HRP20040490A2 - PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4;6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES - Google Patents
PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4;6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040490A2 HRP20040490A2 HR20040490A HRP20040490A HRP20040490A2 HR P20040490 A2 HRP20040490 A2 HR P20040490A2 HR 20040490 A HR20040490 A HR 20040490A HR P20040490 A HRP20040490 A HR P20040490A HR P20040490 A2 HRP20040490 A2 HR P20040490A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- image
- reaction
- mol
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical class C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 acyl anhydride Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N (4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N (4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-carbaldehyde Chemical compound CC1(C)OC[C@H](C=O)O1 YSGPYVWACGYQDJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 claims 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCGIUEUTMBQNBM-UHFFFAOYSA-N C1C2=CC=CC=C2C2CCOC2C2=CC=CC=C21 Chemical class C1C2=CC=CC=C2C2CCOC2C2=CC=CC=C21 RCGIUEUTMBQNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical class [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GZVDCEFZGMFEFK-APWZRJJASA-N (6s)-6-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-3-fluoro-6,11-dihydrodibenzo[1,3-[7]annulen-5-one Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@H]1C[C@@H]1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 GZVDCEFZGMFEFK-APWZRJJASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HSYUYXGQDAKTGW-BVYCBKJFSA-N [(5s,6s)-6-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-3-fluoro-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,3-[7]annulen-5-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C21)OC(=O)C)[C@@H]1COC(C)(C)O1 HSYUYXGQDAKTGW-BVYCBKJFSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000006705 deacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical class NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum razmatra procese pripravljanja svakog od 4 dijastereomera trans-kondenziranih derivata 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furana u stereokemijski čistom obliku iz bilo koja dva enantiomerno čista prethodnika. Tetraciklički sistem prstenova koji ima trans-kondenzirane petero i sedmeročlane prstenove oblikovan je reakcijom ciklizacije kataliziranom pomoću kiseline. Izum se dalje odnosi na tako dobivene cis-kondenzirane tetracikličke alkoholne intermedijare, metanaminske krajnje produkte, metanaminske krajnje produkte za uporabu kao lijekovi, posebno kao lijekovi aktivni za CNS.
Članak Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403-407) opisuje sintezu (±)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciklohepta-[1,2-b]furan-2-metanamin oksalne kiseline. Spomenuti spoj sintetiziran je kao potencijalni antidepresiv; međutim, pronađeno je da je upravo taj derivat tetrahidrafurfurilamina neaktivan kao antidepresiv u dozi od 300 mg/kg.
WO 97/38991, objavljen 23. listopada 1997., iznosi tetracikličke derivate tetrahidrofurana formule
[image]
u kojima vodikovi atomi na 3a i 12b ugljikovim atomima imaju trans konfiguraciju. 4 moguća trans produkta dobivena su iz racemskog intermedijara neselektivnom reakcijom ciklizacije i mogu se međusobno razdvojiti tehnikama HPLC.
WO 99/19317, objavljen 22. travnja 1999., razmatra halogenom supstituirane tetracikličke derivate tetrahidrofurana formule
[image]
u kojima vodikovi atomi na ugljikovim atomima 3a i 12b imaju trans konfiguraciju. 4 moguća trans produkta dobivena su iz racemskog intermedijara neselektivnom reakcijom ciklizacije i mogu se međusobno razdvojiti tehnikama HPLC.
Kako se postupak pripravljanja trans-kondenziranih spojeva pokazao nepodesnim za prijelaz na veću skalu, istraživani su alternativni načini sinteze tih trans-kondenziranih spojeva, od kojih je jedan otvorio put prema svakom od 4 dijastereomera prethodno nepoznatih cis-kondenziranih derivata 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciklohepta[1,2-b]furana iz jednog enantiomernog prethodnika. Taj način dozvoljava sintezu dva od četiri trans dijastereomera; njihovi enantiomeri mogu se pripraviti počevši od drugog enantiomera prethodnika.
Predloženi izum razmatra proces pripravljanja svakog od 4 pojedina dijastereomera formule (I)
[image]
u kojima supstituenti na ugljikovim atomima 3a i 12b imaju trans konfiguraciju, a supstituent na ugljikovom atomu 2 može imati R ili S konfiguraciju, koji obuhvaća korak ciklizacije spoja formule (II)
[image]
u kojem
R predstavlja C1-3alkilkarbonil;
OR1 je izlazna skupina; i supstituenti -OR i -CH2-CHOH-CH2OR1 imaju cis konfiguraciju,
u reakcijski inertnom otapalu u prisutnosti kiseline, pri čemu
[image]
C1-3alkilkarbonil predstavlja metilkarbonil, etilkarbonil i propilkarbonil;
Pojam «izlazna skupina» predstavlja sulfoniloksi skupine kao što je metansulfoniloksi, trifluormetansulfoniloksi, benzensulfoniloksi, 4-metilbenzensulfoniloksi, 4-nitrobenzensulfoniloksi i 4-bromobenzensulfoniloksi.
Prikladna otapala su, primjerice, aromatski ugljikovodici, npr. benzen, toluen, klorobenzen; halogenirani ugljikovodici, npr. diklorometan, triklorometan; acetonitril. Prikladne kiseline su, primjerice, sulfonske kiseline, npr. metansulfonska, trifluormetansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, kamforsulfonska kiselina; karboksilne kiseline, npr. octena ili trifluoroctena kiselina. Reakcija se prikladno može izvesti miješanjem reagensa, supstrata i otapala na temperaturi okoline.
U reakcijskim uvjetima, interno otopljen benzilni kation može se oblikovati kao intermedijar koji ciklizira u tetrahidrofuranski prsten s trans-kondenzacijom.
Označavanje brojevima tetracikličkog prstenastog sistema koje se primjenjuje za spojeve formule (I), kako je definirano u Chemical Abstracts nomenklaturi prikazano je u formuli (I').
[image]
Spojevi formule (I) imaju barem tri asimetrična centra, to jest ugljikov atom 2, ugljikov atom 3a i ugljikov atom 12b. Ugljikovi atomi 3a i 12b su dio aneliranog prstenastog sistema. U tom slučaju, gdje je prisutno više od 2 ugljikova atoma u prstenastom sistemu, supstituent najvišeg prioriteta (prema pravilima Cahn-Ingold-Prelog) na referentnom ugljikovu atomu, koji je definiran kao asimetrični ugljikov atom najnižeg broja u prstenu, je proizvoljno uvijek u poziciji «a» srednje ravnine određene sistemom prstenova. Pozicija supstituenta najvišeg prioriteta na drugim asimetričnim ugljikovim atomima u odnosu na poziciju supstituenta najvišeg prioriteta na referentnom atomu označena je s «α» ili «β». «a» znači da je supstituent najvišeg prioriteta na istoj strani srednje ravnine koju određuje sistem prstenova, i «β» znači da je supstituent najvišeg prioriteta na drugoj strani srednje ravnine koju određuje sistem prstenova.
