SK284028B6 - Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu substituovaný halogénom, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze - Google Patents
Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu substituovaný halogénom, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze Download PDFInfo
- Publication number
- SK284028B6 SK284028B6 SK471-2000A SK4712000A SK284028B6 SK 284028 B6 SK284028 B6 SK 284028B6 SK 4712000 A SK4712000 A SK 4712000A SK 284028 B6 SK284028 B6 SK 284028B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- FMTKCZODXQWUGC-UHFFFAOYSA-N 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahydro-n,n-dimethyl-2h-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan-2-methanamine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CC(CN(C)C)OC2C2=CC(F)=CC=C21 FMTKCZODXQWUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- -1 C1-6alkyloxy Chemical group 0.000 abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclohepta[b]furan-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CN)OC2=C1 GNBSFNIPZPZGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tin(2+) Chemical compound [Sn+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O YXTDAZMTQFUZHK-ZVGUSBNCSA-L 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- OTZOKMCVBNRISO-SJLPKXTDSA-N (5r,6s)-3-fluoro-5-prop-2-enyl-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,3-[7]annulen-6-ol Chemical compound O[C@H]1[C@H](CC=C)C2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C12 OTZOKMCVBNRISO-SJLPKXTDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNXCFGUHHFQWDJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-11h-dibenzo[3,1-e:2',1'-f][7]annulene Chemical compound C1=CC2=CC(F)=CC=C2CC2=CC=CC=C21 PNXCFGUHHFQWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIUPCNLKHGOPN-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-6,10b-dihydro-1ah-dibenzo-[3,4:6,7]cyclohept[1,2-b]oxirene Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2OC2C2=CC(F)=CC=C21 CBIUPCNLKHGOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000002640 gastrokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical class NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N pyridine;trihydrobromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 JQRYUMGHOUYJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa tetracyklický derivát tetrahydrofuránu vzorca (I), jeho forma N-oxidu, farmaceuticky prijateľná soľ a ich stereochemicky izomérne formy, kde n je nula, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; X je CH2 alebo kyslík; R1 a R2 sú každý nezávisle vodík, C1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, halogénmetylkarbonyl alebo C1-6alkyl substituovaný hydroxylom, C1-6alkyloxykarboxylom, C1-6alkylkarbonyloxy, C1-6alkyloxykarbonylom alebo arylom; R1 a R2 spoločne s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť morfolinyl alebo poprípade substituovaný heterocyklus; R3 a R4 sú obidva halogén, alebo R3 je halogén a R4 je vodík, alebo R3 je vodík a R4 je halogén; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybratými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, hydroxyl, C1-6alkyl a halogénmetyl; spôsob prípravy tejto zlúčeniny a jej použitie na výrobu liečiv, ako aj farmaceutický prostriedok na jej báze.ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka tetracyklických derivátov tetrahydrofuránu substituovaných atómom halogénu, ktoré majú antipsychotickú, kardiovaskulárnu a gastrokinetickú aktivitu a spôsobu ich prípravy, ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a tiež ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
WO 97/38991, uverejnená 23. októbra 1997, zahŕňa tetracyklické deriváty tetrahydrofuránu. WO 96/14320 a WO 96/14321 obidve zahŕňajú tetracyklické deriváty obsahujúce izoxazolidín, ktoré majú antipsychotickú, kardiovaskulárnu a gystrokinetickú aktivitu.
Článok od Monkovica a ďalších (J. Med. Chem. (1973, 16(4), str. 403 - 407) opisuje syntézu (x)-3,3a,8,12b-tetrahydro-N-metyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta-[l,2-b]furán-2-metán-aminšťaveľovej kyseliny. Táto zlúčenina bola syntetizovaná ako potenciálne antidepresívne činidlo; ukázalo sa však, že tento konkrétny tetrahydrofurfurylaminový derivát je ako antidepresívne činidlo neaktívne pri dávke 300 mg/kg.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa líšia od zlúčenín podľa doterajšieho stavu techniky ich špecifickou substitúciou na dibcnzoazepínovom kruhu a prítomnosťou tetrahydrofuránového kruhu namiesto izoxalidínového kruhu a ďalej sa odlišujú významnými farmakologickými a fyzikálnochemickými vlastnosťami.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
jeho N-oxidových foriem, farmaceutický prijateľných adičných solí a ich stereochemicky izomémych foriem, kde: n je nula, 1,2,3,5 alebo 6;
X je skupina CH2 alebo atóm kyslíka;
R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmetylkarbonylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť morfolinylový kruh alebo skupinu vzorca:
o r1” , 1/ —_
N --r-m;
o (Ú) (e), kde :
R9, R10, R11 a R12 sú každý nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, halogénmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka;
m je nula, 1, 2 alebo 3;
R13, R14, R15 a R16 sú každý nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo arylkarbonylovú skupina; alebo
R15 a R16 spoločne tvoria dvojväznú alkandiylovú skupinu obsahujúcu 4 až 5 atómov uhlíka;
R17 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmetylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, di(aryl)metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou;
R3 a R4 sú obidve atóm halogénu; alebo R3 je atóm halogénu a R4 je atóm vodíka; alebo R3 je atóm vodíka a R4 je atóm halogénu; a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybratými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a halogénmetylová skupina.
V uvedených definíciách je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka priama alebo rozvetvená nasýtená uhľovodíková reťaz obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, 1-metylpropylová skupina, 1,1-dimetyletylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina; alkandiylová skupina obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka je dvojväzná, priama alebo rozvetvená, nasýtená uhľovodíková skupina obsahujúca 4 až 5 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,4-butandiylová skupina, 1,5-pentandiylová skupina; atóm halogénu je všeobecné pomenovanie pre atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Termín halogénmetylová skupina zahŕňa mono- di- a trihalogénmetylovú skupinu. Príklady halogénmetylovej skupiny sú fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina a najmä trifluórmetylová skupina.
Farmaceutický prijateľné soli podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú terapeuticky aktívne netoxické bázické a kyslé adičné soli, ktoré môžu tvoriť zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Kyslé adičné soli zlúčenín vzorca (I), ktoré sa vyskytujú vo voľnej forme ako báze, sa môžu získať reakciou voľnej bázickej formy zlúčeniny vzorca (I) s vhodnou kyselinou, ako sú napríklad hydrohalogénkyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíko vá, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, hydroxyoctová kyselina, kyselina propánová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzensulfónová, kyselina p-toluensulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Kyslé adičné soli zahŕňajú najmä kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu (R-(R*, R*))-2,3-dihydroxybutandiovú (medzi ďalšími je možné menovať napríklad kyselinu vínnu, kyselinu D-vínnu a kyselinu L-vínnu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce protóny sa môžu previesť na terapeuticky aktívne netoxické bázy, t. j. soli s kovmi alebo amoniakom, ktoré sa pripravia reakciou s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami. Medzi vhodné bázické soli patria napríklad amoniové soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad soli lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a podobne, soli s organickými bázami, napríklad soli s benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, hydrabamínom a soli s aminokyselinami, ako je napríklad arginín, lyzín a podobne. Naopak sa môžu menované formy soli previesť na voľné formy pomocou reakcie s vhodnými bázami a kyselinami.
Termín adičná soľ podľa predpokladaného vynálezu tiež zahŕňa solváty, ktoré môžu zlúčeniny vzorca (I) a tiež ich soli, vytvárať. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú tiež také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jeden alebo viacej atómov dusíka je oxidovaných na tak nazývané N-oxidy, najmä takéto N-oxidy, kde je atóm dusíka nesúci substituenty R1 a R2 N-oxidovaný.
