KR101547573B1 - 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일련의 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 특히 하기 화학식 I의 일련의 2-치환된-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-치환된-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112013019710118-pct00207
상기 화학식 I에서
p, n, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 신규의 중간체를 포함한 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR), 특히 mGluR2 수용체의 조절인자이다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 특히 급성 및 만성 신경변성 상태, 정신병, 경련, 불안, 우울증, 편두통, 통증, 수면 장애 및 구토를 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 중추신경계 (CNS) 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제로서 유용하다.
치환된 디하이드로, 치환된 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 향대사성 글루타메이트 수용체 기능, 신경계 장애, 정신 장애, 불안, 편두통, 정신분열증, 간질, 통증.

Description

치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도{Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof}
본 발명은 일련의 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 일련의 2-치환된-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-치환된-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조방법들에 관한 것이다. 본 발명의 화합물들은 향대사성 글루타메이트 수용체들 (metabotropic glutamate receptors; mGluR), 특히, mGluR2의 알로스테릭 조절인자(allosteric modulators)이다. 따라서, 본 발명의 화합물들은, 특히, 중추신경계와 관련된 질병들을 포함한 다양한 질병들의 치료 및/또는 예방에 있어서 약제로서 유용하다.
최근에, 중추신경계 (CNS)에서 가장 풍부한 신경전달물질인 L-글루타메이트를 포함하는 상당히 많은 연구가 이루어지고 있다. 더욱 구체적으로, L-글루타메이트는 포유동물에서 주요한 흥분성(excitatory) 경로를 매개하고, 그에 따라 이를 흥분성 아미노산(EAA)이라 한다. 따라서, 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체 (EAA 수용체)로 알려져 있다. 최근에 수행된 광범한 연구를 기초로 하여, EAA들이 생리학적으로 매우 중요하다는 것을 쉽게 이해할 수 있다. 특히, EAA들을 몇 가지만 나열해보면, 장기 강화 (학습 및 기억), 시냅스 가소성 (synaptic plasticity)의 발현, 운동 조절, 호흡, 심장혈관 조절 및 감각 인지를 포함한 생리학적 과정들에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다 [참조: Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29: 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990)].
대체로, EAA 수용체들은 다음의 두 가지 종류로 분류된다: 1) "향이온성" (ionotropic) - 이것은 뉴런들의 세포막에 있는 양이온 채널들의 오프닝 (opening)에 직접 커플링된다; 및 2) "향대사성" - 이것은 G-단백질 커플링된 수용체들(GPCR)이다. EAA 수용체들의 과도하거나 부적절한 자극은 흥분성 독성 (excitotoxicity)으로 알려진 기전에 의해 뉴런 세포 손상 또는 상실을 유도한다. 이 과정은 다양한 상태에서 신경 변성(neuronal degeneration)을 매개하는 것으로 나타났다. 따라서, 이들 상태를 완화시키는 새로운 소분자 약물들의 개발이 새로운 관심사가 되고 있다.
향대사성 글루타메이트 수용체들(mGluR)은 다수의 2차 전달자 경로들에 결합되는 글루타메이트 수용체들의 매우 이종성인 집단이다. 이들 수용체의 한가지 기능은 글루타메이트의 전시냅스성 방출 및 글루타메이트 자극에 대한 뉴런성 세포의 후시냅스성 민감도를 조절하는 것이다. 따라서, 이들 수용체들의 작용제들 및 길항제들이 급성 및 만성 신경변성 상태, 정신병, 경련, 불안, 우울증, 편두통, 통증, 수면 장애 및 구토를 포함한 다양한 질병 상태들의 치료에 유용하다고 문헌에 널리 보고되어 왔다.
향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)는 또한, 수용체 상동성 및 시그날링 기전을 토대로 3 가지 그룹으로 분류된다. 이들 중에서, 최근의 약리학적 및 조직화학적 연구들은, 그룹 II mGluR (mGluR2 및 mGluR3)이 감정 상태의 조절에 중대한 역할을 한다고 시사하였다. 예를 들어, 선택성 그룹 II mGluR 길항제인, MGS0039는 일부의 동물 모델들에서 용량-의존성 항우울제-유사 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다 [참조: Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3): 131-4].
최근에는, 글루타메이트/N-메틸-D-아스파르테이트 글루타메이트 수용체 (NMDAR) 역시 정신분열증에 연관되어 있다고 보고되었다. 이것은, NMDAR 차단제의 인간 지원자들에 대한 투여는 정신이상 유사증세을 야기하며, 정신분열증 환자들에 대한 투여는 이미 존재하는 증상을 악화시킨다는 관찰결과에 의해서 입증되었다. 예를 들어, 그룹 II mGluR 작용제들의 전신 투여는 펜사이클리딘(PCP) 유도된 행동적 영향 및 글루타메이트 유출의 증가를 억제한다. 또한, 그룹 II mGluRs (mGluR2 및 mGluR3)의 활성화가 전시냅스성 신경 말단들로부터 글루타메이트 방출을 감소시키는 것으로 관찰되었는데, 이것은 그룹 II mGluR 작용제들이 정신분열증의 치료에 유용할 수 있음을 시사하는 것이다 [참조: Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281].
mGluR 부위에서 활성인 소분자 약물들의 개발에 대한 관심은 커지고 있으나, 연구자들은 강력하며 선택적인 분자들의 부족에 직면하고 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 잠재적인 치료 목표들에 대한 큰 관심을 강조하는 무수한 보고서들이 있다 [참조: Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11): 1593-1604].
그러나, 다른 향대사성 글루타메이트 수용체 부위에 대한 한가지 서브타입을 위한 선택적 화합물들을 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 최근에 출현한 한가지 방법은 글루타메이트 결합 부위에 결합하지 않는 알로스테릭 조절인자의 발견을 포함한다. 알로스테릭 조절인자는 단지 작용제 (글루타메이트)가 오르토스테릭(orthosteric) 결합부위에 존재하는 경우에만 작용하며; 따라서, 알로스테릭 조절인자는 작용제의 존재에 의해서 발생된 효과를 단지 강화시키거나 차단할 수 있지만, 단독으로는 활성을 갖지 않는다. 이러한 방법은, 이들이 작용제의 통상적인 생리학적 활성에 영향을 주기 때문에, 원하는 약리학적 효과에 대한 더욱 구체적인 특이성을 가져오는 것으로 믿어진다.
또한, 향상된 뇌내 침투성 뿐만 아니라 mGluR2의 개선된 효능 및 조절을 나타내는 소분자 "약물 유사" 화합물들의 개발이 여전히 큰 관심사가 되고 있다. 또한, 예를 들어, 지연성 운동장애, 체중 증가 등을 포함하는 추체외로 증상과 같은 전형적 및 비전형적 항정신병 화합물들에 의해 나타나는 전형적인 부작용들이 없는 mGluR2의 조절인자의 개발이 관심사가 되고 있다. 또한, 개선된 서브타입 선택성을 나타내는 알로스테릭 조절인자는 개선된 약리학적 안전성 프로필을 특징으로 할 수 있을 것으로 예상된다. 추가로, mGluR2의 선택성 조절인자는 또한, 정신분열증 환자들의 인지 기능장애에 대한 효능을 나타냄으로써, 작업 기억 및 양성 증상을 개선시킬 것으로도 믿어진다.
본 명세서에 기술된 모든 참고문헌은 본 발명에서 전체적으로 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명의 목적은 mGluR2의 강력한 조절인자인 일련의 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적 및 적용성의 추가의 범위는 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명에 의해 하기의 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure 112009062108145-pct00001
상기 화학식 I에서,
Figure 112013019710118-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
p는 0 또는 1이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
X는 산소, 황 또는 NR21이고, 여기서 R21은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
Y는 산소 또는 황이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설파닐(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설피닐(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설포닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설파닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설피닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설포닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설파닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설피닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설포닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C6,C10)아릴(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, (C6,C10)아릴 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬옥시, (C6,C10)아릴옥시(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설파닐(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설피닐(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설포닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬옥시(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬옥시, (C3-C8)사이클로알킬설파닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬설피닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬설포닐(C0-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, 헤테로아릴옥시(C0-C4)알킬, 헤테로아릴옥시 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬, 헤테로아릴설파닐(C0-C4)알킬, 헤테로아릴설피닐(C0-C4)알킬, 헤테로아릴설포닐(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릭(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릭 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴옥시(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴옥시 모노- 또는 디-플루오로(C2-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴설파닐(C0-C4)알킬, 헤테로사이클릴설피닐(C0-C4)알킬, 헤테로사이클릴설포닐(C0-C4)알킬, -CO2R22 또는 -CONR23R24 (여기서, R22, R23 및 R24는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, R1 및 R2는 임의로 더 치환되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C5-C7 카보사이클릭 환을 형성하고;
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 푸라닐, 치환되거나 비치환된 벤조푸라닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, 치환되거나 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 치환되거나 비치환된 헥사하이드로디벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서, 상기 치환체들은 CF3, OCF3, 할로겐, CN, SF5, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6-C16)스피로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C4-C7)락탐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥사닐, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥솔라닐, (C1-C4)알콕시에톡시, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬옥시에톡시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시에톡시 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
m은 0 내지 10의 정수이며;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하며;
여기서, 상기 치환체들은 전술한 치환체들로부터 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 이것은 또한, 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물로 존재할 수도 있다. 상기 모든 형태들은 본 발명의 일부분이다.
그러나, 하기의 단서조항이 존재한다:
Figure 112009062108145-pct00003
가 이중 결합이고, X 및 Y가 산소이며, p가 1이고, n이 0이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸인 경우에, R8은 2-메틸페닐이 아니며;
Figure 112009062108145-pct00004
가 이중 결합이고, X 및 Y가 산소이며, p가 1이고, n이 0이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7이 수소인 경우에, R8은 페닐이 아니다.
더욱 구체적으로, 하기의 화합물이 본 발명으로부터 제외된다:
2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
5-메틸-2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
5-메틸-2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
또한, 본 발명의 다양한 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물 뿐 아니라, 본 명세서에 개시되어 있는 여러가지 장애 및/또는 질병 상태들의 치료에 있어서, 이들의 용도를 포함하는 본 발명의 다양한 양태들 또한, 모두 하기에 상세히 기술하는 본 발명의 일부분이다.
본 명세서에 사용된 용어들은 다음과 같은 의미들을 갖는다:
본 명세서에서 사용된 표현 "(C1-C4)알킬"은 메틸 및 에틸 그룹, 및 직쇄 또는 분지쇄 프로필 및 부틸 그룹을 포함한다. 특정의 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다. 마찬가지로, 표현 "(C1-C10)알킬"은 상술한 바와 같은 (C1-C4)알킬 모두를 포함하며, 추가로 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 그룹을 포함한다. 또한, 표현 "(C1-C20)알킬"은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 함유하는 모든 가능한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹 포함한다. 특히, 본 기술분야에서 공지된 실현가능성이 있는 분지쇄 (C1-C4)알킬 그룹, (C1-C10)알킬 그룹 또는 (C1-C20)알킬 그룹 중의 어느 것이라도 이 표현에 포함된다는 것을 알아야 한다. "(C1-C4)알콕시" 또는 "(C1-C10)알콕시", "(C1-C4)티오알킬" 또는 "(C1-C10)티오알킬", "(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬" 또는 "(C1-C10)알콕시(C1-C10)알킬", "하이드록시(C1-C4)알킬" 또는 "하이드록시(C1-C10)알킬", "(C1-C4)알킬카보닐" 또는 "(C1-C10)알킬카보닐", "(C1-C4)알콕시카보닐(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알콕시카보닐", "아미노(C1-C4)알킬", "(C1-C4)알킬아미노", "(C1-C4)알킬카바모일(C1-C6)알킬", "(C1-C4)디알킬카바모일(C1-C4)알킬", "모노- 또는 디-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬", "아미노(C1-C4)알킬카보닐", "디페닐(C1-C4)알킬", "페닐(C1-C4)알킬", "페닐카보닐(C1-C4)알킬", "페녹시(C1-C4)알킬" 및 "(C1-C4)알킬설포닐"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다. 마찬가지로, (C1-C4)알콕시에톡시와 같은 그 밖의 다른 파생된 표현도 이에 상응하게 이해되어야 한다. 또 다른 파생된 표현인 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬은 하나 또는 두 개의 수소가 불소에 의해서 대체된 것을 의미한다. 모노플루오로(C1-C4)알킬의 대표적인 예로는 플루오로메틸, 2-플루오로-에트-1-일 또는 1-플루오로-에트-1-일, 1-플루오로-1-메틸-에트-1-일, 2-플루오로-1-메틸-에트-1-일, 3-플루오로-프로프-1-일 등이 포함된다. 디플루오로(C1-C4)알킬의 대표적인 예로는 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로-에트-1-일, 1,2-디플루오로-에트-1-일 또는 1,1-디플루오로-에트-1-일, 1,2-디플루오로-1-메틸-에트-1-일, 2,2-디플루오로-1-메틸-에트-1-일, 1,3-디플루오로-프로프-1-일 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C3-C8)사이클로알킬"은 모든 공지된 사이클릭 라디칼을 포함한다. "사이클로알킬"의 대표적인 예로는 어떤 제한이 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다. "사이클로알콕시" 또는 "사이클로알킬옥시", "사이클로알킬옥시에톡시", "사이클로알킬알킬", "사이클로알킬아릴", "사이클로알킬카보닐"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다. 또한, 표현 "(C5-C8)카보사이클릭"은 "(C5-C8)사이클로알킬"과 동일한 의미를 갖는 것임을 유의하여야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C1-C6)아실"은 구조적으로 "R-CO-" (여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 (C1-C5)알킬이다)로 나타낼 수도 있는 "(C1-C6)알카노일"과 동일한 의미를 갖는다. 추가로, "(C1-C5)알킬카보닐"은 (C1-C6)아실과 동일한 의미를 갖는다. 구체적으로, "(C1-C6)아실"은 포르밀, 아세틸 또는 에타노일, 프로파노일, n-부타노일 등을 의미한다. "(C1-C6)아실옥시" 및 "(C1-C6)아실옥시알킬"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C4-C7)락탐"은 모든 공지된 (C4-C7)사이클릭 아미드를 나타낸다. "(C4-C7)락탐"의 대표적인 예로는 아제티딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 아제판-2-온이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C1-C6)퍼플루오로알킬"은 상기 알킬 그룹 내의 모든 수소 원자가 불소 원자에 의해서 대체된 것을 의미한다. 설명적인 예로는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸, 및 직쇄 또는 분지쇄 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸 및 트리데카플루오로헥실 그룹이 포함된다. 파생된 표현인 "(C1-C6)퍼플루오로알콕시"는 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬"은 알킬 그룹 중의 어느 것이라도 하나 또는 두 개의 불소 원자에 의해서 치환된 것을 의미한다. 이러한 예로는 어떤 제한이 없이 플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1-플루오로프로필, 1,1- 또는 1,2-디플루오로에틸, 1,1-, 1,2- 또는 1,3-디플루오로프로필, 1,1-, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-디플루오로부틸 등이 포함된다. 파생된 표현인 "모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설파닐(C0-C4)-알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설피닐(C0-C4)-알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설포닐(C0-C4)알킬"은 이에 상응하게 이해되어야 한다. 그러나, 이들 상황에서는 불소 원자의 배치가 중요하게 된다. 일반적으로, 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐 그룹 다음에 오는 탄소 상에 불소 원자가 존재하지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 일반적 그룹이 모노- 또는 디플루오로에톡시메틸인 경우에, 바람직한 예로는 단지 2-플루오로-에톡시메틸 또는 2,2-디플루오로에톡시메틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬은 하나 또는 두 개의 수소 원자가 불소 원자에 의해서 대체된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 플루오로사이클로헥실, 1,2-, 2,2- 또는 1,3-디플루오로사이클로헥실, 플루오로사이클로펜틸, 1,2-, 2,2- 또는 1,3-디플루오로사이클로펜틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C6,C10)아릴"은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 치환된 페닐 또는 나프틸의 특정한 예로는 o-, p-, m-톨릴, 1,2-, 1,3-, 1,4-크실릴, 1-메틸나프틸, 2-메틸나프틸 등이 포함된다. "치환된 페닐" 또는 "치환된 나프틸"은 또한, 본 명세서에 추가로 정의되거나, 본 기술분야에서 공지된 존재 가능한 어떤 치환체라도 포함한다. 파생된 표현인 "(C6,C10)아릴옥시" 및 "(C6,C10)아릴옥시에톡시"는 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C6,C10)아릴(C1-C4)알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C6,C10)아릴이 본 명세서에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬에 더 부착된 것을 의미한다. 대표적인 예로는 벤질, 페닐에틸, 2-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등이 포함된다. 마찬가지로, 또 다른 파생된 표현인 "(C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬"은 이에 상응하게 이해되어야 한다. 상기 표현의 대표적인 예로는 어떤 제한이 없이 페닐사이클로프로필, 1-나프틸사이클로프로필, 페닐사이클로헥실, 2-나프틸사이클로펜틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "헤테로아릴"은 모든 공지된 헤테로원자-함유 방향족 라디칼을 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로아릴 라디칼에는 푸라닐, 티에닐 또는 티오페닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로아릴 라디칼에는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등의 라디칼이 포함된다. 바이사이클릭 헤테로아릴 라디칼의 대표적인 예로는 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 푸로피리딜, 티에노피리딜 등의 라디칼이 포함된다. 파생된 표현인 "헤테로아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시에톡시"는 이에 상응하게 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "헤테로사이클" 또는 "포화된 헤테로사이클릭"은 모든 공지된 환원형 헤테로원자-함유 사이클릭 라디칼을 포함한다. 대표적인 5-원 헤테로사이클 라디칼에는 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 2-티아졸리닐, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴 등이 포함된다. 대표적인 6-원 헤테로사이클 라디칼에는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라닐, 1,3-디옥사닐, 티오모르폴리닐 등이 포함된다. 그 밖의 다양한 헤테로사이클 라디칼에는 제한이 없이 아지리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 디아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 및 트리아조카닐 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 표현 "(C6-C13)바이사이클릭"은 모든 공지된 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. "바이사이클릭"의 대표적인 예로는 제한 없이 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄, 바이사이클로-[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[3.3.2]데칸, 바이사이클로[4.3.1]데칸, 바이사이클로[4.4.1]운데칸, 바이사이클로[5.4.1]도데칸 등이 포함된다. "바이사이클로알콕시", "바이사이클로알킬알킬", "바이사이클로알킬아릴", "바이사이클로알킬카보닐"과 같은 파생된 표현은 이에 상응하게 이해되어야 한다.
"할로겐" (또는 "할로")는 염소 (클로로), 불소 (플루오로), 브롬 (브로모), 및 요오드 (요오도)를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "환자"는 예를 들어, 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 및 인간과 같은 영장류와 같은 온혈동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 표현 "약제학적으로 허용되는 담체"는 약제학적 조성물, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투약형의 형성을 허용하기 위해서 본 발명의 화합물과 혼합되는 비-독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 그 밖의 다른 물질을 의미한다. 이러한 담체의 한가지 예는 비경구 투여를 위해서 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 오일이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 염이 의약 제제에 사용될 수 있음을 의미한다. 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따르는 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물의 용액을 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 아스코르빈산, 석신산, 글루타르산, 아세트산, 살리실산, 신남산, 2-페녹시벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 나트륨 모노하이드로겐 오르토포스페이트 및 칼륨 하이드로겐 설페이트와 같은 산 금속염이 또한 형성될 수도 있다. 또한, 이렇게 형성된 염은 모노- 또는 디-산 염으로 존재할 수 있으며, 실질적으로 무수물로 존재할 수 있거나 수화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 갖는 경우에, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘염, 및 적합한 유기 리간드에 의해서 형성된 염, 예를 들어, 4급 암모늄염이 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "프로드럭"은 당해 기술분야에서 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다. 이러한 정의에는 포유동물 시스템과 같은 생물학적 시스템에 의해서 대사되거나 화학적으로 변형되는 경우에 약리학적 활성물질로 전환되는 약제학적 불활성 화학물질이 포함된다.
표현 "입체이성체"들은 공간에서 그들의 원자의 배향 만이 상이한 각각의 분자의 모든 이성체에 대해서 사용되는 일반적인 용어이다. 일반적으로, 이것은 통상적으로 적어도 하나의 비대칭 중심으로 인하여 형성되는 거울상 이성체 (에난티오머)를 포함한다. 본 발명에 따르는 화합물이 두 개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있으며, 또한 특정의 개개 분자들은 기하 이성체 (시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 특정의 화합물은 통상적으로 호변이성체로 알려져 있는 것으로서, 빠르게 평형을 이루는 두 개 이상의 구조적으로 상이한 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체의 대표적인 예로는 케토-에놀 호변이성체, 페놀-케토 호변이성체, 니트로소-옥심 호변이성체, 이민-엔아민 호변이성체 등이 포함된다. 이러한 이성체 및 어떤 비율로나 이루어진 이의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 용질 이온 또는 분자로 구성된 응집체를 의미한다. 마찬가지로, "수화물"은 이것이 하나 이상의 물 분자를 갖는 용질 이온 또는 분자로 구성된 것을 의미한다.
넓은 의미에서, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환체를 포함하는 것으로 생각된다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 몇 가지의 특정 양태에서, 용어 "치환된"은 다른 식으로 언급되지 않는 한은 (C1 -C20)알킬, (C2 -C6)알케닐, (C1 -C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록시, -CO2H, 에스테르, 아미드, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, CN, SF5, -NH-저급 알킬, 및 -N(저급 알킬)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환된 것을 의미한다. 그러나, 당업자에게 공지된 다른 적합한 어떤 치환체라도 이들 양태에서 사용될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 언급된 질병, 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
용어 "치료하는"은
(i) 질병, 장애 및/또는 상태에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 이들에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에게서 질병, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하거나;
(ii) 질병, 장애 또는 상태를 억제하며, 즉 이의 발현을 저지시키거나;
(iii) 질병, 장애 또는 상태를 완화시키며, 즉 질병, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 야기하는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 실시에 따라서 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
화학식 I
Figure 112009062108145-pct00005
상기 화학식 I에서,
Figure 112013019710118-pct00006
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
p는 0 또는 1이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
X는 산소, 황 또는 NR21이고, 여기서 R21은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
Y는 산소 또는 황이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설파닐(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설피닐(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬설포닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설파닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설피닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설포닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설파닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설피닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알킬설포닐 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C6,C10)아릴(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, (C6,C10)아릴 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬옥시, (C6,C10)아릴옥시(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설파닐(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설피닐(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴설포닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬옥시(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬옥시, (C3-C8)사이클로알킬설파닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬설피닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬설포닐(C0-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, 헤테로아릴(C0-C4)알킬, 헤테로아릴 모노- 또는 디플루오로(C1-C4)알킬, 헤테로아릴옥시(C0-C4)알킬, 헤테로아릴옥시 모노- 또는 디플루오로(C2-C4)알킬, 헤테로아릴설파닐(C0-C4)알킬, 헤테로아릴설피닐(C0-C4)알킬, 헤테로아릴설포닐(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릭(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릭 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴옥시(C0-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴옥시 모노- 또는 디-플루오로(C2-C4)알킬, 포화된 헤테로사이클릴설파닐(C0-C4)알킬, 헤테로사이클릴설피닐(C0-C4)알킬, 헤테로사이클릴설포닐(C0-C4)알킬, -CO2R22 또는 -CONR23R24 (여기서, R22, R23 및 R24는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서, R1 및 R2는 임의로 더 치환되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬 및 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
R3과 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C5-C7 카보사이클릭 환을 형성하고;
R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 및 (C3-C8)사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 푸라닐, 치환되거나 비치환된 벤조푸라닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, 치환되거나 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 치환되거나 비치환된 헥사하이드로디벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
여기서, 상기 치환체들은 CF3, OCF3, 할로겐, CN, SF5, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6-C16)스피로사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C4-C7)락탐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥사닐, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥솔라닐, (C1-C4)알콕시에톡시, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬옥시에톡시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시에톡시 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
m은 0 내지 10의 정수이며;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하며;
여기서, 상기 치환체들은 전술한 치환체들로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 염으로 존재할 수 있다. 이것은 또한, 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물로 존재할 수도 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 일부분이다.
그러나, 하기의 단서조항이 존재한다:
Figure 112009062108145-pct00007
가 이중 결합이고, X 및 Y가 산소이며, p가 1이고, n이 0이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸인 경우에, R8은 2-메틸페닐이 아니며;
Figure 112009062108145-pct00008
가 이중 결합이고, X 및 Y가 산소이며, p가 1이고, n이 0이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7이 수소인 경우에, R8은 페닐이 아니며;
Figure 112009062108145-pct00009
가 단일 결합이고, X 및 Y가 산소이며, p가 1이고, n이 0이며, R1, R3, R4, R5, R6, R7이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸인 경우에, R8은 페닐이 아니다.
더욱 구체적으로, 하기의 화합물이 본 발명으로부터 제외된다:
2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
5-메틸-2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
5-메틸-2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
본 발명으로부터 제외된 화합물은 선행기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Forfar et. al., J. Heterocyclic Chem., 38, 823-827 (2001)]에는 상기 제외된 화합물 중의 두 가지가 기술되어 있다. 다른 3 가지의 제외된 화합물은 문헌 [Forfar et. al., Arch. Pharm. (Weinheim), 323, 905-909 (1990)]에 기술되어 있다. 이들 두 가지 문헌은 모두 온전히 본 발명에 참고로 포함된다.
또한 상기 언급한 바와 같이, 상기 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같은 다양한 치환체는 본 기술분야에서 인지되는 어떤 치환체 (이들 중의 일부는 본 발명에 특유하게 기술되어 있다)에 의해서라도 임의로 더 치환될 수 있으며, 몇 가지의 특정한 치환체가 구체적인 예로서 열거된다. 더욱 특히, 본 발명에 기술된 바와 같은 다양한 R1 및 R2는 본 발명에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해서 임의로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 다음의 치환체를 갖는다:
Figure 112009062108145-pct00010
는 이중 결합이며;
p는 1이고;
n은 0이며;
X 및 Y는 산소이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알콕시(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴, (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 -CO2C2H5로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 수소이며;
R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐 및 치환되거나 비치환된 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환체들은 CF3, OCF3, SF5, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
삭제
m은 0 내지 2의 정수이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성한다.
상기 언급한 바와 같이, R8 잔기의 치환체는 상기 R8에 대해서 열거된 구체적인 잔기를 포함한 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 될 수 있다. 추가로, 본 발명의 이러한 양태는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 이것은 또한, 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 입체이성체 형태로나 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112009062108145-pct00011
상기 화학식 II에서,
Figure 112013019710118-pct00012
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알콕시(C0-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴, (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬, 페닐설파닐(C0-C4)알킬, 페닐설피닐(C0-C4)알킬, 페닐설포닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 및 -CO2C2H5로부터 선택되고;
R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, OCF3, SF5, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
m은 0 또는 1이며;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
또한, R11 및 R12에 대해서 기재된 일부의 그룹 상의 치환체는, R11 및 R12에 대해서 기재된 것과 동일할 수 있거나, 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 본 발명에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환체들은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 페닐, 인다닐 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 II의 화합물은 염의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체 또는 라세미 혼합물을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 특정한 예로는, 어떠한 제한 없이 하기의 화합물이 열거될 수 있다:
2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘- 7-온;
2-[2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-클로로-4-(7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-벤조니트릴;
2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-(1-페닐)-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-6-벤젠설포닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설포닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-벤젠설포닐메틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에탄설포닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기 열거된 화합물들은 모두 염뿐만 아니라 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물로 존재할 수도 있으며; 이들은 모두 본 발명의 일부분이다.
더욱 구체적으로, 하기의 화합물들이 화학식 II의 화합물로 열거된다:
2-[4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[3-메틸-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-이소프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-(2-메톡시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5,6-디에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a] 피리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-페닐설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-사이클로헥실-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(2-하이드록시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4'-프로필-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(2',3'-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4'-에톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(2'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피 리미딘-7-온;
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기 언급한 바와 같이, 상기 열거된 화합물은 어떤 것이라도 염의 형태뿐만 아니라 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 라세미 혼합물로도 존재할 수 있으며; 이들은 모두 본 발명의 일부분이다.
또 다른 양태에서, 입체특이적 이성체의 예로는 화학식 II의 화합물에 포함되는 이하의 화합물이 열거될 수 있다:
2(S)-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3(S)-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2(S)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2(S)-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질옥시]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2(S)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실옥시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-3급-부틸옥시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(4-3급-부틸-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르;
(S)-2-[4-(4-사이클로헥실-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-에틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-펜타플루오로설퍼-벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-에틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-에틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-n-부틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로펜틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-플루오로메틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-사이클로펜틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-에틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-플루오로메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-5-메톡시메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-[4-(4-이소프로필-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에톡시-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
또한, 상기 열거된 화합물은 모두 본 명세서에 기술된 바와 같이 염의 형태로 존재할 수 있으며; 이들은 모두 본 발명의 일부분이다.
또 다른 양태에서, 화학식 II의 화합물의 범주 내의 입체특이적 이성체의 그 밖의 다른 몇 가지 특정한 예는 어떤 제한이 없이 다음의 화합물들이다:
2(R)-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3(R)-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2(R)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2(R)-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2(R)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
또한, 이들 화합물들은 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 상이한 염 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 염은 모두 본 발명의 일부분을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112009062108145-pct00013
상기 화학식 III에서,
Figure 112009062108145-pct00014
는 이중 결합이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 및 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
상기 언급한 바와 같이, R13 및 R14에 대해서 기재된 일부의 그룹 상의 치환체는 R13 및 R14에 대해서 기재된 것과 동일할 수 있거나, 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 본 발명에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환체들은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 III의 화합물은 또한, 염 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 화학식 III의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
화학식 III의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한이 없이 하기의 화합물이 열거된다:
2-(인단-5-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기 화합물은 염의 형태뿐만 아니라 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 라세미 혼합물로도 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV로 나타낼 수 있다:
Figure 112009062108145-pct00015
상기 화학식 IV에서,
Figure 112009062108145-pct00016
는 이중 결합이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
R13 및 R14에 대해서 기재된 일부의 그룹 상의 치환체는 R13 및 R14에 대해서 기재된 것과 동일할 수 있거나, 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 또한 본 발명에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환체들은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 IV의 화합물은 또한, 염 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 화학식 IV의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
화학식 IV의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한이 없이 다음의 화합물이 열거된다:
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기 화합물은 염의 형태뿐만 아니라 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 라세미 혼합물로도 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 V로 표시된다:
Figure 112009062108145-pct00017
상기 화학식 V에서,
Figure 112009062108145-pct00018
는 이중 결합이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브 롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
R13 및 R14에 대해서 기재된 일부의 그룹 상의 치환체는 R13 및 R14에 대해서 기재된 것과 동일할 수 있거나, 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 또한 본 발명에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환체들은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 V의 화합물은 또한, 염 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 화학식 V의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식 VI으로 표시된다:
Figure 112009062108145-pct00019
상기 화학식 VI에서,
Figure 112009062108145-pct00020
는 이중 결합이며;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이고;
R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 불소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
m은 0 또는 1이며;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
R15 및 R16에 대해서 기재된 일부의 그룹 상의 치환체는 R15 및 R16에 대해서 기재된 것과 동일할 수 있거나, 본 기술분야에서 인지된 적합한 치환체 중의 어떤 것이라도 또한 본 발명에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 치환체들은 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 화학식 VI의 화합물은 또한, 염 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 화학식 VI의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
화학식 VI의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한 없이 하기의 화합물이 열거된다:
2-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기의 화합물은 염의 형태로, 또는 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
양태로서, 본 발명의 화합물은 하기의 화학식 VII로 표시된다:
Figure 112009062108145-pct00021
상기 화학식 VII에서,
Figure 112009062108145-pct00022
는 이중 결합이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
R13이 포화된 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐-(CR9R10)m으로부터 선택되며; 여기서,
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R17, R18, R19 및 R20은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물은 또한, 염 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 화학식 VII의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
화학식 VII의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한 없이 하기의 화합물들이 열거된다:
(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기의 화합물들은 염의 형태로, 또는 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 추가의 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 다음의 치환체를 갖는다:
Figure 112009062108145-pct00023
는 이중 결합이고;
p는 1이며;
n은 0이고;
X 및 Y는 산소이며;
R1, R3, R4 및 R5는 수소이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아 릴(C1-C4)알킬이며;
R8은 치환되거나 비치환된 푸라닐, 치환되거나 비치환된 벤조푸라닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, 치환되거나 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 이소퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 치환되거나 비치환된 헥사하이드로디벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
삭제
m은 0 또는 1이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성한다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 또한, 염의 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한이 없이 다음의 화합물들이 열거된다:
2-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(6-사이클로헥실-피리딘-3-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(6-3급-부틸-벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(2,5-디페닐-티아졸-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-(벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-(2-p-톨릴-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[2-(4-에틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[2-(4-이소프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[2-(4-프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[2-(4-3급-부틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온;
2-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 가능한 경우에, 상기의 화합물은 염의 형태로, 또는 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 치환체를 갖는다:
Figure 112009062108145-pct00024
는 이중 결합이고;
p는 0 또는 1이며;
n은 0 또는 1이고;
Y는 산소이거나,
X는 산소 또는 NR21 (여기서, R21은 수소이다)이며;
R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소이고;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐 및 치환되거나 비치환된 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
상기 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성한다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 또한, 염의 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한이 없이 다음의 화합물들이 열거된다:
2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
3-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
(S)-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]ㅍ리미딘-7-온;
2-[2-(4-사이클로헥실-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
2-[(4-사이클로헥실-페닐아미노)-메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 가능한 경우에, 상기의 화합물은 염의 형태로, 또는 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기의 치환체를 갖는다:
Figure 112009062108145-pct00025
는 이중 결합이고;
p는 1이며;
n은 0이고;
X는 황이며;
Y는 산소이고;
R1, R3, R4 및 R5는 수소이며;
R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이고;
R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐 및 치환되거나 비치환된 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C6,C10)아릴옥시, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 피페라지닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
삭제
m은 0 내지 3의 정수이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성한다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 또한, 염의 형태로 존재할 수도 있다. 추가로, 이러한 양태의 화학식 I의 화합물은 특정의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며; 이러한 형태는 모두 본 발명의 일부분이다.
이러한 양태의 화학식 I의 화합물의 특정한 예로는 어떤 제한이 없이 다음의 화합물이 열거된다:
2-(4-3급-부틸-페닐설파닐메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 가능한 경우에, 상기의 화합물은 염의 형태로, 또는 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체로서, 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 어떤 방법에 의해서라도 합성될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조에 사용된 출발물질 중의 몇 가지는 공지되어 있거나, 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 몇 가지의 전구체 화합물은 또한, 문헌에 보고된 바와 같이 그리고 본 발명에 추가로 기술된 바와 같이 유사한 화합물을 제조하기 위해서 사용된 방법에 의해서 제조될 수도 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 기술된 화합물은 이하의 반응식 A 내지 C의 방 법에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 n, p, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 다른 식으로 나타내지 않는 한, 화학식 I에 대해서 정의한 바와 같다. 반응식 G 및 H는 단순하게 하기 위해서 치환체 중의 일부를 수소로 나타낸 경우의 화학식 I의 화합물을 합성하는 다른 방법을 설명하는 것이다. 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 몇 가지 중간체는 공지되어 있으며, 당업자에게 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 몇 가지의 다른 중간체는 신규하며, 이것은 본 발명에 기술된 방법 (반응식 D 내지 F)에 따라서, 또는 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서라도 제조될 수 있다.
반응식 A는 p가 1이고, R1이 수소이며,
Figure 112009062108145-pct00026
가 이중 결합이고, X 및 Y는 산소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는 것이다. 언급한 바와 같이, 화학식 VIII의 출발 알콜은 본 기술분야에서 입수할 수 있거나, 다양한 합성방법에 의해서 제조될 수 있으며, 이 방법 중의 몇 가지는 이하의 반응식 D 내지 F에 상세히 기술되어 있다.
Figure 112009062108145-pct00027
반응식 A의 단계 A1에서는, 알콜 VIII을 적합한 용매 및 반응조건에서 화학식 IX의 에피클로로히드린과 반응시킨다. 일반적으로, 반응은 적합한 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. 염기의 예로는 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘과 같은 알칼리 금속의 카보네이트 염뿐만 아니라 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘과 같은 알칼리 금속 하이드록사이드가 포함된다. 그러나, 탄산바륨과 같은 알칼리 토금속의 카보네이트 염 또는 그 밖의 다른 어떤 적합한 염기 또는 염기의 혼합물과 같은 다른 염기가 이 반응에서 사용될 수 있다. 반응은 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 디메틸 아세트아미드 (DMAC) 등과 같은 모든 유기 용매, 또는 여기에 열거된 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 반응은 또한, 용매로서 물을 사용하여 수행될 수도 있다. 반응은 일반적으로, 주위온도 및/또는 용매의 환류온도를 포함하는 초-주위온도 (super-ambient temperature)에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 사용된 용매 및/또는 용매 혼합물의 비점에 따라 대략 주위온도 내지 약 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 또한, 반응식 A의 단계 A1에 설명된 바와 같은 친핵성 부가반응은 화학식 VIII의 알콜과 화학식 IX의 옥시란 (여기서 R3, R4 및 R5는 수소이다)을 사용하여 더욱 편리하게 수행될 수 있다. 그러나, 당업자는, 본 발명에 기술된 바와 같은 다른 치환체를 사용하는 유사한 반응이 본 기술분야에서 이용할 수 있는 다양한 변형을 사용하고/하거나, 본 기술분야에서 공지된 다른 방법을 사용하여 수행될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있다.
반응식 A의 단계 A2에서는, 화학식 X의 화합물을 적합한 용매 중에서 적합한 시안아미드 화합물과 반응시켜 화학식 XI의 옥사졸릴아민을 형성시킨다. 에폭사이드와 반응하여 옥사졸릴아민을 형성시키는 공지된 시안아미드 화합물 중의 어떤 것이라도 이 반응에서 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 시안아미드에는 어떤 제한이 없이 나트륨 하이드로겐 시안아미드, 리튬 하이드로겐 시안아미드, 칼륨 하이드로겐 시안아미드, 세슘 하이드로겐 시안아미드 등이 포함된다. 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 반응은 또한, 적합한 온도, 예를 들어, 대략 주위온도 내지 초-주위온도에서 수행된다.
반응식 A의 단계 A3에서는, 화학식 XI의 옥사졸릴아민을 마지막으로 화학식 XII의 α,β-불포화된 알키노산 에스테르 (여기서, Rc는 (C1-C4)알킬이다)와 반응시켜 p가 1이고, R1이 수소이며,
Figure 112009062108145-pct00028
가 이중 결합이고, X 및 Y는 O인 화학식 Ia의 화합물을 형성시킨다. 이 반응은 또한, 당업자에게 공지된 방법 중의 어떤 것을 사용하여서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 부가반응은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한 알콜 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 이러한 부가반응은 또한, 화학식 XII의 α,β-불포화된 알키노산 에스테르 자체를 용매로 사용하여 수행될 수도 있다. 반응은 일반적으로, 주위온도 내지 초-주위온도 조건에서 수행된다. 더욱 일반적으로, 반응은 용매의 환류온도에서 수행된다. 그러나, 마이크로웨이브 오븐을 필요로 하는 초-주위온도를 사용하여 약 100℃ 내지 약 200℃ 범위의 온도에서 이 반응을 수행할 수도 있다. 그 밖의 다른 다양한 화학식 I의 화합물은 적절한 출발물질을 사용하여 유사하게 제조될 수 있다. 예를 들어, X가 황인 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII의 상응하는 머캅토 화합물을 출발물질로 하여 제조될 수 있다. 마찬가지로, Y가 황인 화학식 I의 화합물은 티오-α,β-불포화된 알키노산 에스테르를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 B는 화학식 Ib의 입체특이적 화합물의 제조를 설명하는 것이다. 즉, 반응식 B에 따르면, p가 1이고, X 및 Y가 산소이며, R1, R3, R4 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물은 입체특이적 반응조건을 사용하여 제조된다. 우선, 화학식 IXa의 입체특이적 옥시란을 출발물질로 하여 화학식 Xa의 입체특이적 옥시란을 제조한다. 다시 설명하는 바와 같이, 이러한 입체특이적 반응은 n = 0인 화학식 VIII의 알콜, 및 화학식 IXa의 옥시란을 사용하여 더욱 편리하게 수행될 수 있다. 반응식 B의 단계 B1에서, 화학식 Xa의 옥시란의 (S)-에난티오머는 입체특이적 치환반응에서 화학식 IXa의 옥시란의 (R)-에난티오머를 출발물질로 하여 이것을 화학식 VIII의 알콜과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 입체특이적 치환반응은 약 60: 40 내지 70: 30의 에난티오머 비를 제공한다. 그러나, 놀랍게도 약 40℃ 내지 약 50℃ 범위의 반응온도에서 아세톤과 같은 적합한 용매를 사용하여 약 99:1을 초과하는 에난티오머 비가 형성될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 화합물의 에난티오머 순도는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해서, 또는 그 밖의 다른 공지된 어떤 문헌적 방법에 의해서나 측정된다. 화학식 X의 (R)-에난티오머는 유사하게, 화학식 IX의 (S)-에난티오머를 출발물질로 하여 형성될 수 있다. 그 후, 이렇게 수득된 화학식 Xa의 입체특이적 (S)-에난티오머 옥시란은 상기 반응식 A에서 개 략적으로 설명한 바와 같은 방법에 따라, 우선 단계 B2에서 화학식 XIa의 입체특이적 (S)-에난티오머 옥사졸릴아민을 형성시킨 다음에, 이어서 이것을 단계 B3에서 화학식 XII의 적합한 α,β-알키노산 에스테르 (여기서, Rc는 (C1-C4)알킬이다)와의 반응에 의해서 화학식 Ib의 화합물로 전환시킴으로써 화학식 Ib의 입체특이적 (S)-에난티오머 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009062108145-pct00029
반응식 C는
Figure 112009062108145-pct00030
가 단일 결합인 화학식 Ic의 화합물의 제조를 설명하는 것이다. 반응식 A의 단계 A2에서 형성된 화학식 XI의 옥사졸릴아민을 화학식 XIII의 α,β-불포화된 알케노산 에스테르 (여기서, Rc는 (C1-C4)알킬이다)와 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성시킨다. 이 반응은 문헌에 공지된 어떤 방법에 의해서나 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 상기의 반응식 A의 단계 A3에 기술된 바와 같이 알콜 용매 중에서 수행된다. 또한, 상기 언급한 바와 같이, 화학식 XIII의α,β-불포화된 알케노산 에스테르 자체가 용매로 사용될 수 있다.
Figure 112009062108145-pct00031
마지막으로, 반응식 D 내지 F는 n이 0이고, R8이 치환된 페닐인 몇 가지의 출발 알콜의 제조를 설명하는 것이다. 즉, 반응식 D 내지 F는 화학식 VIII의 출발 알콜로 사용될 수 있는 다양한 페놀의 합성을 기술한다.
예를 들어, 반응식 D는 출발물질로서 4-벤질옥시-브로모-벤젠을 사용하는 화학식 VIIIa의 페놀의 제조방법을 설명하는 것이다. 반응식 D의 단계 D1에서는, 4-벤질옥시-브로모-벤젠을 우선 마그네슘과 반응시킴으로써 그리나드 시약 (Grignard reagent)으로 전환시키고, 그 후 이것을 화학식 XIV의 사이클릭 케톤 (여기서, Z는 CH2 또는 산소이고, m은 0, 1 또는 2이다)과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 형성시킨다. 그리나드 반응은 일반적으로, 테트라하이드로푸란 (THF) 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르성 용매 중에서 수행된다. 그 후, 이렇게 형성된 그리나드 시약을 화학식 XIV의 사이클릭 케톤과 반응시켜 화학식 XV의 알콜을 제공한다.
Figure 112009062108145-pct00032
반응식 D의 단계 D2에서는, 화학식 XV의 화합물을 적합한 반응조건 하에서 탈수반응에 적용하여 화학식 XVI의 화합물을 형성시킨다. 이러한 탈수반응은 일반적으로, 염산과 같은 산 촉매의 존재 하에 에탄올과 같은 알콜 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 대략 주위온도 이하 내지 초-주위온도 범위의 반응온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 60℃의 온도 범위가 사용될 수 있다. 마지막으로, 방법 D의 단계 D3에서는 화학식 XVI의 화합물을 환원성 분해반응에 적용하여 화학식 VIIIa의 치환된 페놀 화합물을 형성시킨다. 환원성 분해반응은 본 기술분야에서 공지된 방법 중의 어떤 것을 사용하여서도 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 환원적 분해는 수소 대기 중에서 활성 탄소 상의 팔라듐과 같은 수소화 촉매를 사용하여 이루어질 수 있다.
반응식 E는 화학식 I의 화합물의 합성 시에 출발 알콜로 또한 사용될 수 있는 화학식 VIIIb의 치환된 페놀 화합물의 제조를 위한 또 다른 제조방법을 설명하는 것이다. 화학식 VIIIb의 페놀 화합물은 주로 질소 헤테로사이클에 의해서 치환 되며, 이것은 반응식 E에 나타낸 바와 같이 산성 조건 하에서 아니솔과의 친전자성 치환반응에 의해 쉽게 합성될 수 있다.
Figure 112009062108145-pct00033
반응식 E의 단계 E1에서는, 아니솔을 화학식 XVII의 옥소-질소 헤테로사이클 (여기서, R은 C1-C4 알킬이고, m은 1 또는 2이다)과의 친전자성 치환반응에 적용한다. 공지된 친전자성 치환반응 조건 중의 어떤 것이라도 이 단계에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아니솔을 염산의 존재 하에서 화학식 XVII의 화합물과 반응시켜 화학식 XVIII의 화합물을 수득하고, 이것을 다시 수소화 반응에 적용하여 화학식 XIX의 화합물을 형성시킨다. 예를 들어, 이러한 수소화 반응은 수소 대기 하에서 활성 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 촉매적으로 수행될 수 있다. 마지막으로, 화학식 XIX의 화합물을 탈메틸화 반응에 적용하여 화학식 VIIIb의 유리 페놀 화합물을 형성시킨다. 다양한 공지의 탈알킬화, 바람직하게는 탈메틸화 반응조건이 이 목적으로 사용될 수 있다. 이러한 것의 한가지 예로는 화학식 XIX의 화합물을 브롬화수소산과 같은 산과 반응시켜 화학식 VIIIb의 화합물을 형성시키는 것이 포함된다.
마지막으로, 반응식 F는 화학식 VIIIc의 페놀 화합물의 제조를 설명한다. 이 예로서, 반응식 F의 단계 F1에서 일련의 화학식 VIIIc의 페놀 화합물은 화학식 XX의 알콜을 사용하여, 이것을 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 산 촉매의 존재 하에서 페놀과 반응시켜 화학식 VIIIc의 페놀 화합물을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명에서 설명된 바와 같이, 치환체 Rd, Re 및 Rf는 본 발명에 기술된 바와 같은 실현가능한 치환체 중의 어떤 것이라도 된다.
Figure 112009062108145-pct00034
반응식 G는 입체특이적 반응조건 하에서, 즉 실질적으로 에난티오머 선택적인 반응조건 하에서 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 설명하는 것이다. 이것은 광학적 중심의 배열을 고도로 보존하는 화학식 I의 화합물의 형성을 허용하는 조건 하에서 이루어진다.
Figure 112009062108145-pct00035
반응식 G의 단계 G1에서는, 화학식 XXI의 화합물을 나트륨 시안아미드와 반응시켜 Rg가 치환되거나 비치환된 페닐설포닐, 예를 들어 p-토실 그룹 등과 같은 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 그룹인 화학식 XXII의 화합물을 형성시킨다. 이 반응은 당업자에게 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 실온에서 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 수행하여 화학식 XXII의 상응하는 디하이드로옥사졸릴아민을 수득한다.
반응식 G의 단계 G2에서는, 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXIII의 알킬 알키노산 에스테르와 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물을 형성시킨다. 또한, 이러한 반응은 당업자에게 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 수행될 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 용매의 환류온도에서 수행될 수 있지만, 출발 화합물 XXII 및 XXIII의 유형에 따라서 다른 반응조건이 사용될 수도 있다.
마지막으로, 반응식 G의 단계 G3에서는 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 ArOH의 적합한 하이드록시 화합물 (여기서, Ar은 치환되거나 비치환된 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴이다) 또는 화학식 HAROH의 분자 (여기서, HAR은 치환되거나 비치환된 벤조티오펜과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다)와 반응시킨다. 이러한 치환반응은 일반적으로, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 비양자성 극성 용매 중에서, 알칼리 카보네이트, 예를 들어, 탄산세슘, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기와 같은 적합한 염기의 존재 하에 수행된다. 대안으로, DMF 또는 아세토니트릴/디클로로메탄/DMSO와 같은 비양자성 용매 중의 화학식 XXIV의 화합물을 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중의 수소화나트륨 및 ArOH 또는 HAROH의 혼합물로 처리할 수 있다. 반응온도는 주위온도 이하 내지 초-주위온도일 수 있지만, 일반적으로 반응은 주위 온도 내지 30 내지 60℃ 범위의 적절히 더 높은 온도 하에서 수행된다.
Figure 112009062108145-pct00036
반응식 H는 입체특이적 반응조건 하에서, 즉 실질적으로 에난티오머 선택적인 반응조건 하에서 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 또 다른 방법을 설명하는 것이다. 이것은 광학적 중심의 배열을 고도로 보존하는 화학식 I의 화합물의 형성을 허용하는 조건 하에서 이루어진다. 반응식 H의 단계 H1에서는, 화학식 XXV의 에스테르를 우선 LDA와 반응시킨 다음에, 화학식 XXVI의 또 다른 에스테르와 축합시켜 화학식 XXVII의 화합물을 형성시킨다. 화학식 XXV 및 XXVI에서, Rh 및 Ri는 독립적으로 저급 알킬, 바람직하게는 C1-C4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸이다. 이 축합반응은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법을 사용하여서도 수행될 수 있다. 더욱 일반적으로, 이러한 반응은 -78℃와 같은 대략 주위온도 이하의 온도 내지 주위 반응온도에서 불활성 대기 하에 헥산, THF 등과 같은 적합한 비극성 유기용매 중에서 수행된다.
그 후에, 반응식 H의 단계 H2에서는 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 XXVIII 의 디하이드로옥사졸릴아민과 반응시켜 반응식 H에 나타낸 바와 같은 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물을 형성시킨다. R1 및 R2에 대해서 정의된 모든 치환체는 이 반응식에 따라서 만들어질 수 있지만, 이것은 R1이 알킬, 모노- 또는 디-플루오로알킬 또는 알콕시알킬이고, R2가 수소, 알킬, 모노- 또는 디-플루오로알킬, 아릴알킬 또는 알콕시알킬인 화학식 I의 화합물에 대해서 더 바람직하다. Ar 및 HAR은 각각 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다.
이러한 양태의 또 다른 관점에서, 본 발명은 또한, 향대사성 글루타메이트 수용체 기능을 변조시키는 치료가 필요한 환자에게서 하나 이상의 향대사성 글루타메이트 수용체 기능을 변조시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체 또는 이의 라세미 혼합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 사용하여 특정의 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 특정의 질병에는 어떤 제한이 없이 신경계 장애 또는 정신 장애가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "정신 장애"는 본 발명에 참고로 포함된 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., ("DSM-IV") American Psychiatric Association, 1995]에 정의된 "정신병적 장애"와 동일한 의 미를 갖는다. 단기 정신병적 장애의 필수적인 특징은 다음의 양성 정신병적 증상 중의 적어도 하나의 갑작스런 발현을 수반하는 장애이다: 망상, 환각, 혼란된 언어 (예를 들어, 빈번한 탈선 또는 지리멸렬), 또는 전반적으로 혼란되거나 긴장적인 행동 (기준 A). 장애의 에피소드는 적어도 1일, 그러나 1 개월 미만 동안 지속되며, 개체는 결국 발병 전의 기능 레벨로 완전하게 복귀한다 (기준 B). 장애는 정신병적 특징을 갖는 기분장애에 의해서, 분열정동장애에 의해서, 또는 정신분열증에 의해서 더 잘 설명되지는 않으며, 물질 (예를 들어, 환각제) 또는 일반적인 의학적 상태 (예를 들어, 경막하 혈종)의 직접적인 생리적 영향에 기인하지 않는다 (기준 C). 또한, 숙련된 전문가는, 여기에 기술된 신경계 장애 또는 정신 장애에 대해서 대체 명명법, 질병분류학 및 분류 시스템이 있으며, 이들 시스템은 의학과학적 전진에 따라서 발전된다는 것을 인식한다는 점에 주목하여야 한다.
또한, 당업자는 유효량의 본 발명의 화학식 I의 화합물에 의해서 현재 신경계 장애 또는 정신 장애를 앓고 있는 환자를 치료하거나, 상기 장애를 앓고 있는 환자를 예방적으로 치료함으로써 신경계 장애 또는 정신 장애에 영향을 미칠 수 있음을 인식한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 본 발명에 기술된 신경계 장애 또는 정신 장애의 진행을 느리게 하거나, 차단하거나, 억제하거나, 조절하거나 정지시킬 수 있는 모든 과정을 의미하는 것으로 이해되지만, 반드시 모든 질병 증상의 완전한 제거를 나타내지는 않으며, 이러한 신경계 장애 또는 정신 장애의 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 상기 화학식 I의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 특정의 질병에는 어떤 제한이 없이 불안, 편두통, 정신분열증, 간질 및 통증이 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 명확히 언급된 병리학 및 질병 상태가 본 발명의 화합물의 효능을 설명하는 것이며, 제한하고자 하는 것이 아님을 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 향대사성 글루타메이트 수용체 기능의 효과를 수반하여 어떤 질병을 치료하기 위해서 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 발명의 화합물은 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR), 특히 mGluR2의 조절인자이며, mGluR2에 의해서 전부 또는 부분적으로 매개되는 모든 질병 상태를 개선시키기 위해서 효과적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 다양한 양태는 모두 본 발명에 기술된 바와 같은 다양한 질병 상태를 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명에 언급된 바와 같이, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 mGluR2의 효과를 변조시킬 수 있으며, 이에 의해서 mGluR2의 활성에 기인하여 야기되는 효과 및/또는 상태를 완화시킬 수 있다. 본 발명의 방법의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서나 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내, 뇌실내 (icv) 또는 국소 경로에 의해서 투여될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 또 다른 양태에서는 약제학적으로 허용되는 담체, 및 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I로 표시되는 일반 구조식을 갖는 것으로서, 화합물의 에난티오머, 입체이성체, 및 호변이성체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 유도체를 포함하는 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 mGluR2를 변조시키는 것을 특징으로 하며, 따라서 환자에게서 mGluR2의 영향을 수반하는 모든 질병, 상태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 또한, 상술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물의 바람직한 양태는 모두 본 명세서에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위하여 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 멸균 비경구용 용제 또는 현탁제, 계량되는 에어로졸 또는 액체 분무제, 드롭제, 앰플제, 자동-주사장치 또는 좌제와 같은 단위 투여형으로 존재한다. 대안으로, 조성물은 주 1 회 또는 월 1 회 투여에 적합한 형태로 존재할 수도 있으며 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하는데 적합할 수 있다. 활성성분을 함유하는 부식성 중합체가 예상될 수도 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위하여는, 주 활성성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상적인 정제화 성분, 및 그 밖의 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 균질한 것으로서 이들 예비제형 조성물 을 언급하는 경우에, 이것은 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 쉽게 분할될 수 있도록 활성성분이 조성물 전체를 통해서 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 이 고체 예비제형 조성물은 0.1 내지 약 500 mg의 본 발명의 활성성분을 함유하는 상술한 타입의 단위 투여형으로 세분된다. 방향성 단위 투여형은 1 내지 100 mg, 예를 들어, 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 활성성분을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나, 다른 식으로 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 여기서 외부 투여 성분은 내부 투여 성분 상에서 외피의 형태로 존재한다. 두 개의 성분은 위에서의 붕해에 대해 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 온전하게 십이지장 내로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해서는 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸알콜 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함하는 다양한 물질이 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여되도록 혼입될 수 있는 액상 형태에는 수용액, 적합하게는 방향성 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 호마유, 야자유 또는 낙화생유와 같은 식용 오일을 사용한 방향성 에멀젼, 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁화제에는 트라가칸트, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤 라틴과 같은 합성 및 천연 고무가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 기술분야에서 공지된 어떤 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 근육내, 피하, 직장, 기관내, 비내, 복강내, 뇌실내 (icv) 또는 국소 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여는 경구 및 비내 경로에 의한 것이다. 경구 또는 비내 경로에 의해서 약제학적 조성물을 투여하는 어떤 공지된 방법이라도 본 발명의 조성물을 투여하기 위해서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질병 상태를 치료하는 경우에, 적합한 투여량 수준은 1 일에 약 0.01 내지 250 mg/kg, 바람직하게는 1 일에 약 0.05 내지 100 mg/kg, 특히 1 일에 약 0.05 내지 20 mg/kg이다. 화합물은 1일에 1 내지 4 회의 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 설명을 목적으로 제공되며 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 하기의 실시예에 의해서 더 설명된다.
반응은 일반적으로 질소 대기 하에서 수행된다. 용매는 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 진공 하에 회전 증발기 상에서 증발시킨다. TLC 분석은 가능한 경우에 언제나 UV 조사에 의해서 가시화시키는 EM 사이언스 (Science) 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 수행된다. 플래쉬 크로마토그래피는 이스코 (Isco) 예비충진된 실리카겔 카트리지를 사용하여 수행된다. 1H NMR 스펙트럼은 제미니 (Gemini) 300 또는 배리안 (Varian) VXR 300 분광계 상에서 300 MHz로 주행되 며, 다른 식으로 언급되지 않는 한은 DMSO-d6 또는 CDCl3와 같은 중수소화된 용매 중에서 측정된다. 화학적 이동값은 내부 표준물로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm (parts per million)으로 나타낸다. LC/MS는 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform) LCZ 상에서 수행된다.
이하의 실시예 및 제조방법에서 사용된 것으로서, 본 명세서에서 사용된 용어는 다음에 나타낸 의미를 갖는다: "kg"은 킬로그램을 의미하고, "g"는 그램을 의미하며, "mg"는 밀리그램을 의미하고, "㎍"은 마이크로그램을 의미하며, "pg"는 피코그램을 의미하고, "lb"는 파운드를 의미하며, "oz"는 온스를 의미하고, "mol" 는 몰을 나타내며, "mmol" 은 밀리몰을 나타내고, "μmole"은 마이크로몰을 나타내며, "nmole"은 나노몰을 나타내고, "L"은 리터를 나타내며, "mL" 또는 "ml"는 밀리리터를 나타내고, "μL"는 마이크로리터를 나타내며, "gal"은 갤론을 나타내고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하며, "Rf"는 체류인자를 나타내고, "mp" 또는 "m.p."는 융점을 의미하며, "dec"는 분해를 의미하고, "bp" 또는 "b.p."는 비점을 의미하며, "mm of Hg"는 수은의 밀리미터 압력을 나타내고, "cm"은 센티미터를 나타내며, "nm"은 나노미터를 나타내고, "abs."는 무수물을 의미하며, "conc."는 농축된 것을 의미하고, "c"는 g/mL로 나타낸 농도를 나타내며, "THF"는 테트라하이드로푸란을 나타내며, "DMF"는 디메틸포름아미드를 나타내고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 나타내며, "EtOH"는 에틸 알콜을 나타내고, "MeOH"는 메틸 알콜을 나타내며, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 나타내고, "염수"는 포화된 염화나트륨 수용액을 나타내며, "M"은 몰(molar)을 의미하고, "mM"은 밀리몰을 의미하며, "M"은 마이크로몰을 의미하고, "nM"은 나노몰을 의미하며, "N"은 노르말을 나타내고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 나타내며, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, "i.p."는 복강내를 의미하며, "i.v."는 정맥내를 의미하고, anhyd = 무수물; aq = 수성; min = 분; mins = 분(들); h 또는 hr = 시간; d = 일; psi = 평방 인치당 파운드; atm = 기압; sat. = 포화된; s = 단일선; d = 이중선; t = 삼중선; q = 사중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선; br = 브로드; LC = 액체 크로마토그래프; MS = 질량 분광사진; ESI = 전자스프레이 이온화; CI = 화학적 이온화; RT = 체류시간; M = 분자이온을 나타낸다. 선광도 [α]D 25는 이하의 각각의 실시예에 명시된 바와 같은 농도 및 용매 하에 25℃ 온도에서 나트륨 램프, D 라인 (589 nm), 경로 길이 (path length) 100 mm로 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 편광계 모델 341을 사용하여 측정되었다.
실시예 1
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00037
단계 1: 2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란
아세톤 (50 ml) 중의 (R)-에피클로로히드린 (12.4 g, 134 mmol) 및 4-3급-부틸페놀 (10.0 g, 66.8 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (9.24 g, 66.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 96 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하여 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 메틸렌 클로라이드/헵탄)에 의해서 정제하여 9.18 g (67%)의 (S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)옥시란을 수득하였다.
C13H18O2 (206.28), LCMS (ESI): 248.17 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.27 (s, 9H).
단계 2: (S)-5-(4-3급-부틸페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
메탄올 (40 mL) 중의 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (2.92 g, 44.5 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 (S)-2-(4-3급-부틸페녹시메틸)-옥시란 (9.18 g, 44.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 무수 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하였다. 생성된 백색 침전을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/메틸렌 클로라이드 중의 7N NH3)에 의해서 정제하여 4.53 g (41%)의 (S)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민을 수득하였다.
C14H20N2O2 (248.33), LCMS (ESI): 249.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.0 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 1.29 (s, 9H).
단계 3: (S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (35 mL) 중의 (S)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (4.53 g, 18.3 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (2.32 g, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 30℃에서 몇 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정을 수집하여 헥산으로 2 회 세척하였다. 고체를 고진공 하에 65℃에서 18 시간 동안 건조시켜 2.8 g (50%)의 (S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -54.04 (c 0.503, CHCl3).
C17H20N2O3 (300.36), LCMS (ESI): 301.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
실시예 2
2-(4-플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00038
단계 1: 2-(4-플루오로-페녹시메틸)-옥시란
아세토니트릴 (40 ml) 중의 에피클로로히드린 (9.8 g, 106 mmol) 및 4-플루오로페놀 (2.38 g, 21.2 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 (6.9 g, 21.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 생성물을 오일로서 수득하였다 (3.44g, 96%).
C9H9FO2 (168.05), LCMS (ESI): 210.10(M++H+CH3CN)
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.93-7.02(m, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-플루오로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
메탄올 (10 mL) 중의 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (0.64 g, 10.0 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 2-(4-플루오로-페녹시메틸)-옥시란 (1.68 g, 10 mmol)을 적가하고, 그 후에 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 무수 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가한 후에, 생성된 백색 침전을 셀라이트를 통해서 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/메틸렌 클로라이드 중의 7N NH3)에 의해서 정제하여 0.77 g (37%)의 5-(4-플루오로페녹시메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민을 수득하였다.
C10H11FN2O2 (210.08), LCMS (ESI): 211.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.93-7.03 (m, 2H), 6.82-6.91 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.02 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H).
단계 3: 2-(4-플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (8 mL) 중의 5-(4-플루오로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (4.20 g, 2.00 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (0.25 g, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 30℃에서 몇 분 동안 교반한 후에, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정을 수집하여 헥산으로 2 회 세척하였다. 고체를 고진공 하에 65℃에서 18 시간 동안 건조시켜 0.23 g (50%)의 2-(4-플루오로페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미 딘-7-온을 수득하였다.
C13H11FN2O3 (262.07), LCMS (ESI): 263.08 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.25 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.19-4.43 (m, 4H)
실시예 3
2-(4-3급-부틸-페닐설파닐메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00039
표제 화합물은 실시예 2의 합성에 사용된 방법에 따라 4-3급-부틸-벤젠티올 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H20N2O2S (316.12), LCMS (ESI): 317.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.70 (d, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.79 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.46 (AB-m, 2H), 1.28 (s, 9H).
실시예 4
2-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00040
단계 1: 2-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-옥시란
에피클로로히드린 (10.60 g, 111 mmol) 및 트리카프릴메틸암모늄 클로라이드 (알리쿠아트 (aliquat) 336, 0.5 g)를 사이클로헥산 (45 mL)에 용해시켰다. 4-3급-부틸사이클로헥산올 (4.34 g, 27.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수산화나트륨의 수용액 (H2O 중의 50%, 7.5 mL)으로 희석하였다. 2상 시스템을 5 시간 동안 격렬하게 교반하면서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 차례로 헥산 및 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 묽은 NH4Cl, 물로 희석하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 황색을 띤 연질의 고체 (6.10 g)를 수득하였으며, 상기 고체를 더 정제하지 않고 사용하였다.
C13H24O2 (212.17), LCMS (ESI): 254.24 (M++H+CH3CN).
단계 2: 5-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 2-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C14H26N2O2 (254.19), LCMS (ESI): 255.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 4.69 (m, 1H), 3.86 (v. br., 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.46 (AB-m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.06 (br., 2H), 1.80 (br., 2H), 0.86-1.38 (m, 5H), 0.85 (s, 9H).
단계 3: 2-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 5-(4-3급-부틸-사이클로헥실옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C17H26N2O3 (306.13), LCMS (ESI): 307.19 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.20 (d, 1H), 6.05(d, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.19 (AB-m, 2H), 3.78 (AB-m, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.91-1.18 (m, 5H), 0.86 (s, 9H).
실시예 5
2-[4-(4,4-(디메틸)-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3, 2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00041
단계 1: 4,4-디메틸-사이클로헥사논
0.1 g의 활성 탄소 상 팔라듐 (10%)을 석유 에테르 중의 4,4-디메틸사이클로헥스-2-에논 (6.23 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 기압의 수소 하에서 20 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해서 여과한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (5.7 g, 92%).
C8H14O (126.10), LCMS (ESI): 127.11(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 2.35 (t, 4H), 1.68 (t, 4H), 1.16 (s, 6H).
단계 2: 1-(4-벤질옥시페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥산올
250 mL 환저 플라스크에 마그네슘 터닝 (turnings) (1.85g, 76.1 mmol)을 넣고, 용매 없이 밤새 진공 하에서 교반하였다. 터닝에 무수 THF (10 mL) 및 무수 THF (40 ml) 중의 4-벤질옥시브로모벤젠 (10.0 g, 38.0 mmol)을 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응을 완결시킨 후에, 생성된 회색 슬러리를 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 빙수욕 중에서 냉각된 이 슬러리에 THF (15 mL) 중의 4,4-디메틸-사이클로헥사논 (3.36 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/포화 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 혼합물을 EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)에 의해서 정제하여 4.14 g (50%)의 1-(4-벤질옥시-페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥산올을 수득하였다.
C21H26O2 (310.19), LCMS (ESI): 293.18 (M++H-H2O).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28-7.46 (m, 7H), 6.92 (d, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (br. s, 2H), 1.97 (br. S, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H) 0.95 (s, 6H).
단계 3: 1-벤질옥시-4-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)-벤젠
1-(4-벤질옥시페닐)-4,4-디메틸-사이클로헥산올 (4.14 g, 13.3 mmol)을 에탄올 (80 mL) 중에 교반하여 용해시킨 후에, 진한 염산 (8 ml)을 첨가하였다. 이 교반 혼합물을 1.5 시간 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 수산화암모늄으로 염기화하고, EtOAc로 3 회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 농축시켜 백색 고체로서 1-벤질옥시-4-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)-벤젠을 수득하였다 (3.98 g, 99%).
C21H24O (292.42), LCMS (ESI): 293.21(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28-7.46 (m, 7H), 6.92 (d, 2H), 5.97 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H), 0.95 (s, 6H).
단계 4: 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-페놀 (반응식 4)
0.20 g의 활성 탄소 상 팔라듐 (10%)에 에탄올 (80 mL)/THF (40 mL)/물 (96 mL) 중의 1-벤질옥시-4-(4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)벤젠 (3.98 g, 13.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 50 psi 하에 밤새 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 고체로 농축시켰다 (2.71 g, 99%).
C14H20O (204.15), LCMS (CI): 204.11(M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.09 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.42-1.70 (m, 6H), 1.29-1.37 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
단계 5: 2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H24O2 (260.17), LCMS (ESI): 261.20 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.42 -1.71 (m, 6H), 1.24-1.39 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
단계 6: 5-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-옥시란 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드로부터 제조되었다.
C18H26N2O2 (302.19), LCMS (ESI): 303.21 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.9 (v. br., 2H), 1.43-1.72 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
단계 7: 2-[4-(4,4-(디메틸)-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에서 사용된 방법에 따라 5-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C16H25NO (354.19), LCMS (ESI): 355.18 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.21-1.60 (m, 8H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)
실시예 6
2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00042
단계 1: 4-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-테트라하이드로피란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 4-(테트라하이드로피란-4-일)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H18O3 (234.13), LCMS (ESI): 257.15 (M++Na).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.14 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.20 (dd, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 4H).
단계 2: 5-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 4-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-테트라하이드로피란 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드로부터 제조되었다.
C15H20N2O3 (276.15), LCMS (ESI): 277.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.97-4.13 (m, 4H), 3.92 (dd, 1H), 3.7 (v. br., 2H), 3.45-3.64 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 1.66-1.86 (m, 4H).
단계 3: 2-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 5-[4-(테트라하이드로피란-4-일)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H20N2O4 (328.14), LCMS (ESI): 329.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 4H), 4.07 (d, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 4H).
실시예 7
2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00043
단계 1: 2-벤질옥시메틸-옥시란
50% w/w 수성 수산화칼륨 (30 mL), 에피클로로히드린 (157 mmol, 20 mL) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (2.35 mmol, 0.75 g)의 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하고, 빙욕 중에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시킴으로써 반응 온도를 약 10℃에서 유지시키면서 벤질 알콜 (96.0 mmol, 10 ml)을 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하도록 한 후에, 이것을 얼음/물에 붓고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 2-10% 에틸 아세테이트/헵탄)에 의해서 정제하여 14.8 g (94%)의 2-벤질옥시메틸-옥시란을 수득하였다.
C10H12O2 (164.21), LCMS (ESI): 165.10 (M+H).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.26-7.38 (m, 5H), 4.59 (q, 2H), 3.77 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.63 (dd, 1H).
단계 2: 5-벤질옥시메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 2-벤질옥시메틸-옥시란 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드로부터 제조되었다.
C11H14N2O2 (206.10), LCMS (ESI): 207.08 (M++H).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.26-7.40 (m, 5H), 4.74 (m, 1H), 4.49-4.66 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.35-3.63 (m, 3H), 3.5 (v. br., 2H)
단계 3: 2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 사용된 방법에 따라 5-벤질옥시메틸-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C14H14N2O3 (258.20), LCMS (ESI): 259.08 (M++H).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.25-7.40 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.59 (q, 2H), 4.20 (AB-m, 2H), 3.78 (AB-m, 2H),
실시예 8
2-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00044
단계 1: 2-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 4-(3급-부틸)-벤질 알콜 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H20O2 (220.15), LCMS (ESI): 262.18 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.38 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 4.49-4.61 (q, 2H), 3.75 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 1.32 (s, 9H).
단계 2: 5-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 2-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-옥시란 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드로부터 제조되었다.
C15H22N2O2 (262.17), 263.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.38 (d, 2H), 7.27 (dd, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.50-4.61 (m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.56 (AB-m, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.1 (v.br., 2H), 1.32 (s, 9H).
단계 3: 2-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에서 사용된 방법에 따라 5-(4-3급-부틸-벤질옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H22N2O3 (314.16), LCMS (ESI): 315.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3), 300MHz), δ 7.38 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.06 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.56 (q, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.82 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H)
실시예 9
2-[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00045
단계 1: 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페놀
1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-온 (8.64 g, 50.00 mmol) 및 페놀 (4.98 g, 53.00 mmol)을 100 mL 환저 플라스크 내에서 60℃로 함께 용융시킨 후에, 13.5 mL의 진한 염산을 적가하였다. 황색 용액을 70℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음을 함유하는 비이커에 부었다. 수산화암모늄을 pH가 7~8에 도달할 때까지 교반하면서 주의해서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 5 회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 중의 7N NH3로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서의 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4- (1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-페놀을 수득하였다 (4.11 g, 34%).
C16H23NO (245.37), LCMS (ESI): 246.20(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H)), 6.79 (d, 2H), 5.73 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 2.31-2.37 (m, 5H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
단계 2: 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페놀
0.33 g의 활성 탄소 상 팔라듐 (10%)에 메탄올 (100 mL) 중의 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페놀 (3.27 g, 13.3mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄 중의 7N NH3로 용출시킴)에 의해서 정제하여 백색 포움으로 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페놀 (2 g, 60%)을 수득하였다.
C16H25NO (247.38), LCMS (ESI): 248.21(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.11 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
단계 3: 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-피페리딘
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C19H29NO2 (303.21), 304.23 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.16 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.16 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
단계 4: 5-[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 1,2,2,6,6-펜타메틸-4-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-피페리딘 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드로부터 제조되었다.
C20H31N3O2 (345.24), 346.27 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.16 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.53-1.68 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
단계 5: 2-[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3의 방법을 사용하여 5-[4-(1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C23H31N3O3 (397.23), LCMS (ESI): 398.26 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.52-1.69 (m, 4H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (s, 6H).
실시예 10
2-(4-(1-페닐)-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00046
단계 1: 4-(1'-(페닐)사이클로헥실)페놀
5 g (28.4 mmol)의 1-페닐-1-사이클로헥산올, 5.35 g (56.8 mmol)의 페놀 및 250 mg (1.32 mmol)의 톨루엔설폰산 일수화물의 혼합물을 질소 대기 하에 85℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 물질을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 생성된 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이것을 고진공 하에서 가열하여 잔류 페놀을 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 5.64 g (22.4 mmol)의 4-(1'-(페닐)사이클로헥실)페놀을 수득하였다.
C18H20O (252.15), LCMS (CI): 252.22 (M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (m, 5H), 7.13 (m., 2H), 6.73 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.55 (br s, 6H).
단계 2: 2-(4-(1-페닐)-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 2를 제조하기 위해서 사용된 3 단계 방법을 사용하여 4-(1'-(페닐)사이클로헥실)페놀로부터 제조되었다.
C25H26N2O3 (402.50), LCMS (ESI): 403.21 (M+H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 7.76 (d, 1H), 7.22-7.29 ( m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.23-4.31 (m, 2H), 4.09 (q, 1H), 2.17-2.28 (br s, 4H), 1.38-1.50 (br s, 6H).
실시예 11
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00047
단계 1: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에서의 방법을 사용하여 4-사이클로헥실페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C15H20O2 (232.15), LCMS (ESI): 274.18 (M++H+CH3CN)
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 5H).
단계 2: 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에서의 방법을 사용하여 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C16H22N2O2 (274.17), LCMS (ESI): 275.16 (M++H)
1H NMR (CDCl3, 300MHz), 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m, 10H).
단계 3: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (6 mL) 중의 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (300 mg, 1.095 mmol)의 용액에 에틸 2-부티노에이트 (246 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내의 150℃에서 30 분, 그 후에 160℃에서 20 분, 및 170℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1-18% EtOH/CH2Cl2)를 통해서 정제하여 백색 고체로서 190 mg의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI): 341.2 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (2H, d), 6.86 (2H, d), 5.68 (1H, s), 5.28 (1H, m), 4.11 - 4.44 (4H, m), 2.43 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.65 - 1.80 (5H, m), 1.16 -1.40 (5H, m).
실시예 12
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00048
에탄올 (6 mL) 중의 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (300 mg, 1.095 mmol)의 용액에 에틸 2-펜티노에이트 (276 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 170℃로 70 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1-12% EtOH/CH2Cl2)를 통해서 정제하여 연한 황색 고체로서 153 mg의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C21H26N2O3 (354.45), LCMS (ESI): 355.2 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.63 (1H, s), 5.28 (1H, m), 4.10 - 4.44 (4H, m), 2.46 (3H, m), 1.65 - 1.80 (5H, m), 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.14 (3H, t).
실시예 13
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00049
에탄올 (18.2 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (1.0 g, 3.64 mmol)의 용액에 에틸 2-펜티노에이트 (0.92 g, 7.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 하에 가열한 다음에, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정성 고체를 여과에 의해서 분리하고, 헵탄으로 3 회 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 560 mg의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -27.96 (c 0.526, CHCl3).
C21H26N2O3 (354.45), LCMS (ESI): 355.23 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.63 (1H, s), 5.29 (1H, m), 4.10 - 4.44 (4H, m), 2.46 (3H, m), 1.65 - 1.80 (5H, m), 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.14 (3H, t).
실시예 14
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00050
에탄올 (6 mL) 중의 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (165 mg, 0.602 mmol)의 용액에 에틸 4,4,4-트리플루오로-2-부티노에이트 (100 mg, 0.602 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 170℃로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1-10% EtOH/CH2Cl2)를 통해서 정제하여 회백색 고체로서 60 mg의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C20H21F3N2O3 (394.40), LCMS (ESI): 395.16 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.46 (1H, s), 5.40 (1H, m), 4.14 - 4.51 (4H, m), 2.43 (1H, m), 1.65 - 1.80 (5H, m), 1.16 - 1.42 (5H, m).
실시예 15
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피 리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00051
에탄올 (6 mL) 중의 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (350 mg, 1.28 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (255.8 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 150℃로 40 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0.5-12% EtOH/CH2Cl2)를 통해서 정제하여 오일을 수득하고, 이것을 소량의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 여기에 헵탄을 첨가하였다. 백색 고체가 침전하여 110 mg의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C19H24N2O3 (328.41), LCMS (ESI): 329.17 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (2H, d), 6.89 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.22 (2H, ddd), 3.86 (1H, t), 3.55 (1H, dd), 3.48 (2H, t), 2.44 (3H, m), 1.65 - 1.84 (5H, m), 1.14 - 1.44 (5H, m).
실시예 16
2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미 딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00052
단계 1 및 2: 5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1 및 2에서의 방법을 사용하여 4-3급-부틸페놀로부터 제조되었다.
단계 3: 2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (10 mL) 중의 5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (520 mg, 2.10 mmol)의 용액에 에틸 아크릴레이트 (273.3 mg, 2.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 130℃로 10 분, 다음에는 140℃로 10 분, 및 마지막으로 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류하는 고체를 소량의 EtOH로 세척하여 백색 고체로서 195 mg의 2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C17H22N2O3 (302.38), LCMS (ESI): 303.17 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (2H, d), 6.90 (2H, d), 5.17 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.87 (1H, t), 3.45 - 3.58 (3H, m), 2.45 (2H, t), 1.25 (9H, s).
실시예 17
(S)-2-(4-피페리딘-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00053
단계 1: 4-피페리딘-1-일-페놀
표제 화합물은 문헌 [S. Urgaonkar, et al., Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 611-616]에 기술된 방법에 따라, 팔라듐 아세테이트 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 출발물질로서 4-브로모페놀 및 피페리딘을 사용하여 제조되었다.
C11H15NO (177.11), LCMS (ESI): 178.13(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.86 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.01 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-피페리딘-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 4-피페리딘 -1-일-페놀로부터 제조되었다. [α]D 25 -40.47 (c 0.502, CHCl3).
C18H21N3O3 (327.15), LCMS (ESI): 328.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 3.04 (t, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.57(m, 2H).
실시예 18
(S)-2-[4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00054
단계 1: 3,3-디메틸-사이클로헥사논
우선, 3-메틸-사이클로헥세논을 문헌 [Jirgensons et. al., Euro . J. Med . Chem . 35 (2000) 555-565]의 방법에 따라서 제조하였다. 그 후, 3-메틸-사이클로헥세논을 디에틸 에테르 중의 염화제일구리의 존재 하에서 메틸 마그네슘 요오다이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-사이클로헥산올
RB 플라스크 (250 mL) 내에 마그네슘 터닝 (2.08 g, 85.9 mmol)을 넣고, 이것을 용매가 없이 진공 하에서 밤새 교반하였다. 교반된 마그네슘 터닝에 무수 THF (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 50℃에서 몇 방울의 디브로모메탄을 첨가하고, 이어서 40 ml의 THF 중의 4-벤질옥시브로모벤젠 (11.8 g, 42.9 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 갈색을 띤 회색 슬러리가 형성될 때까지 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키고, THF (15 mL) 중의 3,3-디메틸-사이클로헥사논 (3.87 g, 30.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc/수성 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 합하여 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해서 백색 고체로서 5.08 g의 1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-사이클로헥산올을 수득하였다.
C21H26O2 (310.19), LCMS (ESI): 293.17(M++H-H2O).
단계 3: 1-벤질옥시-4-(3,3-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤젠
1-(4-벤질옥시-페닐)-3,3-디메틸-사이클로헥산올 (5.08 g, 16.4 mmol)을 EtOH (80 mL)에 용해시킨 후에, 진한 염산 (8 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 암모니아로 염기화하고, EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시켜 이성체의 혼합물로서 표제 화합물을 황색 고체 4.43 g으로 수득하였다.
C21H24O (292.18), LCMS (ESI): 293.22 (M++H).
단계 4: 4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페놀
MeOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중의 1-벤질옥시-4-(3,3-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤젠 (4.3 g, 16.4 mmol)에 N2 하에서 10% Pd/C (0.67g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.43 g).
C14H20O (204.15), LCMS (CI): 204.15(M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.07 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.09-1.88 (m, 8H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
단계 5 내지 7: (S)-2-[4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -48.48 (c 0.503, CHCl3).
C21H26N2O3 (354.19), LCMS (ESI): 355.23 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 2.66 (m, 1H), 1.11-1.90 (m, 8H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
실시예 19
(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00055
단계 1: 5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-올
2-[1-(3-메톡시-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-사이클로헥사논을 문헌 [Baltzly et. al., Journal of the American Chemical Society (1955), 77, 624-8]의 방법에 따라서 제조하고, 이어서 이것을 수소화 (Pd/C, EtOH, H2 1atm)시켜 2-(3-메톡시-벤질)-사이클로헥사논을 형성시켰다.
2-(3-메톡시-벤질)-사이클로헥사논을 미국 특허 제 3,743,663 호의 방법에 따라 7-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-플루오렌으로 전환시키고, 이어서 수소 화 (Pd/C, MeOH/EtOH, H2, 1atm)시켜 7-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-플루오렌을 수득하였다.
CH2Cl2 (20 mL) 중의 7-메톡시-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-플루오렌 (1.95 g, 9.65 mmol)에 0℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중에서 1M, 24 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하였다. 수성 탄산수소나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 1.48 g의 5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-올을 수득하였다.
C13H16O (188.12), LCMS (ESI): 189.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.00 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.02 (q, 1H), 2.79 (AB-m, 1H), 2.52 (AB-m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.16-1.62 (m, 6H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제 조되었다. [α]D 25 -48.40 (c 0.5, CHCl3).
C20H22N2O3 (338.16), LCMS (ESI): 339.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.20-4.42 (m, 4H), 3.04 (q, 1H), 2.82 (dd, AB-m), 2.54 (1H, AB-m), 2.44 (m, 1H), 1.13-1.86 (m, 8H).
실시예 20
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00056
단계 1: 9-(4-벤질옥시-페닐)-바이사이클로[3.3.1]노난
9-(4-벤질옥시-페닐)-바이사이클로[3.3.1]노난-9-올 (4.7 g, 14.57 mmol) (실시예 18의 단계 2에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 EtOH (150 mL)에 용해시킨 후에, 진한 염산 (15 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 수성 암모니아로 염기화하고, EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5.5 g).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28-7.49 (s, 7H), 6.95 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.74 (br.s, 1H), 2.38 (b.s, 2H), 1.36-2.08 (m, 12H).
단계 2: 4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페놀
MeOH (100 mL) 및 EtOAc (100 mL) 중의 9-(4-벤질옥시-페닐)-바이사이클로-[3.3.1]노난 (4.4 g, 14.6 mmol) (용해를 촉진시키기 위해서 40℃로 가온한 다음에, 실온으로 냉각시킴)에 N2 하에서 10% Pd/C (0.5g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (3.1 g).
C15H20O (216.15), LCMS (CI): 216.17 (M+).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 9.11 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.13 (b.s, 2H), 1.24-2.06 (m, 12H).
단계 3 내지 5: (S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 4-바이사이클로-[3.3.1]논-9-일-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -43.56 (c 0.5, CHCl3).
C22H26N2O3 (366.19), LCMS (ESI): 367.16(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.77 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.23-4.43 (m, 3H), 4.10 (AB-m, 1H) 2.68 (br.s, 1H), 2.37 (br.s, 2H), 1.26-2.06 (m, 12H).
실시예 21
(S)-2-(6-사이클로헥실-피리딘-3-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00057
단계 1: 6-(1-하이드록시-사이클로헥실)-피리딘-3-올
-78℃에서 무수 THF (75 mL) 및 무수 톨루엔 (40 mL) 중의 6-브로모-피리딘-3-올 (5.0 g, 28.7 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중에서 2.5 M, 28.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 2급-부틸리튬 (사이클로헥산 중에서 1.4 M, 43.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -78℃에서 THF (25 mL) 중의 사이클로헥사논 (4.23 g, 43.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaH2PO4 용액 (10 mL)을 혼합물에 서서히 첨가한 다음에, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물 (300 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 염산 (2 N)으로 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 2.63 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C11H15NO2 (193.11), LCMS (ESI): 194.09 (M++H).
단계 2: 6-사이클로헥스-1-에닐-피리딘-3-올
톨루엔 (130 mL) 중의 6-(1-하이드록시-사이클로헥실)-피리딘-3-올 (2.5 g, 12.9 mmol)의 현탁액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (8.12 g, 42.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 물을 공비 제거하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 실리카겔 패드를 통과시키고, 농축시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.2 g).
C11H13NO (175.09), LCMS (ESI): 176.07 (M++H).
단계 3: 6-사이클로헥실-피리딘-3-올
메탄올 (45 ml) 중의 6-사이클로헥스-1-에닐-피리딘-3-올 (2.2 g, 12.6 mmol)의 용액에 N2 하에서 10% Pd/C (0.22 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 고체 (2.2 g)로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
C11H15NO (177.11), LCMS (ESI): 178.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 8.17 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.68-1.97 (m, 5H), 1.15-1.56 (m, 5H).
단계 4 내지 6: (S)-2-(6-사이클로헥실-피리딘-3-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에서 사용된 바와 같은 에탄올 환류가 아니라 반응 온도를 50℃에서 유지시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 6-사이클로헥실-피리딘-3-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -28.00 (c 0.5, CHCl3).
C18H21N3O3 (327.15), LCMS (ESI): 328.17 (M++H).
1H NMR(CDCl3, 300MHz), δ 8.21(d, 1H), 7.04-7.24 (m, 3H), 6.10 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.24-4.42 (m, 4H), 2.65 (br.s, 1H), 1.19-1.95 (m, 10H).
실시예 22
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a] 피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00058
단계 1: 4-사이클로헥실-3-메틸-페놀
(S)-사이클로헥실-4-메톡시-2-메틸-벤젠은 문헌 [Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp 1601-1605]의 방법에 따라 2-메틸-4-메톡시페닐-1-보론산과 사이클로헥센올 트리플레이트를 스즈키 커플링 (Suzuki coupling)시켜 1-사이클로헥세닐-4-메톡시-2-메틸-벤젠을 수득하고, 이어서 이것을 수소화시켜 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-메틸-벤젠을 수득함으로써 2 단계로 제조되었다.
CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-메틸-벤젠 (2.04 g, 10.0 mmol)에 0℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중에서 1 M, 25 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭하고, 이어서 수성 탄산수소나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음에, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 1.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C13H18O (190.13), LCMS (ESI): 191.15(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.06 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.20- 1.89 (m, 10H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-사이클로헥실-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-3-메틸-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -51.00 (c 0.5, CHCl3).
C20H24N2O3 (340.17), LCMS (ESI): 341.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 2.63 (br.s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.24-1.91 (m, 10H).
실시예 23
(S)-2-(4-사이클로헥실옥시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00059
단계 1: 4-사이클로헥실옥시-페놀
DMF (20 mL) 중의, 문헌 [He, et. al., J. Am . Chem . Soc ., 2005, 127, 6966]의 방법에 따라 제조된 1-사이클로헥실옥시-4-메톡시-벤젠 (2.06 g, 10 mmol)에 나트륨 에탄티올레이트 (1.15 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 (5 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 염산 (2 N)으로 중화시켰다. 그 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 유기상을 물로 3 회, 염수로 2 회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 0.88 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C12H16O2 (192.11), LCMS (ESI): 193.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.77 (q, 4H), 4.41 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 1.97 (m, 2 H), 1.78 (m, 2H), 1.22-1.62 (m, 6H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-사이클로헥실옥시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하 여 4-사이클로헥실옥시-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -33.21 (c 0.557, CHCl3).
C19H22N2O4 (342.15), LCMS (ESI): 343.17 (M++H).
실시예 24
(S)-2-[4-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00060
단계 1: 4-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-페놀
플라스틱 병 내에서 4-(4-하이드록시-페닐)-사이클로헥사논 (5 g, 26.3 mmol)의 용액에 질소 하에서 비스(2-메톡시에틸)아미노)설퍼트리플루오라이드 (29.1 g, 131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. EtOH (14 적)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (140 mL)에 붓고, 수층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g).
C12H14F2O (212.10), LCMS (CI): 212.09 (M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.09 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.57 (s, 1H), 2.54 (m, 1 H), 2.18 (m, 2H), 1.67-1.97 (m, 6H).
단계 2 내지 4: (S)-2-[4-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C19H20F2N2O3 (362.14), LCMS (ESI): 363.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.22-4.43 (m, 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.68 (b.s, 1H), 1.55-2.15 (m, 8H).
실시예 25
(S)-2-(4-1,3-디옥시난-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00061
단계 1: 4-1,3-디옥시난-2-일-페놀
표제 화합물은 문헌 [Gopinath et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5842-5845]에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조되었다.
C10H12O3 (180.07), LCMS (ESI): 181.09 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.34 (d, 2H), 6.77(d, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.73 (q, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.92(m, 1H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-1,3-디옥시난-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-1,3-디옥시난-2-일-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -57.00 (c 0.553, CHCl3).
C17H18N2O5 (330.34), LCMS (ESI): 331.08 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.26-4.43 (m, 3H), 4.07-4.15 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 1H) 1.42 (d, 1H).
실시예 26
2(S)-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3(S)-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00062
단계 1: (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-브로모페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C9H9BrO2 (227.97), LCMS (ESI): 270.06 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.35 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H).
단계 2: (S)-5-(4-브로모-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C10H11BrN2O2 (270), LCMS (ESI): 271.03 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.39 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H).
단계 3: 2(S)-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3(S)-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-5-(4-브로모-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C13H11BrN2O3 (321.99), LCMS (ESI): 323.01 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.75 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.10 (dd, 1H).
실시예 27
2(S)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00063
단계 1: (S)-2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H26O2 (262.19), LCMS (ESI): 304.23 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H).
단계 2: (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C18H28N2O2 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.19 (v. br., 2H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H).
단계 3: 2(S)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다. [α]D 25 -43.52 (c 0.551, CHCl3).
C21H28N2O3 (356.21), LCMS (ESI): 357.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28(d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
실시예 28
2(S)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00064
단계 1: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C15H20O2 (232.15), LCMS (ESI): 274.19 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 5H).
단계 2: (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C16H22N2O2 (274.17), LCMS (ESI): 275.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m, 10H).
단계 3: 2(S)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다. [α]D 25 -56.40 (c 0.5, CHCl3).
C19H22N2O3 (326.16), LCMS (ESI): 327.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.14(d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 2.45 (br.s, 1H), 1.70-1.88 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 5H).
실시예 29
(S)-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00065
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -31.20 (c 0.5, CHCl3).
C20H15F3N2O4 (404.10), LCMS (ESI): 405.09 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.55 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.00 (m, 4H), 6.90 (d, 2H), 6.11 (d, 1H), 5.29 (br.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 4H).
실시예 30
(S)-2-(4-페녹시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00066
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-페녹시-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -0.60 (c 0.503, DMSO).
C19H16N2O4, LCMS (ESI): 337.11 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (s, 4H), 6.92 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s, 1H), 4.25-4.45 (m, 3H), 4.12 (AB-m, 1H).
실시예 31
(S)-2-(벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00067
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 벤조티아졸-2-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -45.80 (c 0.5, DMSO).
C14H11N3O3S (301.05), LCMS (ESI): 302.06 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.30 (br.s, 1H), 4.30-4.58 (m, 3H), 4.08 (AB-m, 1H).
실시예 32
(S)-2-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00068
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -9.47 (c 0.507, DMSO).
C17H17N3O4 (327.12), LCMS (ESI): 328.16 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.33 (br.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.11 (AB-m, 1H), 3.79 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.04 (m, 2H).
실시예 33
(S)-2-(2,5-디페닐-티아졸-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00069
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2,5-디페닐-티아졸-4-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 +39.93 (c 0.503, DMSO).
C22H17N3O3S (403.10), LCMS (ESI): 404.08 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.95 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.46 (br.s, 1H), 4.83 (b.s, 2H), 4.46 (t, 1H), 4.27 (AB-m, 1H).
실시예 34
(S)-2-(4-3급-부톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00070
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-3급-부톡시-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -45.05 (c 0.5, CHCl3).
C17H20N2O4 (316.14), LCMS (ESI): 317.11 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 6.87 (m, 4H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (br.s, 1H), 4.21-4.43 (m, 3H), 4.11(AB-m, 1H), 1.23 (s, 9H).
실시예 35
(S)-2-(4-펜타플루오로설퍼-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00071
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-펜타플루오로설퍼-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C13H11F5N2O3S (370.04), LCMS (ESI): 371.02 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.85 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.37 (br.s, 1H), 4.39-4.49 (m, 3H), 4.12 (m, 1H).
실시예 36
2-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00072
단계 1: [4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-3급-부틸-사이클로헥실-페놀 및 에피클로로히드린을 출발물질로 해서 두 개의 이성체의 65:35 혼합물로서 제조되었다.
C19H28O2 (288.20), LCMS (ESI): 330.28 (M++H+CH3CN).
단계 2: 5-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 [4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-옥시란으로부터 두 개의 이성체의 65:35 혼합물로서 제조되었다.
C20H30N2O2 (330.23), LCMS (ESI): 331.25 (M++H).
단계 3: 2-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C23H30N2O3 (382.22), LCMS (ESI): 383.25 (M++H)
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 2.86 (q, 1H), 1.21 (d, 6H).
실시예 37
2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00073
단계 1: 2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3,4-디메틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C11H14O2 (178.09), LCMS (ESI): 220.14 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.03 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H)), 2.74 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19(s, 3H).
단계 2: 5-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C12H16N2O2 (220.12), LCMS (ESI): 221.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.03 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
단계 3: 2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C15H16N2O3 (272.11), LCMS (ESI): 273.13 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.75 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.38 (t, 1H), 4.26 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
실시예 38
2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00074
단계 1: 2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-이소프로필-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C12H16O2 (192.11), LCMS (ESI): 234.16 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 2H)), 2.78 (dd, 1H), 1.24 (d, 6H).
단계 2: 5-(4-이소프로필-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C13H18N2O2 (234.13), LCMS (ESI): 235.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.86 (q, 1H), 1.22 (d, 6H).
단계 3: 2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-이소프로필-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C16H18N2O3 (286.13), LCMS (ESI): 287.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 2.86 (q, 1H), 1.21 (d, 6H).
실시예 39
2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00075
단계 1: 2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3-3급-부틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C13H18O2 (206.13), LCMS (ESI): 248.17 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.22 (d, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.31 (s, 9H).
단계 2: 5-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI): 249.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.22 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.06 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 1.35 (s, 9H).
단계 3: 2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C17H20N2O3 (286.13), LCMS (ESI): 301.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.20-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 40
2-(4-클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00076
단계 1: 2-(4-클로로-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-클로로페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C9H9ClO2 (184.02), LCMS (ESI): 226.07 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-클로로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2- (4-클로로-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C10H11ClN2O2 (226.05), LCMS (ESI): 227.06 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br. 2H) 4.03 (AB-m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.61(dd, 1H).
단계 3: 2-(4-클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-클로로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C13H11ClN2O3 (278.05), LCMS (ESI): 279.06 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.22-7.30 (m, 3H), 6.81 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.44 (m, 4H).
실시예 41
2-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00077
단계 1: 2-(4-브로모-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-브로모페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C9H9BrO2 (227.97), LCMS (ESI): 270.03 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-브로모-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-브로모-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C10H11BrN2O2 (270), LCMS (ESI): 271.02 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.39 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H).
단계 3: 2-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4브로모-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C13H11BrN2O3 (321.99), LCMS (ESI): 323.01 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.44 (m, 4H).
실시예 42
2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00078
단계 1: 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-트리플루오로메틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C11H11F3N2O2 (260.07), LCMS (ESI): 261.08 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.56 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.11 (AB-m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H).
단계 3: 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C14H11F3N2O3 (312.07), LCMS (ESI): 313.07 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.57 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.27-4.46 (m, 4H).
실시예 43
2-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00079
단계 1: 2-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-클 로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H19ClO2 (254.11), LCMS (ESI): 296.13 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.31 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.67 (t, 3H).
단계 2: 5-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C15H21ClN2O2 (296.13), LCMS (ESI): 297.42 (M++H).
단계 3: 2-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H21ClN2O3 (348.12), LCMS (ESI): 349.12 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 3H), 4.26 (dd, 1H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.24 (s, 6H), 0.66 (t, 3H).
실시예 44
2-(비페닐-4-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00080
단계 1: 2-(비페닐-4-옥시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-비페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C15H14O2 (226.09), LCMS (ESI): 268.15 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.49-7.58 (m, 3H), 7.42 (t, 2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.26 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.79 (dd, 1H).
단계 2: 5-(비페닐-4-옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(비페닐-4-옥시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C16H16N2O2 (268.12), LCMS (ESI): 269.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.26-7.58 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 4.95 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.10 (AB-m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H).
단계 3: 2-(비페닐-4-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(비페닐-4-옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C19H16N2O3 (320.11), LCMS (ESI): 321.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.78 (d, 1H), 7.26 (d, 4H), 7.42 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.04 (d, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.13 (dd, 1H).
실시예 45
2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00081
단계 1: 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C13H16O2 (204.11), LCMS (ESI): 246.1 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.64 -2.76 (m, 5H), 1.76 (br. s, 4H).
단계 2: 5-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C14H18N2O2 (246.13), LCMS (ESI): 247.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.97 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.00 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 2.71 (m, 4H), 1.78 (br. s, 4H).
단계 3: 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 으로부터 제조되었다.
C17H18N2O3 (298.13), LCMS (ESI): 299.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 2.71 (m, 4H), 1.77 (m, 4H).
실시예 46
2-(4-(1,1-디메틸-프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00082
단계 1: 2-(4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(1,1-디메틸-프로필)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H20O2 (220.15), LCMS (ESI): 262.23 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (s, 6H), 0.67 (t, 3H).
단계 2: 5-(4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C15H22N2O2 (262.17), LCMS (ESI): 263.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.0 (v. br., 2H), 1.61 (dd, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.67 (t, 3H).
단계 3: 2-(4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H22N2O3 (314.16), LCMS (ESI): 315.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25(d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.66 (t, 3H).
실시예 47
2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00083
단계 1: 2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로펜틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H18O2 (218.13), LCMS (ESI): 260 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.17 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.75 (dd, 1H), 1.97-2.10 (m, 2H), 1.47-1.83 (m, 6H).
단계 2: 5-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C15H20N2O2 (260.15), LCMS (ESI): 261.6 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.17 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.03 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.4 (v. br., 2H), 2.93 (m, 1H), 2.03 (br. s, 2H), 1.44 -1.86 (m, 6H).
단계 3: 2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H20N2O3 (312.14), LCMS (ESI): 313.17 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.75 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.91(m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.38-1.79 (m, 6H).
실시예 48
2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00084
단계 1: 2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H26O2 (262.19), LCMS (ESI): 304.3 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H).
단계 2: 5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C18H28N2O2 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.9 (v. br., 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H).
단계 3: 2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C21H28N2O3 (356.21), LCMS (ESI): 357.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28(d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
실시예 49
2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00085
단계 1: 2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C19H24O2 (284.18), LCMS (ESI): 326.27 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.27 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.16 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.02-2.11 (m, 3H), 1.85-1.91 (m, 6H), 1.72-1.79 (m, 6H).
단계 2: 5-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C20H26N2O2 (326.2), LCMS (ESI): 327.19 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.88 (br., s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 3H), 3.69 (dd, 1H), 2.04 (br., s, 3H), 1.82 (br., s, 6H), 1.72 (br., s, 6H).
단계 3: 2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C23H26N2O3 (378.48), LCMS (ESI): 379.18 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.29 (AB-m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 2.04(br.s, 3H), 1.82 (br.s, 6H), 1.72 (br.s, 6H).
실시예 50
2-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00086
단계 1: 2-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C18H20O2 (268.15), LCMS (ESI): 310.23 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12-7.28 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.88 (t, 1H), 2.73 (dd, 1H), 1.66 (s, 6H).
단계 2: 5-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2- (4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C19H22N2O2 (310.17), LCMS (ESI): 311.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.21-7.24 (m, 4H), 7.14 (dd, 3H), 6.81 (dd, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.0 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.90 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.66 (s, 6H).
단계 3: 2-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C22H22N2O3 (362.16), LCMS (ESI): 363.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.14-7.25 (m, 8H), 6.78 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 1.66 (s, 6H).
실시예 51
2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00087
단계 1: 2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-3급-부틸-2-메틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C14H20O2 (220.15), LCMS (ESI): 262.23 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.11-7.18 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 2: 5-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C15H22N2O2 (262.17), LCMS (ESI): 263.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.7 (v. br., 2H), 3.66 (dd, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
단계 3: 2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a] 피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C18H22N2O3 (314.16), LCMS (ESI): 315.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.21 (dd, 1H), 2.05(s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예 52
2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00088
단계 1: 2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2,4-디-3급-부틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H26O2 (262.19), LCMS (ESI): 304.27 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.33 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.21(dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
단계 2: 5-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C18H28N2O2 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.34 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.87-4.15 (m, 3H), 3.8 (v. br., 2H), 3.68 (dd, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: 2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C21H28N2O3 (356.21), LCMS (ESI): 357.19 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.34 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.24-4.47 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.27 (s, 9H).
실시예 53
2-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00089
단계 1: 2-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3,4-디플루오로-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C9H8F2O2 (186.04), LCMS (ESI): 228.09 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15-7.00 (m, 1H), 6.72-6.81 (m, 1H), 6.59-6.67(m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H).
단계 2: 5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2- (3,4-디플루오로-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C10H10F2N2O2 (228.07), LCMS (ESI): 229.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.07 (q, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.6 (v. br., 2H), 4.00 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H).
단계 3: 2-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C13H10F2N2O3 (280.06), LCMS (ESI): 281.09 (M++H).
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.82(d, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.26-4.44 (m, 3H), 4.08 (dd, 1H).
실시예 54
2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00090
단계 1: 2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3,4-디메톡시-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C11H14O4 (210.08), LCMS (ESI): 211.09 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.78 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.91 (t, 1H)), 2.75 (dd, 1H).
단계 2: 5-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C12H16N2O4 (252.11), LCMS (ESI): 253.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.77 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 3.82-4.16 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H).
단계 3: 2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C15H16N2O5 (304.11), LCMS (ESI): 305.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.27 (AB-m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
실시예 55
2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00091
단계 1: 2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-트리플루오로메톡시-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI): 276.1 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.23 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C11H11F3N2O3 (276.07), LCMS (ESI): 277.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v..br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H).
단계 3: 2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C14H11F3N2O4 (328.07), LCMS (ESI): 329.1 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.29-4.45 (m, 3H), 4.11(dd, 1H).
실시예 56
2-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00092
단계 1: 2-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-메탄설포닐-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C10H12O4S (228.04), LCMS (ESI): 270.1 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.87 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.36 (dd, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.94 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C11H14N2O4S (270.06), LCMS (ESI): 271.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.89 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.14 (AB-m, 2H), 3.97 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.05 (s, 3H), 1.7 (v. br., 2H).
단계 3: 2-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-메탄설포닐-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C14H14N2O5S (322.06), LCMS (ESI): 323.11 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.86 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.33-4.54 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H).
실시예 57
2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00093
단계 1: 2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3-트리플루오로메톡시-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C10H9F3O3 (234.05), LCMS (ESI): 276.1 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.27-7.33 (m, 1H), 6.77-6.89 (m, 3H), 4.25 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.92 (t, 1H) 2.76 (dd, 1H).
단계 2: 5-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C11H11F3N2O3 (276.07), LCMS (ESI): 277.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.29 (t, 1H), 6.77-6.90 (m, 3H), 4.92 (m, 1H), 4.5 (v.br., 2H), 4.06 (AB-m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.61(dd, 1H).
단계 3: 2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C14H11F3N2O4 (328.07), LCMS (ESI): 329.08 (M++H).
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 6.95-7.05 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, 3H), 4.11 (dd, 1 H).
실시예 58
2-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00094
단계 1: 5-옥시라닐메톡시-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-하이드록시인돌 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C11H11NO2 (189.07), LCMS (ESI): 190.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 8.10 (br. s, 1H), 7.10-7.31(m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.78 (dd, 1H).
단계 2: 5-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-옥시라닐메톡시-1H-인돌로부터 제조되었다.
C12H13N3O2 (231.1), LCMS (ESI): 232.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 9.4 (v..br., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.6 (v..br., 2H), 4.09 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H).
단계 3: 2-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C15H13N3O3 (283.09), LCMS (ESI): 284.09 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 10.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.40 (t, 1H), 4.30 (AB-m, 2H), 4.14 (dd, 1H).
실시예 59
2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00095
단계 1: 2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-이 소프로필-3-메틸-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C13H18O2 (206.13), LCMS (ESI): 248.19 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (d, 6 H).
단계 2: 5-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI): 249.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.01 (AB-m, 2H), 4.0 (v. br., 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.07 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 (d, 6H).
단계 3: 2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조 되었다.
C17H20N2O3 (300.15), LCMS (ESI): 301.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.63-6.72 (m, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 3.07 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (d, 6H).
실시예 60
2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
단계 1: 2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 3,4-디클로로-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C9H8Cl2O2 (217.99), LCMS (ESI): 260.07 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.32 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.23 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.92 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H).
단계 2: 5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C10H10Cl2N2O2 (260.01), LCMS (ESI): 261.01 (M++H).
단계 3: 2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C13H10Cl2N2O3 (312.01), LCMS (ESI): 313 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.36 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.20-4.43 (m, 4H).
실시예 61
2-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00097
단계 1: 2-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4- (1-페닐-에틸)-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H18O2 (254.13), LCMS (ESI): 296.16 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.07-7.35 (m, 7H), 6.85 (d, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.61 (d, 3H).
단계 2: 5-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C18H20N2O2 (296.15), LCMS (ESI): 297.43 (M++H).
단계 3: 2-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C21H20N2O3 (348.15), LCMS (ESI): 349.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12-7.31 (m, 8H), 6.79 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 4.11 (q, 1H), 1.61 (d, 3H).
실시예 62
2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00098
단계 1: 2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-인단-1-일-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C18H18O2 (266.13), LCMS (ESI): 308.16 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23-7.30 (m, 1H), 7.06-7.21 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.28 (t, 1 H), 4.19 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.86-3.06 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 2.49-2.61 (m, 1H), 1.93-2.09 (m, 1H).
단계 2: 5-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C19H20N2O2 (308.15), LCMS (ESI): 309.45 (M++H).
단계 3: 2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미 딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C22H20N2O3 (360.15), LCMS (ESI): 361.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.22-4.41(m, 5H), 2.98(m, 2H), 2.55 (m, 1H),1.99 (m, 1H).
실시예 63
2-(인단-5-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00099
단계 1: 2-(인단-5-일-옥시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-인다놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C12H14O2 (190.09), LCMS (ESI): 232.12 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.10 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.17 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.78-2.93 (m, 5H), 2.74 (m, 1H), 2.07 (t, 2H).
단계 2: 5-(인단-5-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-(인단-5-일-옥시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C13H16N2O2 (232.12), LCMS (ESI): 233.11 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.85 (br. s, 4 H), 2.07 (m, 2H).
단계 3: 2-(인단-5-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(인단-5-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C16H16N2O3 (284.11), LCMS (ESI): 285.12 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.19-4.41(m, 4H), 2.85 (q, 4H), 2.08 (q, 2H).
실시예 64
2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00100
단계 1: 1-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-1H-이미다졸
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-이미다졸-1-일-페놀 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C12H12N2O2 (216.08), LCMS (ESI): 217.09 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.76 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.29 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 2.77 (dd, 1H).
단계 2: 5-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 1-(4-옥시라닐메톡시-페닐)-1H-이미다졸로부터 제조되었다.
C13H14N4O2 (258.11), LCMS (ESI): 259.12 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.76 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.10 (AB-m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.5 (v. br., 2H).
단계 3: 2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 5-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다.
C16H14N4O3 (310.1), LCMS (ESI): 311.1 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.76 (s, 1H), 7.31 (t, 3H), 7.20 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.28-4.47 (m, 4H).
실시예 65
2-클로로-4-(7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-벤조니트릴
Figure 112009062108145-pct00101
단계 1: 2-클로로-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 2의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴 및 에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C10H8ClNO2 (209.02), LCMS (ESI): 210.05 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H).
단계 2: 4-(2-아미노-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일메톡시)-2-클로로-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 2-클로로-4-옥시라닐메톡시-벤조니트릴로부터 제조되었다.
C11H10ClN3O2 (251.05), LCMS (ESI): 252.07 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.59 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.11 (AB-m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 3.6 (v. br., 2H), 3.63 (dd, 1H).
단계 3: 2-클로로-4-(7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-벤조니트릴
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(2-아미노-4,5-디하이드로-옥사졸-5-일메톡시)-2-클로로-벤조니트릴로부터 제조되 었다.
C14H10ClN3O3 (303.04), LCMS (ESI): 304.06 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.92 (d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.13(dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.35-4.57 (m, 3H), 4.04-4.12 (m, 1H).
실시예 66
2(R)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00102
단계 1: (R)-2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페놀 및 S-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C17H26O2 (262.19), LCMS (ESI): 304.23 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.76 (dd, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.72 (s, 9H).
단계 2: (R)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-2-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C18H28N2O2 (304.22), LCMS (ESI): 305.2 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (AB-m, 2H), 3.9 (v.br., 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.71 (s, 9H).
단계 3: 2(R)-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다. [α]D 25 -45.23 (c 0.489, CHCl3).
C21H28N2O3 (356.21), LCMS (ESI): 357.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.39 (m, 4H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
실시예 67
2(R)-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00103
단계 1: (R)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-3급-부틸-페놀 및 S-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C13H18O2 (206.13), LCMS (ESI): 248.18 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.30 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.75 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H).
단계 2: (R)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C14H20N2O2 (248.15), LCMS (ESI): 249.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.32 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.92 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 1.96 (v. br., 2H), 1.30 (s, 9H).
단계 3: 2(R)-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다. [α]D 25 +52.20 (c 0.5, CHCl3).
C17H20N2O3 (300.14), LCMS (ESI): 301.13 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.31 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.23-4.42 (m, 4H), 1.30 (s, 9H).
실시예 68
2(R)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00104
단계 1: (R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-페놀 및 S-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C15H20O2 (232.15), LCMS (ESI): 274.18 (M++H+CH3CN).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.17 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 5H), 1.31-1.43 (m, 5H).
단계 2: (R)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
표제 화합물은 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-옥시란으로부터 제조되었다.
C16H22N2O2 (274.17), LCMS (ESI): 275.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.85 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.2 (v. br., 2H), 4.05 (AB-m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.17-1.93 (m, 10H).
단계 3: 2(R)-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 (R)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민으로부터 제조되었다. [α]D 25 +52.40 (c 0.5, CHCl3).
C19H22N2O3 (326.16), LCMS (ESI): 327.16 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 7.14(d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.10 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.22-4.38 (m, 4H), 2.45 (br.s, 1H), 1.70-1.88 (m, 5H), 1.32-1.43 (m, 5H).
실시예 69
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00105
에탄올 (5 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일 페놀 (실시예 20의 단계 1 및 2에 기술된 바와 동일한 방법에 의해서 제조됨)을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.26 g, 0.828 mmol)의 용액에 에틸 2-펜티노에이트 (0.157 g, 1.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜, 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고 4-6% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 120 mg의 (S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -36.89 (c 0.501, CHCl3).
C24H30N2O3 (394.22), LCMS (ESI): 395.19 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.23-4.38 (m, 4H), 2.73 (br.s, 1H), 2.49 (q, 2H), 2.38 (br.s, 2H), 1.34-2.07 (m, 12H), 1.28 (t, 3H).
실시예 70
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00106
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00107
실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 바와 같은 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.85 g, 3.09 mmol), 및 하이드로퀴논에 의해서 안정화된 메틸 메타크릴레이트 (3.72 g, 37.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 2-6% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 (2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 (2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다 (총 0.79g).
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온. [α]D 25 +78.40 (c 0.5, DMSO).
C20H26N2O3 (342.19), LCMS (ESI): 343.20 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.23 (1H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 3.59 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 2.50 (1H, ddq), 2.42 (1H, m), 1.65 - 1.82 (5H, m), 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.06 (3H, d).
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온. [α]D 25 +102.29 (c 0.503, DMSO).
C20H26N2O3 (342.19), LCMS (ESI): 343.18 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.59 (2H, m), 3.13 (1H, dd), 2.50 ( 1H, ddq), 2.43 (1H, m), 1.65 - 1.82 (5H, m), 1.20 - 1.40 (5H, m), 1.06 (3H, d).
실시예 71
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00108
톨루엔 (3 mL) 중의 (2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (38 mg, 0.111 mmol)의 용액에 96 mg (1.11 mmol)의 산화망간(IV)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 2-7% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 8 mg의 (S)-2-(4-사 이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C20H24N2O3 (340.17), LCMS (ESI): 341.20 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (2H, d), 7.12 (1H, s), 6.80 (2H, d), 5.22 (1H, m), 4.22-4.36 (4H, m), 2.45 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.69 - 1.88 (5H, m), 1.33 - 1.44 (5H, m).
실시예 72
(S)-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00109
에탄올 (2 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에서의 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-올 (실시예 19의 단계 1에서와 동일한 방법에 의해서 제조됨)을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-일옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (16 mg, 0.055 mmol)의 용액에 에틸 2-펜티노에이트 (4.2 mg, 0.065 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한 다음에, 실 온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음에, 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 2-6% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 8 mg의 (S)-5-에틸-2-(5,6,7,8,8a,9-헥사하이드로-4bH-플루오렌-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C22H26N2O3 (366.19), LCMS (ESI): 367.21 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.36 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.62-1.91 (m, 4H), 0.49-1.15 (m, 11H).
실시예 73
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00110
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00111
n-부탄올 (2 ml) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에서의 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.85 g, 3.09 mmol), 및 에틸 에틸아크릴레이트 (1.0 g, 7.57 mmol)의 용액을 90℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 2-6% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 (2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.24 g) 및 (2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.34 g)을 수득하였다.
(2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온. [α]D 25 +32.12 (c 0.504, DMSO).
C21H28N2O3 (356.20), LCMS (ESI): 357.23 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.24 (1H, dd), 4.18 (1H, dd), 3.86 (1H, dd), 3.58 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 2.43 ( 1H, m), 2.31 (1H, m), 1.65 - 1.82 (6H, m), 1.28 - 1.40 (5H, m), 1.21 (1H, m), 0.89 (3H, t).
(2S,6S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
C21H28N2O3 (356.20), LCMS (ESI): 357.23 (MH+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (2H, d), 6.85 (2H, d), 5.16 (1H, m), 4.26 (1H, dd), 4.17 (1H, dd), 3.90 (1H, dd), 3.57 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 2.43 (1H, m), 2.31 (1H, m), 1.65 - 1.82 (6H, m), 1.28 - 1.46 (5H, m), 1.21 (1H, m), 0.89 (3H, t).
실시예 74
(S)-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00112
단계 1: 4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀
N2 하의 10% Pd/C (0.17g)에 MeOH (15 mL) 및 EtOAc (15 mL) 중의, 실시예 18의 단계 1의 방법과 실질적으로 유사한 방법에 의해서 제조된 1-벤질옥시-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤젠 (1.7 g, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 H2 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.19 g).
C16H24O (232.18), LCMS (CI): 232.15(M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.10 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
단계 2 내지 4: (S)-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI): 383.23 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), 7.76 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (b.s, 1H), 4.24-4.44 (m, 3H), 4.09 (AB-m, 1H), 2.70-2.87 (m, 1H), 1.44 (d, 2H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.06 (s, 6H), 0.90 (s, 6H).
실시예 75
(S)-2-(6-3급-부틸-벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00113
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 5-3급-부틸-벤조티아졸-2-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 +6.08 (c 0.51, CHCl3).
C18H19N3O3S (357.12), LCMS (ESI): 358.02 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), 7.74 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.81 (d, 1H), 5.28 (b.s, 1H), 4.26-4.55 (m, 3H), 4.08 (AB-m, 1H), 1.30 (s, 9H).
실시예 76
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00114
실시예 1의 단계 1 및 2에서의 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.37 g, 1.35 mmol)을 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. 그 후, 메틸 2-헥시노에이트 (0.34 g, 2.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 결정성 고체를 여과에 의해서 분리시키고, 헵탄으로 3 회 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 135 mg (27% 수율)의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C22H28N2O3 (368.48), LC/MS (ESI): 369.21 (MH+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (2H, d), 6.84 (2H, d), 5.63 (1H, s), 5.29 (1H, m), 4.11 - 4.44 (4H, m), 2.45 (3H, m), 1.64 - 1.80 (5H, m), 1.55 - 1.64 (2H, m), 1.16 -1.42 (5H, m), 0.96 (3H, t).
실시예 77
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00115
표제 화합물은 실시예 76에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 에틸 페닐프로피올레이트로부터 제조되었다. [α]D 25 +100.26 (c 0.507, DMSO).
C25H26N2O3 (402.50), LC/MS (ESI): 403.19 (MH+)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.56 (5H, m), 7.14 (2H, d), 6.84 (2H, d), 5.84 (1H, s), 5.25 (1H, m), 4.21 - 4.38 (3H, m), 3.97 (1H, m), 2.43 (1H, m), 1.65 - 1.80 (5H, m), 1.15 - 1.42 (5H, m).
실시예 78
(S)-2-[4-(4-3급-부틸-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00116
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 방법을 사용하여 4-(4-3급-부틸페녹시)-페놀 (문헌 [Yeager, et. al., Synthesis . 1991, 63-68]의 방법에 따라 제조됨) 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -35.00 (c 0.571, CHCl3).
C23H24N2O4 (392.17), LCMS (ESI): 393.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.97 (s, 4H), 6.85 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.32 (br.s, 1H), 4.24-4.43 (m, 3H), 4.11 (AB-m, 1H), 1.27 (s, 9H).
실시예 79
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르
Figure 112009062108145-pct00117
에탄올 (10 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조된 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.5 g, 1.82 mmol)의 용액에 디에틸 아세틸렌디카복실레이트 (0.39 g, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한 다음에, 밤새 냉장고 내에서 저장하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 생성된 결정성 고체를 원심분리에 의해서 분리시키고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 427 mg의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-5-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. [α]D 25 -16.15 (c 0.52, CHCl3).
C22H26N2O5 (398.18), LCMS (ESI): 399.20 (M++H)
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (2H, d), 6.80 (3H, m), 5.21 (1H, m), 4.62-4.78 (2H, m), 4.39 (2H, q), 4.20 - 4.33 (2H, m), 2.45 (br.s, 1H), 1.67 - 1.88 (m, 5H), 1.18 - 1.43 (8H, m).
실시예 80
(S)-2-[4-(4-사이클로헥실-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00118
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-(4-사이클로헥실페녹시)-페놀 (문헌 [Yeager, et. al., Synthesis . 1991, 63-68]의 방법에 따라서 제조됨) 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -33.76 (c 0.563, CHCl3).
C25H26N2O4 (418.18), LCMS (ESI): 419.20 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.97 (s, 4H), 6.83 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.34 (br.s, 1H), 4.23-4.46 (m, 3H), 4.12 (AB-m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.66-1.84 (m, 5H), 1.14-1.43 (m, 5H).
실시예 81
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00119
톨루엔 (2 ml) 중의 (2S,6R)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (108 mg, 0.41 mmol)의 용액에 산화망간(IV) (360 mg, 4.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키지 않으면서 여과하고, 여액을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에 부하시켰다. 칼럼을 2-7% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 8 mg의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -22.40 (c 0.5, CHCl3).
C21H26N2O3 (354.19), LCMS (ESI): 355.21 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (2H, d), 7.04 (1H, s), 6.81 (2H, d), 5.23 (1H, m), 4.19-4.39 (4H, m), 2.40-2.53 (3H, m), 1.67-1.87 (5H, m), 1.13- 1.42 (8H, m).
실시예 82
(S)-5-에틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00120
에탄올 (5 mL) 중의, 실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀 (실시예 74의 단계 1에서와 동일한 방법을 사용하여 제조됨)을 출발물질로 하여 제조된 5-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.15 g, 0.454 mmol)의 용액에 에틸 2-펜티노에이트 (0.086 g, 0.681 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 23 mg의 (S)-5-에틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C25H34N2O3 (410.26), LCMS (ESI): 411.25 (MH+).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.22 (b.s, 1H), 4.20-4.38 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.50 (q, 2H), 1.55 (m, 2H) 1.11-1.35 (m, 7H), 1.08 (s, 6H), 0.93 (s, 6H)
실시예 83
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00121
단계 1 및 2: 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-이소프로필-벤젠
1-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤젠을 문헌 [Konishi et. al., Bull . Chem . Soc . Jpn., 1989, 62, 591-593]의 방법에 따라 제조하였다. 1-브로모-2-이소프로필-4-메톡시-벤젠 (4.5 g, 19.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 BuLi (헥산 중에서 1.6M, 14.8 mL, 23.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하고, 이어서 B(O-iPr)3를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N)로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc/헵탄)하여 2.3 g의 4-메톡시-2-이소프로필-페닐보론산을 수득하였다.
사이클로헥실-4-메톡시-2-이소프로필-벤젠은 문헌 [Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp 1601-1605]의 방법에 따라 4-메톡시-2-이소프로필-페닐보론산 및 사이클로헥세놀 트리플레이트를 스즈키 커플링시켜 1-사이클로헥스-1-에틸-2-이소프로필-4-메톡시-벤젠을 수득하고, 이어서 이것을 수소화 (Pd/C, H2, MeOH)시켜 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-이소프로필-벤젠을 형성시킴으로써 2 단계로 제조되었다.
C16H24O (232.18), LCMS (EI): 232.17(M+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.15 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (quin, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 1.67- 1.92 (m, 5H), 1.27- 1.48 (m, 5H), 1.23 (d, 6H).
단계 3: 4-사이클로헥실-3-이소프로필-페놀
CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-이소프로필-벤젠 (2.09 g, 9.0 mmol)에 0℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중에서 1 M, 22.5 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭한 후에, 수성 탄산수소나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (0-2% EtOAc/헵탄)하여 2.36 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C15H22O (218.16), LCMS (ESI): 219.18 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.09 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.20 (quin, 1H), 2.72 (br. s, 1H), 1.63- 1.92 (m, 5H), 1.12- 1.48 (m, 5H), 1.21 (d, 6H).
단계 4 내지 6: (S)-2-(4-사이클로헥실-3-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-3-이소프로필-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -54.00 (c 0.5, CHCl3).
C22H28N2O3 (368.20), LCMS (ESI): 369.23 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.26 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 3.22 (quin, 1H), 2.74 (br. s, 1H), 1.67- 1.89 (m, 5H), 1.20- 1.50 (m, 5H), 1.21 (d, 6H).
실시예 84
(S)-2-(4-사이클로헥실-3-에틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00122
단계 1: 4-사이클로헥실-3-에틸-페놀
4-사이클로헥실-3-에틸-페놀은 실시예 83의 단계 1 내지 3에서의 방법을 사용하여 제조되었다.
C14H20O (204.15), LCMS (ESI): 205.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.08 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 2.62 (m, 3H), 1.68-1.90 (m, 5H), 1.17- 1.50 (m, 5H), 1.19 (t, 3H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-사이클로헥실-3-에틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-3-에틸-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -51.60 (c 0.5, CHCl3).
C21H26N2O3 (354.19), LCMS (ESI): 355.19 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.64-6.73 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 2.58-2.74 (m, 3H), 1.63- 1.93 (m, 5H), 1.20- 1.50 (m, 5H), 1.19 (t, 3H).
실시예 85
(S)-2-(4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00123
단계 1: 4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페놀
4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페놀은 문헌 [Boisselet et. al., FR 1315008]의 방법에 따라 제조되었다.
C14H20O (204.15), LCMS (ESI): 205.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.48 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.36 (br.s, 6H), 1.15-1.95 (m, 10H).
단계 2 내지 4: (S)-2-(4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 4-사이클로헥실-3,5-디메틸-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -4.40 (c 0.5, DMSO).
C21H26N2O3 (354.19), LCMS (ESI): 355.19 (M++H).
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz), δ 7.76 (d, 1H), 6.50 (br. s, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.73 (t, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.32(br. s, 6H), 1.22- 1.89 (m, 10H).
실시예 86
2-[3-메틸-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00124
단계 1: 3-메틸-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀
트리플루오로-메탄설폰산 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐 에스테르는 문헌 [Hanack et. al., J. Heterocyclic Chem . 1988, No. 10, pp 1237-1241]의 방법에 따라 제조하였다. 4-메톡시-2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤젠은 문헌 [Carmen et. al., Synlett 2005, No. 10, pp 1601-1605]의 방법에 따라 4-메톡시-2-메틸-페닐보론산과 트리플루오로-메탄설폰산 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐 에스테르를 스즈키 커플링시켜 4-메톡시-2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐)-벤젠을 수득하고, 이어서 이것을 수소화시켜 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-메틸-벤젠을 형성시킴으로써 2 단계로 제조되었 다.
CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-사이클로헥실-4-메톡시-2-에틸-벤젠 (1.86 g, 7.15 mmol)에 0℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중에서 1 M, 17.88 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)로 켄칭한 후에, 수성 탄산수소나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)하여 1.76 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C17H26O (246.19), LCMS (ESI): 247.22 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.07 (d, 1H), 6.64 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.12- 1.51 (m, 6H), 1.10 (s, 6H), 0.93 (s, 6H).
단계 2 내지 4: 2-[3-메틸-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 방법을 사용하여 3-메틸-4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -43.00 (c 0.5, CHCl3).
C24H32N2O3 (396.24), LCMS (ESI): 397.24 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.20-4.41 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.20- 1.51 (m, 6H), 1.11 (s, 6H), 0.93 (s, 6H).
실시예 87
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-이소프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00125
단계 1: 2-포르밀-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르
THF (25 mL) 중의 디이소프로필아민 (2.53 g, 25 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 n-부틸리튬 (헥산 중에서 1.6 M, 16 mL, 25.6 mmol)으로 처리하였다. 생성된 연황색 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF (7 mL) 중의 3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (2.91 g, 22.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반을 계속한 후에, 에틸 포르메이트 (5.5 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, N2 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 (4.5 ml)으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 희석하여, 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (메틸 아세테이트/헥산)하여 이성체의 혼합물로서 3.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C8H14O3 (158.09), LCMS (ESI): 159.11(M++H).
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-이소프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (16 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.48 g, 1.74 mmol) (실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조됨)의 용액에 2-포르밀-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르 (0.33 g, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 후, 이것을 농축시켜 용매를 제거하고, 실리카겔 칼럼 상에 부하시켰다. (1-5%) 2-프로판올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토크래피시켜 0.144 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -15.80 (c 0.5, CHCl3).
C22H28N2O3 (368.20), LCMS (ESI): 369.24 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 3.07 (quin, 1H), 2.45 (br.s, 1H), 1.69-1.93 (m, 5H), 1.26-1.46 (m, 5H), 1.18 (d, 3H), 1.15(d, 3H).
실시예 88
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-(2-메톡시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00126
단계 1: 2-포르밀-4-메톡시-부티르산 메틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 87의 단계 1에 기술된 방법을 사용하여 4-메톡시-부티르산 메틸 에스테르 및 에틸 포르메이트로부터 제조되었다.
C7H12O4 (160.07), LCMS (EI): 160.10 (M+).
단계 2: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-(2-메톡시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 87의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 2-포르밀-4-메톡시-부티르산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -19.00 (c 0.5, CHCl3).
C22H28N2O4 (384.20), LCMS (ESI): 385.21 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.45 (br.s, 1H), 1.69-1.90 (m, 5H), 1.17-1.46 (m, 5H).
실시예 89
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00127
단계 1: 2-포르밀-부티르산 에틸 에스테르
표제 화합물은 실시예 87의 단계 1에 기술된 방법을 사용하여 부티르산 에틸 에스테르 및 에틸 포르메이트로부터 제조되었다.
C7H12O3 (144.07), LCMS (ESI): 145.08 (M++H).
단계 2: 2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-6-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 87의 단계 2에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 2-포르밀-부티르산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -31.20 (c 0.5, CHCl3).
C19H24N2O3 (328.17), LCMS (ESI): 329.14 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 4H), 2.45 (q, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.17 (t, 3H).
실시예 90
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5,6-디에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00128
단계 1: 2-에틸-3-옥소-펜타노산 에틸 에스테르
무수 EtOH (40 mL) 중의 3-옥소-펜타노산 에틸 에스테르 (5.19 g, 36 mmol)의 용액에 NaOEt (EtOH 중의 21% wt., 11.7 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하였다. 에틸 요오다이드 (6.18 g, 39.6 mmol)를 80℃에서 적가하였다. 교반을 80℃에서 16 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 1-2% EtOAc/헵탄으로 용출시켜 4.38 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C9H16O3 (172.10), LCMS (ESI): 173.11(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 4.19 (q, 2H), 3.36 (t, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.88 (quin, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
단계 2: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5,6-디에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 문헌 [O.-S. Adetchessi, et. al., Tetrahedron, 61, (2005), 4453-4460]의 방법에 따라 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 2-에틸-3-옥소-펜타노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -11.20 (c 0.5, CHCl3).
C23H30N2O3 (382.22), LCMS (ESI): 383.25 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.21-4.40 (m, 4H), 2.39-2.66 (m, 5H), 1.67-1.91 (m, 5H), 1.18-1.45 (m, 8H), 1.11(t, 3H).
실시예 91
(S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00129
단계 1: 7-메톡시-1,2,3,4,4a,9b-헥사하이드로-디벤조푸란
AuCl3 (0.303 g, 1.0 mmol) 및 AgOTf (0.770 g, 3.0 mmol)의 용액을 무수 CH2Cl2 (150 mL) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 (25 mL) 중의 3-메톡시-페놀 (2.48 g, 20 mmol)을 첨가하고, 이어서 CH2Cl2 (25 mL) 중의 사이클로헥사디엔을 40℃에서 2 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 플러그를 통해 통과시켰다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (5-30% CH2Cl2/헵탄)에 의해서 정제하여 0.393 g의 표제 화합물 및 0.67 g의 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조푸란을 수득하였다.
C13H16O2 (204.11), LCMS (ESI): 205.11 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.02 (d, 1H), 6.42 (m, 2H), 4.68 (q, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.14 (q, 1H), 1.70-2.03 (m, 3H), 1.26-1.60 (m, 5H).
7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조푸란
C13H14O2 (202.09), LCMS (CI): 203.11 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.26 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.87(m, 4H).
단계 2: 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-올
무수 DMF (10 mL) 중의 7-메톡시-1,2,3,4,4a,9b-헥사하이드로-디벤조푸란 (0.33 g, 1.61 mmol)에 NaSEt (80%, 0.19 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl (2 N)로 중화시키고, EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 전체 혼합물을 물로 3 회, 염수로 2 회 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (8-14% EtOAc/헵탄)하여 0.36 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C12H14O2 (190.09), LCMS (ESI): 191.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 6.96 (d, 1H), 6.33 (m, 2H), 4.67 (q, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.12 (q, 1H), 1.22-2.03 (m, 8H).
단계 3: (S)-2-(5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 방법을 사용하여 5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -37.80 (c 0.5, CHCl3).
C19H20N2O4 (340.14), LCMS (ESI): 341.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.24 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.36 (m, 2H), 6.08 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 1.34-1.95 (m, 8H).
실시예 92
(S)-2-(6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00130
단계 1: 6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-올
표제 화합물은 실시예 91의 단계 2에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-디벤조푸란 (실시예 91, 단계 1에서 제조됨)으로부터 제조되었다.
C12H12O2 (188.08), LCMS (CI): 189.08 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.23 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.64 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 1.87 (m, 4H).
단계 2: 2-(6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 방법을 사용하여 6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-올 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다. [α]D 25 -45.40 (c 0.5, CHCl3).
C19H18N2O4 (338.12), LCMS (ESI): 339.10 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.22-7.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.25-4.42 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 2H) 1.77-1.97 (m, 4H).
실시예 93
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-페닐설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00131
톨루엔 (가온, 50 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일-아민 (0.92 g, 3.34 mmol) (실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조됨)의 용액에 문헌 [Lissavetzky, et. al., Heterocycles, Vol. 43, No. 4, 1996 pp 775-780]의 방법에 따라 제조된 3-옥소-2-페닐설파닐-프로피온산 에틸 에스테르 (0.92 g, 6.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 1-2% 2-프로판올/CH2Cl2로 용출시켜 0.36 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 +80.40 (c 0.5, CHCl3).
C25H26N2O3S (434.16), LCMS (ESI): 435.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.51 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 5.23 (m, 1H), 4.16-4.32 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 1.70-1.88 (m, 5H) 1.16-1.50 (m, 5H).
실시예 94
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00132
t-부탄올 (13 mL) 중의 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일-아민 (1.1 g, 3.5 mmol) (실시예 1의 단계 1 내지 2에서의 방법을 사용하여 4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페놀 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조됨)의 용액에 0.82 g (0.63 mmol)의 4-플루오로-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (문헌 [Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532]에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨 후에, 이것을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 1-6% EtOH/CH2Cl2로 용출시켜 0.31 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -26.00 (c 0.5, CHCl3).
C23H27FN2O3 (398.20), LCMS (ESI): 399.21(MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.31(AB-m, 2H), 2.73 (br. s, 1H), 2.38 (br. s, 2H), 1.34-2.03 (m, 12H).
실시예 95
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00133
에탄올 (35 mL) 중의 (S)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸 -2-일-아민 (2.3 g, 9.26 mmol) (실시예 1의 단계 1 내지 2에서 사용된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 1.7 g (12.04 mmol)의 4-메톡시-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (문헌 [Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318]에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조됨)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 칼럼 상에 부하시켰다. 1-10% EtOH/CH2Cl2를 사용하여 크로마토그래피하여 2.22 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -18.00 (c 0.5, CHCl3)
C19H24N2O4 (344.17), LCMS (ESI): 345.18 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.19-4.49 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 1.29 (s, 9H).
실시예 96
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00134
표제 화합물은 실시예 98에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 (S)-5- (4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일-아민 및 4-플루오로-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (문헌 [Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532]에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조됨)로부터 제조되었다.
C18H21FN2O3 (332.15), LCMS (ESI): 333.17 (MH+). [α]D 25 -34.80 (c 0.5, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.32 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.04 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.20(d, 2H), 4.20-4.49 (m, 4H), 1.29 (s, 9H).
실시예 97
(S)-2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00135
표제 화합물은 실시예 95에서 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라 (S)-5-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일-아민 및 에틸 2-펜티노에이트로부터 제조되었다. [α]D 25 -29.20 (c 0.5, CHCl3)
C19H24N2O3 (328.17), LCMS (ESI): 329.19 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.31 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.20-4.40 (m, 4H), 2.49(q, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.27 (t, 3H).
실시예 98
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00136
톨루엔 (50 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.91 g, 3.34 mmol) (실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀을 출발물질로 하여 제조됨)의 용액에 실시예 87의 단계 1에서의 방법에 따라 제조된 3-하이드록시-2-메틸설파닐-아크릴산 에틸 에스테르 (1.08 g, 6.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실리카겔 칼럼 상에 부하시키고, 0-5% 2-프로판올/CH2Cl2로 용출시켜 0.44 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 +18.24 (c 0.537, CHCl3)
C20H24N2O3S (372.15), LCMS (ESI): 373.17 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.20-1.92 (m, 10H).
실시예 99
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00137
에탄올 (5 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.5 g, 1.82 mmol), (참조: 실시예 28)의 용액에 사이클로프로필-프로피노산 에틸 에스테르 (0.377 g, 2.73 mmol) (문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, 5697-5708]의 방법에 따라 에티닐-사이클로프로판 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조됨)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 170℃로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH/CH2Cl2 중의 2% 7N NH3)에 의해서 정제하여 백색 고체로서 0.635 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -13.40 (c 0.5, CHCl3)
C22H26N2O3 (366.20), LCMS (ESI): 367.17(M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.17 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (br., s, 1H), 4.52(t, 1H), 4.37-4.18 (m, 3H), 2.44 (m, 1H)1.89-1.64 (m, 6 H), 1.46-1.11 (m, 5H), 0.96 (dd, 2H), 0.86-0.72 (m, 2H).
실시예 100
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00138
표제 화합물은 실시예 99에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-하이드록시-부트-2-이노산 에틸 에스테르 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, 5697-5708]로부터 제조되었다. [α]D 25 +5.80 (c 0.5, DMSO)
C20H24N2O4 (356.17), LCMS (ESI): 357.16 (M++H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.68 (t, 1H), 5.32 (br., s, 1H), 4.46-4.09 (m, 6H), 2.43 (br, s, 1H) 1.85-1.66 (m, 5H), 1.42-1.11 (m, 5H)
실시예 101
(S)-5-n-부틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00139
표제 화합물은 실시예 99에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 헵트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 +8.40 (c 0.5, DMSO)
C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI): 383.22 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.17 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.21 (br., s, 1H), 4.30 (m, 4H), 2.44 (m, 3H), 1.93-1.17 (m, 14 H), 0.96 (t, 3H).
실시예 102
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로펜틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00140
단계 1: 사이클로펜틸-프로피노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, 5697-5708]의 방법에 따라 에티닐-사이클로펜탄 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C10H14O2 (166.10), LCMS (CI): 167.11 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.21 (q, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.03-1.49 (m, 8H), 1.30 (t, 3H).
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-사이클로펜틸-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 99에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 사이클로펜틸-프로피노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -16.14 (c 0.551, CHCl3)
C24H30N2O3 (394.23), LCMS (ESI): 395.24 (M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.29 (br., s, 1H), 4.45(t, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.04-1.11 (일련의 m, 18 H).
실시예 103
(S)-5-사이클로헥실-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00141
표제 화합물은 실시예 100에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 사이클로헥실-프로피노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 103)로부터 제조되었다. [α]D 25 +17.80 (c 0.5, DMSO)
C25H32N2O3 (408.24), LCMS (ESI): 409.25 (M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (2H, d), 6.84 (2H, d), 5.61 (1H, s), 5.29 (1H, br., s), 4.45(t, 1H), 4.34-4.14 (m, 3H), 2.40 (2H, m), 1.95-1.61 (10H, m), 1.46-1.12 (10H, m).
실시예 104
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00142
단계 1: 5-메틸-헥스-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방법에 따라 4-메틸-펜트-1-인 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C9H14O2 (154.10), LCMS (CI): 155.11 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.22 (q, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.02 (d, 6H).
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온.
표제 화합물은 실시예 99에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 5-메틸-헥스-2-이노산 에틸 에스테르 (문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, 5697-5708]의 방법에 따라 4-메틸-펜트-1-인 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조됨)로부터 제조되었다. [α]D 25 -13.93 (c 0.546, CHCl3)
C23H30N2O3 (382.23), LCMS (ESI): 383.24(M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.14 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.27 (br., s, 1H), 4.41(t, 1H), 4.35-4.09 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 2.35(d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.83-1.62 (m, 5H), 1.44-1.12 (m, 5H), 0.95 (d, 6 H).
실시예 105
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00143
에탄올 (25 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.464 g, 1.69 mmol) (참조: 실시예 28)의 용액에 4-플루오로-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (0.22 g, 1.69 mmol) [참조: Poulter, J Org Chem 1981, 46, 1532]를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 14 시간 동안 가열한 다음에, 서서히 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH/CH2Cl2 중의 0-2% 7N NH3)에 의해서 정제하여 0.358 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥 사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -28.20 (c 0.5, CHCl3).
C20H23FN2O3 (358.17), LCMS (ESI): 359.17(M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.40 (d, 2H), 5.32 (br., s, 1H), 4.45(t, 1H), 4.36-4.12 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.85-1.63 (m, 5H), 1.43-1.09 (m, 5H).
실시예 106
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00144
표제 화합물은 실시예 105에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-메톡시-부트-2-이노산 에틸 에스테르 [Larock, J Org Chem 2002, 67, 9318]로부터 제조되었다. [α]D 25 -17.80 (c 0.5, CHCl3).
C21H26N2O4 (370.19), LCMS (ESI): 371.19(M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (br., s, 1H), 4.47-4.08 (m, 6H), 3.32 (s, 3H), 2.43(m, 1H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.44-1.11 (m, 5H).
실시예 107
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00145
단계 1: 4,4-디메틸-5-트리메틸실라닐옥시-펜트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방법에 따라 (2,2-디메틸-부트-3-이닐옥시)-트리메틸-실란 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C11H20O3Si (228.12), LCMS (ESI): 229.14 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.24 (q, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (t, 3H), 0.22 (s, 9H).
단계 2: 4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르
에틸 에테르 (50 mL) 중의 4-메틸-4-트리메틸실라닐옥시-펜트-2-이노산 에틸 에스테르 (5.4 g, 23.7 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF) (7.42 g, 28.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, H2O로 켄칭하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 황색 오일로서 3.51 g의 4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르를 수득하였다.
C8H12O3 (156.08), LCMS (ESI): 157.09 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (q, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.32 (t, 3H).
단계 3: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 105에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다.
C22H28N2O4 (384.21), LCMS (ESI): 385.20(M++H)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.25 (br., s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.84-1.62 (m, 5H), 1.46 (d, 6H), 1.40-1.15 (m, 5H)
실시예 108
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(2-하이드록시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00146
단계 1: 5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방법에 따라 2-부트-3-이닐옥시-테트라하이드로-피란 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C12H18O4 (226.12), LCMS (ESI): 227.14 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.65 (t, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (m,1H), 3.35 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 1.91-1.46 (m, 6H), 1.31 (t,3H).
단계 2: 5-하이드록시-펜트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 에탄올 중의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 5-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-펜트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다.
C7H10O3 (142.06), LCMS (ESI): 143.01(M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.24 (q, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.61 (t, 2H), 2,23 (br., s, 1H), 1.31 (t, 3H).
단계 3: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(2-하이드록시-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 105에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 5-하이드록시-펜트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 +6.40 (c 0.5, DMSO).
C21H26N2O4 (370.19), LCMS (ESI): 371.18 (M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.27 (br., s, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.35-4.13 (m, 3H), 3.68 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.43(m, 1H), 1.83-1.64 (m, 5H), 1.44-1.10 (m, 5H).
실시예 109
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00147
단계 1: 4-플루오로-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 포울터 (Poulter)의 방법 [J Org Chem 1981, 46, 1532]을 사용하여 4-하이드록시-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 107)로부터 제조되었다.
C8H11FO2 (158.08), LCMS (ESI): 159.09 (M++H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.46 (q, 2H), 1.69 (d, 6H), 1.32 (t, 3H)
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-(1-플루오로-1-메틸-에틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 105에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-플루오로-4-메틸-펜트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -21.61 (c 0.56, CHCl3).
C22H27FN2O3 (386.20), LCMS (ESI): 387.20 (M++H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.13 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.28 (br., s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.29 (m, 3H), 2.43(m, 1H), 1.83-1.69 (m, 5H), 1.67 (d, 6H), 1.44-1.10 (m, 5H).
실시예 110
(S)-5-플루오로메틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00148
단계 1: 4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀
표제 화합물은 실시예 86의 단계 1에 기술된 방법에 따라 4-메톡시-벤젠보론산 및 트리플루오로-메탄설폰산 3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥스-1-에닐 에스테르로부터 제조되었다.
단계 2: (S)-5-플루오로메틸-2-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법에 따라 5-[4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (실시예 1의 단계 1 내지 2에서 사용된 방법에 따라 4-(3,3,5,5-테트라메틸-사이클로헥실)-페놀 및 (R)-에피클로로히드린으로부터 제조됨) 및 4-플루오로-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 105)로부터 제조되었다. [α]D 25 -21.40 (c 0.5, CHCl3).
C24H31FN2O3 (414.23), LCMS (ESI): 415.25 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.09 (d, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.20 (d, 2H), 4.51-4.20 (m, 4H), 2.83(m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.35-1.11 (m, 4H), 1.08 (s, 6H), 0.92 (s, 6H).
실시예 111
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-메톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00149
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 20) 및 4-메톡시-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 106)로부터 제조되었다. [α]D 25 -14.55 (c 0.495, CHCl3).
C24H30N2O4 (410.22), LCMS (ESI): 411.21 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.96 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.52-4.19 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.73(br., s, 1H), 2.37 (br., s, 2H), 2.09-1.33 (m, 12H).
실시예 112
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00150
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-바이사이클로-[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 20) 및 부트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -33.80 (c 0.5, CHCl3).
C23H28N2O3 (380.21), LCMS (ESI): 381.22 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 4H), 2.73(br., s, 1H), 2.39 (br., s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.36 (m, 12H).
실시예 113
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00151
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-바이사이클로-[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 20) 및 헵트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -14.60 (c 0.5, CHCl3).
C26H34N2O3 (422.27), LCMS (ESI): 423.22 (M++H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.38-4.16 (m, 3H), 2.71(br., s, 1H), 2.39 (m, 4H), 2.08-1.30 (m, 16H), 0.95 (t, 3H)
실시예 114
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-사이클로펜틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00152
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-이아민 (참조: 실시예 20) 및 사이클로펜틸-프로피노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 102)로부터 제조되었다. [α]D 25 -4.80 (c 0.5, CHCl3).
C27H34N2O3 (434.26), LCMS (ESI): 435.27 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45-4.20 (m, 4H), 2.78(t, 1H), 2.77(br., s, 1H), 2.39 (br., s, 2H), 2.14-1.32 (일련의 m, 20H).
실시예 115
(S)-5-메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00153
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 27) 및 부트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -36.20 (c 0.5, CHCl3).
C22H30N2O3 (370.23), LCMS (ESI): 371.20 (M++H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.72(s, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.71 (s, 9H)
실시예 116
(S)-5-에틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00154
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 27) 및 펜트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -21.00 (c 0.5, CHCl3).
C23H32N2O3 (384.24), LCMS (ESI): 385.25 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 2.50(q, 2H), 1.70(s, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.28 (t, 3H), 0.70 (s, 9H).
실시예 117
(S)-5-플루오로메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00155
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 27) 및 4-플루오로-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 105)로부터 제조되었다. [α]D 25 -28.00 (c 0.5, CHCl3).
C22H29FN2O3 (388.22), LCMS (ESI): 389.23 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.51-4.20 (m, 4H), 1.70(s, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.70 (s, 9H).
실시예 118
(S)-5-메톡시메틸-2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00156
표제 화합물은 실시예 95에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (참조: 실시예 27) 및 4-메톡시-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (참조: 실시예 106)로부터 제조되었다. [α]D 25 -14.80 (c 0.5, CHCl3).
C23H32N2O4 (400.24), LCMS (ESI): 401.23 (M++H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.28 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.49-4.22 (일련의 m, 6H), 3.40 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.34 (s, 6H), 0.72 (s, 9H)
실시예 119
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00157
단계 1: 2-(4-에톡시-부트-2-인-일옥시)-테트라하이드로-피란
오븐 건조된 500 mL RBF를 NaH (광유 중에 60%) (1.41 g, 35.3 mmol)로 충전시키고, DMF (100 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-부트-2-인-1-올 (문헌 [Tamaru et al., Bull . Chem . Soc . Jpn ., 1995, 1689-1705]의 방법에 따라 제조됨) (6.0g, 35.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 요오도에탄 (20.8 g, 133 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후에, 얼음/H2O로 켄칭하고, MeOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (1-20% MeOAc/헥산)하여 투명한 오일로서 4.71 g의 2-(4-에톡시-부트-2-이닐옥시)-테트라하이드로-피란을 수득하였다.
C11H18O3 (198.13), LCMS (ESI): 199.12(M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.81 (t, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.56 (m, 3H), 1.90-1.47 (m, 6H), 1.23 (t, 3H).
단계 2: 4-에톡시-부트-2-인-1-올
메탄올 (10 mL) 중의 2-(4-에톡시-부트-2-이닐옥시)-테트라하이드로-피란 (0.5 g, 2.52 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (p-TSOH) (0.086 g, 0.454 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산나트륨에 붓고, 메틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (1-10% MeOAc/헥산)하여 투명한 오일로서 0.2 g의 4-에톡시-부트-2-인-1-올을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.32 (q, 2H), 4.18 (br., s, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.25 (t, 1H), 1.24 (t, 3H).
단계 3: 4-에톡시-부트-2-이노산 메틸 에스테르
아세톤 (26 mL) 중의 4-에톡시-부트-2-인-1-올 (1 g, 8.76 mmol)의 용액에 0℃에서 죤스 시약 (Jones reagent)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 메틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 생성된 4-에톡시-부트-2-이노산을 메틸화 (TMSCHN2 (2 M), MeOH/톨루엔, 실온, 3 시간)시켜 투명한 오일로서 0.66 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C7H10O3 (142.06), LCMS (ESI): 143.07 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.27 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
단계 4: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에톡시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-에톡시-부트-2-이노산 메틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -9.80 (c 0.5, CHCl3).
C22H28N2O4 (384.21), LCMS (ESI): 385.17 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.22 (m, 1H) 4.48-4.17 (일련의 m, 6H), 3.56 (q, 2H), 2.44 (br., s, 1H), 1.93-1.69 (m, 5H), 1.51-1.31 (m, 5H), 1.22 (t, 3H).
실시예 120
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00158
단계 1: 4-페닐설파닐-부트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방 법에 따라 프로프-2-이닐설파닐-벤젠 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C12H12O2S (220.06), LCMS (ESI): 221.06 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.21 (q, 2H), 3.70 (s, 2H), 1.30 (t, 3H).
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
표제 화합물은 실시예 94에 기술된 방법을 사용하여 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 및 4-페닐설파닐-부트-2-이노산 에틸 에스테르로부터 제조되었다. [α]D 25 -19.40 (c 0.5, CHCl3).
C26H28N2O3S (448.18), LCMS (ESI): 449.19 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32 (m, 5H), 7.12 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.27 (AB-m, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.46 (br., s, 1H), 1.93-1.65 (m, 5H), 1.50-1.13 (m, 5H).
실시예 121
(S)-2-[4-(4-이소프로필-페녹시)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00159
표제 화합물은 실시예 1의 단계 1 내지 3에 기술된 방법을 사용하여 4-(4-이소프로필-페녹시)-페놀 (문헌 [Yeager, et. al., Synthesis 1991, 63-68]의 방법에 따라 제조됨) 및 R-에피클로로히드린으로부터 제조되었다.
C22H22N2O4 (378.16), LCMS (ESI): 379.17 (M++H)
1H NMR (300MHz, DMSO-d6), δ 7.76 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.98 (s, 4H), 6.86 (d, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.47-4.26 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 2.87 (quin, 1H), 1.18 (d, 6H)
실시예 122
(S)-2-(4'-프로필-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00160
25 ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-[3,2-a]피리미딘-7-온 (실시예 26) (0.1 g, 0.31 mmol), 4-프로필페닐보론산 (0.1 g, 0.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g, 0.62 mmol) 및 탄산칼륨 (0.086 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합 물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올에 이어서 6:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하였다. 증발된 생성물 분획을 합하고 증발시켜 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.013 g, 12%). [α]D 25 +2.40 (c 0.5, DMSO).
C22H22N2O3 (362.41), LCMS (ESI): 363.17 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 3H), 4.12-4.15 (m, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.57 (q, 2H), 0.88 (t, 3H).
실시예 123
(S)-2-(2',3'-디메틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00161
30 ml의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 2,3-디메틸페닐보론산 (0.73 g, 4.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.3 mmol) 및 탄산나트륨 (4.9 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 ml의 메탄올 로 희석하고, 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 100% 메틸렌 클로라이드에 이어서 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 증발된 생성물 잔류물을 헵탄과 함께 분쇄하고, 불용성 물질을 수집하여 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.07 g, 17%). [α]D 25 -46.48 (c 0.549, CHCl3).
C21H20N2O3 (348.40), LCMS (ESI): 349.13 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 7.78 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 3H), 4.13-4-17 (m, 1H), 3.32 (s, 6H).
실시예 124
(S)-2-(4'-3급-부틸-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00162
30 ml의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.2 g, 0.62 mmol), 4-3급-부틸페닐보론산 (0.44 g, 2.5 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.18 g, 0.16 mmol) 및 탄산나 트륨 (0.26 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 4-3급-부틸페닐보론산 (0.22 g, 1.25 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.090 mg, 0.08 mmol) 및 탄산나트륨 (0.13 g, 1.25 mmol)의 배합물을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2 시간 동안 다시 가열하였다. 혼합물을 10 ml의 메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 100% 에틸 아세테이트에 이어서 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 잔류물을 20 분에 걸쳐서 10-100% (아세토니트릴: 0.1% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 더 정제하여 동결건조된 표제 화합물을 수득하였다 (0.03 g, 13%). [α]D 25 -5.40 (c 0.5, DMSO).
C23H24N2O3 (376.45), LCMS (ESI): 377.17 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 7.78 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 4H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 2H), 5.83 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.36-4.41 (m, 3H), 4.12-4.15 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
실시예 125
(S)-2-(4'-에톡시-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00163
30 ml의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 4-에톡시페닐보론산 (0.82 g, 4.95 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.34 g, 0.3 mmol) 및 탄산나트륨 (0.52 g, 4.95 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 4-에톡시페닐보론산 (0.2 g, 1.1 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.085 g, 0.7 mmol) 및 탄산나트륨 (0.12 g, 1.1 mmol)의 배합물을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20 ml의 메탄올로 희석하고, 셀라이트를 통해서 여과하였다. 증발된 잔류물을 100% 메틸렌 클로라이드에 이어서 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올, 마지막으로 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 증발된 생성물 잔류물을 최소량의 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 에테르로 희석하여 표제 화합물을 침전시켰다 (0.06 g, 13%).
C21H20N2O4 (364.40), LCMS (ESI): 365.17 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz), δ 7.76 (d, 1H), 7.52-7.57 (m, 4H), 6.96-7.02 (m, 4H), 5.81 (d, 1H), 5.34-5.39 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 3H), 4.02-4.15 (m, 3H), 1.32 (t, 3H).
실시예 126
(S)-2-(2'-클로로-비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00164
25 ml의 무수 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중의 (S)-2-(4-브로모-페녹시메틸)-[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 2-클로로페닐보론산 (0.77 g, 4.95 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.34 g, 0.3 mmol) 및 탄산나트륨 (0.52 g, 4.95 mmol)의 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 10 ml의 메탄올로 희석한 후에 셀라이트를 통해서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 100% 메틸렌 클로라이드에 이어서 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올, 마지막으로 9:1 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성물 분획을 합하여 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 형성된 고체를 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.15 g, 35%).
C19H15ClN2O3 (354.79), LCMS (ESI): 355.12 (M+H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 3H), 4.11-4.17 (m, 1H).
실시예 127
2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00165
단계 1: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2-메틸-옥시란
50 ml의 아세토니트릴 중의 2-클로로메틸-2-메틸-옥시란 (5.32 g, 50 mmol)의 용액을 50 ml의 아세토니트릴 중의 4-사이클로헥실페놀 (4.41 g, 25 mmol) 및 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol)의 환류 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리시키고, 유기상을 염수로 추출하였다. 유기상을 4 Å 분자체 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 6.15 g의 무색 오일을 수득하고, 이것을 서서히 고화시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (dd, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.38-2.5 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.15-1.55 (m, 5H).
단계 2: 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-일리덴아민
메탄올 (250 ml) 및 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (1.92 g, 30 mmol)를 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2-메틸-옥시란 (6.15 g, 25 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 물로 세척한 다음에 포화 탄산칼륨으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 4 Å 분자체 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 5.46 g의 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 에테르로부터 재결정화시켜 백색 결정으로 1.11 g의 표제 화합물을 수득하였다. 두번째 수확물로 0.64 g의 백색 결정을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.42 (br. s, 2H), 3.92 (dd, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.38-2.5 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.15-1.48 (m, 5H).
단계 3: 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
15 ml의 t-부탄올 중의 5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-옥사졸리딘-2-일리덴아민 (1.11 g, 3.85 mmol)의 현탁액을 80℃로 가열하였다. 모든 현탁액을 용해시켰다. 에틸 프로피올레이트 (0.51 ml, 5.0 mmol)를 첨가하고, 이어서 5 ml의 에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 8 시간 동안 가열하였다. 회백색 침전이 용액으로부터 서서히 나타났다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해서 분리하고 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.75 g.
C20H24N2O3 (340.43), LCMS (ESI): 341.17 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.35-2.52 (m, 1H), 1.72-1.90 (m, 5H), 1.71 (s, 3H), 1.15-1.45 (m, 5H).
실시예 128
(S)-2-(벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00166
단계 1: (S)-5-(톨루엔-4-설폰산 메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민
메탄올 (44 mL) 중의 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (2.81 g, 43.8 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 메탄올 중의 (2S)-글리시딜 토실레이트 (10 g, 43.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시 켜 메탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 50 ml의 물과 함께 첨가하였다. 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, 유기층을 분리하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 5.74 g (48%)의 (S)-5-(톨루엔-4-설폰산 메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.83 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
t-부탄올 (150 mL) 및 에탄올 (50 mL) 중의 (S)-5-(톨루엔-4-설폰산 메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민 (5.69 g, 21.1 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (2.14 mL, 21.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (200g 칼럼, 45 mL/min, 4:1 에틸 아세테이트: 헵탄 내지 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)하여 정제하였다. 이렇게 하여 2.15 g (32%)의 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다.
C14H14N2O5S (322.06), LCMS (ESI): 323.07 (M++H).
1H NMR ((CD3)2SO, 300 MHz) δ 7.80 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 5.79 (d, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.27 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H).
단계 3: 디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 벤조[b]티오펜-6-올 (52 mg, 0.34 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (112 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 40% CH3CN/TFA:60% H2O/TFA로부터 100% CH3CN/TFA로 끝나는 범위의 구배를 사용하여 C18 - 10 ㎛ 선파이어 (SunFire) 칼럼에서 HPLC하여 정제하였다. 이렇게 하여 56 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다. OR [α]D = 11.20o.
C15H12N2O3S (300.05), LCMS (ESI): 301.05 (M++H). [α]D 25 -11.20 (c 0.5, DMSO).
1H NMR ((CD3)2SO, 300MHz): δ 7.82-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.01 dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.42-5.37 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.16 (dd, 1H).
실시예 129
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-사이클로프로필-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00167
에탄올 (40 mL) 중의 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.7 g, 2.23 mmol) (실시예 20)의 용액에 0.462 g (3.35 mmol)의 사이클로프로필-프로피노산 에틸 에스테르 (실시예 99)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 82℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.145 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -10.51 (c 0.5, CHCl3).
C25H30N2O3 (406.23), LCMS (ESI): 407.25(M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.29 (d, 2H), 6.85 (d, 2H) 5.67 (s, 1H), 5.27 (br.s, 1H), 4.53-4.27 (일련의 m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.38 (br., s, 2H), 1.99-1.34 (m, 13H), 1.07 (d, 2H), 0.85 (d, 2H).
실시예 130
(S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00168
단계 1: 5-메톡시-헥스-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방법에 따라 4-메틸-펜트-1-인 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C9H14O2 (154.10), LCMS (CI): 155.11 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.22 (q, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.02 (d, 6H).
단계 2: (S)-2-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-5-이소부틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (5 mL) 중의 (S)-5-(4-바이사이클로[3.3.1]논-9-일-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.600g, 1.91 mmol)의 용액에 0.294 g (2.86 mmol)의 5-메틸-헥스-2-이노산 에틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 160℃로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.283 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -11.17 (c 0.537, CHCl3).
C26H34N2O3 (422.26), LCMS (ESI): 423.27 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.22 (br.s, 1H), 4.29 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.39 (br. s, 2H), 2.33 (d, 2H), 2.03-1.32 (m, 13H), 1.03 (d, 6H).
실시예 131
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00169
단계 1: 4-에틸설파닐-부트-2-이노산 에틸 에스테르
표제 화합물은 문헌 [G. Cai et al., Tetrahedron , 2006, (5697-5708)]의 방법에 따라 3-에틸설파닐-프로핀 및 에틸 클로로포르메이트로부터 제조되었다.
C8H12O2S (172.06), LCMS (ESI): 173.04.(M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.26 (q, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.31 (m, 6H).
단계 2: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸설파닐메틸-2,3-디하이드 로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
t-부탄올 (5 mL) 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.5 g, 1.82 mmol)의 용액에 4-에틸설파닐-부트-2-이노산 에틸 에스테르 (0.411 g, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에서 170℃로 20 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔, MeOH/CH2Cl2)에 의해서 정제하여 0.416 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C22H28N2O3S (400.18), LCMS (ESI): 401.17 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.14 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.25 (br.s, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.53 (q, 2H), 2.45 (br., s, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.44-1.30 (m, 5H), 1.25 (t, 3H).
실시예 132
(S)-6-벤젠설포닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00170
(S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1)
Figure 112009062108145-pct00171
(S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2)
Figure 112009062108145-pct00172
HOAc (6 mL) 중의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-페닐설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.313 g, 0.675 mmol) (실시예 93에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 과붕산나트륨 사수화물 (0.277 g, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 NaOH (2 N)에 의해서 pH ~9로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (0-6% 2-프로판올/CH2Cl2)하여 0.026 g의 (S)-6-벤젠설포닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온, 0.022 g의 (S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1) 및 0.086 g의 (S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로 -옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2)을 제공하였다.
(S)-6-벤젠설포닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
C25H26N2O5S (466.15), LCMS (ESI): 467.17(MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.46-7.64 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.16-4.58 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H) 1.16-1.50 (m, 5H).
(S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1). [α]D 25 +28.80 (c 0.5, CHCl3).
C25H26N2O4S (450.16), LCMS (ESI): 451.17(MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.90 (m, 3H), 7.47 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.42 (d, 2H), .4.29 (AB-m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 5H) 1.20-1.53 (m, 5H).
(S)-6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2). [α]D 25 -21.60 (c 0.5, CHCl3).
C25H26N2O4S (450.16), LCMS (ESI): 451.16(MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.90 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 5.31 (m, 1H), 4.34-4.51 (m, 2H), .4.26 (AB-m, 2H), 2.43 (br.s,, 1H), 1.65-1.96 (m, 5H) 1.13-1.54 (m, 5H).
실시예 133
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설포닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00173
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1)
Figure 112009062108145-pct00174
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2)
Figure 112009062108145-pct00175
HOAc (6 mL) 중의, 실시예 98에 기술된 방법에 따라 제조된 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.284 g, 0.763 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 사수화물 (0.313 g, 2.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 NaOH (2 N)에 의해 pH ~9로 중화시킨 후에, 이것을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (0-8% EtOH/CH2Cl2)하여 0.03 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설포닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온, 0.042 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1) 및 0.011 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2)을 제공하였다.
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설포닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
C20H24N2O5S (404.14), LCMS (ESI): 405.14 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 8.22 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.39 (m, 1H), 4.19-4.57 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.17-1.92 (m, 10H).
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[ 3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 1). [α]D 25 +81.65 (c 0.485, CHCl3)
C20H24N2O4S (388.14), LCMS (ESI): 389.15 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.36 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.32 (AB-m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46 (m, 1H) 1.17-1.92 (m, 10H).
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (부분입체이성체 2)
C20H24N2O4S (388.14), LCMS (ESI): 389.15 (MH+).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.78 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.32 (AB-m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.46 (m, 1H) 1.17-1.92 (m, 10H).
실시예 134
(S)-5-벤젠설포닐메틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00176
단계 1: (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
HOAc (20 mL) 중의, 실시예 120의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 제조된 (S)-5-벤젠설포닐메틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.5 g, 1.11 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 사수화물 (0.446 g, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH (2 N)에 의해서 pH ~7로 중화시키고, Na2CO3에 의해서 pH ~10으로 더 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (2-8% 메탄올/CH2Cl2)하여 0.425 g의 (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온을 수득하였다. [α]D 25 -3.80 (c 0.5, CHCl3).
C26H28N2O5S (480.17), LCMS (ESI): 481.12 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.65 (t, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.25 (AB-m, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.43 (br., s, 1H), 1.94-1.69 (m, 5H), 1.50-1.14 (m, 5H).
실시예 135
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에탄설포닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00177
HOAc (20 mL) 중의 2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 (0.3 g, 0.75 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 사수화물 (0.3 g, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 (2 N)에 의해서 pH ~7로 중화시키고, 수성 탄산나트륨에 의해서 pH ~10으로 더 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 3 회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)하여 0.254 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 +5.45 (c 0.5, CHCl3).
C22H28N2O5S (432.17), LCMS (ESI): 433.15 (M++H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.13 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.27 (br.s, 1H), 4.80-4.20 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.17 (q, 2H), 2.47 (br.s, 1H), 2.00-1.67 (m, 5H), 1.65-1.07 (m, 8H).
실시예 136
(S)-2-(2-p-톨릴-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00178
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-p-톨릴-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C22H18N2O3S (390.10), LCMS (ESI): 391.13 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) δ : 7.79-7.71 (m, 3H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39-5.37 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H), 3.32 (s, 3H).
실시예 137
(S)-2-[2-(4-에틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00179
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-(4-에틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C23H20N2O3S (404.11), LCMS (ESI): 405.15 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) δ : 7.80-7.71 (m, 3H), 7.65-7.54 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.13 (dd, 1H), 2.66 (q, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 138
(S)-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00180
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-(4-이소프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C24H22N2O3S (418.13), LCMS (ESI): 419.16 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 7.78-7.58 (m, 6H), 7.32 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
실시예 139
(S)-2-[2-(4-프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00181
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-(4-n-프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C24H22N2O3S (418.13), LCMS (ESI): 419.16 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) δ: 7.79-7.59 (m, 6H), 7.28 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
실시예 140
(S)-2-[2-(4-3급-부틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00182
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-(4-t-부틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C25H24N2O3S (432.15), LCMS (ESI): 433.18 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) δ: 7.79-7.52 (m, 6H), 7.48 (d, 2H), 7.01 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 3H), 4.14 (dd, 1H), 1.31 (s, 9H).
실시예 141
(S)-2-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00183
표제 화합물은 실시예 128의 단계 3에 기술된 방법에 따라 (S)-2-톨루엔-4-설폰산 메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤조[b]티오펜-6-올로부터 제조되었다.
C20H14ClN3O3S (411.04), LCMS (ESI): 412.07 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) δ: 8.44 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85-7.69 (m, 5H), 7.07 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 3H), 4.15 (dd, 1H).
실시예 142
(S)-2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00184
단계 1: (S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민
메탄올 (70 mL) 중의 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (3.1 g, 48.4 mmol)의 온화하게 교반된 용액에 메탄올 중의 (2S)-3급-부틸-디메틸-옥시라닐메톡시-실란 (8.9 g, 47.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 디에틸 에테르 (150 mL)를 50 ml의 물과 함께 첨가하였다. 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, 유기층을 분리하여 Na2SO4 상 에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 7.62 g (70%)의 (S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시-메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다.
C10H22N2O2Si (230.39), LCMS (ESI): N/A (M++H). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 4.5 (m, 1H), 3.55-3.71 (m, 3H), 3.34-3.44 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 2: (S)-2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (150 mL) 중의 (S)-5-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (6.65 g, 28.9 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (2.92 mL, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제하였다. 이렇게 하여 2.45 g (30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
C13H22N2O3Si (282.42), LCMS (ESI): 283.20 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.10-7.13 (d, 1H), 5.94-5.97 (d, 1H), 4.92-4.93 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H), 3.72 (dd, 1H), 0.74 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s 3H).
실시예 143
(S)-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00185
단계 1: (S)-5-(벤질옥시메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민
메탄올 (30.5 mL) 중의 나트륨 하이드로겐 시안아미드 (1.95 g, 30.4 mmol)의 격렬하게 교반된 용액에 메탄올 중의 (S)-2-벤질옥시메틸-옥시란 (5 g, 30.4 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트 (150 mL)를 50 ml의 물과 함께 첨가하였다. 내용물을 분리 깔때기에 옮기고, 유기층을 제거하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 6.01 g (96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.41-7.35 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.17-3.90 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.61-3.40 (m, 2H).
단계 2: (S)-2-벤질옥시메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
에탄올 (210 mL) 중의 (S)-5-(벤질옥시메틸)-(4,5-디하이드로-옥사졸-2-일)아민 (6.02 g, 29.4 mmol)의 용액에 에틸 프로피올레이트 (2.97 mL, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에서 농축시키고, 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (4:1 에틸 아세테이트:헵탄 내지 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하 여 2.09 g (28%)의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -30.09 (c 0.545, CHCl3).
C14H14N2O3 (258.10), LCMS (ESI): 259.10 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.73 (d, 1H), 7.38-7.24 (m, 5H), 5.79 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H).
실시예 144
(S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에톡시-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00186
50 ml의 에탄올 중의 (S)-5-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일-아민 (0.98 g, 3.58 mmol) (실시예 1의 단계 1 및 2에 기술된 방법에 따라 R-에피클로로히드린 및 4-사이클로헥실페놀로부터 제조됨)의 용액에 6 ml의 50% 에톡시아세틸렌 및 3.3 ml의 에틸 클로로포르메이트로부터 신선하게 제조된 (Synthesis, 1989, 123-4) 3-에톡시-프로피노산 에틸 에스테르 (0.65 g, 4.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에, 이것을 60-65°C 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황색 고체로 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 디클로로메탄/암모니아/메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고체로서 0.544 g의 표제 화합물을 수득하였다. [α]D 25 -1.00 (c 0.5, CHCl3).
C21H26N2O4 (370.19), LCMS (ESI): 371.19 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.13 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.31 (s, 1H), 5.16-5.28 (m, 1H), 4.09-4.34(m, 6H), 2.36-2.55 (br s, 1H), 1.54-1.91 (m, 5H), 1.13-1.51 (m, 8H).
실시예 145
2-[2-(4-사이클로헥실-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00187
단계 1: 디페닐-포스핀산 4-사이클로헥실-벤질 에스테르
45 ml의 무수 디클로로메탄, 5 ml의 트리에틸아민 및 41 mg의 디메틸아미노피리딘 중의 4-사이클로헥실벤질 알콜 (1 g, 5.26 mmol)의 교반된 용액에 1.05 ml (1.25 g)의 디페닐포스핀산 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 이것을 약 10 ml로 농축시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 차가운 10% 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고 약 10 ml로 농축시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1.92 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C25H27O2P (390.17), LCMS (ESI): 391.15 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.75-7.91 (m, 4H), 7.36-7.57 (m, 6H), 7.29 (d, 2), 7.18 (d, 2), 5.02 (d, 2), 2.49 (br s, 1H), 1.70-1.96 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H).
단계 2: 1-부트-3-에닐-4-사이클로헥실-벤젠
12 ml의 무수 디메톡시-에탄 중의 디페닐-포스핀산 4-사이클로헥실-벤질 에스테르 (1 g, 2.56 mmol) 및 1.22 ml (7.69 mmol)의 알릴트리메틸실란의 교반된 혼합물에 0℃에서 0.46 ml의 트리메틸실릴트리플레이트를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.45 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.12 (s, 4H), 5.80-5.96 (m, 1H), 5.02, 5.09 (dd, 1H), 4.93, 4.99 (dd, 1H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.33-2.42 (q, 2H), 1.70-1.94 (m, 5H), 1.17-1.52 (m, 5H).
단계 3: 2-[2-(4-사이클로헥실-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
1 ml의 메탄올 중의 0.303 g (1.32 mmol)의 2-(4-사이클로헥실-벤질)-옥시란 (0.45 g의 1-부트-3-에닐-4-사이클로헥실-벤젠 및 0.97 g의 3-클로로퍼벤조산으로부터 제조됨)에 1.5 ml의 메탄올 중의 85 mg의 NaNHCN의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후에, 이것을 현탁액으로 농축시켜 에테르와 함께 분쇄하여 여과하고, 여액을 농축시키고 에틸 아세테이트/암모니아/메탄올로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.134 g (0.423 mmol)의 5-[2-(4-사이클로헥실-페닐)-에틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다.
5 ml의 에탄올 중의 5-[2-(4-사이클로헥실-페닐)-에틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (0.134 g, 0.493 mmol)의 교반된 용액에 50 μL (0.494 mmol)의 에틸 프로피올레이트를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 고체로 농축시키고, 이것을 에틸 아세테이트에 이어서 메탄올/암모니아/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 70 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
C20H24N2O2 (324.18), LCMS (ESI): 325.19 (M++H).
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.14 (m, 5H), 6.06 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.18 (t, 1H), 3.74 (t, 1H), 2.73-2.95 (m, 2H), 2.49 (br s, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.70-1.97 (m, 5H), 1.13-1.52 (m, 5H).
실시예 146
2-[(4-사이클로헥실-페닐아미노)-메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
Figure 112009062108145-pct00188
단계 1: (4-사이클로헥실-페닐)-옥시라닐메틸-아민
75 ml의 무수 THF 중의 4-사이클로헥실아닐린 (5 g, 28.6 mmol)의 교반된 용액에 -70 내지 -75℃에서 시린지에 의해 17.7 ml의 1.6 M n-부틸리튬의 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 생성된 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 교반된 혼합물에 -70 내지 -75℃에서 3.61 ml (28.5 mmol)의 클로로트리메틸실란을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1.75 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 다시 -70 내지 -75℃로 냉각시킨 후에, 헥산 중의 17.5 ml의 1.6 M n-부틸리튬을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70 내지 -75℃에서 0.5 시간 동안 교반하도록 한 후에, 2.45 ml (28.6 mmol)의 에피브로모히드린을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 250ml의 차가운 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 농축시켜 오렌지색 오일을 수득한 다음에, 이것을 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.06 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ 7.04 (d, 2H), 6.60 (d, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.68s (m, 1H), 2.37 (br s, 1H), 1.66-1.96 (m, 5H), 1.09-1.66 (m, 5H).
단계 2: 2-[(4-사이클로헥실-페닐아미노)-메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온
(4-사이클로헥실-페닐)-옥시라닐메틸-아민 (3.06 g, 13.2 mmol) 및 0.881 g (13.7 mmol)의 NaNHCN에 20 ml의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 15 시간 동안 교반한 후에, 이것을 농축시켰다. 물질을 에테르와 함께 분쇄하고, 여과하고, 다시 농축시켰다. 생성된 물질을 0-50% 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 -디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.13 g의 5-[(4-사이클로헥실-페닐아미노)-메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민을 수득하였다.
50 ml의 에탄올 중의 5-[(4-사이클로헥실-페닐아미노)-메틸]-4,5-디하이드로-옥사졸-2-일아민 (1.13 g, 4.14 mmol)의 용액에 0.42 ml (0.415 mmol)의 에틸 프로피올레이트를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 환류 상태에서 6 시간 동안 교반한 후에, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해 분리하고, 에탄올로 세척하고, 고진공 하에 실온에서 건조시켜 0.294 g의 표제 화합물을 수득 하였다. 여과에 의한 여액을 10 ml로 농축시키고, 6 시간 동안 정치시켰다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해서 분리하고, 고진공 하에서 건조시켜 추가로 0.059 g의 표제 화합물을 수득하였다.
C19H23N3O2 (325.41), LCMS (ESI): 326.22 (M++H).
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz), δ 7.71 (d, 1), 6.94 (d, 2), 6.60 (d, 2H), 5.69-5.86 (m, 2H), 5.04-5.18 (m, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 2.32 (br s, 1H), 1.60-1.87 (m, 5H), 1.07-1.43 (m, 5H).
생물학적 실시예
실시예 147
칼슘 이온 (Ca2+) 동원시험을 사용하여 랫트 또는 인간 mGluR2 수용체의 알로스테릭 조절인자에 대한 활성을 확인하고 측정하였다. 다음의 두 가지의 형식이 사용되었다: (1) 상이한 거의 최대한 글루타메이트 농도에서 화합물의 농도-반응 곡선을 조사함으로써, 조절인자의 효력에 영향을 미치는 글루타메이트의 능력을 검사하고, (2) 최대 조절인자의 농도에서 글루타메이트의 농도-반응 곡선을 조사함으로써, 글루타메이트의 효력에 영향을 미치는 조절인자의 능력을 검사한다.
칼슘 동원을 사용하여 기능적 수용체 반응을 모니터링하기 위해서, 테트라사이클린-유도성 벡터 내에서 랫트 또는 인간 mGluR2 수용체 (통상적으로 억제성 G-단백질, Gαi를 통해서 세포내 효과기 분자에 커플링됨) 및 Gα16을 안정적으로 발현하는 세포주를 생성시켰다. Gα16은 FLIPR (Molecular Devices, Fluorescence Imaging Plate Reader), FDSS6000 (Hamamatsu, Fluorescence Drug Screening System), 또는 FlexStation (Molecular Devices)과 같은 형광 플레이트 판독기로 모니터링될 수 있는 Ca2+ 시그날을 발생시키는 포스포리파제 Cβ를 활성화시킴으로써 (통상적으로, Gαq-매개됨) Gs 및 Gi-커플링된 수용체를 이노시톨 인지질 신호전달 경로에 무작위적으로 커플링시킬 수 있다. Ca2+ 동원시험은 선택적 칼슘-킬레이트화 염료인 플루오 (Fluo)-3, 플루오-4, 또는 칼슘 (Calcium)-3을 사용한 세포내 칼슘 변화의 검출을 기초로 하였다. 큰 형광 강도 증가가 염료와 칼슘 결합에 의해서 관찰되었다. 염료는 아세톡시-메틸 에스테르에 의해서 전달되고 제거되거나, 비-세척 키트 (no-wash kit) (Molecular Devices)를 사용하여 전달되었다. 글루타메이트에 의해서 자극된 형광 신호를 기록하고, 하기의 약물학적 파라미터를 생성시키는데 사용하였다: (1) 랫트 및 인간 mGluR2수용체 각각에서 글루타메이트에 대해 대략 EC10에서 해당하는 화합물(들)의 효력 (EC50), 및 (2) 해당하는 화합물(들)의 최대 농도에 의한 글루타메이트 EC50의 폴드-이동 (fold-shift).
이러한 방법에 따라 시험한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 약 3 μM 내지 약 0.5 nM 범위의 효력 (EC50)을 나타내었다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 다양한 질병을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효능은 당업자에게 공지된 어떤 방법에 의해서나 확인될 수 있다. 예를 들어, 불안을 치료하는데 있어서의 효능은 보겔 갈등시험 (Vogel conflict test)을 사용하여 확인되었다 [참조: 예를 들어, 본 명세서에 온전히 참고로 포함된 Tatarczynska et al., Psychopharmacology (Berl). 2001 Oct;158(1): 94-9]. 구체적으로, 타타르크진스카 (Tatarczynska) 등은 그룹 I의 길항제 및 그룹 II 및 그룹 III 향대사성 글루타메이트 수용체의 작용제의 항불안-유사 효과를 기술하였다.
초기 증상 발현 전의 불안 및 정신병 모델은 또한, 스트레스 유도된 고체온증, 공포에 의해서 강화된 경악반응, 및 PCP-유도된 과보행성 (hyperlocomotion)을 포함한다 [참조: Rorick-Kehn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb;316(2): 905-13. Epub 2005 Oct 13; 또한 Johnson et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1): 271-83. Epub 2005 Feb 17]. 공포-강화된 경악반응 및 고가식 십자 미로 (elevated plus maze) 모델은 그룹 II 향대사성 글루타메이트 수용체에 대한 강력하며 높은 선택성이 있는 경구적 활성 작용제인 LY354740의 불안해소 및 부작용 프로필을 입증하기 위해서 문헌 [Helton et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2): 651-660]에서 사용되었다.
인간에게서 효능을 나타내는 다양한 불안 모델은 또한, 본 기술분야에서 공지되어 있다 [참조: Kellner et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1): 310-5. Epub 2004 Sep 30; 여기에서는, 건강한 인간에게서 콜레시스토키닌 테트라펩타이드에 의해서 유도된 공황 불안 (panic anxiety)에 대한 향대사성 글루타메이트 (2/3) 수용체 작용제의 효과가 보고되었다].
또한, 정신분열증을 치료하는데 있어서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효능은 본 기술분야에서 공지된 다양한 모델에 의해서도 확인될 수 있다. 예를 들어, PCP-유도된 과보행성, PCP-붕괴된 전펄스 (prepulse) 억제, 스트레스-유도된 고체온증, 및 고가식 십자 미로 모델이 mGluR2의 알로스테릭 조절인자의 효능을 입증하기 위해서 사용되었다 [참조: Galici et al., J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul; 318(1): 173-85. Epub 2006 Apr 11; 여기에서는, mGluR2의 양성 알로스테릭 조절인자인 비페닐-인다논 A가 마우스에서 항정신병- 및 불안해소-유사 효과를 갖는다는 것을 보여준다].
인간에게서 작업 기억을 개선시키는데 있어서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효능은 본 기술분야에서 공지된 다양한 방법에 의해서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Krystal et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1): 303-9. Epub 2004 Aug 10]은 건강한 인간 대상체에서 작업 기억에 대한 NMDA 글루타메이트 수용체 길항제인 케타민의 붕괴 효능은 그룹 II 향대사성 글루타메이트 수용체 작용제 LY354740에 의한 전처리에 의해서 약화된다고 보고하였다. 또 다른 예로서, 문헌 [Patil et al., Nature Medicine. 2007 Sep;13(9): 1102-7. Epub 2007 Sep 2]에는 그룹 II 향대사성 글루타메이트 수용체 작용제 LY2140023이 위약에 비해서 정신분열증의 양성 및 음성 증상 둘 다의 통계학적으로 유의적인 개선을 나타낸다고 보고되었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한, 수면장애 및 우울증을 치료하는데 유용하다. 문헌 [Feinberg et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74]은 선택적 그룹 mGluR2/3 수용체 작용제인 LY379268이 랫트에게서 빠른 안구 운동 (REM) 수면 및 빠른 EEG를 억제한다고 보고하였다. 문헌 [Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2): 317-26]에서는 환각제 및 5HT2A /2B/2C 작용제에 의해서 유도된 내측 전전두엽 피질에서의 BDNF mRNA 발현에 대한 mGluR2/3 작용제의 효과를 시험하였다. 또한, 항우울제 약물의 개발을 위한 혁신적인 접근방법을 검토한 문헌 [Schechter et al., NeuroRx. 2005 Oct;2(4): 590-611]을 참고로 한다.
통증 모델에서 mGluR2의 알로스테릭 조절인자의 활성도 또한 문헌에 보고되어 있다 [참조: Jones et al., Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1: 206-18; 여기에는, 선택적 그룹 II (mGlu2/3) 향대사성 글루타메이트 수용체 작용제의 진통효과가 기술되어 있다].
간질을 치료하는데 있어서 본 발명의 화학식 I의 화합물의 효능은 또한, 본 기술분야에서 사용된 다양한 방법에 의해서 확인될 수 있다. 예를 들어, 간질의 치료를 위한 전략적 표적으로서 향대사성 글루타메이트 수용체를 논의한 문헌 [Alexander et al., Epilepsy Res. 2006, 71(1), 1-22]을 참고로 한다. 또한, 선택적 그룹 II 글루타메이트 향대사성 수용체 작용제인 LY354740이 펜틸렌테트라졸- 및 피크로톡신-유도된 발작을 약화시킨다고 기술한 문헌 [Klodzinska et al., Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 543-5]을 참고로 한다. 마우스에서 펜틸렌테트라졸-유도된 발작 활성을 변조시키는데 있어서의 향대사성 글루타메이트 수용체 서브타입의 역할은 문헌 [Thomsen et al., Neuropharmacology. 1998, 37(12), 1465-73]에 기술되어 있다. 마지막으로, 문헌 [Thomsen et al., J Neurochem. 1994, 62(6), 2492-5]에는 향대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR) 1a의 길항제 및 mGluR2의 작용제인 (S)-4-카복시-3-하이드록시페닐-글리신이 DBA/2 마우스에게서 청각성 발작에 대해 보호작용을 한다고 기술되었다.
본 명세서에 기술된 모든 참고문헌들은 본 발명에 온전히 참고로 포함된 것이다.
실시예 148
스트레스 유도된 고체온증 (불안 모델)
스트레스-유도된 고체온증 (SIH)은 스트레스가 많은 경험 이후에 포유동물이 겪는 심부 체온의 상승을 나타낸다. 임상적으로 활성인 불안해소제는 SIH를 예방하며, 이것은 이 모델이 새로운 불안해소제를 확인하는데 유용할 수 있음을 시사하는 것이다 [참조: Olivier et al. Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32]. SIH는 문헌 [Borsini et al, Psychopharmacology (Berl). 1989, 98(2), 207-11]에 기술된 고전적인 SIH 패러다임의 직장시험 절차 적용을 사용하여 마우스에서 측정되었다. 개별적으로 수용된 마우스에게서 10-분 간격을 두고 2 회의 순차적인 직장 온도 측정을 실행하였다. 일차 측정은 동물의 기초 심부 체온 (T1)을 획득하는 한편, 이차 온도 (T2)는 일차 온도 측정에 의해서 부여된 가벼운 스트레스 이후의 체온을 획득하였다. 일차 온도와 이차 온도 사이의 차이 (T2-T1 또는 △T)가 SIH이다. 온도 측정은 각각의 대상체의 직장 내로 2 cm 삽입된 윤활유를 바른 서미스터 프로브 (lubricated thermistor probe)에 의해서 근사치 0.1℃로 이루어졌다. 시험 화합물 은 일차 온도 측정하기 60 분 전에 투여하여 주사에 의해서 발생되는 어떤 스트레스 영향이라도 완전히 소산되도록 하였다.
본 발명은 이전의 특정한 실시예에 의해서 설명되었지만, 이에 의해서 제한되는 것으로 해석되지는 않으며, 대신에 본 발명은 전술한 바와 같은 일반적 범위를 포함한다. 다양한 변형 및 양태가 본 발명의 의의 및 범주를 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 I
    Figure 712015001557778-pct00189
    상기 화학식 I에서,
    Figure 712015001557778-pct00190
    는 단일결합 또는 이중 결합이며;
    p는 0 또는 1이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    X는 산소, 황 또는 NR21이고, 여기서 R21은 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    Y는 산소 또는 황이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설파닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설피닐(C0-C4)알킬, (C1-C10)알킬설포닐(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴, (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬, 페닐설파닐(C0-C4)알킬, 페닐설피닐(C0-C4)알킬, 페닐설포닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 모노- 또는 디플루오로(C3-C8)사이클로알킬옥시(C0-C4)알킬, -CO2R22(여기서, R22는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다) 및 하이드록시(C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 수소이고;
    R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 나프틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 푸라닐, 치환되거나 비치환된 벤조푸라닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, 치환되거나 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 실릴, 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 치환되거나 비치환된 헥사하이드로디벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, 상기 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵타닐, 헥사하이드로플루오레닐, (C3-C8)사이클로알킬, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 실릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 헥사하이드로디벤조푸라닐에 대한 치환체들은 CF3, OCF3, 할로겐, CN, SF5, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로푸라닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥사닐, 치환되거나 비치환된 1,3-디옥솔라닐, 치환되거나 비치환된 피롤리디닐, 치환되거나 비치환된 이미다졸릴 및 치환되거나 비치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
    m은 0 내지 2의 정수이며;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
    R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 카보사이클릭 환을 형성하며;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, 페닐(C3-C8)사이클로알킬, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, (C3-C10)사이클로알콕시, 페닐옥시, 피페리디닐(CR9R10)m, 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m, 테트라하이드로푸라닐(CR9R10)m, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜 및 C3-C8 카보사이클릭 환에 대한 치환체들은 (C1-C20)알킬, (C2-C6)-알케닐, (C1-C6)퍼플루오로알킬, 페닐, 하이드록실, -CO2H, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)티오알킬, (C1-C6)퍼플루오로알콕시, -NH2, Cl, Br, I, F, CN, SF5, -NH-저급 알킬 및 -N(저급 알킬)2로부터 선택되고; 단,
    2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    5-메틸-2-(2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    5-메틸-2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-페녹시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온 및
    2-((벤질(메틸)아미노)메틸)-5-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 II
    Figure 112014092915331-pct00192
    상기 화학식 II에서,
    Figure 112014092915331-pct00193
    는 단일결합 또는 이중 결합이고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, 모노- 또는 디-플루오로(C1-C4)알킬, (C1-C10)알콕시(C0-C4)알킬, (C6,C10)아릴, (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬, 페닐설파닐(C0-C4)알킬, 페닐설피닐(C0-C4)알킬, 페닐설포닐(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C0-C4)알킬, (C3-C8)사이클로알콕시(C0-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 또는 -CO2C2H5로부터 선택되고;
    R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 CF3, OCF3, 할로겐, CN, SF5, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알콕시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
    m은 0 또는 1이며;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, 페닐(C3-C8)사이클로알킬, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, (C3-C10)사이클로알콕시, 페닐옥시, 피페리디닐(CR9R10)m 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    2-(4-이소프로필-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-3급-부틸-2-메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(2,4-디-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(1-페닐-에틸)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[2-클로로-4-(1,1-디메틸-프로필)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-브로모-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3,4-디클로로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3,4-디플루오로-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-클로로-4-(7-옥소-2,3-디하이드로-7H-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-2-일메톡시)-벤조니트릴;
    2-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-트리플루오로메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(3,4-디메톡시-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로펜틸-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(4,4-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(3,3-디메틸-사이클로헥실)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(4-3급-부틸-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(비페닐-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-페녹시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-인단-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-2-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-이미다졸-1-일-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-(1-페닐)-사이클로헥실)-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(4-3급-부틸-페녹시메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메틸설파닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-6-벤젠설포닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    6-벤젠설피닐-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설포닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-6-메탄설피닐-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-페닐설파닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-5-벤젠설포닐메틸-2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
    2-(4-사이클로헥실-페녹시메틸)-5-에탄설포닐메틸-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 III
    Figure 112014092915331-pct00194
    상기 화학식 III에서,
    Figure 112014092915331-pct00195
    는 이중 결합이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
    R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
    R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되며;
    여기서, 상기 C3-C6 카보사이클릭 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 IV
    Figure 112014092915331-pct00196
    상기 화학식 IV에서,
    Figure 112014092915331-pct00197
    는 이중 결합이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
    R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
    R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
    m은 0 또는 1이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C3-C6 카보사이클릭 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 V
    Figure 112014092915331-pct00198
    상기 화학식 V에서,
    Figure 112014092915331-pct00199
    는 이중 결합이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
    R13 및 R14가 둘 다 포화된 환에 부착되는 경우에, R13 및 R14는 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐(CR9R10)m으로부터 선택되거나;
    R13과 R14는 이들이 부착된 탄소 원자 또는 탄소 원자들과 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C6 카보사이클릭 환을 형성하며; 여기서,
    m은 0 또는 1이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    여기서, 상기 C3-C6 카보사이클릭 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 VI
    Figure 112014092915331-pct00200
    상기 화학식 VI에서,
    Figure 112014092915331-pct00201
    는 이중 결합이며;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이고;
    R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소, 불소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 페닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서,
    m은 0 또는 1이며;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, 피페리디닐(CR9R10)m 및 페닐옥시에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
    화학식 VII
    Figure 112013019710118-pct00202
    상기 화학식 VII에서,
    Figure 112013019710118-pct00203
    는 이중 결합이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R13이 방향족 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나;
    R13이 포화된 환에 부착되는 경우에, R13은 수소, (C1-C4)알킬 또는 페닐-(CR9R10)m으로부터 선택되며; 여기서,
    m은 0 또는 1이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
    R17, R18, R19 및 R20은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure 112014092915331-pct00204
    는 이중 결합이고;
    p는 1이며;
    n은 0이고;
    X 및 Y는 산소이며;
    R1, R3, R4 및 R5는 수소이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R8은 치환되거나 비치환된 푸라닐, 치환되거나 비치환된 벤조푸라닐, 치환되거나 비치환된 티오페닐, 치환되거나 비치환된 벤조티오페닐, 치환되거나 비치환된 인돌릴, 치환되거나 비치환된 벤조티아졸릴, 치환되거나 비치환된 티아졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 치환되거나 비치환된 피리딜, 치환되거나 비치환된 실릴, 치환되거나 비치환된 퀴놀리닐, 치환되거나 비치환된 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 치환되거나 비치환된 헥사하이드로디벤조푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 티아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 실릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로디벤조푸라닐 및 헥사하이드로디벤조푸라닐에 대한 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
    m은 0 또는 1이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
    R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성하며;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, 페닐(C3-C8)사이클로알킬, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, 페닐옥시, 피페리디닐(CR9R10)m, 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m 및 C3-C8 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
  10. 제9항에 있어서,
    2-(1H-인돌-5-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(6-사이클로헥실-피리딘-3-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(6-3급-부틸-벤조티아졸-2-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(2,5-디페닐-티아졸-4-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(5a,6,7,8,9,9a-헥사하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(6,7,8,9-테트라하이드로-디벤조푸란-3-일-옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    (S)-2-(벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-(2-p-톨릴-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸)-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[2-(4-에틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[2-(4-이소프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[2-(4-프로필-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온;
    2-[2-(4-3급-부틸-페닐)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로-[3,2-a]피리미딘-7-온; 및
    2-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤조[b]티오펜-6-일옥시메틸]-2,3-디하이드로-옥사졸로[3,2-a]피리미딘-7-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure 112014092915331-pct00205
    는 이중 결합이고;
    p는 0 또는 1이며;
    n은 0 또는 1이고;
    Y는 산소이거나,
    X는 산소 또는 NR21 (여기서, R21은 수소이다)이며;
    R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 수소이고;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이며;
    R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐 및 치환되거나 비치환된 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 페닐, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵타닐, 헥사하이드로플루오레닐 및 사이클로헥실에 대한 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
    R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성하며;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, 페닐(C3-C8)사이클로알킬, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, 페닐옥시, 피페리디닐(CR9R10)m, 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m 및 C3-C8 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112014092915331-pct00206
    는 이중 결합이고;
    p는 1이며;
    n은 0이고;
    X는 황이며;
    Y는 산소이고;
    R1, R3, R4 및 R5는 수소이며;
    R2는 수소, CF3, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C10)알킬, (C6,C10)아릴 또는 (C6,C10)아릴(C1-C4)알킬이고;
    R8은 치환되거나 비치환된 페닐, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵타닐, 치환되거나 비치환된 헥사하이드로플루오레닐 및 치환되거나 비치환된 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 상기 페닐, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵타닐, 헥사하이드로플루오레닐 및 사이클로헥실에 대한 치환체들은 CF3, OCF3, 불소, 염소, 브롬, CN, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알킬, (C1-C4)알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(CR9R10)m, 치환되거나 비치환된 페닐(C3-C8)사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 (C8-C13)바이사이클릭, 치환되거나 비치환된 아다만틸, 치환되거나 비치환된 인다닐, 치환되거나 비치환된 테트랄리닐, 치환되거나 비치환된 벤조사이클로헵틸, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C20)알콕시, 치환되거나 비치환된 페닐옥시, 치환되거나 비치환된 피페리디닐(CR9R10)m 및 치환되거나 비치환된 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 여기서,
    m은 0 내지 2의 정수이고;
    R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬로부터 선택되거나;
    R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 C3-C8 환을 형성하며;
    여기서, 상기 (C3-C10)사이클로알킬(CR9R10)m, 페닐(CR9R10)m, 페닐(C3-C8)사이클로알킬, (C8-C13)바이사이클릭, 아다만틸, 인다닐, 테트랄리닐, 벤조사이클로헵틸, 페닐옥시, 피페리디닐(CR9R10)m, 테트라하이드로피라닐(CR9R10)m 및 C3-C8 환에 대한 치환체들은 Cl, Br, I, F, C1-C10알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 염, 또는 이의 에난티오머, 입체이성체 또는 호변이성체, 또는 이의 라세미 혼합물.
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