BG64387B1 - Халоген заместени тетрациклени производни на тетрахидрофуран - Google Patents

Халоген заместени тетрациклени производни на тетрахидрофуран Download PDF

Info

Publication number
BG64387B1
BG64387B1 BG104287A BG10428700A BG64387B1 BG 64387 B1 BG64387 B1 BG 64387B1 BG 104287 A BG104287 A BG 104287A BG 10428700 A BG10428700 A BG 10428700A BG 64387 B1 BG64387 B1 BG 64387B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
BG104287A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104287A (bg
Inventor
Jose Andres-Gil
Francisco Fernandez-Gadea
Pilar Gil-Lopetegui
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG104287A publication Critical patent/BG104287A/bg
Publication of BG64387B1 publication Critical patent/BG64387B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията могат да се използват като лекарствени средства. Те имат формула в която n е 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, Х е СН2 или О, R1 и R2, независимо един от друг, са водород, С1-6 алкил, С1-6 алкилкарбонил, халогенметилкарбонил или С1-6 алкил, заместен с хидрокси, С1-6 алкокси, карбоксил, С1-6 алкилкарбонилокси, С1-6 алкилоксикарбонил или арил, или R1 и R2, взети заедно с азотния атом, към който са присъединени, могат да образуват морфолинилов пръстен или евентуално заместен хетероцикъл, R3 и R4 са халоген, или R3 е халоген, R4 - водород, или R3 е водород и R4 - халоген, и арил е фенил или фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани от халоген, хидрокси, С1-6 алкил и халогенметил. Изобретението се отнася също до N-оксидни форми, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми на съединенията. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до халоген заместени тетрациклични производни на тетрахидрофуран и техни състави. Изобретението се отнася и до състави, които ги съдържат, както и до използването им като лекарства.
Предшестващо състояние на техниката
WO 1997/038991, публикуван на 23 октомври 1997 г., разкрива тетрацикличните производни на тетрахидрофуран. Във WO 1996/ 014320 и WO 1996/014321 са описани тетрациклични производни, съдържащи изоксазолидин, които имат антипсихотична, сърдечносъдова и гастрокинетична активност.
Статия от Monkovic и съавтори (J. Med. Chem (1973), 16(4), р. 403-407) описва получаването на (±)-3,За,8,12Ь-тетрахидро-Ь1-метил2Н-дибензо [3,4:6,7] -циклохепта- [1,2-Ь] фуран2-метанамин оксалова киселина. Това съединение е получено като възможен антидепресант; обаче е установено, че това производно на тетрахидрофурфуриламина е неактивно като антидепресант при доза от 300 mg/kg.
Техническа същност на изобретението
Съединенията се различават структурно от познатите в областта съединения чрез тяхната специфична структура на заместване в дибензоазепиновия пръстен и присъствието на тетрахидрофуранов пръстен вместо изоксазо5 лидинов пръстен и имат ценни фармакологични и физикохимични свойства.
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
N-оксидни форми, фармацевтично приемливи техни соли и стереохимичните им изомерни форми, където: η има стойност 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Хе СН2 или О;
R1 и R2 независимо един от друг са водород, С^алкил, С| 6алкил-карбонил, халогенметилкарбонил или С|.6алкил заместен с хидрокси, С16алкокси, карбоксил, Сь6 алкилкар30 бонилокси, Сь6алкилоксикарбонил или арил; или R1 и R2 взети заедно с азотния атом, към който те са присъединени, могат да образуват морфолинилов пръстен или радикал с формула
(В) (г) (д) където R’, R'°, R“ и R12 всеки, независимо един от друг, са водород, халоген, халогенметил или С|6 алкил;
m има стойност 0, 1, 2 или 3; R13, R14, R15 и R16 всеки, независимо един от друг, са водород, С^алкил, арил или арилкарбонил; или R1S и R16, взети заедно, могат да образуват двувалентен радикал; С4 ,алкандиил; R17 е водород, С16алкил, С| 6алкилкарбонил, халогенметилкарбонил,
С,.6алкилоксикарбонил, арил, ди(арил) метил или С^алкил заместен с хидрокси, С16 алкокси, карбоксил, С16алкилкарбонилокси, С1Ъ алкилокси-карбонил или арил; R3 и R4ca и двата халоген; или R3 е халоген и R4 е водород; или
R3 е водород и R4 е халоген; и арил е фенил или фенил, заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани от халоген, хидрокси, С16алкил и халогенметил.
В горните определения С| 6алкил означава наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 6 въглеродни атома, например като метил, етил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилетил, пентил, хексил; С4.5алкандиил определя двувалентни наситени въглеводородни радикали с права или разклонена верига, които имат от 4 до 5 въглеродни атома, например като 1,4бутандиил, 1,5-пентандиил; хало е генерично наименование за флуор, хлор, бром и йод. Значението на израза „халометил” включва моно-, ди- и три-хало-метил. Примери на халогенметил са флуорометил, дифлуорометил и особено трифлуорометил.
Значението на посочените фармацевтично приемливи присъединителни соли включват терапевтично активни, нетоксични основни или киселинни солеви форми, които е възможно да образуват съединенията с формула I. Киселинната присъединителна солева форма на съединение с формула I, което се среща в неговата свободна форма като основа, може да бъде получена чрез обработване на свободната база на съединението с формула I с подходяща киселина, като неорганична киселина, например халогеноводородна киселина, напр. солна киселина или бромоводородна киселина, сярна, азотна, фосфорна и подобните киселини; или органична киселина, например оцетна, хидроксиоцетна, пропанова, млечна, пирогроздена, оксалова, малонова, янтърна, малеинова, фумарова, ябълчена, винена, лимонена, метан сулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, пара-тулоенсулфонова, цикламова, салицилова, пара-аминосалицилова, памоева и подобните киселини.
Специални соли на киселинно присъединяване включват солна киселина и [R-(R*, R*)]2,3-дихидроксибутандиова киселина (други имена са например винена киселина, D-винена киселина и L-винена киселина).
Съединенията с формула I, съдържащи киселинни протони, могат да бъдат превърнати в техните терапевтично активни нетоксични бази, т.е. метални или аминови, присъединителни солеви форми чрез обработване с подходящи органични и неорганични основи. Подходящи базични солеви форми вклкючват например амонивите соли, алкалните и алкалоземно металните соли, напр. литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви соли и подобните, соли с органични основи, напр. бензатинова, N-метилD-глю-каминова, хидрабаминова соли и соли с аминокиселини, като например, аргинин, лизин и подобните.
Обратно, споменатите солеви форми могат да бъдат превърнати в свободните форми чрез обработване с подходяща основа или киселина.
Изразът присъединителни соли, както се използва тук и по-горе, също включва солватите, които съединенията с формула I и техните соли могат да образуват. Такива солвати са например хидрати, алкохолати и подобните.
N-оксидните форми на съединенията с формула I са предвидени да включват онези съединения с формула I, в които един или няколко азотни атома са окислени до т.нар. broken ди, особено онези N-оксиди, в които азотът, който носи R1 и R2 заместителите, е Nокислен.
Изразът “стереохимични изомерни форми”, както е използван тук и по-нататък, определя всички възможни стереоизомерни форми, в които съединенията с формула I могат да съществуват, също така включващи енантиомери, енантиомерни смеси и диастереоизомерни смеси. Освен ако са споменати или определени по друг начин, химичното обозначение на съединения означават смесите и специално рацемичните смеси на всички възможни стереохимични изомерни форми, споменати смеси, съдържащи всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. Същото, както е описано тук се прилага към междинните съединения, използвани за получаване на крайните продукти с формула I. Стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I и смеси на такива форми се има предвид да бъдат включени във формула I.