Termín „stereochemicky izoméme formy“ podľa predkladaného vynálezu, definuje všetky možné stereoizoméme formy, v ktorých môžu zlúčeniny vzorca (I) existovať, a zahŕňa teda tiež enantioméry, enantioméme zmesi a diastereoizoméme zmesi. Pokiaľ nie je uvedené inak, chemické označenia zlúčenín zahŕňajú zmesi a najmä racemické zmesi všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, kedy menované zmesi zahŕňajú všetky diastoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. To isté platí pre všetky možné medziprodukty podľa vynálezu, ktoré sa použijú na prípravu cieľových zlúčenín vzorca (I). Stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a zmesi týchto foriem sú zahrnuté medzi zlúčeniny vzorca (DČisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov podľa vynálezu sú definované ako izoméry, ktoré temer neobsahujú iné enantioméme alebo diastereoméme formy rovnakej základnej molekulovej štruktúry menovanej zlúčeniny alebo medziproduktu. Najmä termín „stereoizomérne čisté zlúčeniny alebo medziprodukty“ sa týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomémy prebytok najmenej 80 % (t. j. minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % druhého možného izoméru) až 100 % (t. j. 100 % jedného izoméru a žiadny iný izomér), najmä zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomémy prebytok 90 % až 100 %, presnejšie zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomémy prebytok 94 % až 100 % a najvýhodnejšie zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomémy prebytok 97 % až 100 %. Termíny „enantioméme čistý“ a „diastereoizoméme čistý“ alebo ekvivalentné termíny je potrebné chápať podobným spô sobom, ale vzhľadom na príslušný enantiomémy prebytok alebo diastereoizomémy prebytok zmesi.
Číslovanie tetracyklického systému zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu, je definované podľa nomenklatúry Chemical Abstracts a je uvedené na príklade zlúčeniny vzorca (ľ).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú najmenej tri asymetrické centrá, konkrétne na atómu uhlíka 2, atómu uhlíka 3a a atómu uhlíka 12b. Atómy uhlíka 3a a 12b sú súčasti annelovaného cyklického systému. V tomto prípade, pokiaľ sú na cyklickom systéme prítomné viacej ako 2 asymetrické atómy uhlíka, je substituent s najvyššou prioritou (podľa Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčných pravidiel) na referenčnom atóme uhlíka, ktorýje definovaný ako asymetrický atóm uhlíka s najnižším číslom na kruhu, vždy v polohe alfa strednej roviny definovanej kruhovým systémom. Poloha substituenta s najvyššou prioritou na ďalších asymetrických atómoch uhlíka vzhľadom na polohu substituenta s najvyššou prioritou a referenčným atómom je nazývaná alfa alebo beta. Alfa značí, že substituent s najvyššou prioritou je na rovnakej strane strednej roviny určenej kruhovým systémom a beta značí, že substituent s najvyššou prioritou je na druhej strane strednej roviny určenej kruhovým systémom.
Pri niektorých zlúčeninách všeobecného vzorca (I) a medziproduktov použitých pri ich príprave nebola absolútna konfigurácia experimentálne určená. V týchto prípadoch je stereochemická izoméma forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, označená ako „A“ a druhá jc označená ako „B“, bez ďalšieho uvedenia skutočnej stereochemickej konfigurácie. Ale menované izoméme formy „A“ a „B“ sa môžu jednoznačne charakterizovať napríklad pomocou ich optickej otáčavosti v prípade, kedy „A“ a „B“ majú enantiomérny vzťah. Odborníci v tejto oblasti sú schopní určiť absolútnu konfiguráciu týchto zlúčenín s použitím spôsobov, ktoré sú v tejto oblasti známe, ako je napríklad rontgenová difrakcia.
Napríklad zlúčenina 4, ktorá má stereochemický deskriptor A-(2 alfa, 3 a beta, 12b alfa) značí čistý enantiomér, ktorý má či (a) konfiguráciu (2R-(2alfa, 3a beta, 12b alfa), kedy atóm uhlíka 2 je referenčný atóm, ktorý má R konfiguráciu a substituent -CH2-N(CH3)2 je na alfa strane strednej roviny, atóm uhlíka 3a má konfiguráciu S, pretože vodíkový substituent je na druhej strane strednej roviny vzhľadom na substituent -CH2-N-(CH3)2 a atóm uhlíka 12b má konfiguráciu R, pretože vodíkový substituent je na rovnakej strane strednej roviny vzhľadom na substituent -CH2-N-(CH3)2 alebo (b) konfiguráciu (2S-(2alfa, 3a beta, 12b alfa), kedy atóm uhlíka 2 má konfiguráciu S, atóm uhlíka 3a má konfiguráciu R a atóm uhlíka 12b má konfiguráciu S. Je potrebné povedať, že termín „zlúčenina vzorca (I)“ zahŕňa tiež farmaceutický prijateľné adičné soli, stereochemické formy a tiež formy N-oxidu.
Zvláštnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny vzorca (I), kde dva atómy vodíka na atómoch uhlíka 3a a 12b sú na rôznych stranách strednej roviny definované tetracyklickým kruhovým systémom.
Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo kde R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria morfolinylový kruh alebo skupinu vzorca (c) alebo (e); zvlášť sú zaujímavé zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo metylová skupina, najmä pokiaľ sú obidve skupiny R1 a R2 metylová skupina.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca (I), kde X je skupina CH2.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 1,2 alebo 3, najmä, keď n je 1.
Špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je atóm vodíka a R4 je atóm halogénu, presnejšie atóm fluóru.
Ďalšími špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca (I), kde R4 je atóm vodíka a R3 je atóm halogénu, presnejšie atóm fluóru.
Ešte ďalšími špeciálnymi zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca (I), kde R3 a R4 sú obidva atóm halogénu, presnejšie atóm fluóru.
Výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde dva atómy vodíka na atómoch uhlíka 3a a 12b ležia na opačných stranách strednej roviny definovanej kruhovým systémom, n je 1 a R1 a R2 sú metylová skupina.
Najvýhodnejšími sú 1 l-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta [1,2-b] furán-2-metanamín, jeho stereochemicky izoméme formy a farmaceutický prijateľné adičné soli a formy N-oxidu, najmä také stereoizoméme formy, kde dva atómy vodíka na atómoch uhlíka 3a a 12b ležia na opačných stranách strednej roviny určenej kruhovým systémom, napríklad (±)-(2alfa, 3a beta, 12b alfa)-l l-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metanamín a (±)-(2alfa, 3a alfa, 12b beta)-l 1-fluór3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l ,2-b]furán-2-metanamín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu všeobecne pripraviť pomocou N-alkylácie medziproduktu vzorca (II) medziproduktom vzorca (III), kde W je vhodná odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu. V medziproduktoch II a III sú R1 až R4, n a X rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny vzorca (I). Menovaná N-alkylačná reakcia sa môže všeobecne uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, tetrahydrofúrán, metylizobutylketón, Ν,Ν-dimctylformamid alebo dimetylsulfoxid, a prípadne v prítomnosti vhodnej bázy. Rýchlosť reakcie sa môže zvýšiť pomocou miešania a zvýšenia teploty napríklad na teplotu varu. Alternatívne sa môže menovaná N-alkylácia uskutočňovať tiež s použitím postupu opísaného v Monkovic a ďalší (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 - 407), ktorý zahŕňa použitie tlakovej reakčnej nádoby.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež vzájomne previesť pomocou transformačných reakcií, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Ďalej sa zlúčeniny vzorca (I) môžu previesť na zodpovedajúce formy N-oxidov pomocou všeobecne známych postupov na prevádzanie trojväzného atómu dusíka na formu N-oxidu. Menované N-oxidačné reakcie sa môžu všeobecne vykonávať pomocou reakcie východiskovej látky vzorca (I) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Medzi vhodné anorganické peroxidy patria napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný; vhodnými organickými peroxidmi sú napríklad peroxokyseliny, napríklad benzénkarboperoxokyselina alebo benzénkarboperoxokyselina substituovaná atómom halogénu, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, napríklad terc, butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu získať pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Diastereoizoméry sa môžu rozdeliť pomocou fyzikálnych metód, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad protiprúdové delenie, kvapalinová chromatografia a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené pomocou opísaných spôsobov sú zvyčajne vo forme racemických zmesí enantiomérov, ktoré sa môžu rozdeliť pomocou spôsobov rozdelenia, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú dostatočne bázické alebo kyselé, sa môžu previesť na zodpovedajúce diastereoizoméme soli reakciou s vhodnými chirálnymi kyselinami alebo chirálnymi bázami. Menované diastereoizoméme soli sa potom rozdelia, napríklad pomocou selektívnej alebo frakčnej kryštalizácie, a enantioméry sa uvoľnia pomocou bázy alebo kyseliny. Alternatívnym spôsobom rozdelenia enantiomémych foriem zlúčenín všeobecného vzorca (I) je kvapalinová chromatografia s použitím chirálnej stacionárnej fádze. Menované čisté stereoizoméme formy môžu byť tiež odvodené od zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových látok za podmienky, žc reakcie prebiehajú stereošpecificky. Výhodne, pokiaľ sa požaduje špecifický stereoizomér, sa menovaná zlúčenina syntetizuje pomocou stereochemických spôsobov prípravy. Pri týchto spôsoboch sa výhodne používajú enantioméme čisté východiskové látky.
