
C) un grupo hidrocarbonado aromático
mono-cíclico que tiene seis átomos de anillo, que
tiene un átomo de carbono que es el punto de unión, que tiene uno o
dos átomos de carbono substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a};
ALK es:
i) alquilo C_{1-7},
eventualmente substituido con R^{e}, donde R^{e} es seleccionado
entre el grupo consistente en -OH, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -N(R^{f})R^{g},
-C(O)N(R^{f})R^{g},
-N(R^{h})C(O)R^{h},
-N(R^{h})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{f})R^{g},
fluoro, -CF_{3}, -COOH y -COO-alquilo
C_{1-6}, donde R^{f} y R^{g} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6} y donde
R^{h} es -H o -alquilo C_{1-6};
ii) un anillo de cicloalquilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{e} o alquilo
C_{1-6};
iii) fenilo eventualmente mono- di- o
tri-substituido con R^{e}; o
iv) -alquilo
C_{1-2}-CYC;
donde CYC es seleccionado entre el grupo
consistente en:
a) un grupo fenilo o naftilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{h} o
disubstituido en carbonos adyacentes con
-O-alquilen
C_{1-4}-O-; cada R^{h} es
independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH,
-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -NO_{2},
-N(R^{i})R^{j},
-C(O)N(R^{i})R^{j},
-N(R^{i})C(O)R^{j},
-N(R^{i})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)-alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{i})R^{j},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y
-COO-alquilo C_{1-6}, donde
R^{1} y R^{j} son cada uno independientemente -H o -alquilo
C_{1-6}; y
b) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h};
c) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono
substituidos por -N= y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h}; y
d) un anillo de cicloalquilo, que tiene 0, 1 ó 2
enlaces insaturados, eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h}; y
R^{11} es H o benciloxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Un método según la reivindicación 23, donde
el donador de hidrógeno es H_{2}, el catalizador es Pd/C y el
solvente orgánico no básico es isopropanol.
25. Un método según la reivindicación 23, donde
el agente reductor es Et3SiH y el solvente orgánico no básico es
TFA.
26. Un método según la reivindicación 23, donde
el compuesto de fórmula (VI) es éster bencílico del ácido
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-2H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Un método según la reivindicación 23, que
además incluye la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
con un ácido, en un solvente
orgánico no básico y a una temperatura de entre aproximadamente la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
formar un compuesto de fórmula
(VI),
donde
R^{2} es -CO_{2}R^{10} o un grupo bencilo
no substituido o substituido con uno o dos substituyentes
-OCH_{3}, donde R^{10} es metilo, etilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo,
alilo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo o difenilmetilo; y
P^{1} y P^{2} son cada uno
independientemente -alquilo C_{1-4}, o,
alternativamente, P^{1} y P^{2} forman juntos
-(-CH_{2})_{2-3}-.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un método según la reivindicación 27, donde
el ácido es TFA y el solvente orgánico no básico es agua.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un método según la reivindicación 1 ó 23,
que además incluye:
la reacción de una hidrazona de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
con una nitroolefina de fórmula
(III):
en presencia de oxígeno, en un
solvente orgánico y a una temperatura de entre aproximadamente la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, para
formar el compuesto de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un método según la reivindicación 29, que
además incluye:
la mezcla de un aldehído de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una hidrazina de fórmula
(XI):
(XI),ALK-NH-NH_{2}
en presencia de una base de amina
terciaria, en un solvente seleccionado entre una base de amina
terciaria, piridina o un solvente orgánico no básico que contiene
además al menos un equivalente de una base de amina terciaria, a
una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo del solvente, para formar el compuesto de
fórmula
(II).
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un método según la reivindicación 29, que
además incluye:
1) la mezcla de un aldehído de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una hidrazina de fórmula
(XI)
(XI)ALK-NH-NH_{2}
en un solvente seleccionado entre
una base de amina terciaria, piridina o un solvente orgánico no
básico que además contiene al menos un equivalente de una base de
amina terciaria, para formar una mezcla orgánica,
y
\vskip1.000000\baselineskip
2) la adición de una nitroolefina de fórmula
(III)
a la mezcla orgánica, para formar
el compuesto de fórmula
(IV)
32. Un método según la reivindicación 1 ó 23,
que además incluye:
la reacción de un compuesto de Fórmula (I):
con un compuesto de fórmula (XIIa)
(R^{1})=O o un compuesto de fórmula (XIIb)
R^{1}-X, para obtener un compuesto de fórmula
(XIII)
o un enantiómero, diastereómero,
hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
donde
R^{1} es -alquilo C_{1-7} o
-alquil(C_{1-3})fenilo y
X es Cl, Br, I,
p-toluensulfoniloxi o metanosulfoniloxi.