Od nekih spojeva formule (I) i intermedijara upotrijebljenih u njihovu pripravljanju, apsolutna stereokemijska konfiguracija nije eksperimentalno određena. U tim slučajevima stereokemijski izomerni oblik koji je izoliran prvi označen je s «A», a drugi kao «B», bez daljnjeg osvrta na stvarnu stereokemijsku konfiguraciju. Međutim, spomenuti «A» i «B» izomerni oblici mogu se nedvojbeno karakterizirati, primjerice njihovom optičkom rotacijom u slučaju kada «A» i «B» imaju enantiomerni odnos. Osoba vična struci može odrediti apsolutnu konfiguraciju takvih spojeva koristeći u struci poznate postupke kao što je, primjerice, rendgenska difrakcija.
Sljedeća tablica sažima nomenklature pomoću apsolutnih i relativnih stereodeskriptora svakog od četiri trans-stereoizomera spoja formule (I).
[image]
Tetraciklički sulfonati formule (I) mogu se dalje pretvoriti u ciljne spojeve od farmakološkog interesa daljnjom reakcijom s vodenim ili plinovitim metanaminom u organskom otapalu na povišenoj temperaturi, dajući tako
[image]
Prikladno organsko otapalo je primjerice tetrahidrofuran. Povoljno je da se reakcija izvodi u tlačnoj posudi u temperaturnom rasponu od 120°C do 150°C.
Svaki od intermedijarnih spojeva formule
[image]
pripravljen je iz diola formule
[image]
kemoselektivnim pretvaranjem primarne hidroksilne skupine u izlaznu skupinu. Jedan takav postupak uključuje miješanje diola formule (IV) u reakcijski inertnom otapalu kao što je halogenirani ugljikovodik, npr. diklorometan, u prisutnosti suviška baze kao što je trietilamin, ekvivalenta dimetilaminopiridina i pola ekvivalenta dibutil(okso)stanana, i dva ekvivalenta tozilklorida ili sličnog sulfonilklorida. Reakcija se također može izvesti u odsutnosti dibutil(okso)stanana i dimetilaminopiridina, ali će tipično dati smjesu supstrata, mono- i disupstituiranog produkta iz kojeg se željeni monosupstituirani spoj treba odvojiti.
Intermedijarni diol formule (IV) može se pripraviti iz ketona formule (V)
[image]
sljedećim reakcijskim koracima:
(a) redukcijom ketona formule (V) u cis- orjentiranu hidroksilnu skupinu reakcijom s litijevim ili natrijevim borohidridom u smjesi organskog otapala i vodenog pufera koji ima pH od oko 7 na temperaturi ispod temperature okoline;
(b) aciliranjem hidroksilne skupine s acilkloridom ili acil anhidridom slijedeći u struci poznate procedure, i
(c) demaskiranjem diola reakcijom deacetalizacije u organskom otapalu u prisutnosti kiseline, pri čemu
[image]
Intermedijarni ketoni formule (V) pripravljeni su iz α,β-nezasićenog ketona (VI)
[image]
bilo hidrogenacijom kataliziranom s Pd/C ili procedurom redukcije pomoću natrijeva cijanoborohidrida, dajući smjesu epimernih ketona (V-a) i (V-c), ili (V-b) i (V-d), u prilično stalnom omjeru od oko 3:2.
Reakcija hidrogenacije može se prikladno izvesti u različitim otapalima kao što su alkoholi, npr. metanol, etanol, izopropanol; esteri, npr. etil-acetat; eteri, npr. tetrahidrofuran; aromatski ugljikovodici, npr. toluen; moguće u prisutnosti tercijarnog amina kao što je trietilamin ili kinin.
Redukcija (VI) može se postići s natrijevim cijanoborohidridom u blago kiselim uvjetima.
Epimerni ketoni (V-a) i (V-c), ili (V-b) i (V-d), mogu se odvojeno dobiti kromatografskim razdvajanjem (dietileter/heksan 60/40). Razdvajanje se također može izvesti na epimernim alkoholima dobivenim slijedeći redukciju (V) prema koraku (a).
Epimerni keton formule (V-c) može se pretvoriti u epimerni keton formule (V-a) obradom s bazom kao što je trietiamin u odgovarajućem otapalu kao što je izopropanol na blago povišenoj temperaturi u rasponu od 35°C-45°C. Epimerni keton (V-b) također se može pretvoriti u (V-d).
Za pripravljanje intermedijara (VI), (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksaldehid (VII) (ili njegov enantiomer) i pro-kiralni keton (VIII) mogu se otopiti u odgovarajućem otapalu kao što je tetrahidrofuran i obraditi s bazom kao što je tert.butiloksikalijeva sol i koreagens kao što je magnezijev klorid ili bromid (aldolska kondenzacija).
[image]
Prokiralni keton (VIII) može se pripraviti prilagodbom u struci poznatog slijeda (Can. J. Chem., 1971, 49, 746-754) počevši s Friedel-Craftsovom reakcijom aciliranja pomoću fluorobenzena i anhidrida ftalne kiseline kako bi se oblikovala keto-kiselina (IX), a zatim reduktivnim uklanjanjem keto-skupine i homologacijom karboksilne kiselinske funkcije.
[image]
Ciklizacija homologne kiseline (X) u drugom Friedel-Craftsovom aciliranju daje keton (VIII).
Proces prema predloženom izumu daje enantioselektivni pristup ciljnoj molekuli (III) u enantiočistom obliku preko enantiočistih sulfonata formule (I). I ciljne i intermedijarne molekule formula (III) i (I) su nove.
Farmaceutski aktivni spojevi formule (III) mogu se pojaviti u svojem slobodnom obliku kao baza ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli dobivene obradom slobodne baze s odgovarajućom netoksičnom kiselinom kao što je anorganska kiselina, primjerice, halovodična kiselina, npr. klorovodična ili bromovodična, sulfatna, nitratna, fosfatna i slične kiseline; ili organska kiselina, kao što je, primjerice, octena, hidroksioctena, propan, mliječna, piruvinska, oksalna, malonska, jantarna, maleinska, furnama, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Pojam adicijska sol kako se gore rabi također obuhvaća solvate koje spojevi formule (I), kao i njihove soli, mogu oblikovati. Takvi solvati su primjerice hidrati, alkoholati i slično.
Pojam «enantiočisti oblik» označava spojeve i intermedijare koji imaju stereoizomerni suvišak od barem 80% (tj. minimalno 90% jednog izomera i maksimalno 10% drugih mogućih izomera) sve do 100% (tj. 100% jednog izomera i ništa drugog), posebno, spojeve i intermedijare koji imaju stereoizomerni suvišak od 90% do 100%, naročito koji imaju stereoizomerni suvišak od 94% do 100%, a najpovoljnije koji imaju stereoizomerni suvišak od 97% do 100%.
Spojevi iz predloženog izuma imaju afinitet prema 5-HT2 receptorima, posebno prema 5-HT2A i 5-HT2C receptorima (nomenklatura kako je opisao D. Hoyer u "Serotonin (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders", urednik M. D. Ferrari objavljeno 1994, Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistička svojstva predloženih spojeva prema serotoninu mogu se pokazati njihovim inhibicijskim učinkom u «Testu 5-hidroksitriptofanom na štakorima» opisanom u Drug Dev. Res., 13 ,237-244 (1988). Nadalje, spojevi iz predloženog izuma pokazuju zanimljivu farmakološku aktivnost u «mCPP testu na štakorima» koji je opisan ispod, i u «Testu kombiniranim amorfinom, triptaminom, norepinefrinom (ATN) na štakorima» opisanom u Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
U pogledu ovih farmakoloških i fizikokemijskih svojstava, spojevi formule (III) korisni su kao terapeutska sredstva u liječenju ili sprječavanju poremećaja središnjeg živčanog sustava kao što je anksioznost, depresija i blaga depresija, bipolarni poremećaji, poremećaji spavanja i spolni poremećaji, psihoza, granična psihoza, shizofrenija, migrena/ poremećaji ličnosti ili opsesivno-kompulzivni poremećaji, socijalne fobije ili napadi panike, organski mentalni poremećaji, mentalni poremećaji u djece, agresija, poremećaji pamćenja i poremećaji ponašanja u starijih, ovisnost, pretilost, bulimija i slični poremećaji. Posebno, predloženi spojevi mogu se upotrijebiti kao anksiolitici, antipsihotici, antidepresivi, anti-migrenska sredstva i kao sredstva koja imaju potencijal nadvladati svojstva ovisnosti.
Spojevi formule (III) mogu se upotrijebiti kao terapeutska sredstva u liječenju motoričkih poremećaja. Može biti povoljno upotrijebiti predložene spojeve u kombinaciji s klasičnim terapeutskim sredstvima za takve poremećaje.
Spojevi formule (III) također mogu poslužiti u liječenju ili sprječavanju oštećenja živčanog sustava uzrokovanog traumom, udarom, neurodegenerativnim bolestima i slično; kardiovaskularnim bolestima kao što je visoki krvni tlak, tromboza, udar, i slično; i gastrointestinalnim bolestima kao što je disfunkcija motiliteta gastrointestinalnog sistema i slično.
S obzirom na gornje primjene spoja formule (III), slijedi da predloženi izum također daje postupak liječenja toplokrvnih životinja koje pate od takvih bolesti, spomenuti postupak obuhvaća sistemsko davanje terapeutske količine spoja formule (III) djelotvorne u liječenju gore opisanih poremećaja, posebno, u liječenju anksioznosti, psihoze, shizofrenije, depresije, migrene, poremećaja spavanja i ovisnosti.
Stoga se predloženi izum također odnosi na spojeve formule (III) kako su gore definirani za uporabu kao lijek, posebno, spojevi formule (III) mogu se upotrijebiti za proizvodnju lijeka za liječenje anksioznosti, psihoze, shizofrenije, depresije, migrene, poremećaja spavanja i ovisnosti.
Osobe vične liječenju takvih bolesti mogu odrediti djelotvornu terapeutsku količinu iz ovdje izloženih rezultata testiranja. Djelotvorna terapeutska dnevna količina bila bi od oko 0.01 mg/kg do oko 10 mg/kg tjelesne mase, još povoljnije od oko 0.05 mg/kg do oko 1 mg/kg tjelesne mase.
Radi jednostavnosti davanja, predmetni spojevi mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike za davanje. Za pripravljanje farmaceutskih pripravaka iz ovog izuma, terapeutski djelotvorna količina određenog spoja, moguće u obliku adicijske soli, kao aktivni sastojak, kombinira se temeljito pomiješana s farmaceutski prihvatljivim prijenosnikom, koji može poprimiti široki raspon oblika, ovisno o obliku pripravka željenog za davanje.
Poželjno je da su ti farmaceutski pripravci u jediničnom obliku doziranja prikladnom za oralno, rektalno, perkutano davanje te davanje parenteralnom injekcijom. Primjerice, za pripravljanje pripravaka za oralni oblik doziranja, može se upotrijebiti bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava, kao što je, na primjer, voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine; ili čvrsti prijenosnici kao što su škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za razgradnju i slično u slučaju prašaka, pilula, kapsula i tableta. Zbog jednostavnosti davanja, tablete i kapsule predstavljaju najpovoljniji način jediničnog oblika oralnog doziranja, u kojem slučaju su očigledno upotrijebljeni čvrsti farmaceutski prijenosnici. Za parenteralne pripravke, prijenosnik će obično obuhvaćati sterilnu vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu uključiti i ostali sastojci, primjerice za poboljšanje topljivosti. Primjerice, mogu se pripraviti injekcijske otopine, u kojima prijenosnik obuhvaća slanu otopinu, otopinu glukoze ili smjesu slane otopine i otopine glukoze. Injekcijske otopine koje sadrže spojeve formule (III) mogu se formulirati u ulje za produljeno djelovanje. Odgovarajuća ulja za tu svrhu su, primjerice, ulje kikirikija, sezamovo ulje, ulje pamučnih klica, kukuruzovo ulje, sojino ulje, sintetički glicerolni esteri masnih kiselina dugačkog lanca te smjese ovih i ostalih ulja. Također se mogu pripraviti injekcijske suspenzije u kojem slučaju se mogu upotrijebiti odgovarajući tekući prijenosnici, suspenzijska sredstva i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje, prijenosnik može sadržavati sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili odgovarajuće sredstvo za vlaženje, moguće u kombinaciji s odgovarajućim dodacima bilo koje prirode u manjim omjerima, koji dodaci ne uzrokuju značajne štetne pojave na koži. Spomenuti dodaci mogu olakšati primanje na koži i/ili mogu biti korisni za pripravljanje željenih pripravaka. Ti pripravci mogu se davati na različite načine, npr. transdermalni flaster, kao spot-on ili mast. Kiselinske ili bazične adicijske soli spojeva formule (III) zbog svoje povišene topljivosti u vodi u odnosu na odgovarajući bazični ili kiselinski oblik prikladnije su za pripravljanje vodenih pripravaka.
Kako bi se povećala topljivost i/ili stabilnost spojeva formule (III) u farmaceutskim pripravcima, može biti povoljno upotrijebiti α-, β- ili γ-ciklodekstrine ili njihove derivate, posebno hidroksialkilom supstituirane ciklodekstrine, npr. 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin. Također, uz ta otapala mogu se upotrijebiti otapala kao što su alkoholi mogu poboljšati topljivost i/ili stabilnost spojeva formule (III) u farmaceutskim pripravcima.
Ostali prikladni načini za poboljšanje topljivosti spojeva iz predloženog izuma u farmaceutskim pripravcima opisani su u WO 97/44014.
Posebno, predloženi spojevi mogu se formulirati u farmaceutski pripravak koji obuhvaća terapeutski djelotvornu količinu čestica koju čine čvrsta disperzija koja obuhvaća spoj formule (III), i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih polimera topljivih u vodi.
Pojam «čvrsta disperzija» definira sistem u čvrstom stanju (za razliku od tekućeg i plinovitog stanja) koji obuhvaća barem dvije komponente, pri čemu je jedna komponenta dispergirana više ili manje pravilno u drugoj komponenti ili drugim komponentama. Kada je spomenuta disperzija komponenata takva da je sistem u potpunosti kemijski i fizički jednoličan ili homogen ili se sastoji od jedne faze kako je definirano u termodinamici, takva čvrsta disperzija se zove «čvrsta otopina». Čvrste otopine su povoljni fizički sistemi zato što su komponente u njima obično jednostavno biodostupne organizmima kojima se daju.
Pojam «čvrsta disperzija* također obuhvaća disperzije koje su manje homogene nego čvrste otopine. Takve disperzije nisu u potpunosti kemijski i fizički jednolične ili se sastoje od više od jedne faze.
Polimer topljiv u vodi u česticama je polimer koji ima dinamičku viskoznost od 1 do 100 mPa.s kada je otopljen u 2 % vodenoj otopini od 20°C.
Povoljni polimeri topljivi u vodi su hidroksipropil-metilceluloze ili HPMC. HPMC koje imaju metoksi stupanj supstitucije od oko 0.8 do oko 2.5 i hidroksipropil molarnu supstituciju od oko 0.05 do oko 3.0 su općenito topljive u vodi. Metoksi stupanj supstitucije odnosi se na prosječni broj prisutnih metil-eternih skupina po jedinici anhidroglukoze molekule celuloze. Hidroksipropil molarna supstitucija odnosi se na prosječan broj molova propilen-oksida koji su reagirali sa svakom jedinicom anhidroglukoze molekule celuloze.
Čestice kako su gore definirane mogu se pripraviti najprije pripravljanjem čvrste disperzije komponenata, a zatim moguće usitnjavanjem ili mljevenjem disperzije. Za pripravljanje čvrstih disperzija postoje različite tehnike uključujući ekstruziju taljevine, sušenje raspršivanjem i uparavanje otopine, a povoljna je ekstruzija taljevine.
Naročito je povoljno formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u jedinični oblik doziranja radi jednostavnosti davanja i jednoličnosti doziranja. Jedinični oblik doziranja, kako se ovdje rabi u specifikaciji i zahtjevima, odnosi se na fizički razdvojene jedinice prikladne kao jedinične doze, svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu kako bi se proizveo željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim prijenosnikom. Primjeri takvih jediničnih oblika doziranja su tablete (uključujući zarezane ili obložene tablete), kapsule, pilule, paketiće praška, vafli, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, velike žlice i slično, i njihovi zasebni višekratnici.
Eksperimentalni dio
Od sada pa nadalje, «DMF» definiran je kao N,N-dimetilformamid, «THF» definiran je kao tetrahidrofuran, «DIPE» definiran je kao diizopropileter, «HClcp» definirana je kao kemijski čista klorovodična kiselina (34.5% w/w).
A. Pripravljanje intermedijarnih spojeva
Primjer A1a
Intermedijar 1: 2-(4-fluorbenzoil)benzojeva kiselina-CAS RN [7649-29-5]
(i) Otopina p-fluorbenzenmagnezijeva bromida (1.2M otopina u THF, 1 ekv.) dodana je 0.4M otopini ftalnog anhidrida u THF, tako da je temperatura ostala ispod 30°C. Nakon 1 h, pola otapala je oddestilirano, a reakcijska smjesa miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Dobiveni talog je odfiltriran i umiješan u vodu (0.3L/mol). Dodani su toluen (1L/mol) i HClcp tako da je temperatura ostala ispod 35°C. Nakon 1 h miješanja, organski sloj je uparen (50°C, vak.) i dobivena krutina isušena na 50°C u vakuumu.
Fizički donos: 74%
Čistoća: 93% (LC abs%) = > Aktivni donos: 69% intermedijara 1
(ii) Alternativno, Friedel-Craftsova reakcija može se izvesti: Ftalni anhidrid, fluorbenzen(1.2 ekv.) i CH2Cl2 (0.25 L/mol) miješani su na sobnoj temperaturi. Preko 60 min. dodavan je AlCl3 (0.8 ekv.) (skalom od l mola). Nakon 5h na sobnoj temperaturi, smjesa je zagrijavana do refluksa tijekom 18h, zatim ohlađena do sobne temperature i jako polagano izlivena u led/vodu te miješana tijekom 1 h. Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj ekstrahiran s CH2Cl2 (0.25 L/mol). Kombinirani organski slojevi isprani su s vodom (0.3 L/mol), zatim ekstrahirani s 320 ml vode (0.7 L/mol)/NaOH 50% (0.07 L/mol). Vodeni sloj je odvojen i ispran s 60 ml CH2Cl2 (0.15 L/mol), dodan je Norit-A-Supra (aktivni ugljen)(10 g/mol) te je smjesa miješana i profiltrirana.
Dodana je kap po kap otopina vode (0.7 L/mol)/ HClcp (2.5 ekv.), smjesa je miješana tijekom 30 min., talog odfiltriran, ispran s vodom (2×0.2 mol) i isušen. Donos: 92% intermedijara 1.
Primjer A1b
Intermedijar 2: 2-[(4-fluorfenil)metil]benzojeva kiselina-CAS RN[346-47-4]
Intermedijar 1 otopljen je u izopropanolu (2L/mol) te je dodan Pd/C (10% suh). Reakcijska smjesa zagrijana je do 45°C i hidrogenirana preko noći na atmosferskom tlaku. Nakon hlađenja tikvice do sobne temperature, katalizator je odfiltriran preko dijatomejske zemlje i isplahnut s 30 ml izopropanola. Filtrat je uparen na 45°C u vakuumu. Fizički donos: 98% Čistoća: 96.4% (LC aps%) => Aktivni donos: 94% intermedijara 2
Primjer A1c
Pripravljanje intermedijara 3
[image]
Intermedijar 2 otopljen je u toluenu (1.5 L/mol) te je dodan DMF (1 ml/mol) . Reakcijska smjesa zagrijana je do 40°C te je dodan tionil-klorid (1.1 ekv.). Tijekom dodavanja reakcijska smjesa je dalje zagrijana do 50°C. Reakcijska smjesa miješana je na 50°C tijekom 2h 30 min, zatim uparena na 50°C u vakuumu. Dodan je THF (0.3 L/mol) i ta je otopina ulivena u 2M otopinu NaBH4 u THF(1.5 ekv.). Temperatura je porasla do refluksa (67°C) i reakcijska smjesa miješana na refluksu 2h. Reakcijska smjesa ohlađena je do sobne temperature. Dodan je aceton (350 ml/mol) (temperatura je porasla do 40°C), reakcijska smjesa miješana je tijekom 30 minuta, a zatim toluen (1 L/mol) i voda (1.5 L/mol). Reakcijska smjesa zagrijana je do 50°C i organski sloj uparen na 50°C u vakuumu. Dodan je CH2Cl2 (3 L/mol), zatim trietilamin (1.1 ekv.). Dodan je kap po kap SOCl2 (1.1 ekv.), temperatura je narasla do refluksa. Reakcijska smjesa miješana je tijekom 45 min do sobne temperature. Dodana je voda (1 L/mol) te je reakcijska smjesa snažno miješana 15 min. Organski sloj je ispran drugi put s vodom (1 L/mol) i uparen (40°C, vak.). Produkt je otopljen u toluenu (2.5 mol), dodan je tetrabutilamonijev hidrogensulfat (reagens za prijenos faza) (0.1 ekv.) na 70°C. Uz snažno miješanje dodan je NaCN 6M (1.6 ekv.) na 70°C. Reakcijska smjesa zatim je zagrijana do refluksa i miješana 3h. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodana je voda (0.5L/mol), reakcijska smjesa je miješana tijekom 30 minuta. Nakon drugog ispiranja s vodom (0.5 L/mol), sušenja na MgSO4 i uparavanja otapala dobiven je intermedijar 3.
Fizički donos: 98%
Čistoća: 96.4% (LC aps%) = > Aktivni donos: 94% intermedijara 3
Primjer A1d
Pripravljanje intermedijara 4
[image]
Intermedijar 3 suspendiran je u octenoj kiselini (0.5 L/mol), vodi (0.3 L/mol) i sulfatnoj kiselini (0.35 L/mol). Nakon 5h na refluksu, smjesa je ohlađena/ dodani su voda (1.2 L/mol) i diklorometan (0.3 L/mol). Organski ekstrakt ispran je s vodom (1.3 L/mol) i NaOH 50% (0.15 L/mol). Nakon 20 min. miješanja, vodeni sloj je odvojen i ispran s CH2Cl2 (0.1 L/mol)/ koji je odbačen. Vodeni sloj je zakiseljen s HClcp (2 ekv.). Smjesa je miješana tijekom 3h, talog je odfiltriran i ispran s vodom (0.1 L/mol).
Donos: 74% intermedijara 4
Primjer A1e
Pripravljanje intermedijara 5
[image]
Intermedijar 4 otopljen je u diklorometanu (0.6 L/mol) i N,N-dimetilacetamida, (15 ml/mol). Dodan je kap po kap tionil-klorid (1 ekv.) te je reakcijska smjesa refluksirana 1 h 30 min. Nakon hlađenja do 0°C, dodan je AlCl3 (1 ekv.) te je smjesa miješana tijekom 2h. Dodani su HClCp(2 ekv.) i vode (0.3 L/mol). Slojevi su odvojeni, organski sloj ispran s 5% otopinom NaHCO3 (0.6 L/mol), zatim s vodom. Organski sloj je uparen, dodan je izopropanol (0.25 L/mol). Smjesa je zagrijana do refluksa (30 min.) i ohlađena. Na 65°C došlo je do stvaranje kristalića. Nakon daljnjeg hlađenja i miješanja 2h na sobnoj temperaturi, talog je odfiltriran, ispran s izopropanolom (0.05 L/mol) i isušen na 50°C u vakuumu.
Donos: 40-80% intermedijara 5.
Tipična čistoća između 77% i 93%
Primjer A1f
Pripravljanje intermedijara 6
[image]
Intermedijar 5 otopljen je u toluenu (2 L/mol). Dodan je bezvodni MgCl2 (1.2 ekv.) te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 30 min. Dodan je (S)-solketal aldehid (iz DSM, 1.7 ekv., 20% otopina u THF) i odjednom 0.2 ekv. kalijeva tert-butoksida. Opažena je blaga egzotermna reakcija. Reakcijska smjesa miješana je tijekom 68 h na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (0.5L/mol), a zatim 0.2 ekv.HClcp.. Reakcijska smjesa snažno je miješana tijekom 5min. Organski sloj je ponovo ispran s 0.5 L/mol vode, zatim ponovo s 1 L/mol vode. Nakon dodavanja Na2SO4 (125 g/mol), aktivnog ugljena (40 g/mol), smjesa je profiltrirana, preostala krutina isprana s toluenom (0.2 L/mol), a filtrat uparen. Dodan je izopropanol (1.5 L/mol), reakcijska smjesa miješana je barem 8 h na 20-25°C, zatim ohlađena do 0-5°C i miješana na toj temperaturi barem 2 h. Talog je odfiltriran, ispran s hladnim izopropanolom (0.07 L/mol) i isušen zrakom na 40°C.
Fizički donos: 58%
Čistoća: 93.1% (LC aps%) = > Aktivni donos: 54% intermedijara 6.
Produkt je mogao rekristalizirati iz iPrOH.
Primjer A2
a. Pripravljanje intermedijara 7 i intermedijara 8
[image]
Intermedijar 6 otopljen je u acetonu (2 mol), dodani su trietilamin (1 ekv.) i tiofen (4% otopina EtOH, 0.007 mol.). Nakon suspendiranja Pd/C (60 g/mol, 10% vlage), izvedena je hidrogenacija. U slučaju slabog pretvaranja, dodano je još 60 g/mol Pd/C te je hidrogenacija nastavljena do potpunog pretvaranja, opažena je stanovita egzotermna reakcija (temperatura raste do 35°C). Kada je reakcija završena, katalizator je odfiltriran preko dijatomejske zemlje i krutina isprana s acetonom (0.07 mol). Filtrat je uparen (atm.) na 75-80°C. Ostatak je ohlađen do 70-75°C. Dodan je izopropanol (0.84 L/mol), zatim ponovo uparen. Reakcijska smjesa je ohlađena. Čisti intermedijar 7 i čisti intermedijar 8 može se dobiti kromatografskim odvajanjem (HPLC: Waters 515 pumpa, Merck Hibar® 250×25 mm kolona napunjena s Lichrosorb® SI 60 7 um; Eluens: dieter/heksan 60/40; brzina toka: 11 mL/min). Donos intermedijara 7 i intermedijara 8 u omjeru od 3:2.
b. Pretvaranje intermedijara 8 u intermedijar 7. Intermedijar 6 (1.00 g, 2.96 mmol) otopljen je u i-PrOH (30 ml). Dodani su EtaN (0.63 ml, 4.50 mmol) i Pd/C te je tijekom 6 h izvedena hidrogenacija. Smjesa je profiltrirana kroz dijatomejsku zemlju i isprana 4 puta s CH2Cl2. Nakon uparavanja, dodan je i-PrOH(5ml), EtaN (1.20 ml) i smjesa miješana na 40°C 1 hr. Reakcijska smjesa miješana je i ostavljena da kristalizira. Kristali su odfiltrirani i isušeni u vakuumu čime je dobiven čisti keton kao bijeli kristalni prah. Donos intermedijara 7 (0.86 g, 86%) (tt. 144-146°C).
Primjer A3a
Pripravljanje intermedijara 9
[image]
Otopina pufera, pH 7, koja je sadržavala kalijev dihidrogen-fosfat i dinatrijev hidrogenfosfat, 0.3L/mol dodana je u THF (1.4 L/mol). Smjesa je ohlađena do 0-5°C te je dodan intermedijar 7. Dodan je litijev borohidrid 2N u THF (0.48 ekv.) i temperatura održavana ispod 10°C. Nakon dodavanja, reakcijska smjesa miješana je tijekom 2h na 0-5°C. Pažljivo je dodan aceton (1.7 ekv.) te je reakcijska smjesa miješana do sobne temperature. Dodana je voda (0.7 L/mol) na 10-25°C i reakcijska smjesa miješana 30 min. na sobnoj temperaturi. Dodani su octena kiselina (2.2 ekv.) i 200 ml toluena. Nakon 10 min. miješanja, organski sloj je ispran s vodom (0.36 L/mol) i NaOH 50% (2.2 ekv.), zatim ponovo dvaput ispran s vodom (0.45 L/mol). Otopina je uparena (dobiveno je viskozno ulje) te je dodan diklorometan (1 L/mol). Otopina je dalje upotrijebljena u sljedećem koraku, pretpostavljajući da je dobiveno 100% intermedijara 9.
Primjer A3b
Pripravljanje intermedijara 10
[image]
Intermedijaru 9 dodani su dimetilaminopiridin (0.05 ekv.) i trietilamin (1.1 ekv.) (otopina u CH2Cl2). Dodan je kap po kap octeni anhidrid (1.1 ekv.). Temperatura je ostavljena da naraste do 40°C. Reakcijska smjesa je miješana tijekom 2 h i NH4Cl 1N (0.5 ekv.). Oko 90% otapala je oddestilirano (atmosferski tlak) te je dodan izopropanol (1 L/mol). Oko jedna petina otapala je uparena (atmosferski tlak) i reakcijska smjesa polagano ohlađena do sobne temperature te miješana preko noći. Nakon daljnjeg hlađenja do 0-5°C i miješanja na toj temperaturi tijekom 8-16 h, talog je odfiltriran i ispran s izopropanolom (0.2L/mol). Produkt je sušen u vakuumu 16 h na 50°C. Aktivni donos: 80% intermedijara 10.
Primjer A3c
Pripravljanje intermedijara 11
[image]
Intermedijar 10 suspendiran je u vodi (0.3 L/mol) te je dodana ledena octena kiselina (0.45 L/mol). Ova je smjesa miješana na 55°C 8 sati. Reakcija je nastavljena do 93% pretvaranja. Reakcijska smjesa ohlađena je do temperature okoline. Napunjeni su voda (1.5 L/mol) i metilen-klorid (0.8 L/mol) te je smjesa miješana 15 minuta. Vodena faza je odvojena i triput ekstrahirana s metilen-kloridom (svaki put s 0.6 L/mol). Kombinirane organske faze su isprane s vodom (l L/mol) i isušene preko natrijeva sulfata. Otapalo je upareno, dajući pahuljastu bijelu krutinu. Aktivni donos: 94% intermedijara 11.
Primjer A3d
Pripravljanje intermedijara 12
[image]
Intermedijar 11 otopljen je u toluenu (3.5 L/mol) te je u jednom obroku dodan p-toluensulfonil-klorid (1.5 ekv.). U tu smjesu dodan je kap po kap piridin (10 ekv.). Reakcijska smjesa miješana je 4h na 40°C. Dodana je voda (1.5 L/mol), a zatim 1 M amonijev-klorid (1.3 ekv.). Nakon sušenja organske faze preko natrijeva sulfata, organsko otapalo je upareno dajući sirovi produkt, koji je bio smjesa početnog materijala (8%), mono-tozilata (76%) i di-tozilata (16%) (LC područje%). Donos: 61% intermedijara 12.
Primjer A4a
Pripravljanje intermedijara 13
[image]
Čvrsti natrijev borohidrid (2.50 g, 66 mmol) dodan je u malini obrocima, unutar 15 min., u ledeno-hladnu otopinu, miješanu magnetnom miješalicom, (11R) i (11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metil}-8-fluoro-5,11-dihidro-10H-dibenzo[a,d]ciklohep-ten-10-ona (reakcijska smjesa intermedijara 7 i 8 prije odvajanja) (65:35, 1278 mg, 3.75 mmol) u izopropanolu (160 mL) i 0.5 M fosfatnom puferu (pH 7,63 mL). Reakcijska smjesa miješana je dodatnih 15 min. na 0°C, reakcija prekinuta sa zasićenom NH4Cl (30 mL); organska faza je odvojena, vodena otopina ekstrahirana s eterom (2x30 mL), kombinirane organske faze isprane s vodom (2×50 mL), zatim lugom (50mL), isušene (MgSO4), uparene u vakuumu, dajući sirovu smjesu dva alkohola. HPLC odvajanjem (pumpa Waters 515, injekcijska petlja od 2mL, MerckHibar® 250×25 mm. kolona LiChrosorb® SI 60 7um, detektor refraktivnog indeksa Waters 2410, EtOAc-heksan 30:70, 15mL/min) dobiven je čisti intermedijar 13 (10S, 11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metil}-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-diben-zo[a,d]ciklohepten-10-ol (449 mg, 1.31 mmol, 35%) kao bezbojno ulje.
Primjer A4b
Pripravljanje intermedijara 14
[image]
Smjesa alkohola (intermedijar 13) (449 mg, 1.31 mmol), trietilamina (728 μL, 530 mg, 5.24 mmol, 4 ekv.), DMAP (160 mg, 1.31 mmol, 1 ekv.), i octenog anhidrida (318 μL, 343 mg, 3.36 mmol, 2.56 ekv.) u diklorometanu (20 mL) miješana je na sobnoj temperaturi u N2 2h, zatim je reakcija prekinuta sa zasićenim NH4Cl (12 mL), organska faza odvojena, vodena otopina ekstrahirana s CH2Cl2 (15 mL), kombinirane organske faze isprane s vodom (2×20 mL), 0.5N HCl (10 mL), zatim vodom (2×20 mL), isušene (MgSO4) i uparene u vakuumu dajući sirovi intermedijar 14 (10S,11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il]metil}-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-10-il acetat (478 mg, 1.24 mmol, 95%) kao žućkasto ulje, koje je pretvoreno bez daljnjeg pročišćavanja.
Primjer A4c
Pripravljanje intermedijara 15
[image]
Smjesa acetala (intermedijar 14) (478 mg, 1.24 mmol), 1N HCl (20 mL) i THF (20mL) miješana je na sobnoj temperaturi u N2 sve dok nije nestao početni materijal (oko. 6h, kontrola s TLC, EtOAc-heksan 80:20), zatim je dodan 25% vodeni K2CO3 (20 mL), organska faza odvojena, vodena otopina ekstrahirana s eterom (2×15 mL), kombinirane organske faze isprane s vodom (3×20 mL), isušene (MgSO4) i uparene u vakuumu. Sirovi produkt pročišćen je kolonskom kromatografijom (EtOAc-heksan 65:35) čime je dobiven intermedijar 15 (10S,11S)-11-[(2R)-2,3-dihidroksipropil]-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-10-il-acetat (389 mg, 1.13 mmol, 91%) kao bezbojno ulje.
Primjer A4d
Pripravljanje intermedijara 16
[image]
Smjesa diola (intermedijar 15) (389 mg, 1.13 mmol), trietilamina (628 μL, 457 mg, 4.52 mmol, 4 ekv.), DMAP (138 mg, 1.13 mmol, 1 ekv.), dibutil(okso)stanana (141 mg, 0.566 mmol, 0.5 ekv.), i tozil-klorida (431 mg, 2.26 mmol, 2.0 ekv.) u diklorometanu (20 mL) miješana je na sobnoj temperaturi u N2 12h, zatim je reakcija prekinuta sa zasićenom vodenom NH4Cl (15 mL), organska faza je odvojena, vodena otopina ekstrahirana s CH2Cl2 (2×15 mL), kombinirane organske faze isprane s vodom (3×20 mL), profiltrirane kroz sloj MgSO4 od 5 cm, i uparene u vakuumu dajući sirovi intermedijar 16 (10S,11S)-8-fluoro-11-((2R)-2-hidroksi-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oksi}propil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklohepten-10-il-acetat (406 mg, 0.814 mmol, 72%) kao žućkastu polukrutu masu, koja je pretvorena bez daljnjeg pročišćavanja.
Primjer A5
Pripravljanje intermedijara 17
[image]
Intermedijar 12 (pripravljen prema A3d) (0.15 g, 0.298 mmol) otopljen je u suhom toluenu. Dodan je CH3SO3H (19 μl, 0.149 mmol) te je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je dodan Na2CO3 (zas. vod. ot.). Nakon ekstrahiranja 3 puta s CH2C12 kombinirane organske faze isušene su s MgSO4. Nakon uklanjanja otapala, ostatak je pročišćen na koloni silikagela s eterom/heksanom (50/50)/ čime je dobiveno žućkasto ulje. Donos: 0.11 g intermedijara 17, 82%.
B. Pripravljanje konačnih spojeva
Primjer B
Pripravljanje spoja 1
[image]
Intermedijar 17 (pripravljen prema A5) (0.10 g, 0.228 mmol) otopljen je u THF (10 ml) te je dodan 40% CH3NH2 (10 ml). Otopina je stavljena u čvrsto zataljenu čeličnu posudu i zagrijavana na 130°C 12 h. Reakcijska smjesa ohlađena je do sobne temperature, dodan je NH4Cl (zas. vod. ot.). Reakcijska smjesa 3 puta je ekstrahirana s CH2Cl2 i isušena s MgSO4. Nakon uparavanja, ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu MeOH/CHCl3 (15/85), dajući žućkasto ulje (60 mg spoja 1, 88%).
Tablica 1 prikazuje spojeve pripravljene prema jednom od gornjih primjera.
Tablica 1:
[image]
[image]
Claims (9)
1. Proces, naznačen time, da je za pripravljanje svakog pojedinog dijastereomera formule (I):
[image]
u kojem supstituenti na ugljikovim atomima 3a i 12b imaju trans konfiguraciju, supstituent na ugljikovom atomu 2 može imati R ili S konfiguraciju, koji obuhvaća korak ciklizacije spoja formule (II)
[image]
u kojem
R predstavlja C1-3alkilkarbonil;
OR1 je izlazna skupina i
supstituenti -OR i -CH2-CHOH-CH2OR1 imaju cis konfiguraciju, u reakcijski inertnom otapalu u prisutnosti kiseline, pri čemu
[image]
2. Proces prema zahtjevu 1, naznačen time, da je svaki pojedini dijastereomer formule (I) dalje pretvoren u ciljni spoj formule (III) koji obuhvaća daljnje korake reakciju intermedijarnog spoja formule (I) s vodenim ili plinovitim metilaminom u organskom otapalu na povišenoj temperaturi, dajući tako
[image]
3. Proces prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule (II)
[image]
u kojem OR1 je izlazna skupina i supstituenti -OR i -CH2-CHOH-CH2-OR1 imaju cis konfiguraciju pripravljen je iz diola formule
[image]
u kojem supstituenti -OR i -CH2-CHOH-CH2-OH imaju cis konfiguraciju selektivnim pretvaranjem primarne hidroksilne skupine u izlaznu skupinu reakcijom sa sulfonil-kloridom u reakcijski inertnom otapalu, u prisutnosti suviška baze i moguće u prisutnosti dimetilaminopiridina i/ili dibutil(okso)stanana.
4. Proces prema zahtjevu 3, naznačen time, da je intermedijarni diol formule (IV)
[image]
u kojem su supstituenti u cis konfiguraciji pripravljen iz ketona formule (V)
[image]
sljedećim reakcijskim koracima:
(a) redukcijom ketona u cis- orijentiranu hidroksilnu skupinu reakcijom s litijevim ili natrijevim borohidridom u smjesi organskog otapala i vodenog pufera koji ima pH od oko 7 na temperaturi ispod temperature okoline;
(b) aciliranjem hidroksilne skupine s acilkloridom ili acil anhidridom slijedeći u struci poznate procedure, i
(c) deacetiliranjem u organskom otapalu u prisutnosti kiseline, pri čemu
[image]
5. Proces prema zahtjevu 4, naznačen time, da je keton formule (V)
[image]
pripravljen iz pro-kiralnog ketona formule (VIII) i (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksaldehida ili (4R)-2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-karboksaldehida (VII) u aldolskoj reakciji,
[image]
koja daje nezasićeni keton (VI) i reduciranjem spomenutog nezasićenog ketona u smjesu epimernih ketona (V-a) i (V-c) ili (V-b) i (V-d), i moguće pretvaranjem (V-c) u (V-a), ili (V-b) u (V-d) obradom s bazom u prikladnom otapalu na temperaturi u rasponu od 35°C-45°C.
6. Intermedijarni spoj formule I, naznačen time, da ima formulu
[image]
pri čemu OR1 predstavlja izlaznu skupinu.
7. Intermedijarni spoj formule (III), naznačen time, da ima formulu
[image]
u obliku slobodne baze ili njezine farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli.
8. Spoj formule (III) u skladu sa zahtjevom 7, naznačen time, da je za uporabu kao lijek.
9. Spoj u skladu sa zahtjevom 8, naznačen time, da je za uporabu kao lijek aktivan za CNS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01204961 | 2001-12-07 | ||
| PCT/EP2002/013560 WO2003048146A1 (en) | 2001-12-07 | 2002-12-02 | PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040490A2 true HRP20040490A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=8181460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040490A HRP20040490A2 (en) | 2001-12-07 | 2004-05-31 | PREPARATION OF TRANS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4;6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6998494B2 (hr) |
| EP (1) | EP1456193B1 (hr) |
| JP (1) | JP4516752B2 (hr) |
| KR (1) | KR20050044329A (hr) |
| CN (1) | CN1293066C (hr) |
| AT (1) | ATE294168T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002342926B2 (hr) |
| BR (1) | BR0214068A (hr) |
| CA (1) | CA2468038C (hr) |
| DE (1) | DE60203937T2 (hr) |
| ES (1) | ES2242076T3 (hr) |
| HK (1) | HK1076461A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040490A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0402152A3 (hr) |
| IL (1) | IL162349A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04005400A (hr) |
| NO (1) | NO20042884L (hr) |
| NZ (1) | NZ532806A (hr) |
| PL (1) | PL369585A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003048146A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200404394B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0214068A (pt) * | 2001-12-07 | 2004-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparação de derivados 3,3a,8,12b-tetrahidro-2h-dibenzo [3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b] furano transfundidos |
| WO2005013969A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-02-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic agent with socializing properties |
| AU2005251948A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| AU2005279211B2 (en) * | 2004-08-31 | 2011-07-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Process for the production of [2- (4-fluoro-benzyl) -phenyl] -acetic acid |
| AU2005313325C1 (en) | 2004-12-07 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
| AU2006209397B2 (en) | 2005-01-27 | 2011-04-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5HT2 inhibitors in the treatment of CNS disorders |
| MX2007016247A (es) | 2005-06-17 | 2008-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos novedosos que contienen una cadena lateral de amida ciclica. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100389298B1 (ko) * | 1996-04-12 | 2003-10-30 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 치환된테트라사이클릭테트라하이드로퓨란유도체 |
| UA52778C2 (uk) * | 1997-10-10 | 2003-01-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Галогенозаміщені тетрациклічні похідні тетрагідрофурану, спосіб їх отримання та композиція на їх основі |
| UA79248C2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| BR0214068A (pt) * | 2001-12-07 | 2004-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparação de derivados 3,3a,8,12b-tetrahidro-2h-dibenzo [3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b] furano transfundidos |
| CN1697833A (zh) * | 2001-12-07 | 2005-11-16 | 詹森药业有限公司 | 顺式－稠合的3,3a,8,12b－四氢－2H－二苯并[3,4:6,7]环庚并[1,2－b]呋喃衍生物的制备方法 |
-
2002
- 2002-12-02 BR BR0214068-3A patent/BR0214068A/pt not_active Withdrawn
- 2002-12-02 CN CNB028244885A patent/CN1293066C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 PL PL02369585A patent/PL369585A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 ES ES02779576T patent/ES2242076T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 NZ NZ532806A patent/NZ532806A/en unknown
- 2002-12-02 WO PCT/EP2002/013560 patent/WO2003048146A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-02 KR KR1020047005553A patent/KR20050044329A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-12-02 CA CA2468038A patent/CA2468038C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 JP JP2003549337A patent/JP4516752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 IL IL16234902A patent/IL162349A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 AU AU2002342926A patent/AU2002342926B2/en not_active Ceased
- 2002-12-02 AT AT02779576T patent/ATE294168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-02 DE DE60203937T patent/DE60203937T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 EP EP02779576A patent/EP1456193B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-02 US US10/496,279 patent/US6998494B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-02 HU HU0402152A patent/HUP0402152A3/hu unknown
- 2002-12-02 MX MXPA04005400A patent/MXPA04005400A/es active IP Right Grant
-
2004
- 2004-05-31 HR HR20040490A patent/HRP20040490A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-03 ZA ZA200404394A patent/ZA200404394B/en unknown
- 2004-07-07 NO NO20042884A patent/NO20042884L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-05-31 US US11/141,612 patent/US20050228043A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-23 HK HK05108415A patent/HK1076461A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200404394B (en) | 2005-09-05 |
| WO2003048146A1 (en) | 2003-06-12 |
| MXPA04005400A (es) | 2004-10-11 |
| US20050228043A1 (en) | 2005-10-13 |
| IL162349A0 (en) | 2005-11-20 |
| CA2468038A1 (en) | 2003-06-12 |
| EP1456193A1 (en) | 2004-09-15 |
| ATE294168T1 (de) | 2005-05-15 |
| CN1293066C (zh) | 2007-01-03 |
| ES2242076T3 (es) | 2005-11-01 |
| DE60203937D1 (de) | 2005-06-02 |
| HUP0402152A3 (en) | 2007-03-28 |
| KR20050044329A (ko) | 2005-05-12 |
| JP4516752B2 (ja) | 2010-08-04 |
| US20050014820A1 (en) | 2005-01-20 |
| JP2005511691A (ja) | 2005-04-28 |
| AU2002342926B2 (en) | 2009-02-26 |
| EP1456193B1 (en) | 2005-04-27 |
| HK1076461A1 (en) | 2006-01-20 |
| NO20042884L (no) | 2004-07-07 |
| AU2002342926A1 (en) | 2003-06-17 |
| CN1602306A (zh) | 2005-03-30 |
| DE60203937T2 (de) | 2006-05-11 |
| CA2468038C (en) | 2011-04-26 |
| US6998494B2 (en) | 2006-02-14 |
| BR0214068A (pt) | 2004-10-13 |
| HUP0402152A2 (hu) | 2005-02-28 |
| NZ532806A (en) | 2006-01-27 |
| PL369585A1 (en) | 2005-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000189A2 (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| US20050228043A1 (en) | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives | |
| JP2006290871A (ja) | 抗癌性を示す化合物およびその中間体ならびにそれらの製造方法 | |
| WO2021139741A1 (zh) | 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| EP1761514B1 (en) | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| HRP20040489A2 (en) | PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7] YKLOHEPTA[1,2-b]FURAN | |
| EP1446397B1 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| AU2002349327A1 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| JP3338854B2 (ja) | 新しいアレノ〔ｅ〕インドールの製造方法 | |
| AU2004200538B2 (en) | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids | |
| MacLeod et al. | Synthetic Studies on Wedeligenin: Preparation of 3-Hydroxy-Substituted Decalincarbonitriles as a Model for'A Ring'Annulation | |
| 김태우 | Enantioselective Total Synthesis of (-)-Galiellalactone and Biological Evaluation of Novel Galiellalactone-Based Analogues as STAT3 inhibitors | |
| JPH0948773A (ja) | プロスタグランジンの中間体及びその製造方法 | |
| HU179971B (en) | Process for preparing pharmacologically active derivatives of benzocycloheptapyrane | |
| Evans | Synthetic approaches to fredericamycin A |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20061117 Year of fee payment: 5 |
|
| OBST | Application withdrawn |