JP2005511691A - トランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【化１】

本発明は、２種の鏡像異性的に純粋な前駆体のいずれかからの立体化学的に純粋な形態の式（Ｉ）の４種のジアステレオマーのそれぞれの製造方法に関する。トランス−縮合の５および７員環を有する四環性の環系を、酸に触媒される環化反応で形成させる。本発明はさらに、かように得られるシス−縮合四環性アルコール中間体、メタンアミン最終生成物、医薬としての、とりわけＣＮＳ活性の医薬としての使用のための該メタンアミン最終生成物に関する。

Description

本発明は、２種の鏡像異性的に純粋な前駆体のいずれかからの立体化学的に純粋な形態のトランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種のジアステレオマーの製造方法に関する。トランス−縮合５および７員環を有する四環性の環系は酸に触媒される環化反応で形成される。本発明はさらに、かように得られるシス−縮合四環性アルコール中間体、メタンアミン最終生成物、医薬、とりわけＣＮＳ活性の医薬としての使用のためのメタンアミン最終生成物に関する。

Ｍｏｎｋｏｖｉｃら（非特許文献１）は（±）−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタンアミンシュウ酸の合成を記述する。前記化合物は潜在的抗うつ薬として合成されたが；しかしながら、この特定のテトラヒドロフルフリルアミン誘導体が３００ｍｇ／ｋｇの用量で抗うつ薬として不活性であったことが見出された。

１９９７年１０月２３日公開の特許文献１は、式

式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子はトランス配置を有する
の四環性テトラヒドロフラン誘導体を開示する。４個の可能なトランス生成物が非選択的環化反応でラセミ中間体から得られ、そしてＨＰＬＣ技術を使用して相互から分離することができる。

１９９９年４月２２日公開の特許文献２は、式

式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の水素原子はトランス配置を有する
のハロゲン置換四環性テトラヒドロフラン誘導体に関する。４個の可能なトランス生成物が非選択的環化反応でラセミ中間体から得られ、そしてＨＰＬＣ技術を使用して相互から分離することができる。

トランス−縮合化合物の該製造方法がスケールアップに不適合と判明したため、これらのトランス−縮合化合物の代替の合成経路が探究され、その１つが単一の鏡像異性の前駆体からの以前は未知のシス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４種のジアステレオマーのそれぞれへの途を開いた。この経路は４種のトランスジアステレオマーの２種の合成を見込み；それらの鏡像異性体は該前駆体の他の鏡像異性体から出発して製造することができる。
第ＷＯ ９７／３８９９１号明細書 第ＷＯ ９９／１９３１７号明細書 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９７３）、１６（４）、ｐ．４０３−４０７

本発明は、式（ＩＩ）

式中、ＲはＣ_１−３アルキルカルボニルを表し；
ＯＲ^１は脱離基を表し；かつ
置換基−ＯＲおよび−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＲ^１はシス配置（ｃｉｓ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有する、
の化合物を、酸の存在下に不活性溶媒中で環化して、それにより

の段階を含んで成る
式（Ｉ）

式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基はトランス配置（ｔｒａｎｓ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）を有し、かつ、炭素原子２上の置換基はＲもしくはＳ配置を有してよい、
の４種の個々のジアステレオマーのそれぞれの製造方法に関する。

Ｃ_１−３アルキルカルボニルはメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびプロピルカルボニルを表し；「脱離基」という用語はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよび４−ブロモベンゼンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基を表す。

適する溶媒は、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン；アセトニトリルである。適する酸は、例えばスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸；カルボン酸、例えば酢酸もしくはトリフルオロ酢酸である。該反応は、慣習的には試薬、基質および溶媒を周囲温度で攪拌することにより実施することができる。

該反応条件下で、内的に溶媒和されたベンジル型陽イオンが中間体として生じるかもしれず、それがトランス−縮合を伴いテトラヒドロフラン環に環化する。

ケミカル アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）により定義されるところの式（Ｉ）の化合物中に存在する四環性の環系の番号付けを式（Ｉ’）に示す。

式（Ｉ）の化合物は、最低３個の非対称中心、すなわち炭素原子２、炭素原子３ａおよび炭素原子１２ｂを有する。炭素原子３ａおよび１２ｂは環形にされた（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）環系の一部である。２個以上の非対称炭素原子が１個の環系上に存在する場合には、参照炭素原子（最小の環番号を有する非対称炭素原子と定義される）上の（カーン−インゴルド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）順位規則に従って）優先度が最高の置換基が、自由裁量で常に、該環系により決定される平均面の「α」位となる。該参照原子上の最高の優先度の置換基の位置に関して他の非対称炭素原子上の最高の優先度の置換基の位置を「α」もしくは「β」により命名する。「α」は、最高の優先度の置換基が該環系により決定される平均面の同一側にあることを意味し、また、「β」は、最高の優先度の置換基が該環系により決定される平均的面の他方の側にあることを意味する。