33. Un compuesto de las fórmulas (II), (III),
(IV) o (VI):
donde
Ar es:
A) fenilo, eventualmente mono-, di- o
tri-substituido con R^{a} o disubstituido en
carbonos adyacentes con -O-alquilen
C_{1-4}-O-;
cada R^{a} es independientemente seleccionado
entre el grupo consistente en -OH, -alquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -NO_{2},
-N(R^{b})R^{c},
-C(O)N(R^{b})R^{c},
-N(R^{d})C(O)R^{d},
-N(R^{d})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{b})R^{c},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH,
-COO-alquilo C_{1-6} y
tetrazolilo; donde R^{b} y R^{c} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6}, y donde
R^{d} es -H o -alquilo C_{1-6};
B) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N=, y eventualmente mono-
o di-substituido con R^{a}; o
C) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono
substituidos por -N=, y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{a};
ALK es:
i) alquilo C_{1-7},
eventualmente substituido con R^{e},
donde R^{e} es seleccionado entre el grupo
consistente en -OH, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -N(R^{f})R^{g},
-C(O)N(R^{f})R^{g},
-N(R^{h})C(O)R^{h},
-N(R^{h})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{f})R^{g},
fluoro, -CF_{3}, -COOH y -COO-alquilo
C_{1-6};
donde R^{f} y R^{g} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C1-6, y
donde R^{h} es -H o -alquilo
C_{1-6};
ii) un anillo de cicloalquilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{e} o alquilo
C_{1-6};
iii) fenilo, eventualmente mono- di- o
tri-substituido con R^{e}; o
iv) -alquil
C_{1-2}-CYC;
donde CYC es seleccionado entre el grupo
consistente en:
a) un grupo fenilo o naftilo, eventualmente
mono-, di- o tri-substituido con R^{h} o
disubstituido en carbonos adyacentes con
-O-alquilen
C_{1-4}-O-; cada R^{h} es
independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OH,
-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -CN, -NO_{2},
-N(R^{i})R^{j},
-C(O)N(R^{i})R^{j},
-N(R^{i})C(O)R^{j},
-N(R^{i})SO_{2}-alquilo
C_{1-6}, -C(O)alquilo
C_{1-6},
-S(O)_{0-2}-alquilo
C_{1-6}, -SO_{2}N(R^{i})R^{j},
-SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -COOH y
-COO-alquilo C_{1-6};
donde R^{i} y R^{j} son cada uno
independientemente -H o -alquilo C_{1-6}; y
b) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene cinco átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene un átomo de carbono substituido por
>O, >S, >NH o >N(alquilo
C_{1-4}), que tiene hasta un átomo de carbono
adicional eventualmente substituido por -N=, y eventualmente mono-
o di-substituido con R^{h};
c) un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico
que tiene seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono que
es el punto de unión, que tiene uno o dos átomos de carbono
substituidos por -N=, y eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h}; y
d) un anillo de cicloalquilo que tiene 0, 1 ó 2
enlaces insaturados, eventualmente mono- o
di-substituido con R^{h};
R^{2} es -CO_{2}R^{10} o un grupo bencilo
sin substituir o substituido con uno o dos substituyentes
-OCH_{3};
donde R^{10} es metilo, etilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantil)-1-metiletilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo,
alilo, bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo o difenilmetilo;
P_{1} y P_{2} son cada uno
independientemente -alquilo C_{1-4} o,
alternativamente, P^{1} y P^{2}, tomados conjuntamente, forman
-(CH_{2})_{2-3}-; y
R^{11} es H o benciloxicarbonilo.
34. Un compuesto de fórmula (IV) según la
reivindicación 33, seleccionado entre el grupo consistente en éster
bencílico del ácido
{2-[4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-1H-pirazol-3-il]-etil}carbámico
y éster bencílico del ácido
{2-[1-ciclopentil-4-[1,3]dioxolan-2-ilmetil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il]etil}carbámico.
35. Un compuesto de fórmula (II) según la
reivindicación 33, seleccionado entre el grupo consistente en:
éster bencílico del ácido
[3-(ALK-hidrazono)propil]carbámico.
36. El compuesto según la reivindicación 35,
seleccionado entre el grupo consistente en éster bencílico del
ácido [3-(isopropilhidrazono)propil]carbámico y éster
bencílico del ácido
[3-(ciclopentilhidrazono)propil]carbámico.
37. Un compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 33, que es
2-[3-(4-fluorofenil)-2-nitroalil]-[1,3]dioxolano.
38. Un compuesto de fórmula (VI) según la
reivindicación 33, que es éster bencílico del ácido
3-(4-fluorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-2H-1,2,6-triazaazuleno-6-carboxílico.
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2010
- 2010-05-21 CY CY20101100451T patent/CY1110087T1/el unknown
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