Medziprodukty uvedené skôr sú či komerčne dostupné, alebo sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Napríklad medziprodukty vzorca (III) sa môžu pripraviť podľa postupu opísaného v Monkovic a ďalší (J. Med. Chem. (1973), 16(4), str. 403 - 407).
Alternatívne sa medziprodukty vzorca (III), kde n je 1, kedy menované medziprodukty majú vzorec (IHa), môžu tiež pripraviť pomocou reakcie epoxidového derivátu vzorca (IV) s Grignardovým činidlom vzorca (V), kde Y je atóm halogénu, za vzniku medziproduktu vzorca (VI), ktorý sa môže potom cyklizovať pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe a ktoré opísal napríklad Monkovic a kol.
SK 284028 Β6
•------—► 777 V^%ír3 (IH-a)
Epoxidy vzorca (IV) sa môžu pripraviť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, ako je peroxidácia medziproduktu vzorca (VII) vhodným peroxidom, ako je m-chlórperbenzoová kyselina.
(VII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú afinitu k 5-HT2 receptorom, najmä k receptorom 5-HT2a a 5-HT2C (nomenklatúra opísaná v D. Hoyer v „Serotonin (5-HT) in neurológie a psychiatrie disorders“ vydal M. D. Ferrari a v roku 1994, Boerhaave Commission of the University of Leiden). Antagonistické vlastnosti zlúčeniny podľa vynálezu proti serotonínu sa môžu demonštrovať pomocou ich inhibičného účinku pri „5-hydroxytriptofanovom teste pri potkanoch“, ktorý je opísaný v Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Ďalej majú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu zaujímavú farmakologickú aktivitu pri „mCPP teste pri potkanoch“, ktorý je opísaný podľa vynálezu ďalej a pri kombinovanom apomorfínovom, tryptamínovom, norepinefrínovom teste pri potkanoch (ATN, ktorý je opísaný v Árch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977).
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú výhodné fyzikálno-chemické vlastnosti. Sú to napríklad chemicky stabilne zlúčeniny, najmä pokiaľ sa porovnajú so zlúčeninami opísanými vo WO 96/14320 a WO 96/14321. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú rýchly začiatok pôsobenia.
Pokiaľ ide o farmakologické a fyzikálno-chemické vlastnosti, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné ako terapeutické činidlá pri liečení alebo prevencii ochorení centrálnej nervovej sústavy, ako je úzkosť, depresia a mierna depresia, bipolámych porúch, ako sú poruchy spánku a sexuálne poruchy, psychózy, hraničné psychózy, schizofrénia, migréna, poruchy osobnosti alebo obsesné kompulzné poruchy, sociálna fóbia alebo záchvaty paniky, organické mentálne poruchy, mentálne poruchy u detí, agresivita, poruchy pamäti a poruchy myslenia u starších ľudí, návyky, obezita, bulímia a podobné poruchy. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú zvlášť vhodné ako anxiolytiká, antipsychotíká, antidepresíva, činidlá proti migréne a činidlá, ktoré umožňujú prekonať návyk pri zneužívaní drog.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež použiť ako terapeutické činidlá pri liečení motorických ochorení. Môže byť výhodné použiť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s klasickými terapeutickými činidlami pre tieto ochorenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu tiež slúžiť pri liečení alebo prevencii poškodenia nervového systému spôsobeného traumatom, mŕtvicou-porážkou, neurodegeneratívnymi ochoreniami a podobne, kardiovaskulárnych ochorením, ako je vysoký krvný tlak, trombóza, mŕtvica a podobne, a gastrointestinálnych ochorení, ako je dysfunkcia pohyblivosti gastrointestinálneho systému a podobne.
Vzhľadom na uvedené použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že predkladaný vynález tiež poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich týmito ochoreniami, kedy tento spôsob zahŕňa systémové podávanie terapeutického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinného pri liečení opísaných ochorení, najmä pri liečení úzkosti, psychózy, schizofrénie, depresie, migrény, porúch spánku a návykových vlastností pri zneužívaní liekov.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorc sú definované, na použitie ako liečiva, kedy sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu použiť najmä na prípravu liečiv na liečenie úzkosti, psychózy, schizofrénie, depresie, migrény, porúch spánku a návykových vlastností pri zneužívaní liekov.
Odborníci v oblasti liečenia takýchto ochorení môžu určiť účinné terapeutické denné množstvo z výsledkov testov, ktoré sú uvedené. Účinné terapeutické denné množstvo sa bude pohybovať medzi 0,01 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie medzi 0,05 mg/kg až 1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Pre ľahšie podávanie sa môžu príslušné zlúčeniny formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa predkladaného vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne vo forme soli, ako aktívnej látky zmieša s vhodným množstvom farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý môže mať mnoho foriem v závislosti od formy prostriedku, ktorá sa požaduje na podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné v jednotnej dávkovacej forme vhodnej, výhodne, na orálne, rektálne, perkutánne alebo parenterálne podávanie. Napríklad pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovacej forme sa môže použiť akékoľvek zvyčajné médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne, za získania orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky, alebo sa môžu použiť pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, činidlá uľahčujúce rozpad a podobne, v prípade, že sa požadujú prášky, pilulky, tobolky a tablety. Pretože sa ľahko podávajú, sú tablety a tobolky najvýhodnejšími jednotnými dávkovacími formami na orálne podávanie, a v tomto prípade sa zvyčajne použijú pevné farmaceutické nosiče. Pri prostriedkoch na parentálne podávanie nosiča zvyčajne zahŕňajú sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, ale môžu sa pridať tiež ďalšie prísady, napríklad na zvýšenie rozpustnosti. Môžu sa napríklad pripraviť injektovateľné roztoky, pri ktorých nosiče zahŕňajú soľný roztok, roztok glukózy a zmes roztoku soli a glukózy. Injektovateľné roztoky obsahujúce zlúčeniny vzorca (I) sa môžu formulovať do oleja, čím sa dosiahne ich dlhšie pôsobenie. Medzi oleje vhodné na tento účel patria napríklad arašidový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej, syntetické estery glycerolu a mastných kyselín s dlhým reťazcom a zmesi týchto a ďalších olejov. Môžu sa tiež pripraviť injektovateľné suspenzie, kedy sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendujúce činidlá a podobne.