Чисти стереоизомерни форми на съединенията и междинните продукти, както е споменато тук, са дефинирани като изомери основно свободни от други енантиомерни или диастереомерни форми на същата основна молекулна структура на споменатите съединения или междинни продукти. Специално, изразът “стереоизомерно чисти съединения или междинни продукти” се отнася до съединения или междинни продукти, имащи стереоизомерен излишък от най-малко 80% (т.е. минимум 90% на един изомер и максимум 10% от другите възможни изомери ) до стереоизомерен излишък от 100% (т.е. 100% от един изомер и отсъствие на друг), по-специално съединения или междинни продукти, имащи стереоизомерен излишък от 90% до 100%, дори по-специално имащи стереоизомерен излишък от 94 до 100%, и най-специално имащи стереоизомерен излишък от 97 до 100%. Изразите “енантиомерно чист” и “диастереомерно чист” или еквивалентни изрази трябва да бъдат разбирани по подобен начин, но тогава, когато се има предвид енантиомерният излишък, съответно диастереомерният излишък на въпросната смес.
Номерирането на тетрацикличната пръстенна система, присъстватваща в съединенията с формула I, определено съгласно номенклатурата на Chemical Abstracts е показано на фор-
Съединенията с формула I имат най-малко три асиметрични центъра, а именно въглероден атом 2, въглероден атом За и въглероден атом 12Ь. Въглеродните атоми За и 12Ь са част от кондензираната циклична система. В този случай, когато повече от 2 асиметрични атома присъстват в цикличната система, заместителят с най-висок приоритет (съгласно правилата на
Cahn-Ingold-Prelog) при сравнителния въглероден атом, който е дефиниран като асиметричен въглероден атом, имащ най-ниския номер в пръстена, е условно винаги в „а“ положение по отношение на равнината, определена от пръстенната система. Положението на заместителя с най-висок приоритет при другите асиметрични въглеродни атоми, по отношение положението на заместителя с най-висок приоритет при сравнителния въглероден атом се означава с „а“ или ,,β“. Символът „а“ означава, че заместителят с най-висок приоритет е от същата страна по отношение на равнината, определена от пръстенната система, а '^означава, че заместителят с най-висок приоритет е от другата страна по отношение на равнината, определена от пръстенната система.
Абсолютната стереохимична конфигурация на някои съединения с формула I и на междинни съединения, използвани за тяхното получаване, не са експериментално определени. В тези случаи стереохимичната изомерна форма, която първо се изолира, се означава като „А” и втората като „В”, без следващи отпратки към действителната стереохимична конфигурация. Обаче, „А” и „В” изомерните форми могат да бъдат недвусмислено охарактеризирани например чрез техния оптичен ъгъл на въртене, в случай че „А” и „В” са енантиомери. За специалистите в областта е възможно да определят абсолютната конфигурация на такива съединения, използвайки познати методи за тази цел, например рентгенова дифракция.
Например съединение 4, което стереохимично е описано като А-(2α, 3αβ,126α),обозначава чистия енантиомер , имащ или (a) [2R(2α, 3Ββ, 12Ьа) конфигурация, където въглеродният атом 2 е сравнителният атом, имащ R-конфигурация и заместителят -CH2-N (СН3)2 е от α-страната на означената равнина, въглеродният атом За има S-конфигурация, защото водородният заместител е от другата страна на равнината, по отношение на заместителя -CH2-N(CH3)2, и въглеродният атом 12Ь има R-конфигурация, защото водородният заместител е от същата страна на равнината, по отношение на заместителя -CH2-N(CH3)2, или (б) [2S-(2a, 38β, 12ba) конфигурация, където въглеродният атом 2 има S-конфигурация, въглеродният атом За има S-конфигурация и въглеродният атом 12Ь има S-конфигурация.
Всеки път, когато тук се използва изразът „съединения с формула I”, означава, че също така включват фармацевтично приемливите присъединителни соли, стереоизомерните форми и също така N-оксидните форми. 5
Специална група от съединения са онези съединения с формула I, в които двата водородни атома при въглеродните атоми За и 12Ь са от противоположните страни на равнината, определена от тетрацикличната пръстенна система.
Интересни съединения са онези съединения с формула I, в които R1 и R2 са независимо един от друг водород или С16 алкил, или в които R1 и R2 са взети заедно с азотния атом, към когото са присъединени, като образуват морфолинилов пръстен или радикал с формула (в) или (д); особено интересни са онези съединения с формула I, в които R1 и R2 са независимо един от друг водород или метил; по-специално и двата R1 и R2 са метил.
Други интересни съединения са онези съединения с формула I, в които X е СН2.
Още други интересни съединения са онези съединения с формула I, в които η е 1, 2 или 3, по-особено η е 1.
Особени съединения са онези съединения с формула I, в които R3 е водород и R4 е халоген, по-специално флуор.
Други особени съединения са онези съединения с формула I, в които R4 е водород и R3 е халоген, по-специално флуор.
Още други особени съединения са онези съединения с формула I, в които и двата R3 и R4 са халоген, по-специално и двата са флуор.
Предпочетени съединения са онези съединения с формула I, при които двата водородни атома при въглеродните атоми За и 12Ь са от противоположни страни на означената равнина на симетрия, определена от пръстенната система, η е 1 и R1 и R2 са метил.
Най-предпочитани са:
-флуор-3,3а,8,12Ь-тетрахидро-Ь1-К-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта[1,2Ь] фуран-2-метанамин; неговите стереохимични изомерни форми, фармацевтично приемливи соли на присъединяване и N-оксидни форми, поспециално онези стереоизомерни форми, в които двата водородни атома при въглеродните атоми За и 12Ь са от противоположните страни на равнината, определена от пръстенната система, например (±)-(2a,3aP,12bct)-l 1-флуор-3,3а,8,12Ь-тетрахидро-М, 1Ч-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] циклохепта [ 1,2-Ь] фуран-2-метанамин и (±)-(2а,ЗаР,12Ьа)-11-флуор-3,За, 8,12Ь-тетрахидро-1Ч, 1Ч-диметил-2Н-дибензо[3,4:6,7] -циклохепта [ 1,2-Ь] фуран-2-метанамин.
Съединенията с формула I могат найобщо да бъдат получени чрез N-алкилиране на междинно съединение с формула II с междинно съединение с формула III, където W е подходяща отцепваща се група, като халоген. В междинните съединения II и III, R1 до R4, η и X са дефинирани както в съединенията с формула I. Споменатото N-алкилиране може да бъде проведено удобно в инертен разтворител, като например метанол, тетра-хидрофуран, метилизобутилкетон, Ν,Ν-диметилформамид или диметил-сулфоксид, и евентуално в присъствието на подходяща база. Разбъркването и повишаването на температурата, например температура на кипене, могат да повишат скоростта на реакцията. Алтернативно, N-алкилирането може да бъде проведено при използване на метода, описан от Monkovic et al. (J.Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407), който включва използването на реакционен съд под налягане.
(И)
() * (0
Също така, съединенията с формула I могат да бъдат превръщани едно в друго чрез познати на специалистите реакции на превръщане.
