ES2562770T3 - Procedimiento para la producción del ácido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acético - Google Patents
Procedimiento para la producción del ácido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acético Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la producción del ácido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acético, que comprende las subsiguientes etapas a) hasta e): a) hacer reaccionar el anhídrido de ácido ftálico con el fluorobenceno en una reacción de Friedel Crafts usando el fluorobenceno propiamente dicho como el disolvente y el cloruro de aluminio como el ácido de Lewis a la temperatura de reflujo, en la que se usa el cloruro de aluminio en una relación molar con respecto al anhídrido de ácido que es >2:1; b) pasando por reducir el producto obtenido en la etapa a) junto al resto de cetona usando hidrógeno gaseoso, opcionalmente en la presencia de un catalizador de Pd/C, y usando el isopropanol (iPrOH) como el disolvente; c) reducir el producto que se ha obtenido en la etapa b) con 2,3 equivalentes del dihidro-bis (2-metoxi-etoxi) aluminato de sodio (Red-Al) para formar el correspondiente alcohol; d) clorar el alcohol obtenido en la etapa c) usando un ácido clorhídrico acuoso como el agente de cloración, a 90 ºC en un recipiente cerrado, y e) insertar CO dentro del producto obtenido en la etapa d) por medio de un apropiado sistema catalítico que contiene Pd, haciendo reaccionar con CO en una mezcla de THF y H2O en la presencia de a) acetato de sodio, K2C03 o Et3N y b) trifenilfosfina.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento para la produccion del acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico
El presente invento a un nuevo procedimiento para la produccion del acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico, un compuesto que es obtenible a partir del anlmdrido de acido ftalico.
5 Este derivado es un compuesto intermedio importante en la smtesis de una serie de compuestos, que se divulgan en el documento de solicitud de patente internacional WO 97/38991, que tiene la formula general (A) en donde R1 y R1 son inter alia hidrogeno y/o metilo, R3y R4 son hidrogeno o halogeno, X es CH2, O o S, n es 1 yp yq son 0, 1 o 2.
Se encontro que los compuestos de acuerdo con la Formula (A) son utiles para el tratamiento y/o la prevencion de 10 trastornos del sistema nervioso central (CNS), trastornos cardiovasculares y trastornos gastrointestinales. Su smtesis se ha descrito, entre otras referencias, en los documentos WO03/048146y WO03/048147. En estos ultimos documentos (vease el Esquema 1), se ha divulgado que el acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico de acuerdo con la Formula (I) se puede preparar por adaptacion de una secuencia de operaciones que es conocida en la especialidad (por el documento de patente francesa n° 4395M, fechado el 10 de Octubre de 1966; Can. J. Chem., 1971,49, 74615 754), comenzando por una reaccion de acilacion segun Friedel-Crafts usando el fluorobenceno y el anhfdrido de
acido ftalico para formar un ceto-acido de acuerdo con la Formula (IV), seguido por una eliminacion por reduccion del grupo de cetona y una homologacion de la funcion de acido carboxflico.
Esquema 1
20 El problema que se plantea con este esquema de reaccion consiste en que varias etapa de la smtesis padecen de diversas desventajas: se necesitan unos disolventes desfavorables para el medio ambiente, se consigue un bajo rendimiento y se precisa el uso de unos complejos reaccionantes o la formacion de unas indeseadas mezclas de sales, tales como por ejemplo el Et3NH+Cl\
El objetivo del presente invento es proporcionar un procedimiento para la produccion del acido [2-(4-fluoro-bencil)- 25 fenil]-acetico, que sea apropiado para realizarse en unos reactores a escala industrial (p.ej. que sea mas limpio y mas eficiente).
Otro objetivo del presente invento es proporcionar un procedimiento en el que el acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]- acetico se obtenga como un material cristalino con una pureza > 95 %.
De manera muy sorprendente, los autores del invento han encontrado que las desventajas de los procedimientos 30 conocidos se pueden superar mediante un procedimiento que comprende las subsiguientes etapas a) hasta e):
a) hacer reaccionar el anhfdrido de acido ftalico con el fluorobenceno en una reaccion de Friedel Crafts usando el fluorobenceno propiamente dicho como el disolvente y el cloruro de aluminio como el acido de Lewis a la temperatura de reflujo, en la que se usa el cloruro de aluminio en una relacion molar con respecto al anhfdrido de acido que es >2:1;
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b) pasando por reducir el producto obtenido en la etapa a) junto al resto de cetona usando hidrogeno gaseoso, opcionalmente en la presencia de un catalizador de Pd/C, y usando el isopropanol (iPrOH) como el disolvente;
c) reducir el producto que se ha obtenido en la etapa b) con 2,3 equivalentes del dihidro-bis (2-metoxi-etoxi) aluminato de sodio (Red-Al) para formar el correspondiente alcohol;
d) clorar el alcohol obtenido en la etapa c) usando un acido clorhfdrico acuoso como el agente de cloracion, a 90 °C en un recipiente cerrado, y
e) insertar CO dentro del producto obtenido en la etapa d) por medio de un apropiado sistema catalftico que contiene Pd, haciendo reaccionar con CO en una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y agua en la presencia de a) acetato de sodio, K2C03 o Et3N y b) trifenilfosfina.
Una similar etapa e) de la reaccion por sf misma se describe en el documento de solicitud de patente europea EP 1 207 148 A1 (Clariant GmbH, 22 de Mayo de 2002).
El procedimiento de acuerdo con el invento se puede describir esquematicamente de la siguiente manera (vease el Esquema 2):
Esquema 2
En la etapa a) se usa una reaccion de Friedel Crafts usando el clorobenceno propiamente dicho como el disolvente y cloruro de aluminio como el acido de Lewis para la reaccion de Friedel-Crafts. El cloruro de aluminio se usa en una relacion molar con respecto al anhfdrido de acido ftalico que es > 2:1. El uso de menos cantidad del cloruro de aluminio conduce a una conversion incompleta. Preferentemente, en la etapa a), la reaccion se realiza a la temperatura de reflujo del fluorobenceno, que es de 75-80 °C. Cuando la reaccion se realiza a una temperatura mas baja, disminuye la velocidad de reaccion. Preferentemente, la mezcla de reaccion obtenida en la etapa a), que incluye un cierto numero de sales de aluminio, es hidrolizada con un acido clorhndrico acuoso.
En la etapa b), la reaccion se realiza usando hidrogeno gaseoso, opcionalmente en la presencia de un catalizador de Pd/C y usando isopropanol (iPrOH) como el disolvente. El uso de metanol (MeOH) en vez de aquel conduce a una velocidad de reaccion disminuida. El uso de agua conduce a la formacion de impurezas. Preferentemente, en la etapa b), la reaccion se realiza a una temperatura situada por encima de 45 °C. Por debajo de 45 °C, la reaccion es demasiado lenta.
En la etapa c), se usan 2,3 equivalentes de dihidro-bis (2-metoxi-etoxi) aluminato de sodio ("RedAl"). El uso de menos cantidad del agente reductor podna conducir a una conversion mas baja. Preferentemente, en la etapa c), se usa el tolueno como el disolvente. El tolueno es el disolvente en el que se disuelve el dihidro-bis (2-metoxetox) aluminato de sodio ("RedAl") comercial. Debido a la naturaleza reactiva de este agente reductor, no es posible usar unos disolventes proticos. Por lo demas, no es necesario aislar el producto obtenido en la etapa (c) despues de un tratamiento, puesto que la solucion en tolueno, que comprende el producto, se usa tal como esta
En la etapa d) se usa acido un clorhfdrico acuoso como el agente de cloracion. En la etapa d), la reaccion se realiza a 90 °C. La velocidad de reaccion es mas baja a una temperatura mas baja. En la etapa d), la reaccion se realiza en un recipiente cerrado (se genera una acumulacion de la presion hasta 151,987 MPa (1,5 atmosferas)). En un recipiente abierto se desprende parcialmente el acido clorhndrico.
En la etapa e), el producto obtenido a partir de la etapa d) se hace reaccionar con CO en el seno de una mezcla de THF y H2O, preferiblemente en una relacion de 1:1, usando un sistema catalftico que contiene Pd. El agua es necesaria para llevar a cabo la hidrolisis del compuesto complejo con paladio intermedio. Su combinacion con THF proporciona la mas alta conversion. Como un sistema catalftico para esta etapa de la reaccion, se usa preferiblemente el acetato de sodio. Si se omite el acetato de sodio, apenas tiene lugar ninguna reaccion. Otros sistemas comprenden el carbonato de potasio o la trietilamina. En la etapa e), la reaccion se realiza usando la trifenilfosfina (Pt^P) como un ligando para el paladio. Se han ensayado otros ligandos, pero los resultados no son mejores. La Ph3P es el compuesto mas corriente y se usa de manera preferente. De manera preferente en la etapa e) la reaccion se realiza a una presion de 0,4 MPa (4 bares). A la presion atmosferica, la reaccion es muy lenta. De
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manera preferente, en la etapa e) la reaccion se realiza a una temperatura de 80 °C. A una temperatura mas baja, la reaccion es mas lenta.
El procedimiento de acuerdo con el invento se explicara ahora usando los siguientes ejemplos.
Parte experimental
Todos los materiales se adquirieron de proveedores comerciales y se usaron sin ninguna purificacion ulterior. Las reacciones se realizaron bajo una atmosfera de hidrogeno, cuando fuese necesario. En el laboratorio se usaron solamente unos recipientes de vidrio, en la instalacion experimental se usan unos recipientes de acero y revestidos con vidrio. Para cada reaccion, se recoge una muestra de la mezcla de reaccion y se analiza por medio de una HPLC (cromatograffa de fase liquida alto rendimiento).
Ejemplo
Etapa a) Acido [2-(4-fluoro-benzoM)-benzoico (Compuesto IV)
1. Una solucion del bromuro de p-fluorobenceno- magnesio (solucion 1,2 M en THF, 1 eq.) se anade a una solucion 0,4 M de anhndrido de acido ftalico en THF, de manera tal que la temperatura permanece por debajo de 30 °C. Despues de 1 hora, la mitad del disolvente se separa por destilacion y la mezcla de reaccion se agita durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado obtenido se separa por filtracion y se recoge en agua (0,3 l/mol). Se anaden el tolueno (1 l/mol) y el HClcp de manera tal que la temperatura permanezca por debajo de 35 °C. Despues de haber agitado durante 1 hora, la capa organica se evapora (a 50 °C, en vado) y el material solido obtenido se seca a 50 °C bajo vado. Rendimiento activo: 69 %.
2. Alternativamente, se puede realizar una reaccion de Friedel-Crafts. En un matraz inertizado, que contiene antndrido ftalico, se anade fluorobenceno (1,8 l/mol), seguido por una adicion cuidadosa de cloruro de aluminio (2,1 eq.). La mezcla de reaccion se calienta hasta 75 °C (se observa un desprendimiento de HCl). Despues de 3 horas a 75 °C, se anade agua, (1 l/mol). La capa organica se separa y se anade acido clorhndrico concentrado (0,1 l/mol). El fluorobenceno se separa por destilacion y la mezcla se enfna a 10 °C. El precipitado se separa por filtracion, se lava con agua y se seca a 65-70 °C. Rendimiento activo: 85 %.
N.B. El fluorobenceno se puede recuperar lavando con una solucion alcalina y desechando la capa acuosa.
Etapa b) Acido [2-(4-fluoro-bencil)-benzoico (Compuesto V)
En un matraz de hidrogenacion se anadieron el acido 2-(4-fluoro-benzoM)-benzoico, el eter monometflico de propilen glicol (1 l/mol) y el Pd/C al 10 % humedo (15 g/mol). La hidrogenacion se realizo a 50 °C durante 18 horas. Se anadio tiofeno (0,3 kg/mol) y el catalizador se separo por filtracion. El material filtrado se calento a 80 °C y se anadio agua (1,12 l/mol) a esa temperatura. La mezcla se calento a reflujo, luego se enfrio a 25 °C y se agito a esa temperatura durante 1 hora. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con agua (1 l/mol) y se seco a 50 °C durante 18 horas. Rendimiento activo: 83 %.
Etapa c) [2-(4-Fluoro-bencil)-fenil-metanol (Compuesto VI)
En un matraz inertizado, que contiene el acido 2-(4-fluoro-bencil)-benzoico (1 eq.), se anade tolueno (0,8 l/mol) y el recipiente se enfna a 0-5 °C. Se anade gota a gota el dihidro-bis (2-metoxi-etoxi) aluminato de sodio ("RedAl"). (1 M en tolueno, 2,3 eq.) y la mezcla de reaccion se agita a 5 °C durante 16 horas. Se anade gota a gota la acetona (3 eq.) a 5 °C y la mezcla se agita durante 15 minutos. La temperatura se deja subir a 25 °C. Se anade una solucion de hidroxido de sodio (5 eq.) y la mezcla se agita energicamente durante 20 minutos. La capa organica se separa y se lava de nuevo con una solucion acuosa de caracter ligeramente acido. La capa organica se filtra sobre Dicalite y se usa ulteriormente en la siguiente etapa.
Etapa d) [2-(4-Fluoro-bencil)-fenil-clorometano (Compuesto VII)
En un recipiente inertizado, que contiene una solucion de [2-(4-fluoro-bencil)-fenil-metanol en tolueno, se anade HClcp (5 eq.), el recipiente se cierra y la mezcla se agita a 90 °C (se desarrolla una presion de 0,154 MPa (1,54 bares)). Despues de 6 horas a 90 °C, la mezcla se enfna a 25 °C y el recipiente se abre. Las capas se separan, la capa organica se lava con agua y luego con una solucion ligeramente alcalina, y se usa ulteriormente en la siguiente etapa.
Etapa e) Acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil-acetico (Compuesto I)
Se dispusieron el [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-clorometano (1 eq,), el THF (1 l/mol), agua (0,7 l/mol), el Pd(OAc)2 (1,3 % en moles), el dppp (2,6 % en moles) y el acetato de sodio dentro de un reactor inertizado. La mezcla de reaccion se dispone bajo una presion de CO de 0,4 MPa (4 bares) y se deja agitar a 80 °C durante 20 horas. La capa organica se separa y se evapora bajo presion. Se anade el tolueno (0,75 l/mol) al residuo y el acido carboxflico se extrae con una solucion 2 N de hidroxido de sodio (0,75 l/mol). Las partfculas de paladio de color negro se retiran por filtracion sobre Celite. La capa acuosa se dispone dentro de un matraz y se anade acido acetico (0,9 l/mol). La mezcla se calienta a 80 °C y luego se deja enfriar espontaneamente. La cristalizacion comienza a alrededor de 50 °C. Los cristales se separan por filtracion a la temperatura ambiente, se lavan con agua y se secan para formar el acido
[2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico (91 %) de color negro. El tratamiento con carbon organico de 5 g del acido [2-(4- fluoro-bencil)-fenil]-acetico de color negro en 25 ml de una mezcla de acido acetico y agua (7/3) permite el aislamiento de unos cristales puros de color blanco del acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico. Esta etapa se puede realizar antes de la primera adicion de acido acetico.
5 Cada una de las etapas ha sido optimizada en el laboratorio y luego aumentada a escala satisfactoriamente en la instalacion experimental.
Claims (3)
- 101520REIVINDICACIONESlas subsiguientesde Friedel Crafts como el acido deLewis a la temperature de reflujo, en la que se usa el cloruro de aluminio en una relacion molar con respecto al anhndrido de acido que es >2:1;b) pasando por reducir el producto obtenido en la etapa a) junto al resto de cetona usando hidrogeno gaseoso, opcionalmente en la presencia de un catalizador de Pd/C, y usando el isopropanol (iPrOH) como el disolvente;c) reducir el producto que se ha obtenido en la etapa b) con 2,3 equivalentes del dihidro-bis (2-metoxi-etoxi) aluminato de sodio (Red-Al) para formar el correspondiente alcohol;d) clorar el alcohol obtenido en la etapa c) usando un acido clorhndrico acuoso como el agente de cloracion, a 90 °C en un recipiente cerrado, ye) insertar CO dentro del producto obtenido en la etapa d) por medio de un apropiado sistema catalttico que contiene Pd, haciendo reaccionar con CO en una mezcla de THF y H2O en la presencia de a) acetato de sodio, K2CO3 o Et3N y b) trifenilfosfina.
- 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en la etapa e) se introduce CO en el producto obtenido en la etapa d) por medio de un apropiado sistema catalttico que contiene Pd haciendo reaccionar con CO en una mezcla de THF y H2O en la presencia de acetato de sodio y trifenilfosfina.
- 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que en la etapa e) la mezcla de THF y H2O esta presente en una relacion de 1:1.1. Procedimiento para la produccion del acido [2-(4-fluoro-bencil)-fenil]-acetico, que comprende etapas a) hasta e):a) hacer reaccionar el anhndrido de acido ftalico con el fluorobenceno en una reaccion usando el fluorobenceno propiamente dicho como el disolvente y el cloruro de aluminio
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