V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie nosič zvyčajne zahŕňa činidlo uľahčujúce penetráciu alebo vhodné zvlhčujúce činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom vhodných prísad akejkoľvek povahy, ktoré nemajú žiadne významné rušivé účinky na pokožku. Menované prísady môžu uľahčovať podávanie cez pokožku alebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa môžu podávať rôznymi spôsobmi, napríklad pomocou transdermálnej náplasti, ako bodky na príslušné miesto alebo ako masť. Pri príprave vodných prostriedkov sú vhodnejšie kyselé alebo bázické adičné soli zlúčenín vzorca (I), pretože sú lepšie rozpustné vo vode ako zodpovedajúce formy bázy alebo kyseliny.
Aby sa zvýšila rozpustnosť alebo stabilita zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch, môže byť výhodné použiť alfa, beta alebo gama-cyklodextríny alebo ich deriváty, najmä cyklodextríny substituované hydroxyalkylovou skupinou, napríklad 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrín. Rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo farmaceutických prostriedkoch môžu tiež zvýšiť ďalšie prídavné rozpúšťadlá, ako sú alkoholy.
Ďalšie výhodné spôsoby zvýšenia rozpustnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo farmaceutických prostriedkoch sú opísané vo WO 97/44014.
Presnejšie môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo častíc skladajúcich sa z pevnej disperzie obsahujúcej (a) zlúčeninu všeobecného vzorca (1) a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných polymérov rozpustných vo vode.
Termín „pevná disperzia“ definuje systém v pevnom stave (na rozdiel od kvapalného alebo plynného stavu) obsahujúceho najmenej dve zložky, kde jedna zložka je dispergovaná viacej menej rovnomerne v ďalšej zložke alebo zložkách. Pokiaľ jc menovaná disperzia zložiek takým systémom, ktorý je chemicky alebo fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo obsahuje jednu fázu definovanú podľa termodynamiky, nazýva sa táto pevná disperzia „pevným roztokom“. Pevné roztoky sú výhodnými fyzikálnymi systémami, pretože zložky v nich obsiahnuté sú zvyčajne dobre biologicky využiteľné v organizme, ktorému sa podávajú.
Termín „pevná disperzia“ tiež zahŕňa disperzie, ktoré sú menej homogénne ako pevné roztoky. Tieto disperzie nie sú chemicky ani fyzikálne jednotné alebo obsahujú viacej ako jednu fázu.
Polymér rozpustný vo vode v časticiach je polymér, ktorý, pokiaľ sa rozpustí vo forme 2 % vodného roztoku pri 20 °C, má - zrejmú viskozitu 1 až 100 mPa. s.
Výhodnými polymérmi rozpustnými vo vode sú hydroxypropylmetylcelulóza čiže HPMC. HPMC, ktorá má stupeň substitúcie metoxylovou skupinou 0,8 až 2,5 a stupeň molámej substitúcie hydroxypropylovou skupinou 0,05 až 3,0, je zvyčajne rozpustná vo vode. Stupeň substitúcie metoxylovou skupinou zodpovedá priemernému počtu metyléterových skupín na anhydroglukózovú jednotku molekuly celulózy. Moláma substitúcia hydroxypropylovou skupinou značí priemerný počet molov propylénoxidu, ktorý zreagoval s každou jednotkou anhydroglykózy molekuly celulózy.
Častice, ktoré sú definované, sa môžu získať najprv pomocou prípravy pevnej disperzie zložiek, a potom prípadne drvením alebo mletím tejto disperzie. Na prípravu pevných disperzií existujú rôzne techniky, ako je napríklad extrúzia taveniny, sušenie za rozstrekovania, pričom extrúzia taveniny je výhodnejšia.
Je zvlášť výhodné formulovať opísané farmaceutické prostriedky v jednotných dávkovacích formách, čím sa uľahčí podávanie a získajú sa jednotné dávky. Jednotné dávkovacie formy používané v opise a v nárokoch značia fyzikálne oddelené jednotky vhodné na jednotné podávanie, kedy každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo aktívnej zložky vyrátané tak, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický efekt, spoločne s požadovaným farmaceutickým nosičom. Príklady takýchto jednotných dávkovacích foriem sú tablety (vrátane tabliet so zárezom a poťahovaných tabliet), tobolky, pilulky, balíčky prášku, oblátky, injektovateľné roztoky alebo suspenzie, kávové lyžičky, lyžice a podobne a ich mnohonásobné oddelené balenia.
Nasledujúce príklady sú určené na ilustráciu predkladaného vynálezu a v žiadnom ohľade neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
a) Lítiumalumíniumhydrid (0,0686 mol) sa prikvapne k suspenzii chloridu hlinitého (0,0718 mol) v tetrahydrofuráne (75 ml), ochladenej v ľadovom kúpeli v atmosfére dusíka. Zmes sa mieša 10 minút pri 0 °C. Prikvapne sa roztok 2-fluór-5H-dibenzo[a,d] cyklopentén-5-onu(0,0653 mol, pripravené podľa DE 3,644,462) v tetrahydrofuráne (75 ml) a reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu. Potom sa reakčná zmes mieša a zohrieva sa do varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa voda a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za získania 13,16 g (96 %) 2-fluór-5H-dibenzo[a,d]cyklohepténu (medziprodukt 1).
b) Metachlórperbenzoová kyselina (0,0501 mol) sa rozpustí v chloroforme (40 ml). Organický roztok sa suší, filtruje a filtrát sa prikvapne k roztoku medziproduktu 1 (0,0417 mol) a 1,4-benzéndiolu (0,26 g) v chloroforme (70 ml), mieša sa pri 60 °C. Reakčná zmes sa mieša 2,5-hodiny pri 60 °C, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli, premyje sa 10 % vodným roztokom uhličitanu sodného a solankou, suší sa, filtruje a filtrát sa odparí za získania 10,42 g 3-fluór-6,10b-dihydro-laH-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohept[l,2-b]oxirénu(medziprodukt 2).
c) Bróm-2-propenylhorčík (0,0542 mol) sa v dusíkovej atmosfére prikvapne k roztoku medziproduktu 2 (0,04956 mol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote, potom sa mieša 2 hodiny pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, rozloží sa 20 % roztokom chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí a rozdelí sa na dva regioizoméry pomocou HPLC na silikagéli (eluent : hexán : etylacetát 9/1). Dve skupiny čistých frakcií sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí za získania 4,79 g (36 %) (±)-trans-8-fluór-10,l 1-dihydro-l 1-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-10-olu (medziprodukt 3) a 2,52 g (19 %) (trans)-2-fluór-10,11-dihydro-ll-(2-propenyl)-5H-dibenzo[a,d]cykloheptén-10-olu (medziprodukt 4).
d) Pyridiníumtribromid (0,0175 mol) sa po častiach pridá k roztoku medziproduktu 3 (0,0175 mol) v chloroforme (80 ml), ochladenému v ľadovom kúpeli. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Pridá sa voda. Zmes sa mieša 5 minút. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vo dou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na krátkej kolóne na silikagéli (eluent : hexán/dichlórmetán 4:1, potom 1:1). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí za získania 5,02 g (83 %) (±)-[(2alfa,3a alfa, 12b alfa)+ (2alfa,3a alfa, 12b beta)] -2-(brómmetyl)-11 -fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta 1,2-b-furánu (medziprodukt 5). Podobným spôsobom sa pripraví (±)- (2alfa, 3 a beta, 12b alfa)+ (2alfa,3a alfa, 12b beta)-2-(brómmetyl)-5-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2]-b-furán (medziprodukt 6).
Analogicky ako medziprodukt 6 sa pripravia tiež nasledujúce medziprodukty:
(2alfa, 3a beta, 12b alfa)-2-(brómmetyl)-5-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyldohepta[l ,2-b]furán (medziprodukt 7), a [(2alfa, 3a beta, 12b alfa) + (2alfa, 3a alfa, 12b beta)]-2-(brómmetyl)-5,1 l-difluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l ,2-b]furán (medziprodukt 8).