式（Ｉ）のいくつかの化合物、およびそれらの製造で使用される中間体の絶対的立体化学配置は実験的に決定されなかった。それらの場合には、実際の立体化学配置へのさらなる言及を伴わずに最初に単離された立体異性体を「Ａ」および第二を「Ｂ」と呼称する。しかしながら、前記「Ａ」および「Ｂ」異性体は、例えば「Ａ」および「Ｂ」が鏡像異性関係を有する場合にはそれらの旋光度により明らかに特徴づけることができる。当業者は、例えばＸ線回折のような技術既知の方法を使用してこうした化合物の絶対配置を決定することが可能である。

以下の表は、式（Ｉ）の化合物の４種のトランス立体異性体のそれぞれの絶対的および相対的立体記述子を使用する命名法を要約する。

式（Ｉ）の四環性スルホネートは、有機溶媒中、上昇された温度で水性もしくは気体のメタンアミンとのさらなる反応により製薬学的目的の標的化合物にさらに転化することができ、かように

を生じる。

適する有機溶媒は例えばテトラヒドロフランである。該反応は、好ましくは、１２０℃ないし１５０℃の範囲の温度で圧容器中で実施する。

式

の中間体化合物のそれぞれは、式

のジオールから、一級ヒドロキシル基の脱離基への化学選択的転化により製造する。１つのこうした方法は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、過剰のトリエチルアミンのような塩基、１等量のジメチルアミノピリジンおよび半等量のジブチル（オキソ）スタンナン、ならびに２等量の塩化トシルもしくは類似の塩化スルホニルの存在下に式（ＩＶ）のジオールを攪拌することを含んで成る。該反応は、ジブチル（オキソ）スタンナンおよびジメチルアミノピリジンの非存在下でもまた実施してよいが、しかし、典型的には、基質、一および二置換生成物の混合物を生じることができ、それから所望の一置換化合物を分離する必要がある。

式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）

のケトンから、反応段階の以下の連続：
（ａ）式（Ｖ）のケトンを、周囲温度より下の温度での有機溶媒および約７のｐＨを有する水性緩衝液の混合物中でのホウ水素化リチウムもしくはナトリウムとの反応によりシス−指向された（ｏｒｉｅｎｔｅｄ）ヒドロキシル基に還元すること；
（ｂ）該ヒドロキシル基を、技術既知の手順に従って塩化アシルもしくはアシル無水物でアシル化すること、ならびに
（ｃ）有機溶媒中、酸の存在下での脱アシル化反応により該ジオールを脱マスキング（ｕｎｍａｓｋｉｎｇ）して、それにより

により製造することができる。

式（Ｖ）の中間体ケトンは、α，β−置換ケトン（ＶＩ）

から、約３：２のむしろ不変の比でエピマーケトン（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｃ）もしくは（Ｖ−ｂ）および（Ｖ−ｄ）の混合物を生じる、シアノホウ水素化ナトリウムを使用するＰｄ／Ｃに触媒される水素化もしくは還元手順のいずれかにより製造する。

該水素化反応は、便宜的には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール；エステル、例えば酢酸エチル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；芳香族炭化水素、例えばトルエンのような多様な溶媒中；場合によってはトリエチルアミンもしくはキニンのような三級アミンの存在下に実施してよい。

（ＶＩ）の還元はわずかに酸性の条件下でシアノホウ水素化ナトリウムを用いて達成することができる。

エピマーケトン（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｃ）もしくは（Ｖ−ｂ）および（Ｖ−ｄ）はクロマトグラフィー分離（ジエチルエーテル／ヘキサン ６０／４０）により別個に得ることができる。分離はまた、段階（ａ）に従った（Ｖ）の還元後に得られるエピマーアルコールでも遂げることができる。

式（Ｖ−ｃ）のエピマーケトンは、イソプロパノールのような適する溶媒中、３５℃〜４５℃の範囲のわずかに上昇された温度でのトリエチルアミンのような塩基での処理により式（Ｖ−ａ）のエピマーケトンに転化してもよい。エピマーケトン（Ｖ−ｂ）は同様に（Ｖ−ｄ）に転化してもよい。

中間体（ＶＩ）を製造するために、（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒド（ＶＩＩ）（もしくはその鏡像異性体）およびプロキラルなケトン（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフランのような適する溶媒に溶解し、そしてｔｅｒｔ．ブチルオキシカリウム塩のような塩基および塩化もしくは臭化マグネシウムのような補助試薬で処理することができる（アルドール縮合）。