Допълнително, съединенията с формула I могат да бъдат превърнати в съответните Nоксидни форми, съгласно познати методи за превръщане на тривалентен азот в неговата Nоксидна форма. Споменатата реакция на Nокисление може най-общо да бъде проведена чрез взаимодействие на изходното съединение с формула I с подходящ органичен или неорганичен пероксид. Подходящи неорганични пероксиди включват например водороден пероксид, пероксиди на алкални и алкалоземни метали, напр. натриев пероксид, калиев пероксид; подходящи органични пероксиди могат да включват пероксикиселини, като например бензо-карбопероксикиселина или халоген заместена бензокарбопероксикиселина, напр. 3-хлорбензенкарбопероксикиселина, пероксиалканова киселина, напр. пероксиоцетна киселина, алкил хидропероксиди, напр. трет-бутилхидропероксид. Подходящи разтворители са например вода, нисши алканови алкохоли, напр. етанол и подобните, въглеводороди, напр. толуен, кетони, напр. 2-бутанон, халогенирани въглеводороди, например, дихлорометан, и смеси от такива разтворители.
Чисти стереохимични изомерни форми на съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез прилагане на познати методи в областта. Диастереомери могат да бъдат разделени чрез физични методи като селективна кристализация и хроматографски техники, например противотоково разпределение, течна хроматография и подобните.
Съединенията с формула I, както са получени в описаните тук и по-горе методи, са обикновено рацемични смеси от енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг чрез прилагане на познати в областта методи за разделяне. Рацемичните съединения с формула I, които са достатъчно основни или киселинни, могат да бъдат превърнати в съответните диастереомерни солеви форми чрез реак5 ция с подходяща хирална киселина, съответно с подходяща хирална основа. Споменатите диастереомерни солеви форми впоследствие се разделят например чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се осво10 бождават от тях с основа или киселина. Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула I включва течна хроматография при използване на хирална неподвижна фаза. Споменатите чисти 15 стереохимични изомерни форями могат също да бъдат получени от съответните чисти стереохимични изомерни форми на подходящите изходни съединения, при условие, че реакцията става стереоспецифично. За предпочита20 не, ако целта е специфичен стереоизомер, споменатото съединение трябва да бъде получено чрез стереоспецифични методи на получаване. Тези методи за предпочитане използват енантиомерно чисти изходни съединения.
Споменатите междинни продукти са или търговски достъпни, или могат да бъдат получени, следвайки познати методи. Например, междинни продукти с формула III могат да бъдат получени по метод съгласно този, опи30 сан от Monkovic et al. (1973), 16(4), р. 403-407).
Алтернативно, междинни продукти с формула III, в която η е 1, които са представени с формула Ш-а, могат също да бъдат получени чрез взаимодействие на епоксидно 35 производно с формула IV с Гринярдов реактив с формула V, където е подходящо Υ да е халоген, като по този начин се образува междинен продукт с формула VI, който може впоследствие да бъде циклизиран съгласно позна40 ти методи в областта, като този, описан от Monokovic et al.
(V)
(V)
(Ilka)
Епоксиди c формула IV могат да бъдат 25 получени при използване на познати методи, като перокисление на междинно съединение с формула VII с подходящ пероксид, като мета хлорпербензоена киселина.
Съединенията от изобретението показват афинитет към
5-НТ2 рецептори, специално към 5-НТ2А и 5-НТ2С рецептори ( номенклатурата е както описаната от D.Hoyer в “Serotonin (5-НТ) in neurologic and psychiatric disordes”,редактирано от M.D.Ferrari и публикувано през 1994 от Boerhaave Commision of the University of Leiden). Серотонин антагонистичните свойства на настоящите съединения могат да бъдат показани чрез техния инхибиторен ефект в “5-hydroxytryptophan Test on Rats”, който е описан в Drug Dev.Res., 13, 237-244 (1988). По-нататък, съединенията от изобретението показват интересна фармакологична активност при „тСРР Test on Rats”, която е описана тук и след това, и в „Combined Apomorphine, Tryptamine, Norepinephrine (ATN) Test on Rats”, който е описан в Arch. Int.Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Съединенията от настоящето изобретение имат благоприятни физикохимични свойства. Например, те са химически стабилни съединения, особено при сравнение със съединенията, описани във WO 96/ 14320 и WO 96 96/14321. Съединенията от изобретението също така имат бързо начало на действие.
В обсега на тези фармакологични и физикохимични свойства съединенията с формула I са полезни като лекарствени средства при лечението или профилактика на разстройства на централната нервна система, като чувство на безпокойство, депресия и лека депресия, биполярни разстройства, безсъние и сексуални разстройства, психоза, междинна психоза, шизофрения, мигрена, личностни разстройства или мания за преследване, социални фобии или панически атаки, органични умствени разстройства, умствени разстройства при деца, агресия, разстройства на паметта и мисловни разстройства при възрастни хора, пристрастяване, затлъстяване, булимия и подобни разстройства. Специално, съединенията могат да се използват като средство при безпокойство, антипсихотици, антидепресанти, средства срещу мигрена и като средства, имащи възможността да преодоляват свойства на лекарства, водещи до пристрастяване при злоупотреба.
Съединенията с формула I могат също да се използват като лекарствени средства при лечение на двигателни разстройства. При такива разстройства може да бъде предимство използването на тези съединения в комбинация с класически лекарствени средства.
Съединенията с формула I могат също да се използват при лечение или предпазване от увреждане на нервната система, причинено от травма, удар, нервнодегенеративни болести и подобните; сърдечносъдови разстройства, като високо кръвно налягане, тромбози, удар и подобните; стомашно-чревни разстройства, като дисфункция на подвижността на стомашночревната система и подобните.
От горните приложения на съединенията с формула 1 следва, че настоящето изобретение също така предлага метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от такива болести. Този метод включва систематично прилагане на лекарствени количества от съединение с формула I, ефективно за лечение на описаните по-горе разстройства, особено при безпокойство, психоза, шизофрения, депресия, мигрена, разстройства на съня и свойствата на лекарствата, които водят до пристрастяване при злоупотреба.
Също така, изобретението се отнася до съединения с формула I, както са дефинирани тук и по-горе за използване като лекарства, особено съединенията с формула I могат да се използват за производството на лекарства за лечение на безпокойство, психоза, шизофрения, депресия, мигрена, разстройства на съня и свойствата на лекарствата, които водят до пристрастяване при злоупотреба.
Онези, които са запознати с лечението на такива болести, могат да определят ефективното дневно лечебно количество от опитните резултати, представени тук. Ефективно лечебно дневно количество може да бъде от около 0.01 до около 10 mg/kg телесно тегло, по-предпочитано от около 0.05 до около 1 mg/kg телесно тегло.
Разглежданите съединения могат да бъдат получени като различни фармацевтични форми с цел улесняване на прилагането.
За приготвяне на фармацевтични състави от изобретението лечебно ефективно количество от индивидуалното съединение, евентуално под формата на присъединителна сол, като активна съставка се смесва в еднородна смес с фармацевтично приемлив носител, който може да приеме голямо разнообразие от форми, в зависимост от желаната форма за приложение. Желателно е тези фармацевтични състави да са в подходяща неделима дозирана форма, предпочетена за орално, ректално, перкутанно приложение или чрез парентерално инжектиране. Например, при приготвяне на съставите за орална дозирана форма може да се използва всяка от обичайните фармацевтични среди, например вода, гликоли, масла, алкохоли и подобни в случай на течни състави, като суспензии, сиропи, елексири и разтвори; или твърди носители като нишесте, захари, каолин, смазки, свързващи вещества, раздробяващи средства и подобни в случай на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното приложение таблетките и капсулите представляват най-предпочитаната орална дозирана единична форма, в който случай очевидно се използват твърди фармацевтични носители. При парентерални състави обикновено носителят включва стерилна вода, най-малко в голямата си част, макар че могат да бъдат включени и други съставки, например за подпомагане на разтворимостта. Например разтворите за инжектиране могат да се приготвени в носители, които включват солен разтвор, глюкозен разтвор или смес от солен и глюкозен разтвор. Разтвори за инжектиране, съдържащи съединения с формула I, могат да бъдат приготвени в масло за продължително действие. Подходящи масла за тази цел са например фъстъчено масло, сусамено масло, памуково масло, царевично масло, соево масло, синтетични глицеролови естери на висши мастни киселини и смеси от тях с други масла.