B. Príprava zlúčeniny vzorca (I)
Príklad B. 1
a) N-N-Dimetylamín (plyn) sa 8 minút nechá prebublávať zmesou medziproduktu 5 (0,0145 mol) a oxidu vápenatého (5,28 g) v tetrahydrofúráne (100 ml). Reakčná zmes sa mieša v Parrovom reaktore 16 hodín pri 125 °C. Zmes sa nechá ochladiť na izbovú teplotu. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na krátkej otvorenej kolóne na silikagéli (eluent : : dichlórmetán/metanol/amoniak) 98/2). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí za získania (±)-[(2alfa, 3a beta, 12b alfa) + (2alfa, 3a alfa, 12b beta)]-l 1-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánaminu (zlúčenina 1).
b) Zlúčenina I sa rozpustí v dietyléteri (20 ml) a prevedie sa na hydrochlorid (1:1) pomocou prikvapkávania 6N chlorovodíka v propanole. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa titruje za varu 2-propánonom, filtruje a suší za získania 2,17 g (43 %) hydrochloridu (±)-(2alfa,3a beta, 12b alfa)-11 -fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamínu (zlúčenina 2,1.1. 239 °C).
c) Po opakovaní postupu z kroku a) a b) s väčším množstvom východiskovej látky sa odparí rozpúšťadlo z materských lúhov (ostávajúce po odfiltrovaní zlúčeniny 2). Zvyšok sa čistí pomocou HPLC na RP-18 (eluent: gradient (0,5 % octan amonný vo vode)/metanol /acetonitril). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí za získania 0,400 g (±)-(2alfa, 3a alfa, 12b beta)-ll-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metanaminu (zlúčenina 3).
Príklad B.2
a) Zlúčenina 2 (0,005 mol) sa prevedie na voľnú bázu reakciou s vodným hydroxidom amónnym a extrahuje sa dichlórmetánom. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Voľná báza sa rozdelí na dva enantioméry pomocou chirálnej kolónovej chromatografie na kolóne Chiralcel OJ (eluent : hexán/etanol 90/10). Dve skupiny čistých frakcii sa spoja a rozpúšťadlá sa odparia za získania 0,702 g (45 %) A-(2alfa,3a beta, 12b alfa)-ll-fluór-3,3 a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metanamínu (zlúčenina 5).
Analogickým spôsobom sa zlúčenina 3 rozdelí na A-(2alfa, 3a alfa, 12b beta)-ll-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metanamín (zlúčenina 6) a B-(2alfa, 3a alfa, 12b beta)-11 -fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]-cyklohepta[l,2-b]furán-2-metanamín (zlúčenina 7). b) Zlúčenina 5 (0,0584 mol) sa mieša v etanole (280 ml) pri izbovej teplote. Pri izbovej teplote sa pridá roztok L-vínnej kyseliny (0,0584 mol) v etanole (50 ml) (rozpustené pri zohrievaní) a zmes sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Zrazenina sa odfiltruje a suší (vákuum, 40 °C, 16 hodín) za získania 19,1 g (71 %) (+)-[R-R*,R*)]-2,3-dihydroxybutándioátu [B-(2alfa, 3a beta, 12b alfa)]-l 1-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N, N-dimetyl-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamínu (1:1) (zlúčenina 11).
Príklad B. 3
Zmes medziproduktu 5 (0,0030 mol) a morfolínu (0,0075 mol) sa mieša 3 hodiny pri 100 °C, potom sa ochladí na izbovú teplotu a pridá sa ďalší morfolín (0,0075 mol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 100 °C, ochladí sa na izbovú teplotu a spracuje sa pomocou dichlórmetánu. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Získaný olej sa čistí pomocou chromatografie na krátkej otvorenej kolóne na silikagéli (eluent: dichlórmetán/metanol 98/2). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a prevedie sa na hydrochlorid (1 : 1). Zrazenina sa odfiltruje a suší za získania 0,82 g (70 %) hydrochloridu [(2alfa,3a beta, 12b alfa) + (2alfa, 3a alfa, 12b beta)]-l 1-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-2-(4-morfolinylmetyl)-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyklohcpta[l,2-b]furánu (zlúčenina 19, teplota topenia 281,1 °C).
Tabuľka 1 je zoznam zlúčenín vzorca (I), ktoré sa pripravia analogickým spôsobom, ako je opísané.
Tabuľka 1
CH^-R \ 0 | ||||||||
Wo | /R3 | |||||||
|Z1. | |Pr.|R’ | [R- | lR | 1 | Stereochémia | | Forma soli | | Teplota | | |
|č. | [č. i | | | | | topenia | | ||||
|i | |Bla|F | 1 | [N(CHo] | 1.1 | (2Z,3a3,12b^)+ | | voľná báza | | 1 | |
| ! | | | I | ||||||
ŕ- | |H | Ή | (2Z,3a/S,12W) | ( HCl (1:1) f | 239,1°C 1 | |||
|3 | |Blc| | F | lH | |N(CHa] | u | (2-<,3aX,12b/i) | 1 1 | voľná báza | | 1 |
|4 | |B2a | [P | |H | | N( ; | u | A-(2/, 3aA,12bZ) | | Voľná báza | | |
|B2a | |F | |H | |N(CHa; | B-(2< 3a/S,12b<) | I voľná báža 1 | j | ||
I6 | |B2al | lp | 1 | |n(ch3; | ia 1 | A-(2Z, 3a/,12b|t) | 1 1 1 voľná báza j | |
ŕ- | |B2al | 1 F | 1 |N(cHa] | 11 | B-( 24, 3a/, 12b/S) | 1 1 1 voľná báza 1 | I | |
ŕ- | B2b | |F | 1” | |n(ch3; | '1 | A-(2<3aÄ12b/) | 1 1 | HCl (1:1) j | |
ľ | |B2b | [F | |H | 1 | A-(2Z, 3a/3,12b4) | I L-vínan (1:1)1 | ! | |
Π | |F | 1“ | |n(ch3: | ,=l | B-(2< 3a(/3,12 b/) | i----------------------------------ľ I HCl (1:1) 1 | ||
ŕ- | !F | 1 a | | 3a4,12bX) | í í I L-vínan (1:1)1 | i | |||
ľ2 | |F | ľ | |n(ch3] | 'I | A-(2/,3a«<,12b/S) | 1-----------------------------ľ I L-vlnan (1:) 1 | 1 | |
|13 | | B2b I | ;f | |H | 1 |n;ch 3] | bd | B-(2< 3a/,12b/1) | 1----------------------------------T | L-vínan (1:1)| | I |
p | Ή | T | lF | [nech.,: | ia| | (2<3a/í,12bZ) | | HCl (1:1) | | 256°C 1 |
f15 | iBlal | F | lr | 1 |N(CHJ | A-(2<3a/L 12bX) | 1-----------------------------------r I voľná báza | | ||
I16 | | B2a| | F | r | |n(chb ) | 1 a 1 | B-(2Z, 3a/|,12bK) | |-----------------------------------------------------------]. I voľná báza 1 | |
[A | Blal | H | |N(CHJ | i a | | (2/,38^, 12b -Q | 1-----------------------------------ľ | HCl (1:1) | | 225,3°C I | |
lia | M | |F | 1 | |NHCHa | 1 | (2Z,3aA12bX) | | HCl (1:1) [ | 211,4*0 | |
19 | B3 | F | H | — 4-morfo- linyl | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, (2 X, 3a/J,12bX) + (2*, 3aK,12b/4) | HC1 | (1:1) | 281,1°C |
20 | B3 | F | H | 4-metyl- 1-pipera zinyl | (2X,3a X, 12by3) | HC1 | (1:2) | |
21 | B3 | F | H | 4-(2-hyd | (2<3aX,12b/S) | HC1 | (1:1) | 260,3°C |
roxy-etyl)-l-piperazinyl | ||||||||
22 | 3 |F | 4-(3- | (2 X) 3a/3,12bX) + | HC1 | (1:1) | 267,4°C | ||
chlór- | (2< 2a< 12b,4) | |||||||
fenyl)-l- | plperazinyl | |||||||
23 | 3 1? |B | 4-fenyl~ | (2X,3a/í,12b<) + | HBr | (1:1) | 225,8°C | ||
1-pipe- |(2<3aX,12b/3) | ||||||||
|ridinyl I l |
Tabuľka 2 zahŕňa zoznam zlúčenín, ktoré analogicky jednému z opísaných reakčných postupov.