プロキラルなケトン（ＶＩＩＩ）は、フルオロベンゼンおよび無水フタル酸を使用するフリーデル−クラフツアシル化反応で出発してケト酸（ＩＸ）を形成し、次いでケトン基を還元的に除去しかつカルボン酸官能基を相同化（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）する、技術既知の連続（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９７１、４９、７４６−７５４）の翻案により製造することができる。

別のフリーデル−クラフツアシル化での相同な酸（Ｘ）の環化がケトン（ＶＩＩＩ）を提供する。

本発明の方法は、式（Ｉ）の鏡像純粋な（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ）スルホネートを介する鏡像純粋な形態の標的分子（ＩＩＩ）への鏡像選択的アプローチを提供する。式（ＩＩＩ）および（Ｉ）の標的および中間体化合物双方が新規である。

式（ＩＩＩ）の製薬学的に活性の化合物は、塩基としてそれらの遊離の形態で、あるいは無機酸、例えばハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸；または例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸のような適切な非毒性酸での遊離塩基の処理により得られる製薬学的に許容できる塩の形態で存在してよい。

上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和物は例えば水和物、アルコール和物などである。

「鏡像純粋な形態」という用語は、１００％の立体異性的過剰（すなわち１００％の一方の異性体および他方がなし）までの最低８０％の立体異性的過剰（すなわち一方の異性体の最小限で９０％および他方の可能な異性体の最大限で１０％）を有する化合物および中間体、より具体的には、９０％から１００％までの立体異性的過剰を有する、なおより具体的には９４％から１００％までの立体異性的過剰を有する、ならびに最も具体的には９７％から１００％までの立体異性的過剰を有する化合物もしくは中間体を指す。

本発明の化合物は５−ＨＴ_２受容体、とりわけ５−ＨＴ_２Ａおよび５−ＨＴ_２Ｃ受容体（Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉにより編集されかつ１９９４年にＢｏｅｒｈａａｖｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｅｉｄｅｎにより刊行された“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”中でＤ．Ｈｏｙｅｒにより記述された命名法）に対する親和性を示す。本化合物のセロトニン拮抗特性は、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、１３、２３７−２４４（１９８８）に記述される“５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ Ｔｅｓｔ ｏｎ Ｒａｔｓ”においてそれらの阻害効果により示されるかもしれない。さらに、本発明の化合物は、上述される“ｍＣＰＰ Ｔｅｓｔ ｏｎ Ｒａｔｓ”およびＡｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、２２７、２３８−２５３（１９７７）に記述される“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎ（ＡＴＮ）Ｔｅｓｔ ｏｎ Ｒａｔｓ”において興味深い薬理学的活性を示す。

これらの薬理学的および物理化学的特性を鑑み、式（ＩＩＩ）の化合物は、不安、うつおよび軽度のうつ、双極性障害、睡眠および性的障害、精神病、境界型精神病、統合失調症、偏頭痛、人格障害もしくは強迫障害、社会恐怖もしくはパニック発作、器質性精神障害、小児における精神障害、攻撃性、高齢社における記憶障害および態度障害、嗜癖、肥満、過食症および類似の障害のような中枢神経系障害の処置もしくは予防における治療薬として有用である。とりわけ、本化合物は、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗偏頭痛薬、および濫用の薬物の嗜癖特性に打ち勝つ潜在性を有する作用物質として使用されるかもしれない。

式（ＩＩＩ）の化合物は運動障害の処置でもまた治療薬として使用してよい。本化合物をこうした障害の古典的治療薬と組合せで使用することが有利であるかもしれない。

式（ＩＩＩ）の化合物は、外傷、卒中、神経変性性疾病などにより引き起こされる中枢系に対する損傷；高血圧、血栓症、卒中などのような心血管系障害；および消化器系の運動性の機能不全などのような消化器障害の処置もしくは予防でもまた役立つかもしれない。

式（ＩＩＩ）の化合物の上の用途を鑑みれば、本発明はこうした疾患に苦しめられる温血動物の治療方法もまた提供するということになり、前記方法は、治療的量の、上述された障害の治療、とりわけ不安、精神病、統合失調症、うつ、偏頭痛、睡眠障害および濫用の薬物の嗜癖特性の治療において有効な式（ＩＩＩ）の化合物の全身投与を含んで成る。

本発明は従って、医薬としての使用のための上で定義されたところの式（ＩＩＩ）の化合物にもまた関し、とりわけ、式（ＩＩＩ）の化合物は、不安、精神病、統合失調症、うつ、偏頭痛、睡眠障害および乱用の薬物の嗜癖特性を治療するための医薬の製造に使用してよい。

こうした疾患の治療の当業者は、下に提示される試験結果から有効な治療１日量を決定することができる。有効な治療１日量は、約０．０１ｍｇ／ｌｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。