Могат също да бъдат приготвени суспензии за инжектиране, като се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и подобните. При съставите, подходящи за перкутанно приложение, носителят евентуално съдържа повишаващи проникването средства и/или подходящи омокрящи средства, евентуално комбинирани с подходящи добавки в много малки части от всякакъв произход, които добавки не причиняват никакви значителни вредни ефекти върху кожата. Тези добавки могат да улесняват прилагането към кожата и/или могат да бъдат полезни за приготвяне на желаните състави. Тези състави могат да бъдат приложени по различни начини, напр. като трансдермален пластир, петно или мехлем. Киселинните и основни присъединителни соли на съединенията с формула I, поради тяхната повишена водоразтворимост като киселинна или основна форма, са много подходящи за приготвяне под формата на водни състави.
С цел повишаване на разтворимостта и/ или стабилността на съединенията с формула I като фармацевтични състави, може да бъде предимство използването на α-, β- или γ-циклодекстрини или техни производни, особено хидроксиалкил заместени циклодекстрини, напр. 2-хидрокси-пропил-3-циклодекстрин. Също така, прибавянето на допълнителни разтворители, като алкохоли, могат да подобрят разтворимостта и/или стабилността на съединенията с формула I като фармацевтични състави.
Други удобни пътища за повишаване разтворимостта на съединенията от изобретението във фармацевтични състави са описание във WO 97/44014.
По-специално, съединенията могат да бъдат приготвени във фармацевтичен състав, включващ лечебно ефективно количество от частици, състоящи се от твърда дисперсия, включваща
а) съединение с формула I, и
б) един или повече фармацевтично приемливи водоразтворими полимери.
Изразът „твърда дисперсия” определя система в твърдо състояние (като противоположно на течно или газообразно състояние), съдържаща най-малко две съставки, където една съставка е диспергирана повече или по-малко равномерно в другата съставка или съставки. Когато тази дисперсия от съставки е такава, че системата е химически и физически едно родна или хомогенна изцяло, или се състои от една фаза, както е дефинирано в термодинамиката, такава твърда дисперсия се споменава като „твърд разтвор”. Твърдите разтвори са предпочитаните физични системи, тъй като съставките в тях обикновено са лесно биологично приемливи за организмите, към които те са приложени.
Изразът „твърда дисперсия” също включва дисперсии, които са по-малко хомогенни като цяло, отколкото твърдите разтвори. Такива дисперсии не са химически и физически еднородно като цяло или съдържат повече от една фаза.
Водоразтворимият полимер в частиците е полимер, който има привиден вискозитет от 1 до 100 mPa.s, когато е разтворен в 2%-ен воден разтвор при 20 С.
Предпочитани водоразтворими полимери са хидроксипропил-метилцелулоза (НРМС). Хидроксипро-пилметилцелулози, имащи степен на заместване с метоксигрупи от около 0.8 до около 2.5 и хидроксипропил моларно заместване от около 0.05 до около 3.0, обикновено са водоразтворими. Степента на метоксизаместването се отнася до средния брой на метилетерни групи, присъстващи на анхидроглюкозидна единица от целулозната молекула. Хидроксипропил моларното заместване се отнася до средния брой молове пропиленов оксид, който взаимодейства с всяка анхидроглюкозидна единица от целулозната молекула.
Частиците, както са определени тук, могат да бъдат получени първо чрез приготвяне на твърда дисперсия от съставките и тогава евентуално стриване или смилане на тази дисперсия. Съществуват различни методи за приготвяне на твърди дисперсии, включващи топене-екструзия, разпръскване-сушене и разтваряне-изпаряване, но методът на топене-екструзия се предпочита.
Специално предимство е споменатите фармацевтични състави да се приготвят в единични дозирани форми за лесно приложение и еднакво дозиране. Единичната дозирана форма, както е използвана в спецификацията и претенциите тук, се отнася до физически дискретни единици, подходящи като единични дози, всяка единица съдържа определено количество от активна съставка, пресметната, за да дава желания лечебен ефект, свързана с изисквания фармацевтичен носител. Примери на такива единични дозирани форми са таблетки (включително градуирани или покрити таблетки), капсули, хапчета, прах на пакетчета, лепенки, разтвори и суспензии за инжектиране, чаени лъжички, супени лъжици и подобните, и отделни техни множества.
Следващите примери илюстрират и не ограничат обсега на изобретението.
Примери за изпълнение на изобретението
А. Приготвяне на междинните съединения
Пример А. 1
а) Към суспензия на А1С13 (0.0718 mol) в тетрахидрофуран (75 ml) при охлаждане в ледена баня и в N2 атмосфера се прибавя на капки LiAlH4 (0.0686 mol).Сместа се разбърква 10 min при 0°С. Прибавя се на капки разтвор на 2-флуоро-5Ндибензо [a,d] циклохептан5-он (0.0653 mol и получен, както е описано в DE 3, 644, 462) в тетрахидрофуран (75 ml) и получената реакционна смес се оставя да се затопли до стайна температура. След това реакционната смес се разбърква и кипи на обратен хладник за 2 h. Сместа се охлажда на ледена баня. Прибавят се вода и СН2С12. Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на NaHCOj, суши се, филтрува се и разтворителят се изпарява, при което се получават 13.16 g (96%) от 2-флуоро-5Н-дибензо[a,d] циклохептан (междинен продукт 1).
б) Метахлорпербензоена киселина (0.0501 mol) се разтваря в СНС13 (40 ml). Органичният разтвор се суши, филтрува и филтратът се прибавя на капки към разтвор на междинния продукт 1 (0.0417 mol) и 1,4-бензендиол (0.26 g) в СНС13 (70 ml), разбъркван при 60°С. Реакционната смес се разбърква за 2.5 h при 60°С, след това се охлажда на ледена баня, промива се с 10% воден разтвор на Na2CO3 и солен разтвор, суши се, филтрува се и филтратът се изпарява, при което се получават 10.42 g от 3флуор-6, 10Ь-дихидро-1аН-дибензо- [3,4:6,7] циклохепт[1,2-Ь]оксирен (междинен продукт 2).
в) Към разтвор на междинен продукт 2 (0,04956 mol) в тетрахидрофуран (120 ml) и под азотна атмосфера се пирбавя на капки бром2-пропенилмагнезий (0.0542 mol). Реакционната смес се разбърква за 30 min при стайна температура, след това се разбърква при кипене на обратен хладник за 2 h. Реакционната смес се охлажда на ледена баня, реакцията се прекъсва с 20%-ен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтовърт се изпарява. Остатъкът се пречиства и разделя на два региоизомера чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) върху силикагел (елуент: хексан/етилацетат 9/1). Събрани са две чисти фракции и техният разтворител се изпарява, при което се получават 4.79 g (36%) от (±)транс-8-флуор-10-11-дихидро-11 (2-пропенил)5Н-дибензо [a,d] циклохептан-10-ол (междинен продукт 3) и 2.52 g (19%) от (транс)-2-флуор-10 11-дихидро-11-(2-пропенил)-5-дибензо [аД]циклохептан-10-ол (междинен продукт 4).