I----1----(—+—I----------------------------1------------------------------------1 |24.|O |F |H |N(CH,)a |(2^,3a|>,12bV) + (2<3aZ,12b/S)
I----1----1—|—|--1------------------------------------| |25.|CHJ|F |H I 4-( 2-hyäroxyetyl)-1- | (2X, 3a,4,12bX) +(2< 3aZ,12b/l) | I I I I |plperazinyl | | |----1----1—4—4----------------------------1------------------------------------1 |W.|CHJF |H 14-netyl-l-plperazlnyl | (2< 3aA12b^) + (2^, 3aZ,12bffl |
I—I---1—I—I--------------------1--------------------------1 |27.|CHa|F |H I j> | (2J., 3a/>,12b<) + (2^, 3aX,12b,4) |
I I I I l-xQ-c-Q-r I I
I----1----i-i-h----------------------------1------------------------------------1 |2B. |CHJH |F | 4-fenyl-l-piperidinyl | ( 2X,3a í,12bZ) + (2^,3aZ, 12b/i) |
I—I 1—I—I-----------------------1------'-----------------------1 |29. |CH |M |F | —O |(2X,3a(1,12bX) + (2X,3a2;,12b/)) |
I I I I i-»O-'-O-r I I
I----1----h—I—I----------------------------1------------------------------------[ |30.|CHa|H |F | 4-morfolí.nyl | (2/, 3a/J,X2bX) + (2<3aX,12b/S) | zopakovali sa uvedené pokusy, pričom sa potkanom podávalo vnútrožilove mCPP v čase T 15 minút pred testom a vnútrožilove testovaná zlúčenina v rôznych dávkach v čase T 5 minút pred testom.
Zlúčeniny číslo 2, 8, 9, 10, 11 a 12 boli aktívne pri dávke 2,5 mg/kg alebo nižšej, a tak bolo dokázané, že majú rýchly začiatok pôsobenia.
Príklad C.2 „Apomorfmový, tryptamínový, norepinefrínový (ATN) test pri potkanoch“
Antipsychotická aktivita testovaných zlúčenín je zrejmá z experimentálnych dát získaných pri kombinovanom apomorfinovom (APO), tryptaminovom (TRY) a norepinefrínovom (NOR) teste pri potkanoch. Tento kombinovaný apomorfínový, tryptamínový a norepinefrínový test je opísaný v Árch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) a poskytuje empirické hodnotenie relatívnej špecifickosti, s akou môžu liečivá pôsobiť za príslušné neurotransmisné systémy centrálne (CNS) a tiež periférne. Pomocou testu sa najmä demonštruje antagonistická aktivita testovaných zlúčenín vzorca (I) na dopamín (pomocou prevencie symptómov vyvolaných dopamínovým agonistom apomorfmom, ako je napríklad dráždenie a stereotyp), na serotonín (pomocou prevencie centrálnych symptómov vyvolaných serotonínovým agonistom tryptamínom, ako sú napríklad bilaterálne klonické kŕče, strach a pohyb späť a periférnych symptómov, ako je napríklad cyanóza) a na norepinefrín (pomocou prevencie alebo oneskorenia úmrtia pri podávaní alfa-agonisty norepinefrínu). Výhodné farmakologické vlastnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu v porovnaní so zlúčeninami opísanými vo WO/38991 pozostávajú v ich schopnosti antagonizovať centrálne symptómy vyvolané apomorfinom a tryptamínom.
Tabuľka 3 porovnáva hodnoty ED50 v mg/kg (účinná dávka, pri ktorej sa antagonizujú vyvolané symptómy pri 50 % testovaných potkanoch) pre zlúčeniny podľa vynálezu 9, 11, 12 a 13 s hodnotami pri nasledujúcich zlúčeninách opísaných vo WO 97/38991.
(31. [O |F (F |N(CH3)a ((2X,3a4,12bX) + (2X,3a/, 12b$ | |32. |CHa]F [F | 4-( 2-hydroxyetyl) -1- | (2X, 3a4,12b/) + (2X,3a/,12b/J) | | | | | I plperazinyl | |
33. íCHa |F ÍF 14-netyl-l-piperazinyl I (2X, 3a/J,12b<) + (2X,3a<12b£)
C. Farmakologické príklady
Príklad C. 1
Potkany sa v čase T 1 hodinu pred testom liečia testovanou zlúčeninou pri rôznej dávke a 1 mg/kg mCPP (metachlórfenylpiperazín), ktorý sa podáva vnútrožilove, 15 minút pred testom. Po uplynutí času pred testom T sa liečené potkany podrobia „Open Field Test on Rats“ podľa postupu opísaného v Drug Dev. Res. 18, 119-144 (1989), ale s použitím zdroja infračerveného svetla namiesto zdroja svetla Kleverlux® (12V/20W). Dávka, pri ktorej viacej ako 40 % testovaných potkanov má potlačenie efektu vyvolaného mCPP, t. j. pri mCPP-antagonizmu, sa definuje ako aktívna dávka. Zlúčeniny 2 a 8 až 16 boli aktívne pri dávke 2,5 mg/kg alebo nižšej. Ďalšie zlúčeniny sa buď netestovali, alebo boli aktívne pri vyššej dávke. Celkový antagonizmus efektu vyvolaného mCPP, to značí 100 % testovaných potkanov malo celkové potlačenie efektu vyvolaného mCPP, sa pri zlúčenine 2 a 10 pri dávke 2,5 mg/kg alebo nižšej.
Aby bolo možné testovať rýchly začiatok pôsobenia testovanej zlúčeniny na zrušenie efektu vyvolaného mCPP,
|-------------------------------------|------------------------------------------------------------------ |Zlúčenina| Stereochémia L—I | 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 j Forma solí | | ||
1 a 1 | A-(2X,3a/ä,12b^) | 1 | L-vínan (1:1) HaO | --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------, (1:1) 1 |
1 b 1 | |-------------------------------------------------------------------------------------------------- [ S~jablčná kyselina 1 | ---------------------------------------------------------------------1 (1:1) 1 | |
1 c 1 | A-(2K,3a<12b/J) | |-------------------------------------------------------------------------------------------------- | L- vínan (1:1) | ---------------------------------------------------------------------1 1 |
1 d 1 1 L | B-(2^,3a/,12b^) | |-------------------------------------------------------------------------------------------------- | S-jablčná kyselina 1 | ---------------------------------------------------------------------1 (1:1) 1 i |
Testovanie s cieľom určiť či testovaná zlúčenina antagonizuje alebo neantagonizuje centrálne vyvolané symptómy sa uskutočnilo na apomorfmový antagonizmus 30 minút a na tryptamínový antagonizmus 90 minút po podkožnom podaní testovanej zlúčeniny.