投与の容易さのため、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮でもしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体のいずれかを使用してよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、その場合に固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部で滅菌水を含んで成ることができるが、とは言え例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してもよい。例えば担体が滅菌生理的食塩水、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。式（ＩＩＩ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続性作用のため油中で処方してよい。この目的上適切な油は例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらのおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、その場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物においては、担体は場合によっては小さい比率のいずれかの性質の適する添加物と組合せられる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成り、それらの添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、かつ／もしくは所望の組成物の製造に役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、もしくは軟膏剤として投与してよい。式（ＩＩＩ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性により水性組成物の製造においてより適する。

製薬学的組成物中での式（ＩＩＩ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、とりわけヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利である可能性がある。また、アルコールのような補助溶媒も、製薬学的組成物中での式（ＩＩＩ）の化合物の溶解性および／もしくは安定性を向上させるかもしれない。

製薬学的組成物中での本発明の化合物の溶解性を高める他の便宜的方法は第ＷＯ ９７／４４０１４号明細書に記述される。

より具体的には、本化合物は、治療上有効な量の、式（ＩＩＩ）の化合物および１種もしくはそれ以上の製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んで成る固体分散系よりなる粒子を含んで成る製薬学的組成物に処方してよい。

「固体分散系」という用語は、一成分が他方の成分（１種もしくは複数）全体に多かれ少なかれ均一に分散されている最低２成分を含んで成る固体状態（液体もしくは気体状態と対照的に）の系を定義する。成分の前記分散系が、該系が全体に化学的および物理的に均一（ｕｎｉｆｏｒｍ）すなわち均質（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）である、すなわち熱力学で定義されるところの一相よりなるようである場合には、こうした固体分散系は「固体溶液」と称される。固体溶液は、その中の成分がそれらが投与される生物体にとって通常は容易に生物学的に利用可能であるために好ましい物理的系である。

「固体分散系」という用途はまた、固体溶液よりも全体により少なく均質である分散系も含んで成る。こうした分散系は全体的に化学的および物理的に均一でない、すなわち１以上の相を含んで成る。

該粒子中の水溶解性ポリマーは、２０℃の溶液で２％水性溶液に溶解される場合に１ないし１００ｍＰａ．ｓの見かけの粘度を有するポリマーである。

好ましい水溶解性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちＨＰＭＣである。約０．８から約２．５までのメトキシ置換度および約０．０５から約３．０までのヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶解性である。メトキシ置換度はセルロース分子のアンヒドログルコース単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を指す。

上で定義されたところの粒子は、最初に成分の固体分散系を製造すること、およびその後場合によってはその分散系を粉砕（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）もしくは微粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）することにより製造することができる。溶融押出、粉末乾燥および溶液蒸発を包含する固体分散系の多様な製造技術が存在し、溶融押出が好ましい。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投与単位形態の冷は錠剤（割線付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、ならびにそれらの分離された倍数である。
実験の部
下で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＨＣｌ_ｃｐ」は化学的に純粋な塩酸（３４．５ｗ／ｗ％）と定義される。

Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１ａ
中間体１：２−（４−フルオロベンゾイル）安息香酸−ＣＡＳ ＲＮ［７６４９−２９−５］
（ｉ）ｐ−フルオロベンゼンマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．２Ｍ溶液、１等量）を、温度が３０℃より下に留まるようにＴＨＦ中の無水フタル酸の０．４Ｍ溶液に添加した。１時間後に溶媒の半分を蒸留分離し、そして反応混合物を室温で一夜攪拌した。得られた沈殿物を濾過分離しかつ水に溶解した（０．３Ｌ／ｍｏｌ）。トルエン（１Ｌ／ｍｏｌ）およびＨＣｌ_ｃｐを、温度が３５℃より下に留まるように添加した。１時間攪拌した後に有機層を蒸発させ（５０℃、真空）、そして得られた固形物を真空下５０℃で乾燥した。
物理的収率：７４％
純度：９３％（ＬＣ絶対的％）→活性収率：６９％の中間体１
（ｉｉ）あるいは、フリーデル−クラフツ反応を実施することができる：
無水フタル酸、フルオロベンゼン（１．２等量）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を室温で混合した。ＡｌＣｌ_３（０．８等量）を６０分にわたって添加した（１ｍｏｌスケールで）室温で５時間後に混合物を１８時間の間還流まで加熱し、その後室温に冷却しそして氷／水中に非常にゆっくりと注ぎかつ１時間の間攪拌した。有機層を分離しかつ水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５Ｌ／ｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（０．３Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄し、その後３２０ｍｌの水（０．７Ｌ／ｍｏｌ）／５０％ＮａＯＨ（０．０７Ｌ／ｍｏｌ）で抽出した。水層を分離しかつ６０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１５Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄した。Ｎｏｒｉｔ−Ａ−Ｓｕｐｒａ（活性炭）（１０ｇ／ｍｏｌ）を添加しそして混合物を攪拌しかつ濾過した。

水（０．７Ｌ／ｍｏｌ）／ＨＣｌ_ｃｐ（２．５等量）溶液を一滴ずつ添加し、混合物を３０分の間攪拌し、沈殿物を濾過分離し、水（２×０．２Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄しかつ乾燥した。
収率：９２％の中間体１。
実施例Ａ１ｂ
中間体２：２−［（４−フルオロフェニル）メチル］安息香酸−ＣＡＳ ＲＮ［３４６−４７−４］
中間体１をイソプロパノールに溶解し（２Ｌ／ｍｏｌ）かつＰｄ／Ｃ（１０％乾燥）を添加した。反応混合物を４５℃まで加熱し、そして大気圧で一夜水素化した。フラスコを室温に冷却した後に触媒を珪藻土で濾過分離しかつ３０ｍｌのイソプロパノールですすいだ。濾液を真空下４５℃で蒸発させた。
物理的収率：９８％
純度：９６．４％（ＬＣ絶対的％）→活性収率：９４％の中間体２
実施例Ａ１ｃ
中間体３の製造

中間体２をトルエンに溶解し（１．５Ｌ／ｍｏｌ）そしてＤＭＦ（１ｍｌ／ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃まで加熱しそして塩化チオニル（１．１等量）を添加した。添加の間に反応混合物を５０℃までさらに加熱した。反応混合物を５０℃で２時間３０分の間攪拌し、その後真空下５０℃で蒸発させた。ＴＨＦ（０．３Ｌ／ｍｏｌ）を添加しかつその溶液をＴＨＦ中２Ｍ ＮａＢＨ_４溶液（１．５等量）に滴下した。温度が還流（６７℃）に上昇し、そして反応混合物を還流で２時間の間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した。アセトン（３５０ｍｌ／ｍｏｌ）を添加し（温度が４０℃に上昇した）、反応混合物を３０分の間攪拌し、次いでトルエン（１Ｌ／ｍｏｌ）および水（１．５Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加熱しかつ有機層を真空下５０℃で蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３Ｌ／ｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１等量）を添加した。ＳＯＣｌ_２（１．１等量）を一滴ずつ添加し、温度が還流に上昇した。反応混合物を室温まで４５分の間攪拌した。水（１Ｌ／ｍｏｌ）を添加しそして反応混合物を１５分の間活発に攪拌した。有機層を水（１Ｌ／ｍｏｌ）で第二回洗浄しかつ蒸発させた（４０℃、真空）。生成物をトルエン（２．５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（相転移試薬）（０．１等量）を７０℃で添加した。６Ｍ ＮａＣＮ（１．６等量）を活発な攪拌下に７０℃で添加した。その後反応混合物を還流まで加熱しかつ３時間攪拌した。室温に冷却した後に水（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分の間攪拌した。水（０．５Ｌ／ｍｏｌ）で第二回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥しかつ溶媒を蒸発した後に中間体３を得た。
物理的収率：９８％
純度：９６．４％（ＬＣ絶対的％）→活性収率：９４％の中間体３
実施例Ａ１ｄ
中間体４の製造

中間体３を酢酸（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、水（０．３Ｌ／ｍｏｌ）および硫酸（０．３５Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁した。還流で５時間後に混合物を冷却し、水（１．２／ｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．３Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。有機抽出物を水（１．３Ｌ／ｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（０．１５Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄した。２０分攪拌した後に水層を分離しかつＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄しこれを廃棄した。水層をＨＣｌ_ｃｐ（２等量）で酸性化した。混合物を３時間の間攪拌し、その後沈殿物を濾過分離しかつ水（０．１Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄した。
収率：７４％の中間体４
実施例Ａ１ｅ
中間体５の製造

中間体４をジクロロメタン（０．６Ｌ／ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１５ｍｌ／ｍｏｌ）に溶解した。塩化チオニル（１等量）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を１時間３０分の間還流した。０℃に冷却した後にＡｌＣｌ_３（１等量）を添加し、そして混合物を２時間の間攪拌した。ＨＣｌ_ｃｐ（２等量）および水（０．３Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。層を分離し、有機層を５％ＮａＨＣＯ_３溶液（０．６Ｌ／ｍｏｌ）、その後水で洗浄した。有機層を蒸発させ、イソプロパノール（０．２５Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流まで加熱し（３０分）そして冷却した。種入れは６５℃で起こった。さらに冷却しかつ室温で２時間攪拌した後に沈殿物を濾過分離し、イソプロパノール（０．０５Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄しかつ真空下５０℃で乾燥した。
収率：４０〜８０％の中間体５
７７％と９３％との間の典型的純度
実施例Ａ１ｆ
中間体６の製造

中間体５をトルエンに溶解した（２Ｌ／ｍｏｌ）。無水ＭｇＣｌ_２（１．２等量）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分の間攪拌した。無水（Ｓ）−ソルケタール（ＤＳＭから、１．７等量、ＴＨＦ中２０％溶液）および一時に０．２等量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。わずかな発熱性が観察された。反応混合物を室温で６８時間の間攪拌した。水（０．５Ｌ／ｍｏｌ）、次いで０．２等量のＨＣｌ_ｃｐを添加した。反応混合物を活発に５分の間攪拌した。有機層を０．５Ｌ／ｍｏｌで再度、その後再度１Ｌ／ｍｏｌの水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４（１２５ｇ／ｍｏｌ）、活性炭（４０ｇ／ｍｏｌ）を添加した後に混合物を濾過し、残存する固形物をトルエン（０．２Ｌ／ｍｏｌ）ですすぎ、そして濾液を蒸発させた。イソプロパノール（１．５Ｌ／ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０〜２５℃で最低８時間攪拌し、その後０〜５℃に冷却しかつその温度で最低２時間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、冷イソプロパノール（０．０７Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄しかつ４０℃で風乾した。
物理的収率：５８％
純度：９３．１％（ＬＣ絶対的％）→活性収率：５４％の中間体６。
生成物はｉＰｒＯＨから再結晶することができた。
実施例Ａ２
ａ．中間体７および８の製造

中間体６をアセトン（２Ｌ／ｍｏｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１等量）およびチオフェン（ＥｔＯＨ中４％溶液、０．００７Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（６０ｇ／ｍｏｌ、１０％湿潤）を懸濁した後に水素化を実施した。転化が低かった場合には、別の６０ｇ／ｍｏｌのＰｄ／Ｃを添加し、そして水素化を完全な転化まで継続した。若干の発熱性が観察された（温度が３５℃に上昇する）。反応が完了した場合に、触媒を珪藻土で濾過分離し、そして固形物をアセトン（０．０７Ｌ／ｍｏｌ）ですすいだ。濾液を７５〜８０℃で蒸発させた（大気圧）。残渣を７０〜７５℃に冷却した。イソプロパノールを添加し（０．８４Ｌ／ｍｏｌ）、その後再度蒸発させた。反応混合物を冷却した。純粋な中間体７および純粋な中間体８をクロマトグラフィー分離（ＨＰＬＣ：ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）５１５ポンプ、リクロソルブ［Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ］^（Ｒ）ＳＩ ６０ ７μｍで充填したメルク（Ｍｅｒｃｋ）ハイバー［Ｈｉｂａｒ］^（Ｒ）２５０×２５ｍｍカラム；溶離液：ジエーテル／ヘキサン ６０／４０；流速：１１ｍＬ／分）を介して得ることができた。中間体７および中間体８を３：２の比で生じた。
ｂ．中間体８の中間体７への転化。

中間体６（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（０．６３ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃを添加しそして水素化を６時間実施した。その後、セライトを通して混合物を濾過しかつＣＨ_２Ｃｌ_２で４回洗浄した。蒸発後、ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２０ｍｌ）を添加しかつ４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却しかつ結晶化させた。結晶を濾過分離しかつ真空下に乾燥して、純粋なケトンを白色結晶性粉末として提供した。中間体７（０．８６ｇ、８６％）（ｍｐ．１４４−１４６℃）を生じた。
実施例Ａ３ａ
中間体９の製造

ＴＨＦ（１．４Ｌ／ｍｏｌ）中にリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二カリウム、０．３Ｌ／ｍｏｌを含有するｐＨ７の緩衝溶液を添加した。混合物を０〜５℃に冷却しそして中間体７を添加した。ＴＨＦ中２Ｎホウ水素化リチウム（０．４８等量）を添加しそして温度を１０℃より下に維持した。添加後に反応混合物を０〜５℃で２時間の間攪拌した。アセトン（１．７等量）を慎重に添加しそして反応混合物を室温まで攪拌した。水（０．７Ｌ／ｍｏｌ）を１０〜２５℃で添加し、そして反応混合物を室温で３０分攪拌した。酢酸（２．２等量）および２００ｍｌのトルエンを添加した。１０分の間攪拌した後に有機層を水（０．３６Ｌ／ｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ（２．２等量）で洗浄し、その後水（０．４５Ｌ／ｍｏｌ）で再度２回洗浄した。溶液を蒸発させ（粘性油状物を得た）そしてジクロロメタン（１Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。溶液を、１００％の中間体９が得られていたと想定して次の段階でさらに使用した。
実施例Ａ３ｂ
中間体１０の製造

ジメチルアミノピリジン（０．０５等量）およびトリエチルアミン（１．１等量）を中間体９（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液）に添加した。無水酢酸（１．１等量）を一滴ずつ添加した。温度を４０℃に上昇させた。反応混合物を２時間の間攪拌しかつ１Ｎ ＮＨ_４Ｃｌ（０．５等量）。約９０％の溶媒を蒸留分離し（大気圧）そしてイソプロパノール（１Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。約１／５の溶媒を蒸発させ（大気圧）そして反応混合物を室温にゆっくりと冷却しかつ一攪拌した。０〜５℃にさらに冷却しかつその温度で８〜１６時間の間攪拌した後に沈殿物を濾過分離しかつイソプロパノール（０．２Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄した。生成物を真空下５０℃で１６時間乾燥した。
活性収率：８０％の中間体１０。
実施例Ａ３ｃ
中間体１１の製造

中間体１０を水（０．３Ｌ／ｍｏｌ）に懸濁しそして氷酢酸（０．４５Ｌ／ｍｏｌ）を添加した。この混合物を５５℃で８時間攪拌した。反応が９３％転化まで進行した。反応混合物を周囲温度に冷却した。水（１．５Ｌ／ｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．８Ｌ／ｍｏｌ）を加えそして混合物を１５分間攪拌した。水層を分離しかつジクロロメタンで３回抽出した（各回０．６Ｌ／ｍｏｌを用いて）。合わせた有機層を水（１Ｌ／ｍｏｌ）で洗浄しかつ硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、綿毛状の白色固形物を生じた。
活性収率：９４％の中間体１１。
実施例Ａ３ｄ
中間体１２の製造

中間体１１をトルエン（３．５Ｌ／ｍｏｌ）に溶解しかつ塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．５等量）を一部分で添加した。この混合物にピリジン（１０等量）を一滴ずつ添加した。反応混合物を４０℃で４時間攪拌した。水（１．５Ｌ／ｍｏｌ）、次いで１Ｍ塩化アンモニウム（１．３等量）を添加した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後に有機溶媒を蒸発させて粗生成物を生じ、これは出発原料（８％）、モノトシレート（７６％）およびジトシレート（１６％）（ＬＣ面積％）の混合物であった。収率：６１％の中間体１２。
実施例Ａ４ａ
中間体１３の製造

固体のホウ水素化ナトリウム（２．５０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（１６０ｍＬ）および０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７、６３ｍＬ）中の（１１Ｒ）および（１１Ｓ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（分離前の中間体７および８の反応混合物）（６５：３５、１２７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の磁性で攪拌された氷冷溶液に１５分以内に小部分で添加した。反応混合物を０℃で追加の１５分間攪拌し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし；有機層を分離し、水層をエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×５０ｍＬ）、その後塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で蒸発させて２種のアルコールの粗混合物を提供した。ＨＰＬＣ分離（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）５１５ポンプ、２ｍＬ注入ループ、メルク（Ｍｅｒｃｋ）ハイバー［Ｈｉｂａｒ］^（Ｒ）２５０×２５ｍｍカラム リクロソルブ［Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ］^（Ｒ）ＳＩ ６０ ７μｍ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）２４１０屈折率検出器、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ３０：７０、１５ｍＬ／分）は純粋な中間体１３（１０Ｓ，１１Ｓ）−１１｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（４４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３５％）を無色油状物として生じた。
実施例Ａ４ｂ
中間体１４の製造

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のアルコール（中間体１３）（４４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２８μＬ、５３０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、４等量）、ＤＭＡＰ（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１等量）および無水酢酸（３１８μＬ、３４３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．５６等量）の混合物を室温でＮ_２下に２時間攪拌し、その後飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１２ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水性溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（２×２０ｍＬ）、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、その後水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつ真空中で蒸発させて、粗中間体１４（１０Ｓ，１１Ｓ）−１１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−１０−イルアセテート（４７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９５％）を帯黄色油状物として提供し、これをさらなる精製なしに転化した。
実施例Ａ４ｃ
中間体１５の製造

アセタール（中間体１４）（４７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を出発原料が消失するまで（約６時間、ＴＬＣ制御、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ８０：２０）Ｎ_２下に室温で攪拌し、その後２５％水性Ｋ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水性溶液をエーテル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）かつ真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン ６５：３５）により精製して中間体１５（１０Ｓ，１１Ｓ）−１１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（３８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９１％）を無色油状物として得た。
実施例Ａ４ｄ
中間体１６の製造

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジオール（中間体１５）（３８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６２８μＬ、４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、４等量）、ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１等量）、ジブチル（オキソ）スタンナン（１４１ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、０．５等量）および塩化トシル（４３１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、２．０等量）の混合物をＮ_２下室温で１２時間攪拌し、その後飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水性溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、５ｃｍ層のＭｇＳＯ_４を通して濾過し、そして真空中で蒸発させて、粗中間体１６（１０Ｓ，１１Ｓ）−８−フルオロ−１１−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝プロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−イルアセテート（４０６ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、７２％）を帯黄色半固形物の塊として提供し、これをさらなる精製なしに転化した。
実施例Ａ５
中間体１７の製造

中間体１２（Ａ３ｄに従って製造された）（０．１５ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を無水トルエンに溶解した。ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１９μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その後Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水性溶液）を添加した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した後に、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の除去後に残渣をエーテル／ヘキサン（５０／５０）を用いるシリカゲルカラムで精製し、これは帯黄色油状物を生じた。収量：０．１１ｇの中間体１７、８２％。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ
化合物１の製造

中間体１７（Ａ５に従って製造された）（０．１０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解しかつ４０％ＣＨ_３ＮＨ_２（１０ｍｌ）を添加した。溶液をきつく封止した鋼製容器に入れ、そして１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水性溶液）を添加した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出しそしてＭｇＳＯ_４で乾燥した。蒸発後、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３（１５／８５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、帯黄色油状物（６０ｍｇの化合物１、８８％）を生じた。

表１は上の実施例の１つに従って製造した化合物を列挙する。

Claims (9)

1. 式（ＩＩ）
   

   

   式中、ＲはＣ_１−３アルキルカルボニルを表し；
   ＯＲ^１は脱離基を表し、かつ
   置換基−ＯＲおよび−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２ＯＲ^１はシス配置を有する、
   の化合物を、酸の存在下に反応不活性溶媒中で環化して、それにより
   

   

   の段階を含んで成る
   式（Ｉ）：
   

   

   式中、炭素原子３ａおよび１２ｂ上の置換基はトランス配置を有し、炭素原子２上の置換基はＲもしくはＳ配置を有してよい、
   の各個々のジアステレオマーの製造方法。
2. 式（Ｉ）の中間体化合物を、
   上昇された温度で有機溶媒中に水性もしくは期待のメチルアミンと反応させて、かように
   

   

   を生じさせること
   のさらなる段階を含んで成る、
   式（Ｉ）の各個々のジアステレオマーが式（ＩＩＩ）の標的化合物にさらに転化される、請求項１記載の方法。
3. 式（ＩＩ）
   

   

   の化合物
   ［式中
   ＯＲ^１は脱離基であり、
   かつ、置換基−ＯＲおよび−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＲ^１がシス配置を有する］
   が、反応不活性溶媒中、過剰の塩基の存在下、ならびに場合によってはジメチルアミノピリジンおよび／もしくはジブチル（オキソ）スタンナンの存在下の塩化スルホニルとの反応による一級ヒドロキシル基の脱離基への選択的転化により、式
   

   

   ［式中置換基−ＯＲおよび−ＣＨ_２−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−ＯＲ^１はシス配置を有する］のジオールから製造される、請求項１記載の方法。
4. 式（ＩＶ）
   

   

   ［式中置換基はシス配置を有する］の中間体ジオールが、反応段階の以下の一連の反応段階
   （ａ）周囲温度より下の温度での有機溶媒および約７のｐＨを有する水性緩衝液の混合物中のホウ水素化リチウムもしくはナトリウムとの反応による、シスに指向されるヒドロキシル基へのケトンの還元；
   （ｂ）技術既知の手順に従った該ヒドロキシル基のアシル化；ならびに
   （ｃ）有機溶媒中、酸の存在下での脱アセタール化
   により、式（Ｖ）
   

   

   のケトンから製造され、
   それにより
   

   

   請求項３記載の方法。
5. 式（Ｖ）
   

   

   のケトンが、
   

   

   不飽和ケトン（ＶＩ）を生じ、そして前記不飽和ケトンをエピマーケトン（Ｖ−ａ）および（Ｖ−ｃ）もしくは（Ｖ−ｂ）および（Ｖ−ｄ）の混合物に還元し、そして場合によっては３５℃〜４５℃の範囲の温度で適する溶媒中での塩基での処理により（Ｖ−ｃ）を（Ｖ−ａ）にもしくは（Ｖ−ｂ）を（Ｖ−ｄ）に転化する、アルドール反応において、式（ＶＩＩＩ）のプロキラルなケトンおよび（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシアルデヒドもしくは（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシラン−４−カルボキシアルデヒド（ＶＩＩ）から製造される、請求項４記載の方法。
6. 式
   

   

   式中、ＯＲ^１は脱離基を表す、
   を有する式（Ｉ）の中間体化合物。
7. 遊離塩基の形態もしくはその製薬学的に許容できる酸付加塩の形態の、式
   

   

   を有する式（ＩＩＩ）の化合物。
8. 医薬としての使用のための請求項７記載の式（ＩＩＩ）の化合物。
9. ＣＮＳ活性の医薬としての使用のための請求項８記載の化合物。