г) Към разтвор на междинния продукт 3 (0.0175 mol) в СНС13 (80 ml) при охлаждане на ледена баня се прибавя пиридинтрибромид (0.0175 mol). Реакционната смес се разбърква 1 h при стайна температура. Прибавя се вода. Сместа се разбърква за 5 min. Органичният слой се отделя, промива с вода, суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства на къса хроматографска колона, върху силикагел (елуент: хексан/ СН2С12 4:1 и след това 1:1). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 5.02 g (83%) от (±)-[2а, 3ββ, 12Ьа) + (2а, Заа, 12ЬР)]-2-(бромметил)11-флуор-3,За,8, 12Ь-тетрахидро-2Н-дибензо[3,4:6,7] -циклохепта [ 1,2-Ь] фуран (междинен продукт 5).
По подобен начин се получава (±)-[(2а, 3ββ, 12Ьа) + (2а, Заа, 12ЬР)]-2-(бромметил)5-флуор-3,За,8,12Ь-тетрахидро-2Н-дибензо[3,4:6,7] -циклохепта- [1,2-Ь] -фуран (междинен продукт 6).
Аналогично на междинен продукт 6 са получени също следните междинни продукти:
(2а, ЗаР, 12Ьа)]-2-(бромметил)-5-флуор-3,3а,8,12Ь-тетрахидро-2Н-дибензо- [3,4:6,7] циклохепта [ 1,2-Ь] фуран (междинен продукт 7); и [(2аа, 3ηβ, 12Ьа) + (2аа, Заа, 121>β)]-2(бромметил) -5,11 -дифлуор-3,3а,8,12Ь-тетрахидро-2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта [ 1,2-Ь] фуран (междинен продукт 8).
Б.Получаване на съединения с формула I Пример Б.1
а) Ν,Ν-Диметиламин (газ) се оставя да барбутира в продължение на 8 min през смес от междинния продукт 5 (0.0145 mol) и СаО (5,28 g) в тетрахидрофуран (100 ml). Реакци онната смес се разбърква 16 h в реактор на Parr при 125°С. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура. Твърдото вещество се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се промива с наситен воден разтвор на NaHСО3, след което се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се отделя, суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства на къса отворена хроматографска колона, върху силикагел (елуент: СН2С12/ (СН3ОН/ NH3) 98/2). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава (±)-[2а, Зар, 12Ьа)+ (2а, Заа, 12ЬР)]11 -флуор-3,3а,8,12Ь-тетрахидро-Г4, N-диметил2Н-дибензо- [ 3,4:6,7] -циклохепта [ 1,2-Ь] фуран-2-метанамин (съединение 1).
б) Съединение 1 се разтваря в диетилов етер (20 ml) и се превръща в сол на солната киселина (1:1) чрез прибавяне на капки на 6N НС1/2-пропанол. Разтворът се изпарява. Остатъкът се стрива под кипящ 2-пропанон, филтрува се и суши, при което се получават 2.17 g (43%) от (±)-[(2а,ЗаР, 12Ьа)-11-флуор-3,За, 8,12Ь-тетрахидро-1Ч, 1Ч-диметил-2Н-дибензо[3,4:6,7] -циклохепта [ 1,2-Ь] фуран-2-метанаминхидрохлорид (съединение 2; т.т. 239.1 С).
в) След повторение на процедурите на етапи а) и б) с повече изходно вещество, разтворителят от матерната (течност оставаща след филтруване на съединение 2) се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) над RP-18 (елуент: (0.5%-ен амониев ацетат в Н2О)/СН3ОН/ CHjCN градиентно елуиране). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.400 g от (±) - [(2а, Заа, 12bP) -11-флуор-3,За,8,12Ь-тетрахидро-ММ-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта [1,2-Ь]фуран-2-метанамин (съединение 3).
Пример Б.2
а) Съединение 2 (0.005 mol) се превръща в свободна база чрез обработка с воден разтвор на NH4OH и екстракция с СН2С12. Отделеният органичен слой се суши, филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът от свободната база се разделя на нейните енантиомери чрез хирална колонна хроматография над Chiralcel OJ (елуент: хексан/етанол 90/10). Събират се две чисти фракционни групи и техните разтворители се изпаряват, при което се получават 0.702 g (45%) А-(2α, Зар, 12Ьа)-
-флуор-3,3а,8,12b-TeTpaxnflpo-N-N-диметил2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта- [1,2-Ь] -фуран-2-метанамин (съединение 4) и 0.670 g (43%) Β-(2α, 3aP,12ba)-l 1-флуор-3,За,8,12Ь-тетрахидро-1Ч,М-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта- [ 1 ,2-Ь] -фуран-2-метанамин (съединение 5).
По същия начин съединение 3 се разделя на А-(2а, Заа, 12ЬР)-11-флуор-3,За,8,12Ьтетрахидро-1Ч-ГЧ-диметгил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] циклохепта- [ 1,2-Ь] -фуран-2-метанамин (съединение 6) и В-(2а, Заа,12ЬР)-11-флуор-3,За,8, 12Ь-тетрахидро-М,М-диметил-2Н-дибензо- [3,4: 6,7] -циклохепта- [1,2-Ь] -фуран-2-метанамин (съединение 7).
б) Съединение 5 (0.0584 mol) се разбърква в етанол (280 ml) при стайна температура. При стайна температура се прибавя разтвор на L-винена киселина (0.0584 mol) в етанол (50 ml) (разтваря се при загряване) и сместа се разбърква 4 h при стайна температура. Утайката се филтрува и суши (вакуум, 40°С, 16 h), при което се получават 19.1 g (17%) от В(2a, ЗаР,12Ьа)-11-флуор-3,За,8,12Ь-тетрахидро-М,14-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта-[1,2-Ь]-фуран-2-метанамин (+) -[RR*,R*) ] -2,3-дихидроксибутандиоат (1:1) (съединение 11).
Пример Б.З
Смес от междинния продукт 5 (0.0030 mol) и морфолин (0.0075 mol) се разбърква 3 h при 100°С, след което се охлажда до стайна температура и се прибавя допълнително морфолин (0.0075 mol) и 5 реакционната смес се разбърква 1 h при 100° с СН2С12.Утайката се отстранява чрез филтруване и филтратът се изпарява. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография, използвайки къса отворена колона със силикагел (елуент: СН2С12/ СН3ОН 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в диетилов етер и се превръща в хлороводородната сол (1:1). Утайката се филтрува и суши, при което се получават 0.82 g (70%) [(2a, 3aP,12ba) + (2a, Заа, 12ЬР)]-11-флуор3,3а,8,12Ь-тетрахидро-2 (4-морфолинилметил) 2Н-дибензо- [3,4:6,7] -циклохепта- [ 1,2-Ь] -фуран-хидрохлорид (съединение 19; т.т. 281 °C).
В таблица 1 са описани съединения с формула I, които са получени аналогично на един от описаните методи.
Таблица 1
Съед. № Пример № RJ R4 R Стереохимия Солева форма Т.т.