Tabuľka 3 ľ
I-------------------------------------------------------------------,-------------------------------------------------------------------------------------------| 21.č.I EOao (mg/kg) |----------------------L
I
I
I
---------------------------------------I----------------------------------------------------------------------------------------------------------------1
Zl.e.| EDb= (mg/kg) |
--------------------------1--------------------------------------------------------------------------1 I
I
WO 97/3B991
Predkladaný vynález | +
Aponorfínová interakcia
Antagonizmus dráždenia a stereotypu
i------------------------------------------------------------------1 1 9 1 | 1 | 2,0 | ----1---------------------r 1 a 1 | -----------------------------------------------------------------------1 >10 | |
1 11 | 1 2,0 | 1 b 1 | >10 | |
1 12 | 1 10 | 1 C I | >io | |
1 13 : l 1 | | o(2 1 | 1 d 1 | 2,7 | |
Tryptamínová Interakcia
Antagonizmus bilaterálneho klonického kŕča
1------------------------------------------------------------------1 1 9 | 1--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------i 1 0-7 I | 1------------------------------------------------------------------------------]------------------- 1 a 1 | -------------------------------------------------------------1 >io | |
1 11 | 1 0,4 \ | 1 b 1 | 1,3 1 |
1 12 | 1 5 1 | 1 c 1 | 1,25 | |
1 n | I 0,07 I | d 1 | 0,15 [ |
1 | Antagonizmus | pohybu späť | 1 |
|-------------------------------------------- 1 9 | 1 1.4 1 | 1 a 1 | 10 1 |
1 11 | 0,5 | 1 b I | 1,3 | |
1 12 | 5 | 1 c 1 | 10 1 |
1 13 | | 0.06 I | 1 0 1 | o,2 I |
D. Príklady prostriedkov „Aktívna zložka“ (A.I.) použitá v týchto príkladoch je zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ, stereochemicky izoméma forma alebo jej N-oxid.
Príklad D. 1: Roztok na orálne podávanie
Metyl-4-hydroxybenzoát (9 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (1 g) sa rozpustí vo vriacej čistej vode (41). V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 2,3-dihydroxybutándiová kyselina (10 g) a potom zlúčenina A.I (20 g). Tento roztok sa zmieša so zvyšujúcou časťou pôvodného roztoku a pridá sa 1,2,3-propántriol (12 1) a 70 % roztok sorbitolu (3 1). Vo vode (500 ml) sa rozpustí sodná soľ sacharínu (40 g) a pridá sa malinová (2 ml) a egrešová esencia (2 ml). Tento roztok sa zmieša s pôvodným roztokom, pridá sa voda do celkového objemu 20 1 za získania roztoku na orálne podávanie obsahujúceho 5 mg aktívnej zložky na čajovú lyžičku (5 ml). Získaný roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad D.2 : Tablety potiahnuté filmom
Zmes A.I (100 g), laktózy (570 g) a škrobu (200 g) sa dobre premieša a potom sa zvlhčí roztokom dodecylsulfátu sodného (5 g) a polyvinylpyrrolidónu (10 g) vo vode (200 ml). Vlhký prášok sa preoseje, suší sa a znova preoseje. Potom sa pridá mikrokryštalická celulóza (100 g) a hydrogenovaný rastlinný olej (15 g). Celá zmes sa dobre premieša a stlačí sa do tabliet za získania 10 000 tabliet, kedy každá obsahuje 10 mg aktívnej zložky.
Potiahnutie
K roztoku metylcelulózy (10 g), denaturovaného etanolu (75 ml) sa pridá roztok etylcelulózy (5 g) v dichlórmetáne (150 ml). Potom sa pridá dichlórmetán (75 ml) a 1,2,3-propántriol (150 ml). Roztaví sa polyetylénglykol (10 g) a rozpustí sa v dichlórmetáne (75 ml). Tento roztok sa pridá k prvému roztoku a potom sa pridá oktadekanoát horečnatý (2,5 g), polyvinylpyrrolidón (5 g) a koncentrovaná suspenzia farbiva (30 ml) a celá zmes sa homogenizuje.
Jadrá tabliet sa potiahnu takto získanou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad D,3 : Injekčný roztok
Metyl-4-hydroxybenzoát (1,8 g) a propyl-4-hydroxybenzoát (0,2 g) vo vriacej vode (500 ml) pre injekčné prostriedky. Po ochladení asi na 50 °C sa za miešania pridá kyselina mliečna (4 g), propylénglykol (0,05 g) a zlúčenina A.I. (4 g). Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a doplní sa vodou na injekčné použitie na celkový objem 1000 ml za získania roztoku obsahujúceho 4 mg/ml zlúčeniny A.I. Roztok sa sterilizuje filtráciou a plní sa do sterilných nádob.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu substituovaný halogénom všeobecného vzorca (I) jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ a ich stereochemicky izomérne formy, kde:n je nula, 1,2, 3, 5 alebo 6;X je skupina CH2 alebo atóm kyslíka;R1 a R2 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmetylkarbonylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou; alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť morfolinylový kruh alebo skupinu vzorca:
po- ,0 r1* I PQ- R13 «-o- (CHJ» Ria (a). Ria 0 (b) , (C) , O -Z Y/ Y— R \\ O (d). Rii-N7 -- \_/ (e). kde:R9, R10, R11 a R12 sú každý nezávisle od seba atóm vodíka, atóm halogénu, halogénmetylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.m je nula, 1, 2 alebo 3;R13, R14, R15 a R16 sú každý nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina alebo arylkarbonylová skupina; aleboR15 a R16 spoločne tvoria dvojväznú alkandiylovú skupinu obsahujúcu 4 až 5 atómov uhlíka;R17 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, halogénmctylkarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, di(aryl)metylová skupina alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka substituovaná hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou, alkylkarbonyloxyskupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo arylovou skupinou,R3 a R4 sú obidve atóm halogénu; aleboR3 je atóm halogénu a R4 je atóm vodíka; alebo R3 je atóm vodíka a R4 je atóm halogénu; a arylová skupina je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi vybratými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a halogénmetylová skupina. - 2. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa nároku 1, kde X je skupina CH2.
- 3. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde atómy vodíka na atómoch uhlíka 3a a 12b sú na opačných stranách strednej roviny určenej tetracyklickým kruhovým systémom.
- 4. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R3 je atóm halogénu a R4 je atóm vodíka.
- 5. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde n je 1.
- 6. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde obidve skupiny R1 a R* sú nezávisle od seba vybraté zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo môžu spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť morfolínový kruh alebo skupinu vzorca (c) alebo (e).
- 7. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa nároku l, ktorým je ll-fluór-3,3a,8,12b-tetrahydro-N,N-dimetyl-2H-dibenzo-[3,4:6,7]cyklohepta[l,2-b]furán-2-metánamín, jeho stereochemicky izoméma forma alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ, alebo jeho forma N-oxidu.
- 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , žc obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a, ako aktívnu zložku, terapeuticky účinné množstvo tetracyklického derivátu tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7.
- 9. Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na použitie ako liečivo.
- 10. Použitie tetracyklických derivátov tetrahydrofuránu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, na prípravu liečiva na liečenie úzkosti, psychózy, schizofrénie, depresie, porúch spánku a návykových vlastností pri zneužití liečiv.
- 11. Spôsob prípravy tetracyklického derivátu tetrahydrofuránu podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa medziprodukt vzorca (II) N-alkyluje medziproduktom vzorca (III) kde v medziproduktoch vzorca (II) a (III) sú R1 až R4, n a X definované podľa nároku 1 a W je vhodná odstupujúca skupina, v rozpúšťadle, ktoré je k reakcii inertné, pripadne, v prítomnosti vhodnej bázy; a pokiaľ je to žiaduce, sa zlúčenina vzorca (I) premení na terapeuticky aktívnu netoxickú kyslú adičnú soľ pomocou reakcie s kyselinou alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú bázickú adičnú soľ pomocou reakcie s bázou alebo sa naopak forma kyslej adičnej soli premení na voľnú bázu pomocou reakcie s alkáliou alebo sa bázická adičná soľ premení na voľnú kyselinu pomocou reakcie s kyselinou, a, pokiaľ jc to žiaduce, pripravia sa stereochemicky izoméme formy alebo formy N-oxidu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97203154 | 1997-10-10 | ||
PCT/EP1998/006352 WO1999019317A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK4712000A3 SK4712000A3 (en) | 2000-10-09 |
SK284028B6 true SK284028B6 (sk) | 2004-08-03 |
Family
ID=8228817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK471-2000A SK284028B6 (sk) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu substituovaný halogénom, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6511976B1 (sk) |
EP (1) | EP1021432B1 (sk) |
JP (1) | JP3248902B2 (sk) |
KR (1) | KR100366014B1 (sk) |
CN (1) | CN100340554C (sk) |
AP (1) | AP1239A (sk) |
AR (1) | AR017325A1 (sk) |
AT (1) | ATE235479T1 (sk) |
AU (1) | AU737334B2 (sk) |
BG (1) | BG64387B1 (sk) |
BR (1) | BR9812871A (sk) |
CA (1) | CA2305612C (sk) |
CZ (1) | CZ296928B6 (sk) |
DE (1) | DE69812668T2 (sk) |
DK (1) | DK1021432T3 (sk) |
EA (1) | EA003698B1 (sk) |
EE (1) | EE04526B1 (sk) |
ES (1) | ES2195403T3 (sk) |
HK (1) | HK1029106A1 (sk) |
HR (1) | HRP20000189A2 (sk) |
HU (1) | HU225161B1 (sk) |
ID (1) | ID23903A (sk) |
IL (1) | IL135538A (sk) |
MY (1) | MY117783A (sk) |
NO (1) | NO317159B1 (sk) |
NZ (1) | NZ503294A (sk) |
OA (1) | OA11898A (sk) |
PL (1) | PL339833A1 (sk) |
PT (1) | PT1021432E (sk) |
SI (1) | SI1021432T1 (sk) |
SK (1) | SK284028B6 (sk) |
TR (1) | TR200000918T2 (sk) |
TW (1) | TW567186B (sk) |
UA (1) | UA52778C2 (sk) |
WO (1) | WO1999019317A1 (sk) |
ZA (1) | ZA989204B (sk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA79248C2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
HUP0402325A2 (hu) * | 2001-12-07 | 2005-02-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Eljárás cisz-fuzionált 3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo [3,4:6,7] ciklohepta [1,2-b]furán-származékok előállítására |
DE60203937T2 (de) * | 2001-12-07 | 2006-05-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Herstellung von trans-kondensierte 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivaten |
HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
HRP20020441A2 (en) * | 2002-05-21 | 2003-12-31 | Pliva D D | 1-oxa-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof |
HRP20030160A2 (en) * | 2003-03-06 | 2005-04-30 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | 1-thiadibenzoazulene derivatives and biological action thereof |
HRP20030885A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030954A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva D.D. | USE OF 1-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030955A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-OXADIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030958A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,3-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030959A2 (sk) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | |
HRP20030957A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1-THIA-3-AZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030953A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
HRP20040104A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Use of benzonaphthoazulenes for the manufacture of pharmaceutical formulations for the treatment and prevention of central nervous system diseases and disorders |
US20070197525A1 (en) * | 2004-06-14 | 2007-08-23 | Cid-Nunez Jose M | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
WO2006000555A2 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel unsaturated tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
EP1824820A2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran,pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
AU2011202995B2 (en) * | 2004-12-07 | 2012-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran, pyrrolidine and tetrahydrothiophene derivatives |
CN101107254B (zh) * | 2005-01-27 | 2010-12-08 | 詹森药业有限公司 | 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物 |
US20080214572A1 (en) * | 2005-05-19 | 2008-09-04 | Francisco Javier Fernandez-Gadea | Selected Tetracyclic Tetrahydrofuran Derivatives Containing a Cyclic Amine Side Chain |
EA200702626A1 (ru) * | 2005-05-26 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Новые замещённые тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена и их применение в качестве лекарственного средства |
CN101228154B (zh) * | 2005-06-17 | 2014-01-29 | 詹森药业有限公司 | 包含环状胺侧链的四环四氢呋喃衍生物 |
US9125866B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-09-08 | King Saud University | Antidepressant compounds |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
DE69520071T2 (de) * | 1994-11-02 | 2001-09-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität |
ES2196328T3 (es) | 1996-04-12 | 2003-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos sustituidos. |
KR20000035942A (ko) | 1996-08-28 | 2000-06-26 | 피터 지. 스트링거 | 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란 |
-
1998
- 1998-06-10 UA UA2000041945A patent/UA52778C2/uk unknown
- 1998-10-06 AU AU96296/98A patent/AU737334B2/en not_active Ceased
- 1998-10-06 ES ES98950107T patent/ES2195403T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 PT PT98950107T patent/PT1021432E/pt unknown
- 1998-10-06 HU HU0003748A patent/HU225161B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 EE EEP200000161A patent/EE04526B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 CA CA002305612A patent/CA2305612C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 BR BR9812871-0A patent/BR9812871A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-06 MY MYPI98004563A patent/MY117783A/en unknown
- 1998-10-06 CN CNB98809956XA patent/CN100340554C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 NZ NZ503294A patent/NZ503294A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 JP JP2000515890A patent/JP3248902B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 PL PL98339833A patent/PL339833A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 AP APAP/P/2000/001784A patent/AP1239A/en active
- 1998-10-06 SK SK471-2000A patent/SK284028B6/sk unknown
- 1998-10-06 CZ CZ20001136A patent/CZ296928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 DE DE69812668T patent/DE69812668T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 TR TR2000/00918T patent/TR200000918T2/xx unknown
- 1998-10-06 AT AT98950107T patent/ATE235479T1/de active
- 1998-10-06 KR KR1020007001926A patent/KR100366014B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 IL IL13553898A patent/IL135538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 WO PCT/EP1998/006352 patent/WO1999019317A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-06 OA OA00000105A patent/OA11898A/en unknown
- 1998-10-06 EA EA200000400A patent/EA003698B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 DK DK98950107T patent/DK1021432T3/da active
- 1998-10-06 EP EP98950107A patent/EP1021432B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 US US09/529,252 patent/US6511976B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 SI SI9830430T patent/SI1021432T1/xx unknown
- 1998-10-06 ID IDW20000646A patent/ID23903A/id unknown
- 1998-10-08 ZA ZA9809204A patent/ZA989204B/xx unknown
- 1998-10-09 TW TW087116681A patent/TW567186B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-09 AR ARP980105055A patent/AR017325A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-30 BG BG104287A patent/BG64387B1/bg unknown
- 2000-04-05 HR HR20000189A patent/HRP20000189A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 NO NO20001792A patent/NO317159B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 HK HK00107164A patent/HK1029106A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-12 US US10/292,270 patent/US6699858B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK284028B6 (sk) | Tetracyklický derivát tetrahydrofuránu substituovaný halogénom, spôsob jeho prípravy a použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze | |
KR100389298B1 (ko) | 치환된테트라사이클릭테트라하이드로퓨란유도체 | |
EP1339406B1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders | |
AU2002237654A1 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
AU2002349327B2 (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
JP4823221B2 (ja) | 新規な不飽和四環式テトラヒドロフラン誘導体 | |
AU704285B2 (en) | Substituted tetracyclic azepine derivatives which have affinity for 5-HT2 receptors | |
KR100598724B1 (ko) | 이속사졸리딘유도체 | |
EA012628B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,3a,8,12b-ТЕТРАГИДРО-2Н-ДИБЕНЗО[3,4:6,7]ЦИКЛОГЕПТА[1,2-b]ФУРАНА | |
JP3887785B2 (ja) | 5−ht2レセプター親和性を有する置換四環状オキサゼピン及びチアゼピン誘導体 | |
MXPA00003468A (en) | Halogen substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |