CN101479252B - 用于制备含吡唑的化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备稠合吡唑化合物的新方法，所述稠合吡唑化合物用于治疗由5-羟色胺受体活性介导的障碍和疾病。

Description

用于制备含吡唑的化合物的方法
发明领域
本发明涉及用于制备稠合吡唑化合物的方法，所述稠合吡唑化合物用于治疗由5-羟色胺受体活性介导的病症。
发明背景
本发明涉及用于制备下式(I)化合物的方法：
Figure G2007800243529D00011
其中Ar和ALK如下定义。式(I)的化合物为5-羟色胺受体的调节剂，并可用于治疗或预防由5-羟色胺受体(尤其是5HT7和/或5HT2受体亚型)介导的疾病和病症的方法。所述化合物公开于2005年6月2日公开的美国专利申请公开号US 20050119295，该专利在此引入作为参考。更具体地说，所述化合物可用于治疗或预防CNS病症，例如睡眠障碍、抑郁症/焦虑症、广泛性焦虑症、精神分裂症、双相型障碍、精神病、强迫症、心境障碍、创伤后应激及其它应激相关性障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性功能障碍、代谢紊乱、激素失调、酒精滥用、成瘾性疾病、恶心、炎症、中枢介导性高血压、睡眠/觉醒紊乱、时差综合症和昼夜节律异常。所述化合物还可以用于治疗和预防低血压、外周血管疾病、心血管休克、肾脏疾病、胃动力异常、腹泻、痉挛性结肠、应激性肠病、局部缺血、脓毒性休克、尿失禁及其它与胃肠和血管系统有关的疾病。另外，所述化合物可用于治疗和预防一系列眼病，包括青光眼、视神经炎、糖尿病视网膜病、视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性。
取代的吡唑是医药工业中重要的合成标靶，因为吡唑基序构成了众多生物活性化合物的核心结构(Elguero，J.；Goya，P.；Jagerovic，N.；Silva，A.M.S.Targets in Heterocyclic Systems 2002，6，52-98)，所述生物活性化合物包括已上市药物，例如西地那非(Terrett，N.K.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，1819-1824)和塞来昔布(Penning，T.D.等，J.Med.Chem.1997，40，1347-1365)。吡唑经常通过肼与1，3-二羰基化合物或其等效物(例如α，β-乙炔酮或酯)反应制备。这些缩合反应一般产生区域异构体的混合物，这使分离和纯化过程变得复杂起来。还已使用了1，3-偶极子如重氮烷(deazoalkane)或腈亚胺(nitrilimine)与链烯烃的环化反应，但这些反应经常收率低且条件苛刻(Elguero，J.Comp.Heterocycl.Chem.1984，5,167；Elguero，J.Comp.Heterocycl.Chem.II1996，3，1-75和817-932，以及其中提及的参考文献)。因此，这些方法不适于大规模生产取代的吡唑。
因此，仍需要制备稠合吡唑化合物的方法，其中优选制备如后文定义的式(I)的吡唑区域异构体。
为此，研究了硝基烯与腙的缩合。硝基烯已用于形成其它杂环体系(Meyer，H.Justus Liebigs Ann.Chem.1981，1534-1544；Gomez-Sanchez，A.等，J.Chem.Res.(S)1985，318-319)。然而，已表明腙和无水的或在Et2O中的硝基烯之间的反应仅产生硝基-吡唑烷产物，该产物在静置时被进一步氧化，产生硝基-吡唑(Snider，B.B.等，J.Org.Chem.1979，44(2)，218-221；反应式1)。Snider和同事们指出，尽管他们研究了众多条件，但他们不能由该反应获得任何其它产物。
在随后的报告中，腙和硝基烯烃在DMF/H2O混合物中反应的确形成没有硝基取代基的吡唑(Gomez Guillen，M.；Jimenez，J.LC.Carbohydrate Res.1988，180，1-17；反应式2)。
Figure G2007800243529D00031
本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员而言显而易见。根据本文公开内容(包括概述、详述、背景、实施例和权利要求)，本领域普通技术人员将能够修改和变更各种条件和用法。本文描述的公开文件通过引用全部结合到本文中。
发明概述
相对于现有方法，本发明的合成途径的实施方案提供了简明方法，其适于容易地制备一系列结构相关的取代吡唑类似物。
在一个总体方面，本发明涉及制备下式(I)化合物或其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的方法：
Figure G2007800243529D00032
所述方法包括使下式(IV)的化合物：
Figure G2007800243529D00033
与酸在还原条件下在非碱性有机溶剂中于约室温和该溶剂的回流温度之间的温度反应，得到式(I)化合物，
其中
Ar为：
A)苯基，任选地被Ra单-、二-或三-取代，或者在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-二取代；
每个Ra都独立选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rb)Rc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rb)Rc、-SCF3、卤代、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基和四唑基；
其中Rb和Rc各自独立地为-H或-C1-6烷基；
其中Rd为-H或-C1-6烷基；
B)单环芳族烃基，所述烃基具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，具有至多一个任选地被-N＝置换的另外的碳原子，并任选地被Ra单-或二-取代；或
C)单环芳族烃基，所述烃基具有6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有1或2个被-N＝置换的碳原子，并任选地被Ra单-或二-取代；
ALK为：
i)C1-7烷基，任选地被Re取代；
其中Re选自-OH、-OC1-6烷基、-CN、-N(Rf)Rg、-C(O)N(Rf)Rg、-N(Rh)C(O)Rh、-N(Rh)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rf)Rg、氟代、-CF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
其中Rf和Rg各自独立为-H或-C1-6烷基；和
其中Rh为-H或-C1-6烷基；
ii)环烷基环，任选地被Re或C1-6烷基单-、二-或三-取代；
iii)苯基，任选地被Re单-、二-或三-取代；或
iv)-C1-2烷基-CYC；
其中CYC选自：
a)苯基或萘基，任选地被Rh单-、二-或三-取代，或者在相邻碳上被-OC1-4亚烷基O-二取代；
每个Rh独立选自-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Ri)Rj、-C(O)N(Ri)Rj、-N(Ri)C(O)Rj、-N(Ri)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ri)Rj、-SCF3、卤代、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；
其中Ri和Rj各自独立为-H或-C1-6烷基；和
b)单环芳族烃基，所述烃基具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被>O、>S、>NH或>N(C1-4烷基)置换的碳原子，具有至多一个任选地被-N＝置换的另外的碳原子，任选地被Rh单-或二-取代；
c)单环芳族烃基，所述烃基具有6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有1或2个被-N＝置换的碳原子，任选地被Rh单-或二-取代；和
d)环烷基环，具有0、1或2个未饱和键，任选地被Rh单-或二-取代；
R2为-CO2R10或未取代的或被1个或2个-OCH3取代基取代的苄基；
其中R10为甲基、乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、叔-丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基或二苯基甲基；和
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-。
制备式(I)化合物的方法，所述方法还包括：
使下式(II)的腙：
Figure G2007800243529D00061
与下式(III)的硝基烯烃：
Figure G2007800243529D00062
在氧存在下在有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(IV)的化合物，
其中R2、Ar、ALK、P1和P2如上定义。
本发明进一步涉及下式(IV)、(II)和(III)的化合物：
Figure G2007800243529D00063
其中R2、Ar、ALK、P1和P2如上定义。式(IV)、(II)和(III)的化合物可用于制备式(I)的化合物。
本发明进一步涉及制备下式(XVI)的化合物或其对映体、非对映体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐的方法：
Figure G2007800243529D00064
所述方法包括使式(XV)的化合物：
与酸在还原条件下在非碱性有机溶剂中反应，得到式(XVI)的化合物。
其中
ALK1为异丙基或环丙基；和
Ar1为4-氟苯基。
本发明还进一步涉及按照本文公开的任一种方法制备的式(I)化合物。
本发明示例了含有药学上可接受的载体和按照本文描述的任一种方法制备的式(I)化合物的药物组合物。本发明示例的药物组合物含有a)按照本文描述的任一种方法制备的式(I)化合物，和b)药学上可接受的载体。本发明示例了制备药物组合物的方法，包括将按照本文描述的任一种方法制备的式(I)化合物和药学上可接受的载体混合。
本发明示例了在有需要的受试者中治疗和预防由5-羟色胺受体(优选5HT7和/或5HT2受体)介导的疾病的方法，其中所述疾病选自睡眠障碍、抑郁症/焦虑症、广泛性焦虑症、精神分裂症、双相型障碍、精神病、强迫症、心境障碍、创伤后应激及其它应激相关性障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性功能障碍、代谢紊乱、激素失调、酒精滥用、成瘾性疾病、恶心、炎症、中枢介导性高血压、睡眠/觉醒紊乱、时差综合症、昼夜节律异常、低血压、外周血管疾病、心血管休克、肾脏疾病、胃动力异常、腹泻、痉挛性结肠、应激性肠病、局部缺血、脓毒性休克、尿失禁、其它与胃肠和血管系统有关的疾病，以及眼病，包括青光眼、视神经炎、糖尿病视网膜病、视网膜水肿和年龄相关性黄斑变性，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的任一种式(I)化合物或含有如上所述的式(I)化合物的药物组合物。
发明详述
参考以下描述，包括以下的术语汇编和结尾的实施例，可更完整地理解本发明。为简明起见，在本说明书中提及的出版物(包括专利)的公开内容通过引用结合到本文中。
本文使用的术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的、非限制性的意义在本文使用。
除非另有说明，否则本文使用的术语“卤素”应指氯、溴、氟和碘。
本文使用的术语“烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，都包括特定数目的碳原子的直链和分支烷基链。例如，烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(iPr)、丁基(Bu)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“亚烷基”指由本文定义的烷基形成的双基取代基，其中双基通过除去两个氢原子形成。
除非另有说明，否则本文使用的术语“环烷基”代表由饱和碳原子组成的稳定的3-8元单环结构。适宜的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文使用的术语“酸”代表pH低于约3的质子酸，包括但不限于TFA、HCl和H2SO4。
本文使用的术语“还原条件”代表：
1)还原剂(例如Et3SiH、NaB(OAc)3H、NaCNBH3等)，或
2)氢供体(例如H2、环已烯、甲酸铵、甲酸等)和催化剂(例如碳载钯(Pd/C)、钯黑(Pd-黑)、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍、钌黑等)。
本文使用的术语“非碱性有机溶剂”指pH低于或等于7的有机溶剂。
本文使用的术语“区域异构体过量”指以不等量产生区域异构产物。如常规所使用的，区域异构体过量在本文指在反应中产生的区域异构体差异(F(a)-F(b))，其中F(a)表示第一种区域异构体(a)的摩尔分数(或质量分数)，F(b)表示任一种其它的区域异构体(b)的摩尔分数(或质量分数)，且F(a)+F(b)＝1。当以百分数给出时，对映体过量为100·|F(a)-F(b)|。
以下的缩写或首字母缩写词在整个说明书中使用，如下定义：
 
缩写或首字母缩写词 化学名
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基
Cbz 苄氧基羰基
DCM 二氯甲烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
Et3N 三乙胺
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
Et3SiH 三乙基硅烷
HPLC 高效液相层析
iPr2NEt N，N-二异丙基乙胺
MTBE 甲基叔丁基醚
Ph 苯基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
需要理解的是，本文提到的一些化合物呈手性和/或具有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包括具备表征本发明化合物活性的所有此类旋光异构体，包括非对映体和外消旋混合物、阻转异构体和几何异构体及其混合物。此外，本文提到的某些化合物可以溶剂化以及未溶剂化形式存在。需要理解的是，本发明包括具备表征本发明化合物活性的所有此类溶剂化和非溶剂化形式。
经过修饰以便可用一些分析技术检测的本发明化合物也在本发明范围之内。可将本发明化合物用放射性元素如125I、18F、11C、64Cu等标记，用于成像或对患者进行放射性治疗。此类化合物的实例是同位素标记的化合物，如18F同位素标记的化合物，所述化合物可用作检测和/或成像技术(如正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT))中的探针(probe)。优选地，可将18F或11C标记的本发明化合物用作PET分子探针，以研究5-羟色胺介导的疾病。此类化合物的另一个实例是同位素标记的化合物，如氘和/或氚标记的化合物，可用于反应动力学研究。可用常规化学使本文描述的化合物与适当的官能化放射性试剂反应，得到放射标记的化合物。
当提及本文所给出的任何式时，从具体变量的可能类型清单中选择的具体部分，无意于对它处出现的变量进行相同类型的选择限定。换句话说，除非另有说明，在变量出现1次以上时，特定清单的类型选择与该式中它处的同一变量的类型选择无关。
对于式(I)、(II)、(III)、(IV)和(VI)的化合物，特别提到以下的优选实施方案。
优选地，任选取代的Ar选自：苯基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。更优选地，任选取代的Ar选自苯基、呋喃-3-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基。
在其它优选的实施方案中，Ar选自苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔-丁基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-乙酰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-硝基苯基、3-氟-4-氯苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-氟-3-甲基苯基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基和4-四唑基苯基。在进一步优选的实施方案中，Ar为任选地被卤代取代的苯基。在又进一步优选的实施方案中，Ar为4-氟苯基。
优选地，任选取代的ALK选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、-CH2-CYC和-CH2CH2-CYC。
在进一步优选的实施方案中，ALK选自甲基、三氟乙基、甲氧基羰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、乙基、丙基、3-甲氧基羰基丙基、3-羧基丙基、丁基、叔丁基、4-羟基丁基、4-甲氧基羰基丁基、4-羧基丁基、戊基、5-羟基戊基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2-乙基丁基、异丙基、丁-3-烯基、异丁基、3-甲基丁基、2-二甲基氨基乙基、2-氰乙基、环丙基、环丁基、环戊基、3，3-二甲基环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基、苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、2-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-氯苯基、-CH2-CYC和-CH2CH2-CYC，其中任选地取代的CYC选自苯基、萘基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在又进一步优选的实施方案中，ALK为异丙基或环戊基。
在另外的优选实施方案中，任选地取代的CYC选自苯基、吡啶基和环己基、噻吩-2-基和呋喃-2-基。
在进一步优选的实施方案中，CYC选自苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟-甲基苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、2-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4或5-基、5-羧基乙基-呋喃-2-基、萘-1-基和环己基。
在优选的实施方案中，R2为叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)。
在优选的实施方案中，P1和P2均为甲基，或者一起形成-(CH2)2-。
在优选的实施方案中，式(I)的化合物选自：
3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-环己基-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲酯；
5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸；
5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊-1-醇；
4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸甲酯；
4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸；
4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁-1-醇；
3-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-环己基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-呋喃-2-甲酸乙酯；
3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-莫；
2-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(3，4-双-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-2-氟-苯酚；
4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-3-甲基-苯酚；
2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-苯酚；
2，3-联苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(3-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(3-氟-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-苯基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氟-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(3-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-苯基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(4-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-乙基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；
2-异丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-叔-丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-叔-丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(3-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-(4-氟-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-(3，3-二甲基-环戊基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；
3-(3-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-叔-丁基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-叔-丁基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环戊基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-叔-丁基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-叔-丁基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-间-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-邻-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(3，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-苄基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-异丙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(2-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
1-[4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-乙酮；
2-异丙基-3-(4-硝基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-(4-乙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；
2-乙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-邻-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
[4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-二甲基-胺；
3-(4′-氯-联苯基-4-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4′-氯-联苯基-4-基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丁基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈
2-环丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丙基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-环丙基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-环丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；
2-仲-丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-仲-丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-仲-丁基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
2-仲-丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯甲酰胺；
2-异丙基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丙腈；
3-(4-氯-苯基)-2-环庚基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
3-(4-氯-苯基)-2-环辛基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；和
3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-环己基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；
及其药学上可接受的盐。
在进一步优选的实施方案中，式(I)的化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁或2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁或者其药学上可接受的盐。
在优选的实施方案中，式(IV)的化合物为{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸苄酯或{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸苄酯。
在优选的实施方案中，式(II)的化合物为[3-(ALK-亚肼基)-丙基]-氨基甲酸苄酯，其中ALK如上定义。在进一步优选的实施方案中，式(II)的化合物为[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-氨基甲酸苄酯或[3-(环戊基-亚肼基)-丙基]-氨基甲酸苄酯。
优选地，式(III)的化合物为2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环。
现在参照以下的说明性合成流程和具体实施例描述本发明的方法。技术人员会认识到，为获得本文的多种化合物，可适宜地选择起始材料，以便通过反应流程(视情况有或没有保护)实施最终需要的取代，产生所需产物。或者，可能必需或需要在最终需要的取代基位置使用可实施反应流程的适宜基团，或者视情况用需要的取代基置换。适宜的起始材料可以商购获得，或者通过本领域技术人员已知的方法合成。除非另有说明，否则变量依据式(I)的如上定义。
流程A
Figure G2007800243529D00181
制备本发明的式(I)化合物的方法包括使式(IV)的化合物与酸在还原条件下在非碱性有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，得到式(I)的化合物，如在流程A中所示。
优选的条件包括其中在同一反应步骤中进行R2保护基去保护、P1和P2去保护、环化和还原的条件。优选地，式(IV)的化合物与酸(例如TFA、HCl、H2SO4等)和i)还原剂(例如Et3SiH、NaB(OAc)3H、NaCNBH3等)或ii)氢供体(例如H2、环已烯、甲酸铵、甲酸等)和催化剂(例如碳载钯(Pd/C)、钯黑(Pd-黑)、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍、钌黑等)在非碱性有机溶剂中反应，形成式(I)的化合物。非碱性有机溶剂的实例包括醇溶剂(例如叔戊醇、异丙醇、乙醇、甲醇等)、醚性溶剂(例如THF、MTBE等)、芳族溶剂(例如甲苯等)、酸性溶剂(例如AcOH、TFA等)、水、EtOAc等，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，酸为浓度低于6M的HCl。在更进一步优选的实施方案中，酸为TFA，还原剂为Et3SiH，非碱性有机溶剂为TFA。在其它优选的实施方案中，酸为3M HCl，氢供体为H2，催化剂为Pd/C，非碱性有机溶剂为叔戊醇。
制备式(I)化合物的方法还包括以下方法：其中在第一步中在酸存在下进行P1和P2的除去和环化，并在随后的步骤中使用还原条件。因此，制备式(I)化合物的方法包括使下式(VI)的化合物：
Figure G2007800243529D00191
其中R11为H或Cbz；Ar和ALK如前定义，与i)还原剂或NaBH4，或ii)氢供体和催化剂；在非碱性有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(I)的化合物。在优选的实施方案中，氢供体为H2，催化剂为Pd/C，非碱性有机溶剂为异丙醇。在进一步优选的实施方案中，还原剂为Et3SiH，非碱性有机溶剂为TFA。在优选的实施方案中，式(VI)的化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸苄酯。
所述方法还包括使式(IV)的化合物与酸在非碱性溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(VI)的化合物。在优选的实施方案中，酸为TFA，非碱性有机溶剂为水。非碱性有机溶剂在第一步和随后的步骤中可以相同或不同。
本发明进一步涉及式(VI)的化合物，其可用于制备式(I)的化合物。
流程B
Figure G2007800243529D00201
制备式(I)的化合物的方法进一步包括使式(II)的腙与式(III)的硝基烯烃在有机溶剂中在氧存在下于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(IV)的化合物，如在流程B中所示。优选地，就式(IVa)化合物而言，以至少约90％的区域异构体过量形成式(IV)的化合物：
Figure G2007800243529D00202
更优选地，以至少约95％的区域异构体过量形成式(IV)的化合物。有机溶剂的实例包括醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醇/水混合物(例如甲醇/水、乙醇/水等)、叔胺溶剂(例如Et3N、iPr2NEt、N-甲基吗啉等)、AcOH、DCM、THF、DMF、吡啶等，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，有机溶剂为Et3N、THF或吡啶。在更进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇、THF或DMF，还包含Et3N或吡啶的至少约1种等效物。在又进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇、THF或DMF，还包含Et3N的至少约4种等效物。
制备式(I)化合物的方法还包括在选自叔胺碱、吡啶和非碱性有机溶剂并还包含至少一当量的叔胺碱的溶剂中，于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度，将式(X)的醛和式(XI)的肼混合，形成式(II)的化合物，如在流程B中所示。非碱性有机溶剂可以与流程A中的相同或不同。在优选的实施方案中，叔胺碱为Et3N、iPr2NEt或N-甲基吗啉。在其它优选的实施方案中，非碱性有机溶剂为醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醇/水混合物(例如乙醇/水)或极性溶剂(例如THF或DMF)，或其混合物。
任选地在单个反应容器中完成式(X)化合物向式(IV)化合物的转变。因此，制备式(I)化合物的方法包括：1)在选自叔胺碱、吡啶和非碱性有机溶剂并还含有至少一当量的叔胺碱的溶剂中，将式(X)的醛与式(XI)的肼混合，形成有机混合物；和2)向有机混合物加入式(III)的硝基烯烃，形成式(IV)的化合物。在优选的实施方案中，叔胺碱为Et3N、iPr2NEt或N-甲基吗啉。在其它优选的实施方案中，非碱性有机溶剂为醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醇/水混合物(例如乙醇/水)或极性溶剂(例如THF或DMF)，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇或DMF，还含有至少一当量的Et3N。在更进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇或DMF，还含有Et3N的至少4种等效物。
流程C
Figure G2007800243529D00211
制备式(I)化合物的方法还包括使式(XII)的硝基链烷与醛Ar-CHO在胺碱存在下于芳族有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(III)的硝基烯烃，如在流程C中所示。在优选的实施方案中，胺碱为Et3N、iPr2NEt、吡啶、吗啉、吡咯烷或哌啶，或者其混合物。在进一步优选的实施方案中，芳族有机溶剂为甲苯、苯或二甲苯或其混合物。在更进一步优选的实施方案中，用Dean-Stark分水器由反应中除去水。在其它优选的实施方案中，胺碱为哌啶，芳族有机溶剂为甲苯。
流程D
Figure G2007800243529D00221
如在流程D中所示，任选地，通过例如在国际专利申请公开号WO2005040169(参见例如流程3和实施例208、259、260、269-272、287、289-291、302)中所述的烷基化或还原胺化方案，将式(I)的化合物加工为式(XIII)的化合物，其中R1为-C1-7烷基或-C1-3烷基-苯基。这些化合物为5-羟色胺受体的调节剂，可用于治疗或预防由5-羟色胺受体(尤其是5HT7和/或5HT2受体亚型)介导的疾病和病症的方法。所述化合物公开于国际专利申请公开号WO2005040169(参见例如流程3和实施例208、259、260、269-272、287、289-291、302)。本发明的方法因此还包括使式(I)的化合物与式(XIIa)的化合物或式(XIIb)的化合物反应，其中X为适宜的离去基团，例如Cl、Br、I、对-甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基等，以得到式(XIII)的化合物。在优选的实施方案中，R1为甲基、乙基、异丙基、苄基、苯乙基或苯丙基。在优选的实施方案中，式(XIII)的化合物选自：6-甲基-2，3-联苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-(3-苯基-丙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；和2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。
流程E
Figure G2007800243529D00231
制备本发明的式(XVI)化合物的方法包括使式(XV)的化合物与酸在还原条件下在非碱性有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，得到式(XVI)的化合物，如在流程E中所示，其中ALK1和Ar1如对以上的式(XVI)和(XV)一样限定。
优选的条件包括其中在同一反应步骤中进行Cbz基团去保护、二氧戊环基去保护、环化和还原的条件。优选地，式(XV)的化合物与酸(例如TFA、HCl、H2SO4等)和i)还原剂(例如Et3SiH、NaB(OAc)3H、NaCNBH3等)或ii)氢供体(例如H2、环已烯、甲酸铵、甲酸等)和催化剂(例如碳载钯(Pd/C)、钯黑(Pd-黑)、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍、钌黑等)在非碱性有机溶剂中反应，形成式(XVI)的化合物。非碱性有机溶剂的实例包括醇溶剂(例如叔戊醇、异丙醇、乙醇、甲醇等)、醚性溶剂(例如THF、MTBE等)、芳族溶剂(例如甲苯等)、酸性溶剂(例如AcOH、TFA等)、水、EtOAc等，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，酸为浓度低于6M的HCl。在更进一步优选的实施方案中，酸为TFA，还原剂为Et3SiH，非碱性有机溶剂为TFA。在其它优选的实施方案中，酸为3M HCl，氢供体为H2，催化剂为Pd/C，非碱性有机溶剂为叔戊醇。
制备式(XVI)化合物的方法还包括以下方法：其中在第一步中在酸存在下进行二氧戊环的除去和环化，并在随后的步骤中使用还原条件。因此，制备式(XVI)化合物的方法包括使下式(XVII)的化合物：
Figure G2007800243529D00241
其中Ar和ALK如前定义，与i)还原剂或NaBH4，或ii)氢供体和催化剂；在非碱性有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(XVI)的化合物。在优选的实施方案中，氢供体为H2，催化剂为Pd/C，非碱性有机溶剂为异丙醇。在进一步优选的实施方案中，还原剂为Et3SiH，非碱性有机溶剂为TFA。在优选的实施方案中，式(XVII)的化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-甲酸苄酯。
所述方法还包括使式(XV)的化合物与酸在非碱性溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(XVII)的化合物。在优选的实施方案中，所述酸为TFA，非碱性有机溶剂为水。在本发明的方法中，非碱性有机溶剂在第一步和随后的步骤中可以相同或不同。
本发明进一步涉及式(XVII)的化合物，其可用于制备式(XVI)的化合物。
流程F
Figure G2007800243529D00242
制备式(XVI)的化合物的方法进一步包括使式(XXI)的腙与式(XXII)的硝基烯烃在有机溶剂中在氧存在下于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(XV)的化合物，如在流程F中所示。优选地，以至少约90％的区域异构体过量形成式(XV)的化合物；更优选以至少约95％的区域异构体过量形成式(XV)的化合物。有机溶剂的实例包括醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醇/水混合物(例如甲醇/水、乙醇/水等)、叔胺溶剂(例如Et3N、iPr2NEt、N-甲基吗啉等)、AcOH、DCM、THF、DMF、吡啶等，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，有机溶剂为Et3N、THF或吡啶。在更进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇、THF或DMF，还包含Et3N或吡啶的至少约1种等效物。在又进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇、THF或DMF，还包含Et3N的至少约4种等效物。
制备式(XVI)化合物的方法还包括在选自叔胺碱、吡啶和非碱性有机溶剂并还包含至少一当量的叔胺碱的溶剂中，于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度，将式(XVIII)的醛和式(XIX)的肼混合，形成式(XXI)的化合物，如在流程F中所示。非碱性有机溶剂可以与流程E中的相同或不同。在优选的实施方案中，叔胺碱为Et3N、iPr2NEt或N-甲基吗啉。在优选的实施方案中，叔胺碱为Et3N、iPr2NEt或N-甲基吗啉。在其它优选的实施方案中，非碱性有机溶剂为醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醇/水混合物(例如乙醇/水)或极性溶剂(例如THF或DMF)，或其混合物。
任选地在单个反应容器中完成式(XVIII)化合物向式(XVI)化合物的转变。因此，制备式(XVI)化合物的方法包括：1)在选自叔胺碱、吡啶和非碱性有机溶剂并还含有至少一当量的叔胺碱的溶剂中，将式(XVIII)的醛与式(XIX)的肼混合，形成有机混合物；和2)向有机混合物加入式(XXII)的硝基烯烃，形成式(XV)的化合物。在优选的实施方案中，叔胺碱为Et3N、iPr2NEt或N-甲基吗啉。在其它优选的实施方案中，非碱性有机溶剂为醇溶剂(例如甲醇、乙醇或异丙醇)、醇/水混合物(例如乙醇/水)或极性溶剂(例如THF或DMF)，或其混合物。在进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇或DMF，还含有至少一当量的Et3N。在更进一步优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇或DMF，还含有Et3N的至少4种等效物。
流程G
Figure G2007800243529D00261
制备式(XVI)化合物的方法还包括使式(XXIII)的硝基链烷与醛Ar1-CHO在胺碱存在下于芳族有机溶剂中于约室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(XXII)的硝基烯烃，如在流程G中所示。在优选的实施方案中，胺碱为Et3N、iPr2NEt、吡啶、吗啉、吡咯烷或哌啶或其混合物。在进一步优选的实施方案中，芳族有机溶剂为甲苯、苯或二甲苯或其混合物。在更进一步优选的实施方案中，用Dean-Stark分水器由反应中除去水。在其它优选的实施方案中，胺碱为哌啶，芳族有机溶剂为甲苯。
流程H
Figure G2007800243529D00262
如在流程H中所示，任选地，通过例如在国际专利申请公开号WO2005040169(参见例如流程3和实施例208、259、260、269-272、287、289-291、302)中所述的烷基化或还原胺化方案，将式(XVI)的化合物加工为式(XXIV)的化合物，其中R5为-C1-7烷基或-C1-3烷基-苯基。因此，本发明的方法还包括使式(XVI)的化合物与式(XXV)的化合物或式(XXVI)的化合物反应，其中X为适宜的离去基团，例如Cl、Br、I、对-甲苯磺酰基氧基、甲磺酰基氧基等，以得到式(XXIV)的化合物。在优选的实施方案中，R5为甲基、乙基、异丙基、苄基、苯乙基和苯丙基。在进一步优选的实施方案中，式(XXIV)的化合物选自：3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-(3-苯基-丙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；和2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。
使用本领域技术人员已知的方法将式(I)的化合物转变为其相应的盐。例如，用TFA、HCl或柠檬酸在诸如甲醇的溶剂中处理式(I)的胺，得到相应的盐形式。
按照本发明方法制备的化合物可通过对映体、非对映体或区域特异性合成或通过拆分作为单个对映体、非对映体或区域异构体获得。按照本发明方法制备的化合物还可以作为对映体的外消旋的(1:1)或非外消旋的(非1:1)混合物获得，或者作为非对映体、区域异构体或阻转异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋的和非外消旋的混合物的情况下，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法分离单个对映体，所述方法例如为手性色谱、重结晶、非对映体盐形成、衍生化为非对映体加合物、生物转化或酶促转化。在获得区域异构体、非对映体或阻转异构体混合物的情况下，可以使用常规方法如色谱或结晶分离单个异构体。
提供以下的实施例是为了进一步阐述本发明各个方面和多个优选实施方案。
实施例
为了获得以下实施例中描述的化合物和相应的分析数据，依照以下的实验和分析方法，除非另有说明。
除非另有说明，否则于室温(rt)磁力搅拌反应混合物。在溶液为“干燥的”情况下，它们一般经诸如Na2SO4或MgSO4的干燥剂干燥。在混合物、溶液和提取物为“浓缩的”情况下，它们通常在减压下于旋转蒸发器上浓缩。
薄层层析用Merck硅胶60F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm×10.0cm 250μm预涂布硅胶板进行。制备薄层层析用EM Science硅胶60F254 20cm×20cm 0.5mm预涂布板进行，浓缩区为20cm×4cm。
除非另有说明，正相快速柱层析(FCC)在硅胶(SiO2)上进行，用EtOAc/己烷洗脱。
反相HPLC在配有Agilent 
Figure G2007800243529D00281
 Eclipse XDP-C8(5μm，4.6×150mm)柱的Hewlett Packard HPLC Series 1100上进行。检测于λ＝220和254nm进行。梯度为8.0分钟内1-99％乙腈/水(0.05％ TFA)，流速1mL/分钟。
除非另有说明，质谱(MS)用正模式的电喷雾电离(ESI)在Agilent系列1100MSD上获得。理论(calcd.)质量对应于精确的质量。
核磁共振(NMR)谱在Bruker DPX型波谱仪上进行。以下是1HNMR数据的格式：四甲基甲硅烷参照物低场的化学位移ppm(多重性，偶合常数J(Hz)，积分)。
化学名使用ChemDraw 6.0.2版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)产生。
实施例1：(3-氧代-丙基)-甲酸苄酯
Figure G2007800243529D00282
用二乙酸碘苯PhI(OAc)2(170g，528mmol)分三份处理(3-羟基-丙基)-甲酸苄酯(100g，478mmol)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO；7.5g，48mmol)的DCM(1L)溶液。于室温18小时后，用饱和NaHCO3水溶液(satd.aq.)缓慢猝灭混合物。分离有机层，用饱和NaCl(500mL)水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残留物通过FCC纯化，得到固体，该固体在1:1 Et2O/己烷中搅拌2小时。通过过滤收集固体。合并反复操作的产物，得到为白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.81(s，1H)，7.36-7.31(m，5H)，5.14(宽的单峰，1H)，5.08(s，2H)，3.49(q，J＝6.0，2H)，2.75(t，J＝5.7，2H)。
实施例2：2-(2-硝基-乙基)-[1，3]二氧戊环
Figure G2007800243529D00291
步骤A.3-硝基-丙醛。如Griesser，H.等，Org.Synth.2000，77，236-243所述制备标题化合物。
步骤B.在配有Dean-Stark分水器和回流冷凝器的烧瓶中，用乙二醇(83g，1.34mol)和对甲苯磺酸一水合物(5.0g，26mmol)处理3-硝基-丙醛(138g，1.34mol)的甲苯(1L)溶液。加热回流混合物，向空气敞开达4小时，然后冷却至室温。通过纸过滤除去黑色残留物。滤过物用饱和NaHCO3(250mL)水溶液和盐水(3×100mL)洗涤。加入活性炭和MgSO4，搅拌获得的悬浮液1小时。过滤并浓缩滤过液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.03(t，J＝3.6，1H)，4.50(t，J＝6.8，2H)，4.05-3.90(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，2.44(td，J＝6.8，3.6，2H)。
实施例3：(Z)-2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环
Figure G2007800243529D00292
在配有Dean-Stark分水器和回流冷凝器的烧瓶中，用4-氟苯醛(124g，1.0mol)继之以哌啶(15mL，0.15mol)处理2-(2-硝基-乙基)-[1，3]二氧戊环(162.5g，1.1mol)的甲苯(1.2L)溶液。在N2下将溶液加热回流16小时，然后冷却至室温，用水(2×300mL)和饱和NaCl水溶液(2×300mL)洗涤。加入活性炭和MgSO4，搅拌悬浮液1小时。过滤并浓缩滤过液，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.15(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，5.23(t，J＝4.5，1H)，4.10-3.80(m，4H)，3.26(d，J＝4.5，2H)。通过核欧沃豪斯效应(NOE)研究(Stott等，J.Magn.Reson.1997，125，302-324)证实(Z)-烯烃几何学，混合时间0.8秒。在选择性颠倒8.15ppm的质子时，于3.25ppm和7.65ppm观察到NOE。
实施例4：[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯
Figure G2007800243529D00301
在20分钟内向异丙基盐酸肼(92.4g，0.84mol)和(3-氧代-丙基)-甲酸苄酯(173g，0.84mol)的异丙醇(1.7L)的搅拌溶液加入Et3N(140mL，1.0mol)。将产生的淤浆加热回流3小时，然后冷却至室温，并浓缩。将残留物分配在EtOAc(700mL)和水(700mL)之间。有机层用水(3×500mL)、饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。粗产物无需纯化即可用于下一步反应。MS(ESI)：C14H21N3O2的精确理论质量：263.16；实际的m/z：264.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.25(m，5H)，7.02(t，J＝4.5，1H)，5.10(宽的单峰，1H)，5.09(s，2H)，3.45-3.34(m，3H)，2.40-2.34(m，2H)，1.11(d，J＝6.4，6H)。
实施例5：{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H- 吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯
Figure G2007800243529D00302
在20分钟内向[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(216g，0.82mol)的Et3N(1L)溶液加入2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(173g，0.68mol)。于室温搅拌混合物，对空气敞开达2天(d)。浓缩混合物，用水(500mL)稀释，用EtOAc(1.2L)萃取。用水(3×500mL)和饱和NaCl水溶液(500mL)洗涤有机层，并干燥(MgSO4)，通过短SiO2垫(约200g)过滤。浓缩滤过液，得到橙色的粘性油(330g)。在真空下干燥油2天，得到橙色固体。将固体在Et2O(350mL)中调成浆，并与己烷(600mL)一起研磨。将混合物于室温搅拌30分钟，通过过滤收集固体，并于40℃在真空烘箱中干燥，得到标题化合物。MS(ESI)：C26H30FN3O4的精确理论质量：467.22；m/z实际值：468.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.35-7.25(m，7H)，7.18-7.10(m，2H)，5.82(s，1H)，5.09(s，2H)，4.75(t，J＝4.8，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.85-3.79(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.58(q，J＝6.1，2H)，2.85(t，J＝6.1，2H)，2.59(d，J＝4.8，2H)，1.35(d，J＝6.6，6H)。
替代方法1
将[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(60.0mg，0.228mmol)和2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(54.0mg，0.213mmol)的THF(2mL)溶液于室温搅拌3天。用额外的[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(1.4当量)处理混合物，并于60℃搅拌18小时。加入另外的[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(2.1当量)，于60℃搅拌混合物18小时。将混合物浓缩为油状物，残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。
替代方法2
将[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(1.0mg，3.8mmol)、2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(0.96mg，3.8mmol)和Et3N(1.53g，15.2mmol)的THF(40mL)溶液于60℃搅拌3天。将混合物冷却至室温，浓缩，残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。
替代方法3
将[3-(异丙基-亚肼基)-丙基]-甲酸苄酯(0.5g，1.9mmol)和2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(0.48g，1.9mmol)的吡啶(20mL)溶液于室温搅拌2天。将混合物冷却至室温，浓缩，残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。
实施例6：{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H- 吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯。(一步法)
Figure G2007800243529D00321
于60℃加热异丙基盐酸肼(1.07g，9.7mmol)和(3-氧代-丙基)-甲酸苄酯(2.0g，9.7mmol)的Et3N(20mL)溶液。1小时后，加入2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(2.2g，8.7mmol)。于60℃16小时后，将混合物冷却至室温，并浓缩。残留物分配在EtOAc和水之间。分离有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC纯化得到标题化合物。
替代方法1
将异丙基盐酸肼(0.53g，4.8mmol)、(3-氧代-丙基)-甲酸苄酯(1.0g，4.8mmol)和Et3N(1.94g，192mmol)的DMF(20mL)溶液于室温搅拌18小时。用2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(1.02g，3.95mmol)处理该溶液，并于60℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC纯化得到标题化合物。
替代程序2
将异丙基盐酸肼(1.06g，9.6mmol)、(3-氧代-丙基)-甲酸苄酯(2.0g，9.6mmol)和Et3N(3.9g，38.4mmol)的异丙醇(30mL)溶液加热回流。3小时后，用2-[3-(4-氟-苯基)-2-硝基-烯丙基]-[1，3]二氧戊环(2.2g，8.7mmol)处理该溶液，并于60℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残留物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过FCC纯化得到标题化合物。
Figure G2007800243529D00331
实施例7：3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 苄酯
将{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯(0.5g，1.1mmol)在TFA(10mL)和水(2mL)中的溶液加热回流2小时。浓缩混合物，残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。HPLC：RT＝11.00分钟。MS(ESI)：C24H24FN3O2的理论质量：405.19；m/z实际值：406.3[M+H]+。
实施例8：3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁.
Figure G2007800243529D00332
向2.2L的Parr氢化烧瓶加入{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯(90.0g，0.193mol)、叔-戊醇(910mL)和3N HCl(190mL，0.570mol)。向烧瓶装入N2(g)，并加入10％ Pd/C(22.2g)。于40psi和45℃氢化反应混合物18小时。混合物通过酸处理的低金属滤纸过滤。将滤过液浓缩为油状物，用水(500mL)稀释，并用EtOAc(3×250mL)洗涤。将水性混合物冷却至0℃，通过加入KOH颗粒碱化至pH 13-14。用EtOAc(3×250mL)萃取水性溶液。合并的有机层通过酸处理的滤纸过滤。干燥(Na2SO4)滤过液，并浓缩，得到标题化合物。MS(ESI)：C16H20FN3的确切理论质量：273.16；m/z实际值：274.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25-7.20(m，2H)，7.18-7.13(t，J＝8.6，2H)，4.28-4.21(七重峰，J＝6.6，1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.94-2.88(m，4H)，2.46(t，J＝5.2，2H)，1.40(d，J＝6.6，6H).
替代方法1
用Et3SiH(2.5mL，21mmol)处理{2-[4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯(1.0g，2.1mmol)的TFA(10mL)溶液。于50℃16小时后，浓缩该溶液，残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。
替代方法2
于室温使3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7，8-二氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸苄酯(0.2g，0.49mmol)和10％ Pd/C(20mg)在异丙醇(20mL)中的混合物经受H2(45psi)达16小时。过滤混合物，浓缩滤过液。残留物通过FCC纯化，得到标题化合物。
实施例9：3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁柠 檬酸盐
Figure G2007800243529D00341
用柠檬酸(123.7g，0.644mol)的甲醇(500mL)溶液处理3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(160.0g，0.585mol)的甲醇(1.2L)溶液。于室温搅拌该溶液18小时，然后用EtOAc(1L)稀释，再搅拌24小时。过滤获得的沉淀，用4:1 EtOAc/甲醇洗涤，并干燥，得到第一批标题化合物。浓缩滤过液，并用3N KOH碱化至pH 13-14。用EtOAc(3×200mL)萃取水性溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机层，并浓缩，回收52g标题化合物的游离碱。用甲醇(300mL)稀释游离碱，并用柠檬酸(21.5g，0.112mol)处理。搅拌混合物18小时，浓缩至约150mL，用EtOAc(300mL)稀释，并搅拌24小时。获得的沉淀通过过滤收集，用4:1 EtOAc/甲醇洗涤，并干燥，得到第二批标题化合物。熔点164-166℃。1H NMR(400MHz，D2O)：7.26-7.23(m，2H)，7.18-7.14(t，J＝8.9，2H)，4.29-4.24(m，1H)，3.31-3.29(t，J＝5.3，2H)，3.18-3.16(t，J＝5.3，2H)，3.03-3.01(t，J＝5.6，2H)，2.75(d，J＝15.5，2H)，2.64(d，J＝15.5，2H)，2.65-2.63(m，2H)，1.21(d，J＝6.7，6H)。C22H28FN3O7的理论分析值：C，56.77；H，6.06；N，9.03。实际值：C，56.59；H，6.42；N，9.04。
实施例10：{2-[1-环戊基-4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1H- 吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯
以类似于实施例1-5中所述的方式制备标题化合物，以环戊基肼代替实施例4中的异丙基肼。MS(ESI)：C28H32FN3O4的精确理论质量：493.24；m/z实际值：494.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.26(m，7H)，7.20-7.10(m，2H)，5.92(s，1H)，5.11(s，2H)，4.76(t，J＝5.2，1H)，4.30(七重峰，J＝7.6，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.58(q，J＝5.6，2H)，2.85(t，J＝6.0，2H)，2.60(d，J＝4.8，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.95-1.80(m，4H)，1.60-1.45(m，2H)。
实施例11：2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁
Figure G2007800243529D00361
以类似于实施例8中所述方式由{2-[1-环戊基-4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-甲酸苄酯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H22FN3的精确理论质量：299.18；m/z实际值：300.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.40-7.30(m，4H)，4.35(五重峰，J＝7.6，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.90-2.76(m，4H)，2.46-2.40(m，2H)，1.96-1.70(m，6H)，1.56-1.46(m，2H)。
尽管已参考实施例描述了本发明，但需要理解的是，本发明并不-局限于先前的详述。

Claims (26)

1.一种制备下式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法： 
Figure FSB0000115397530000011
所述方法包括使下式(IV)的化合物： 
与酸在还原条件下在非碱性有机溶剂中于室温和该溶剂的回流温度之间的温度反应，其中所述酸是pH值小于3的质子酸，其中所述还原条件为1)选自Et3SiH、NaB(OAc)3H或NaCNBH3的还原剂或2)选自H2、环己烯、甲酸铵或甲酸的氢供体以及选自碳载钯(Pd／C)。钯黑(Pd-黑)、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍或钌黑的催化剂，所述反应产生式(I)的化合物， 
其中 
Ar为： 
苯基，任选被卤素取代； 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环； 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；和 
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-。 
2.权利要求1的方法，其中Ar为4-氟苯基。 
3.权利要求1的方法，其中ALK为异丙基或环戊基。 
4.权利要求1的方法，其中P1和P2均为甲基，或者一起形成-(CH2)2-。 
5.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物选自： 
(1).3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(2).3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(3).3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(4).2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(5).3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(6).3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(7).2-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(8).3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(9).2-环戊基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(10).3-(4-氯-苯基)-2-环戊基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(11).2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(12).2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(13).2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(14).2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(15).2-异丙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(16).3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(17).2-乙基-3-苯基-2,4,5，6，7，8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(18).2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(19).3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(20).2-叔-丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(21).2-叔-丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(22).3-(3-氯-苯基)-2-环戊基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(23).2-环己基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(24).2-环己基-3-(3，4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂·薁； 
(25).3-(3-氯-苯基)-2-环己基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(26).2-环戊基-3-(3,4-二氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(27).3-(4-氯-苯基)-2-环丁基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(28).3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环戊基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(29).3-(3，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(30).3-(2-氯-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(31).3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(32).2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2,4,5,6，7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(33).3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(34).2-环丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(35).2-环丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(36).2-环丙基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(37).2-环丙基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(38).2-仲-丁基-3-苯基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(39).2-仲-丁基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(40).3-(4-氯-苯基)-2-环庚基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
(41).3-(4-氯-苯基)-2-环辛基-2,4,5,6,7,8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁； 
及其药学上可接受的盐。 
6.权利要求1的方法，其中式(I)的化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2,4,5,6,7,8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁或2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2,4,5，6，7，8-六氢-1,2,6-三氮杂-薁或者其药学上可接受的盐。 
7.权利要求1的方法，其中所述酸选自TFA、HCl或H2SO4。 
8.权利要求1的方法，其中所述还原条件为选自Et3SiH、NaB(OAc)3H或NaCNBH3的还原剂。 
9.权利要求1的方法，其中所述还原条件为选自H2、环己烯、甲酸铵或甲酸的氢供体，以及选自碳载钯、钯黑、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍或钌黑的催化剂。 
10.权利要求1的方法，其中所述非碱性有机溶剂选自叔-戊醇、异丙醇、乙醇、甲醇、THF、MTBE、甲苯、AcOH、TFA、水或EtOAc 或它们的混合物。 
11.权利要求7的方法，其中所述酸为浓度低于6M的HCl。 
12.权利要求7的方法，其中所述酸为TFA，所述还原剂为Et3SiH，所述非碱性有机溶剂为TFA。 
13.权利要求9的方法，其中所述酸为3M HCl，所述氢供体为H2，所述催化剂为Pd／C，所述非碱性有机溶剂为叔-戊醇。 
14.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法： 
Figure FSB0000115397530000041
包括使下式(VI)的化合物： 
与还原剂、或氢供体和催化剂在非碱性有机溶剂中于室温和该溶剂的回流温度之间的温度反应，其中所述氢供体选自H2、环己烯、甲酸铵或甲酸，所述催化剂选自碳载钯(Pd／C)、钯黑(Pd-黑)、Pd(OH)2、碳载铂、兰尼镍或钌黑，所述反应产生式(I)的化合物， 
其中 
Ar为： 
苯基，任选被卤素取代； 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环； 
R11为H或苄氧基羰基。 
15.权利要求14的方法，其中所述氢供体为H2，所述催化剂为 Pd／C，所述非碱性有机溶剂为异丙醇。 
16.权利要求14的方法，其中所述还原剂为Et3SiH，所述非碱性有机溶剂为TFA。 
17.权利要求14的方法，其中所述还原剂为NaBH4。 
18.权利要求14的方法，其中式(VI)的化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7,8-二氢-2H-1,2,6-三氮杂-薁-6-甲酸苄酯。 
19.权利要求14的方法，所述方法还包括使下式(IV)的化合物： 
Figure FSB0000115397530000051
与酸在非碱性有机溶剂中于室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成式(VI)的化合物， 
其中 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；和 
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-。 
20.权利要求19的方法，其中所述酸为TFA，所述非碱性有机溶剂为水。 
21.权利要求1或19的方法，所述方法还包括： 
使下式(II)的腙： 
Figure FSB0000115397530000052
与下式(III)的硝基烯烃： 
Figure FSB0000115397530000053
在氧存在下在有机溶剂中于室温至该溶剂的回流温度之间的温度反应，形成下式(IV)的化合物， 
Figure FSB0000115397530000061
其中 
Ar为： 
苯基，任选被卤素取代； 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环； 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；和 
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-。 
22.权利要求21的方法，所述方法还包括： 
在叔胺碱存在下，在选自叔胺碱、吡啶或还含有至少一当量叔胺碱的非碱性有机溶剂的溶剂中，于室温至该溶剂的回流温度之间的温度， 
使下式(X)的醛： 
Figure FSB0000115397530000062
与式(XI)的肼： 
ALK-NH-NH2  (XI)， 
混合，形成式(II)的化合物， 
其中 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环；和 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。 
23.权利要求21的方法，所述方法还包括： 
1)在选自叔胺碱、吡啶或还含有至少一当量的叔胺碱的非碱性有 机溶剂的溶剂中， 
使下式(X)的醛 
Figure FSB0000115397530000071
与下式(XI)的肼 
ALK-NH-NH2  (XI) 
混合，形成有机混合物，和 
2)将下式(III)的硝基烯烃 
加入有机混合物中，形成下式(IV)的化合物 
其中 
Ar为： 
苯基，任选被卤素取代； 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环； 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；和 
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-。 
24.一种下式(IV)或(VI)的化合物： 
Figure FSB0000115397530000081
其中 
Ar为： 
苯基，任选被卤素取代； 
ALK为： 
i)C1-7烷基， 
ii)C3-8环烷基环； 
R2为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基； 
P1和P2各自独立为-C1-4烷基，或者P1和P2一起形成-(CH2)2-3-； 
和R11为H或苄氧基羰基。 
25.权利要求24的式(IV)化合物，所述化合物选自{2-[4-[l，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸苄酯和{2-[1-环戊基-4-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-乙基}-氨基甲酸苄酯。 
26.权利要求24的式(VI)化合物，所述化合物为3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7,8-二氢-2H-1,2,6-三氮杂-薁-6-甲酸苄酯。 
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