1 Б1а F Н N(CHs)2 (2α, 3ap,12ba) + (2a, 3aa,12bp) свободна база
2 Б1б F н N(CH3)2 (2a, 3ap,12ba) HCI (1:1) 239.1иС
3 Б1в F н М(СНз)2 (2a, 3aa,12bp) свободна база
4 Б2а F н М(СН3)2 A-(2a, 3ap,12ba) свободна база
5 Б2а F н М(СНз)2 B-(2a, Зар, 12 ba) свободна база
6 Б2а F н N(CH3)2 A-(2a, 3aa,12bp) свободна база
7 Б2а F н N(CH3)2 B-(2a, 3aa,12bp) свободна база
8 Б2б F н М(СНз)2 A-(2a, 3ap,12ba) HCI (1:1)
9 Б2б F н N(CH3)2 A-(2a, 3ap,12ba) L-тартарат(1:1)
10 Б2б F н N(CH3)2 B-(2a, 3ap,12ba) HCI (1:1)
11 Б26 F н N(CH3)2 B-(2a, 3ap,12ba) L-тартарат(1:1)
12 Б2б F н N(CH3)2 A-(2a, 3aa,12bp) L-тартарат (1:1)
13 Б2б F н N(CH3)2 B-(2a, 3aa,12bp) L-тартарат(1:1)
14 Б1а F н М(СНз)2 (2a, 3ap,12ba) HCI (1:1) 256иС
15 Б2а F Н ЩСНЖ А-(2а, Зар,12Ьа) свободна база
16 Б2а F Н N(CHa)2 В-(2а, 3ββ,12όα) свободна база
17 Б1а F Н N(CH3)2 (2а, Зар,12Ьа) HCI (1:1) 225.3°С
18 Б1б F Н NCH3 (2а, Зар,12Ьа) HCI (1:1) 211.4ϋ0
19 БЗ F Н 4морфоЛИНИЛ (2а, ЗаД,12Ьа) + (2а, Заа,12Ьр) НС1(1:1) 281.1иС
20 БЗ F Н 4-метил- 1-пиперазинил (2а, Заа,12Ьр) HCI (1:2)
21 БЗ F Н 4-(2-хидроксиетил)-1пиперазинил (2а, Заа,12Ьр) НС1(1:2) 260.3иС
22 БЗ F Н 4-(3хлорфенил)1-пиперазинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, 3βα,126β) HCI (1:1) 267.4МС
23 БЗ F Н 4-фенил- 1-пипаридинил (2а, 33β,12ϋα) + (2а, Заа,12Ьр) НВг (1:1) 225.84?
В таблица 2 са описани други съединения с формула I, които са получени аналогично на един от описаните реакционни методи.
Таблица 2
Сьед. № X R3 R4 R стереохимия
24 0 F Н М(СНз)2 (2а, За0,12Ьа) + (2а, Заа,12Ьр)
25 сн2 F Н 4-(2-хидроксиетил)-1пиперазинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ьр)
26 сн2 F Н 4-метил-1 -пиперазинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ь0)
27 сн2 F Н 'JO (2а, За0,12Ьа) + (2а, Заа,12Ь0)
28 сн2 Н F 4-фенил-1-пиперидинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ь0)
29 СН2 н F -θΤ0-, (2α, 3ββ,12άα) + (2а, Заа,12Ьр)
30 СН2 н F 4-морфолинил (2а, 3ap,12baj + (2а, Заа,12Ьр)
31 О F F N(CHs)2 (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ьр)
32 сн2 F F 4-(2-хидро«сиетил)-1 пиперазинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ь0)
33 сн2 F F 4-метил-1 -пиперазинил (2а, Зар,12Ьа) + (2а, Заа,12Ьр)
В. Фармакологичен пример
Пример В. 1: “mCPP тест върху плъхове”
Плъховете се обработват с изпитваното съединение при различна доза при предшестващо теста време Т от 1 h и с 1 mg/ml mCPP (metachlorphenylpioerazine), инжектирано венозно 15 min преди теста. След изминаване на предшестващото теста време Т обработените плъхове се предават за “Open Field Test on Rats”, както е описано в Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), но при използване на източник на инфрачервена светлина вместо на източник на светлина Kleverlux® (12V/20W). Доза, при която 40% или повече от тестваните плъхове показват потискане на ефектите, предизвикани от mCPP, т.е. mCPP-антагонизъм, се дефинира като активна доза. Съединения N 2 и 8 - 16 са активни при изпитвана доза от
2.5 mg/kg или по-ниски. Други съединения или не са изпитвани, или показват активност при по-висока доза.
Пълен антагонизъм на ефектите, предизвикани от mCPP, който означава, че 100% от тестваните плъхове показват пълно потискане на ефектите, предизвикани от mCPP, се наблюдава за съединения N 2 и 10 при доза от
2.5 mg/kg или по-малко. С цел да се изпита 30 бързото начало на действие на тествано съединение за обръщане на ефектите, предизвикани от mCPP, горният експеримент беше повторен, като плъховете са обработени венозно с mCPP при предшестващо теста време Т от 15 min и венозно с 35 тестваното съединение при различни дози и при предшестващо теста време от Т от 5 min.
Съединения N 2, 8, 9, 10, 11 и 12 са активни при изпитвана доза от 2.5 mg/kg или по-ниски и така доказват, че имат бързо нача40 ло на действие.
Пример В. 2: „апоморфин, триптамин, норепинефрин ( ATN) тест върху плъхове”
Атипсихотичната активност на обсъжданите съединения е доказана чрез експеримен45 талиите данни, получени от комбинирания апоморфин (АРО), триптамин (TRY), норепинефрин (NOP) тест върху плъхове. Споменатият комбиниран апоморфин, триптамин, норепинефрин тест е описан в Arch. Int. Pharmacodyn., 50 227. 238-253 (1977) и предлага опитна оценка на относителната специфичност, с която лекарства могат да повлияят, както централно на отделни невропредавателни системи (CNS), така и периферно. В частност, тестът показва антагонистичната активност на тестваните съединения с формула I върху допамин (чрез предотвратяване на признаците, предизвикани с допаминов агонист като апоморфин, например възбуда и стереотипия), върху серотонин (чрез предотвратяване на централните признаци, предизвикани със серотонинов агонист като триптамин, например двустранни клонални конвулсии, треперене и обратно придвижване и периферни симптоми, като например цианоза) и върху норепинефрин (чрез предотвратяване или отсрочване на смърт чрез прилагане на а-аго нист норепинефрин). Благоприятното фармакологично свойство на настоящите съединения в сравнение със съединенията, специфично разкрити във WO 97/38991, се състои в 5 тяхната възможност да противодействат на централните симптоми, предизвикани от апоморфин и триптамин.
В таблица 3 са сравнени ЕД50 стойности в mg/kg (ефективна доза, която противодей10 ства на предизвиканите симптоми в 50% от тестваните плъхове) за съединения № 9, 11, 12 и 13 със следващите съединения, както са описани във WO 97/38991:
Съединение стереохимия солова форма
а А-(2а,Зар,12Ьа) L-тартарат (1:1) Н2О(1:1)
b В-( 2а,Зар,12Ьа) S-ябълчена киселина (1:1)
с А-(2а,Заа,12ЬР) L-тартарат (1:1)
d В-(2а,Заа,12ЬР) З-ябълчена киселина (1:1)
Наблюденията за определяне на това дали тестваното съединение противодейства или не на централно предизвиканите симптоми са проведени за апроморфин антагонизъм при 30 min и за триптамин антагонозъм при 90 min след подкожно прилагане на тестваното съединение.
Таблица 3
Настоящо изобретение WO 97/38991
Съед. N EDsoimg/kg) Съедединение ED5o(mg/kg)
Апоморфиново взаимодействие Антагонизъм на възбуда и стереотипия
9 2.0 а >10
11 2.0 Ь >10
12 10 с >10
13 0.2 d 2.7
Триптаминово взаимодействие
Антагонизъм на двустранни клонални конвулсии
9 0.7 а >10
11 0.4 Ь 1.3
12 5 с 1.25
13 0.07 d 0.15
Антагонизъм на обратно придвижване
9 1.4 а 10
11 0.5 b 1.3
12 5 с 10
13 0.06 d 0.2
Г. Примери за състави
Изразът „активна съставка”, както се използва в тези примери, се отнася до съединение с формула I, фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол, тяхна стереохимична изомерна форма и тяхна N-оксидна форма.
Пример Г.1: Разтвор за орално приложение
Метил-4-хидроксибензоат (9g) и пропил4-хидроксибензоат (1 g) се разтварят в кипяща, пречистена вода (4 1). В 3 1 от този разтвор първо се разтваря 2,3-дихидроксибутандиова киселина (10 g) и след това активната съставка (20 g ). Последният разтвор се събира с останалата част от получения разтвор и се прибавят 1,2,3-пропантриол (121) и 70%-разтвор на сорбитол (3 1). Захарин натрий (40 g) се разтваря във вода (500 ml) и се прибавят есенция от малина (2 ml) и есенция от цариградско грозде (Rides grossularia) (2 ml). Послед40 ният разтвор се събира с предишния, прибавя се вода q.s. към обем от 20 1, осигуряващ разтвор за орално приложение, съдържащ 5 mg от активната съставка за една чаена лъжичка (5 ml). Полученият разтвор се напълва в подходящи съдове.
Пример Г.2: Покрити с филм таблетки
Приготвяне на вътрешността на таблетките Смес от активната съставка (100 g), лактоза (570 g) и нишесте (200 g) се размесва добре и след това се навлажнява с разтвор на натриев додецилсулфат (5 g) и поливинилпиролидон (10 g) във вода (200 ml). Влажната прахообразна смес се пресява, суши и пресява отново. Тогава се прибавя микрокристална целулоза (100 g) и хидрогенирано растително масло (15 g). Сместа се разбърква добре и пресована на таблетки дава 10 000 таблетки, всяка от които съдържа 10 mg от активната съставка.
Покритие на таблетките
Към разтвор на метилцелулоза (10 g) в денатуриран етанол (75 ml) се прибавя разтвор на етилцелулоза (5 g) в дихлорметан (150 ml). След това се прибавят дихлорметан (75 ml) и 1,2,3-пропантриол (2.5 ml). Полиетиленгликол (10 g) се разтопява и разтваря в дихлорметан (75 mg). Последният разтвор се прибавя към предишния, след което се прибавя магнезиев октадеканоат (2.5 g), поливинилпиролидон (5 g) и концентрирана цветна суспензия и цялата смес се хомогенизира. Ядрата на таблетките се покриват с така получената смес в апарат за покриване.
Пример Г.З: Разтвор за инжектиране
Метил-4-хидроксибензоат (1.8 g) и пропил-4-хидроксибензоат (0.2 g) се разтварят в кипяща вода (500 ml) за инжектиране. След охлаждане до около 50 С при разбъркване се прибавя млечна киселина (4 g), пропиленгликол (0.05 g) и активна съставка (4 g). Разтворът се охлажда до стайна температура и се допълва с вода за инжектиране q.s. до 1000 ml, при което се получава разтвор, съдържащ 4 mg/ml от активната съставка. Разтворът се стерилизира чрез филтруване и се напълва в стерилни съдове.

Claims (11)

1. Съединение с формула
N-оксидни форми, фармацевтично приемливи техни соли и стереохимичните им изомерни форми, в която формула:
15 η има стойност 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6;
X е СН2 или О;
R1 и R2 независимо един от друг са водород, С16алкил, С16алкилкарбонил, халогенметилкарбонил или С14алкил заместен с хид20 рокси, С| 6алкокси, карбоксил, С16 алкилкарбонилокси, С16алкилоксикарбонил или арил; или R1 и R2, взети заедно с азотния атом, към който те са присъединени, могат да образуват морфолинилов пръстен или 25 радикал с формула (б)
R13 ___/ “йг 2Q- “O' о (в) (г) (д) където R’, R10, R и R12 всеки, независимо един от друг, са водород, халоген, халогенметил или Сь6 алкил;
m е 0, 1,2 или 3; R13, R14, R15 и R“ всеки, 45 независимо един от друг, са водород, С,.6алкил, арил или арилкарбонил; или R13 и R16, взети заедно, могат да образуват двувалентен радикал С4.5алкандиил; R17 е водород, Сь6алкил, С16алкилкарбонил, халогенметилкарбонил, 50
С|6алкилоксикарбонил, арил, ди(арил) метил или С16алкил заместен с хидрокси, С,.6 алкокси, карбоксил, С^алкилкарбонилокси, С16 алкилокси-карбонил или арил; R3 и R4 са и двата халоген; или R3 е халоген и R4 е водород; или
R3 е водород и R4 е халоген; и арил е фенил или фенил заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани от халоген, хидрокси, С.^алкил и халогенметил.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което X е СН2.
3. Съединение съгласно претенция 1 или
2, в което водородните атоми при въглеродните атоми За и 12Ь са от противоположни страни на означената равнина, определена от тетрацикличната пръстенна система.
4. Съединение съгласно всяка една от 5 претенциите от 1 до 3, в което R3 е халоген и
R4 е водород.
5. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 4, в което η е 1.
6. Съединение съгласно всяка една от 10 претенциите от 1 до 5, в което и двата R1 и R2 са всеки независимо избрани от водород, С16 алкил или взети заедно с азотния атом, към който те са присъединени,образуват морфолинилов пръстен или радикал с формула (в) или (д). 15
7. Съединение съгласно претенция 1, което съединение е 11-флуор-3,За,8,12Ь-тетрахидро-N, 14-диметил-2Н-дибензо- [3,4:6,7] циклохепта [1,2-Ь]фуран-2-метанамин; негова стереохимична изомерна форма или фармацевтич- 20 но приемлива сол на присъединяване или негова N-оксидна форма.
8. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и като активна съставка лечебно ефективно количество от съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7.
9. Съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7, характеризиращо се с това, че се използва като лекарство.
10. Използване на съединение съгласно всяка една от претенциите от 1 до 7 за производството на лекарства за лечение на безпокойство, психоза, шизофрения, депресия, мигрена, разстройства на съня и свойствата на лекарствата, които водят до пристрастяване при злоупотреба.
11. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
а) междинният продукт с формула III е N-алкилиран с междинен продукт с формула II (Ш) (Н) където в междинните продукти II и III R1 до R4, η и X са дефинирани съгласно претенция 1 и W е подходяща отцепваща се група; в реакционно инертен разтворител и евентуално в присъствието на подходяща основа;
б) превръщане на съединенията с формула I едно в друго, следвайки познати в областта превръщания и по-нататък, ако е желателно, превръщане на съединенията с формула I в лечебно активна, нетоксична киселинна присъе35 динителна сол чрез обработка с киселина или в лечебно активна, нетоксична основна присъединителна сол чрез обработка с основа или обратно, превръщане на киселинната присъединителна солева форма в свободната база чрез обработка с основа, или превръщане на основната присъединителна солева форма в свободната киселина чрез обработка с киселина; и ако е желателно, получаване на техни стереохимични изомерни форми или N-оксидни форми.
BG104287A 1997-10-10 2000-03-30 Халоген заместени тетрациклени производни на тетрахидрофуран BG64387B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97203154 1997-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104287A BG104287A (bg) 2000-11-30
BG64387B1 true BG64387B1 (bg) 2004-12-30

Family

ID=8228817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104287A BG64387B1 (bg) 1997-10-10 2000-03-30 Халоген заместени тетрациклени производни на тетрахидрофуран

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6511976B1 (bg)
EP (1) EP1021432B1 (bg)
JP (1) JP3248902B2 (bg)
KR (1) KR100366014B1 (bg)
CN (1) CN100340554C (bg)
AP (1) AP1239A (bg)
AR (1) AR017325A1 (bg)
AT (1) ATE235479T1 (bg)
AU (1) AU737334B2 (bg)
BG (1) BG64387B1 (bg)
BR (1) BR9812871A (bg)
CA (1) CA2305612C (bg)
CZ (1) CZ296928B6 (bg)
DE (1) DE69812668T2 (bg)
DK (1) DK1021432T3 (bg)
EA (1) EA003698B1 (bg)
EE (1) EE04526B1 (bg)
ES (1) ES2195403T3 (bg)
HK (1) HK1029106A1 (bg)
HR (1) HRP20000189A2 (bg)
HU (1) HU225161B1 (bg)
ID (1) ID23903A (bg)
IL (1) IL135538A (bg)
MY (1) MY117783A (bg)
NO (1) NO317159B1 (bg)
NZ (1) NZ503294A (bg)
OA (1) OA11898A (bg)
PL (1) PL339833A1 (bg)
PT (1) PT1021432E (bg)
SI (1) SI1021432T1 (bg)
SK (1) SK284028B6 (bg)
TR (1) TR200000918T2 (bg)
TW (1) TW567186B (bg)
UA (1) UA52778C2 (bg)
WO (1) WO1999019317A1 (bg)
ZA (1) ZA989204B (bg)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
BR0214775A (pt) * 2001-12-07 2004-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Preparação de derivados de 3,3a,8,12b-tetraidro-2h-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2- b]furano cis-fundidos
CA2468038C (en) * 2001-12-07 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HRP20020305A8 (en) 2002-04-10 2009-03-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof
HRP20020441A2 (en) * 2002-05-21 2003-12-31 Pliva D D 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
HRP20030160A2 (en) * 2003-03-06 2005-04-30 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof
HRP20030885A2 (en) * 2003-11-03 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030957A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030955A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030958A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030954A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva D.D. USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20030956A2 (en) * 2003-11-21 2005-08-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU
HRP20030959A2 (bg) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o.
HRP20030953A2 (en) * 2003-11-21 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS
HRP20040104A2 (en) * 2004-01-30 2005-10-31 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders
TW200612899A (en) * 2004-06-14 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
EP1761545A2 (en) 2004-06-23 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
JP4912320B2 (ja) * 2004-12-07 2012-04-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換された四環式テトラヒドロピラン、ピロリジンおよびテトラヒドロチオフェン誘導体
AU2011202995B2 (en) * 2004-12-07 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives
AU2006209397B2 (en) * 2005-01-27 2011-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic tetracyclic tetrahydrofuran derivatives as 5HT2 inhibitors in the treatment of CNS disorders
AU2006248956C1 (en) * 2005-05-19 2012-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Selected tetracyclic tetrahydrofuran derivatives containing a cyclic amine side chain
US20090023721A1 (en) * 2005-05-26 2009-01-22 Megens Antonius Adrianus Hendr Novel Substituted Tetracyclic Tetrahydrofuran, Pyrrolidine and Tetrahydrothiophene Derivatives and Their Use as a Medicament
EA014104B1 (ru) * 2005-06-17 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые тетрациклические производные тетрагидрофурана, содержащие боковую цепь циклического амина
US9125866B1 (en) 2015-01-28 2015-09-08 King Saud University Antidepressant compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014320A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors
WO1996014321A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity
WO1997038991A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU10499A (sh) 1996-08-28 2001-03-07 Eli Lilly And Company Supstituisani 1,2,3,4-tetrahidro-2-dibenzofuranamini i 2-aminociklohepta /b/benzofurani

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996014320A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-ht2 receptors
WO1996014321A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity
WO1997038991A1 (en) * 1996-04-12 1997-10-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ID23903A (id) 2000-05-25
US6511976B1 (en) 2003-01-28
AU9629698A (en) 1999-05-03
HRP20000189A2 (en) 2001-02-28
TW567186B (en) 2003-12-21
US20030134852A1 (en) 2003-07-17
EA003698B1 (ru) 2003-08-28
SK284028B6 (sk) 2004-08-03
CA2305612A1 (en) 1999-04-22
EE200000161A (et) 2001-04-16
AU737334B2 (en) 2001-08-16
EA200000400A1 (ru) 2000-10-30
US6699858B2 (en) 2004-03-02
ES2195403T3 (es) 2003-12-01
TR200000918T2 (tr) 2000-07-21
JP3248902B2 (ja) 2002-01-21
DE69812668T2 (de) 2004-01-29
EP1021432B1 (en) 2003-03-26
DK1021432T3 (da) 2003-07-14
OA11898A (en) 2006-04-10
CN100340554C (zh) 2007-10-03
CN1274353A (zh) 2000-11-22
NZ503294A (en) 2001-08-31
SK4712000A3 (en) 2000-10-09
BG104287A (bg) 2000-11-30
AR017325A1 (es) 2001-09-05
WO1999019317A1 (en) 1999-04-22
PT1021432E (pt) 2003-08-29
JP2001519425A (ja) 2001-10-23
CZ296928B6 (cs) 2006-07-12
HUP0003748A2 (hu) 2002-01-28
PL339833A1 (en) 2001-01-02
IL135538A (en) 2005-07-25
MY117783A (en) 2004-08-30
CA2305612C (en) 2007-07-31
HK1029106A1 (en) 2001-03-23
AP2000001784A0 (en) 2000-06-30
UA52778C2 (uk) 2003-01-15
NO20001792D0 (no) 2000-04-06
EP1021432A1 (en) 2000-07-26
HU225161B1 (en) 2006-07-28
IL135538A0 (en) 2001-05-20
HUP0003748A3 (en) 2002-02-28
BR9812871A (pt) 2000-08-08
KR100366014B1 (ko) 2002-12-26
NO20001792L (no) 2000-04-06
CZ20001136A3 (cs) 2000-08-16
AP1239A (en) 2004-01-15
NO317159B1 (no) 2004-08-30
ZA989204B (en) 2000-04-10
EE04526B1 (et) 2005-08-15
DE69812668D1 (de) 2003-04-30
SI1021432T1 (en) 2003-08-31
ATE235479T1 (de) 2003-04-15
KR20010023292A (ko) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64387B1 (bg) Халоген заместени тетрациклени производни на тетрахидрофуран
JP3199751B2 (ja) 置換された四環式テトラヒドロフラン誘導体
EP1339406B1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
AU2002237654A1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders
JP2008502649A (ja) 新規の四環式テトラヒドロフラン誘導体
AU2002349327B2 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
AU2002349327A1 (en) Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
RU2163240C2 (ru) Производные замещенного тетрациклического азепина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения
EP0789702B1 (en) Substituted tetracyclic oxazepine and thiazepine derivatives with 5-ht2 receptor affinity
MXPA00003468A (en) Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives