CN100340554C - 经卤素取代的四环四氢呋喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于具式(Ⅰ)的化合物，其N-氧化物、其药学可接受的加成盐类及其各种立体异构物，其中的n为0、1、2、3、4、5或6；X为CH2或O；R1与R2分别独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代甲基羰基或经羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基或芳基；或R1与R2一起与连接它们的氮原子共同形成吗啉环或选择地经取代的杂环；R3与R4均为氢；或R3为卤素且R4为氢；或R3为氢且R4为卤素；芳基为苯基或经1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基与卤代甲基。式(Ⅰ)的化合物可作为治疗试剂。

Description

经卤素取代的四环四氢呋喃衍生物
本发明是关于具有抗精神病、心血管病与胃动力病活性的经卤素取代的四环四氢呋喃衍生物，及其制法；也关于含其的组合物及以其做为医药品的用途。
发表于1997年10月23日的WO 97/38991，揭示四环四氢呋喃衍生物类，WO 96/14320与WO 96/14321也揭示含异_唑烷的四环衍生物类，均具有抗精神病、心血管病与胃动力病活性。
Monkovic等人曾撰文(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，p.403-407)揭示(±)3，3a，8，12b-四氢-N-甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]-环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺草酸的合成法，此种化合物是极为有用的抗抑郁剂而被合成；然而已发现这种特别的四氢糠基胺衍生物以300毫克/千克的剂量做为抗抑郁剂是无效的。
本发明的化合物与文献已知的化合物在结构上不同之处为其在二苯并氮杂环上的特殊取代样式及存在四氢呋喃环取代异_唑烷环，另外则为其优异的有用药学及物理化学特性。
本发明是关于式(I)的化合物
Figure C9880995600051
其N-氧化物、其药学可接受的加成盐类及其各种立体异构物，其中：n为0，1，2，3，4，5或6；
X为CH2或O；
R1与R2分别独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代甲基羰基或经羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基或芳基；或R1与R2一起与连接它们的氮原子共同形成吗啉环或具如下化学式的基：
Figure C9880995600061
其中：
R9、R10、R11与R12分别独立地为氢、卤素、卤代甲基或C1-6烷基；
m为0，1，2或3；
R13、R14、R15与R16分别独立地为氢、C1-6烷基、芳基或芳基羰基；或
R15与R16一起可形成双价的C4-5烷二基；
R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代甲基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基、二(芳基)甲基或经羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基或芳基；
R3与R4均为卤素；或
R3为卤素且R4为氢；或
R3为氢且R4为卤素；及
芳基为苯基或经1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基与卤代甲基。
于前述定义中，C1-6烷基代表具有1-6个碳原子的直链与支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；C4-5烷二基代表具有4至5个碳原子的双价直链与支链的饱和烃基，例如1，4-丁二基、1，5-戊二基；卤素通常指氟、氯、溴与碘。卤代甲基包括带有一、二与三个卤素的甲基，例如氟甲基，二氟甲基及尤指三氟甲基。
上述药学可接受的酸加成盐类是指包括式(I)化合物可形成的具疗效活性的无毒的碱与酸加成盐。由式(I)化合物的游离碱态物衍生的式(I)化合物的酸加成盐，可使用适当的酸，例如无机酸类，如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸类，或有机酸类，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、孔酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、环己烷胺磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等酸类，作用于游离碱态的式(I)化合物而得。
 特别的酸加成盐类包括盐酸与[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸(又称之为例如酒石酸、d-酒石酸与L-酒石酸)。
含酸性质子的式(I)化合物可能被转换成其具疗效的无毒碱类，指金属或胺的加成盐，是以适当的有机及无机碱处理而得。适当的碱盐型态包括，例如铵盐、碱金属与碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙等的盐类，与有机碱类，例如苯扎辛(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海达巴胺(hydrabamine)形成盐类，以及与氨基酸类，例如精胺酸、赖胺酸等形成的盐类。
反之，上述的盐类可经适当的碱或酸处理，转变成其游离态物。
上述指称的酸加成盐也包括式(I)化合物可形成的溶剂化物及其盐类，这类溶剂化物有如水合物、醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物意指包括式(I)化合物中一个或多个的氮原子被氧化成N-氧化物者，特别是带有R1与R2取代基的氮所形成的N-氧化物。
“立体异构物”是指所有式(I)化合物可能形成并存在的异构物，故也包括对映体物、对映体混合物及非对映立体异构物混合物。若未予特别指明，化学式所代表的是混合物，且特别是所有可能的立体异构物消旋混合物，包括基本分子结构的所有非对映体及对映体物，所述定义也适用于供制备式(I)产品的中间物。式(I)化合物的立体异构物型及其混合物均以式(I)概括。
所指称为纯态的化合物及中间物的立体异构体是指其实质上不带有具所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体物或非对映体的化合物。明确地说，“立体异构性纯态化合物或中间物”是指化合物或中间体其中某一种的立体异构物含量超过至少80％(即，其中一种异构物含量至少占90％且其他可能存在的异构物量最多为10％者)至某异构物含量达100％(100％为某种化合物而无他种异构物存在)者，更明确地说，就是指其具有立体异构物超过90％至100％，更特别的是具有超过94％至100％的异构物，最好者具有超过97％至100％，所谓的“对映体纯态”及“非对映体纯态”或这类名词均具类似的定义，是指某种对映体物或非对映体在混合物中超量。
在式(I)化合物上的四环-系统的编码，依化学文摘命名原则，示于式(I′)。
Figure C9880995600081
式(I)的化合物至少具有三个不对称中心，即碳2、碳3a与碳12b，碳3a与12b为同一增环系上的原子，此时，当多过二个不对称碳原子存在于环系上时，则以位在参照的碳(通常为具最低环数的不对称碳原子)上最占优势的取代基(依据Cahn-Ingold-Prelog的顺序规则)的位置，相对于环系所决定的平均平面，常称之“α”位置，位在另一不对称碳原子上的具最大优势的取代基则依前者的位置而对应称之为“α”或“β”，“α，，代表其与前者位在环平面的同一边，“β”则代表其是位在不同边。
某些式(I)化合物及用于制备其的中间物，其真正的立体化学构型并未予以实际测定，则以“A”、“B”分别代表先、后被分离得者，与其实际的立体化学结构无关，然而，如果“A”或“B”具有对映关系时，仍可含糊地，例如以其旋光性区分的。从事本领域技术者很容易地可借已知的方法鉴定其绝对的结构，例如使用X-射线衍射法。
例如，具有被描述为A-(2α，3aβ，12bα)的化合物4，代表其纯态对映物具有或为(a)[2R-(2α，3aβ，12bα)]的结构，碳原子2为具R构型的参照碳原子，-CH2N(CH3)2取代基是位于平均平面的α一边，碳原子3a具有S构型，因为氢取代基是相对-CH2N(CH3)2而言位于平均平面的另一边，碳原子12b具有R构型，因为氢取代基与-CH2N(CH3)2位于平均平面的同一边，或为(b)[2S-(2α，3aβ，12bα)]的结构，碳原子2具有S构型，碳原子3a为R构型而碳原子12b为S构型。
后面所称的式(I)化合物是指包括其所有药学可接受的加成盐类、其各种立体异构物、且也包括其N-氧化物。
较特别的一类式(I)化合物为，其中连在碳原子3a与12b的两个氢原子是位于由四环系决定的平均平面的相反侧者。
较佳的式(I)化合物为其中的R1与R2分别独立地为氢或C1-6烷基、或其中的R1与R2一同与它们相接的氮原子共同形成吗啉环或式(c)或(e)的基团者；特佳的式(I)化合物为其中的R1与R2分别独立地为氢或甲基者；最佳的式(I)化合物为其中的R1与R2均为甲基者。
其他类的有用的式(I)化合物为其X为CH2者。
另类有用的式(I)化合物为，其n为1，2或3者，更佳为其n为1者。
更佳的式(I)化合物，其R3为氢且R4为卤素，尤其是氟。
另外更佳的式(I)化合物，其R4为氢且R3为卤素，尤其是氟。
其他类更佳的式(I)化合物，其R3与R4均为卤素，尤其是两者均为氟者。
适宜的式(I)化合物，其中位于碳原子3a与12b的两个氢原子是位于由环系所定平面的相对的侧面，n为1且R1与R2为甲基者。
最佳的化合物为
11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，4：6，7]环庚[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺；其立体异构物与其药学可接受的加成盐类，及其N-氧化物，更明确地说，是那些其位于碳原子3a与12b的两个氢原子是位于由环系所定平面的相反的两侧，例如(±)-(2α，3aβ，12bα)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，4：6，7]环庚[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺与(±)-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，4：6，7]环庚[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺。
式(I)化合物的制法通常可为，利用其W为一种适当的离去基(例如卤素)的式(III)中间物将式(II)的中间物进行N-烷基化而得，中间物(II)与(III)中，R1至R4、n及X的定义分别同于式(I)中的定义，此N-烷基化反应可方便地于惰性溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜)中及选择使用的适当碱存在下进行，搅拌及调高温度(例如于回流温度下)可提高反应速率，或者，此N-烷基化反应也可使用由Monkovic等人揭示的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，P.403-407)进行，其中采用加压的反应容器。
Figure C9880995600101
式(I)的化合物也可借已知的转换反应彼此转换。
此外，式(I)的化合物可被转换成其相关的N-氧化物类型，可借将三价氮转换成其N-氧化物的已知方法，此种N-氧化反应通常是将起始的式(I)化合物与适当的有机或无机过氧化物反应，适当的无机过氧化物类包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物类，如过氧化钠、过氧化钾等，适当的有机过氧化物类可包括过氧酸类，例如苯甲过氧酸或经卤素取代的苯甲过氧酸，例如3-氯苯甲过氧酸、过氧烷酸类，例如过氧醋酸、烷基过氧化氢类，例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂例如水、低级烷醇类(例如乙醇等)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤化烃类(例如二氯甲烷)及这类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯态的立体异构物可依已知方法制备，非对映立体异构物可藉物理方式分离，例如借选择性结晶法及层析技术，例如逆流分配、液态层析等等。
上述制法制得的式(I)化合物通常为对映体的消旋混合物，其可另借文献已知的方法将之拆分，具足够碱性或酸性的式(I)化合物的消旋化合物可分别使用一种适当的不对称酸或碱作用式(I)的不对称碱或酸而予以转换成与其相关的非对映异构性盐类，接著将此非对映异构型的盐分开，例如使用选择性或分级结晶法，再借碱或酸释出其对映体物。另种分离式(I)化合物的对映异构物的方法包括使用不对称固定相进行液相层析。如果其间的反应均具立体专一性的话，纯态的立体异构物型也可由其相关的立体化学异构纯的起始物质衍生而得，较适宜的方式为，如果需要特定的立体异构物时，此化合物将以立体专一性的制备方式合成，这类方法以使用对映异构纯的起始材料为佳。
上述提过的中间物可自市面购得或可利用文献已知的方法制得，例如，式(III)的中间物就可依Monkovic等人揭示的方法(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，P.403-407)制得。
或者，式(III)的中间化合物，其n为1而以式(III-a)表示，也可将式(IV)的环氧化物衍生物与具式(V)，其Y为适当的卤素的格林纳试剂反应，制得式(VI)的中间物，接著依文献已知方法(例如Monkovic等人所揭示者)将之环化而得
Figure C9880995600111
式(IV)的环氧化物可使用文献已知的方法制备，例如使用适当的过氧化物(例如间-氯过苯甲酸)将式(VII)的中间物予以过氧化。
Figure C9880995600112
本发明的化合物显示对5-HT2受体具有亲和性，特别是对5-HT2A与5-HT2c受体(命名是参照D.Hoyer的“Serotonin(5-HT)inneurologic and psychiatric disorders”edited by M.D.Ferrariand published in 1994 by the Boerhaave Commissin of theUniversity of Leiden)，本发明的化合物对5-羟色胺的拮抗特性可借揭示于Drug  Dev.Res.，13，237-244(1988)的“于老鼠进行的5-羟基色胺酸试验”的报告证实。此外，本发明的化合物在“McppTestonRats”(叙述于后)与“Combined  Apomorphine，Tryptamine，Norepinephrine(ATN)Test on Rats”[发表于Arch.Int.Pharmacodyn，227，238-253(1977)]等的试验中呈现有趣的药理活性。
本发明的化合物具有极佳的物理化学性质，例如，它们为化学性质稳定的化合物，特别是对照揭示于WO 96/14320与WO 96/14321中的化合物，本发明的化合物也有快速起效的作用。
从药学及物理化学的特性来看，式(I)的化合物为有用于供治疗或预防中枢神经系统疾病的治疗剂，例如可用于治疗焦躁、抑郁及中等的情绪低落、两极化性格、睡眠或性功能障碍、精神病、边缘性精神病、分裂人格、偏头痛、个性偏差或强近性妄想疾病、社交恐惧症或恐慌症、身体机能不适症、孩童的智能不足、具攻击性、老年人的失忆症及疽呆性疾病、上瘾性、肥胖、饥饿症等等类似疾病，特别是本发明的化合物可用于做为抗焦虑性药、抗精神痛药、抗情绪低落药、抗偏头痛等的用途，以及做为具有克制滥用药物成瘾性的有用试剂。
式(I)的化合物也可供治疗运动性疾病，使用本发明的化合物配合传统的治疗剂为有利的治疗法。
式(I)的化合物也可供治疗或预防因外伤、中风、神经退化等疾病引起的神经系统伤害；心血管方面的疾病，例如高血压、血栓、中风等；胃肠道方面的疾病，例如因胃肠道系统自动力不足所起的消化不良等。
从上述式(I)化合物的用途来看，可使用本发明的化合物，提供一种方法，用于治疗患这类疾病的温血动物，其是包括对患上述疾病者全身性使用具治疗效果量的式(I)化合物，特别是用于治疗焦虑、精神病、人格分裂、抑郁、偏头痛、睡眠疾病及滥用药物成瘾。
本发明也关于使用上述定义的式(I)化合物作为医药品的用途，特别是，本发明的化合物可被用于制备一种医药品用于治疗焦虑、精神病、人格分裂、抑郁、偏头痛、睡眠疾病及滥用药物成瘾。
从事本领域者知道如何借后面的陈述来决定每日的有效治疗剂量，有效的每日治疗剂量以每千克体重来说，可为约0.01毫克至约10毫克，较佳者为约0.05毫克至约1毫克。
从易于用药来考虑，本发明的化合物可配制成各种的药剂型式供用药，为配制本发明的医药组合物，使用具疗效量的特定化合物，选择地使用其加成盐型，做为活性成分，将其与药学可接受的载剂充分混合，视用药途径而做成制剂型式，这类医药组合物有必要做成单一的剂量型式供施用，宜为供口服、经直肠、经皮下、或非经胃肠的注射方式施药。例如，制备供口服用剂量型时，可使用任何常用于此的医药介质，例如可使用水、甘醇类、油质类、醇类等用于配制供口服的液态制剂，例如悬浊剂、浓浆液、酏剂与溶液；使用淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩散剂等固态载剂用于制备粉剂、丸剂、胶囊剂与片剂等，由于其方便取用性，片剂与胶囊剂代表最佳的供口服单位剂型，显然其中是使用固态医药载剂。供非经胃肠施用的组合物而言，所用的载剂通常包括灭菌水，至少占一大部分，当然也可能包括其他成分，例如助溶剂，例如于制备可注射的溶液时，所用的载剂可包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐与葡萄糖的混合溶液。含式(I)化合物的可注射溶液可予配成油溶液以加长作用时间，适当的油类为花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的长链脂肪酸甘油酯类及其混合物，可注射的悬浊液也可使用适当的液体载剂、悬浮剂等制备，适于供皮下注射使用的组合物，其载剂可选择地使用助穿透的试剂及/或适当的可润湿剂，选择地添加适当的、不会造成皮肤任何明显不适的微量天然添加剂，这种添加剂可帮助顺利施用于皮肤及/或有助于制备所要的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如经皮贴片、点用或做成油膏。式(I)化合物的酸或碱加成盐类由于较其相应的碱或酸形式具有较高的水溶解性更适于用来配制含水的组合物。
为了提升式(I)化合物在其医药组合物中的溶解性及/或稳定性，选用α-、β-或γ-环状糊精或其衍生物类，特别是经羟烷基取代的环状糊精，例如2-羟丙基-β-环状糊精，较为有利，此外，使用共-溶剂，例如醇类，也可提升式(I)化合物在其医药组合物中的溶解性及/或稳定性。
提升本发明化合物在其医药组合物中的溶解性的其他方便方法被揭示于WO 97/44014。
更特别的是，本发明的化合物可配制于一种医药组合物中，其中含有组成固体分散物的疗效量的粒子，包括
(a)具式(I)的化合物，与
(b)一种或多种药学可接受的水可溶解的聚合物。
“固态分散物”一词是指包括至少两种组份的固体状态(相对于液体或气体状态而言)系统，其中之一的组份或多或少均匀地分散于另一组份或多种组份间，当组份的此种分散态使系统具化学的与物理的均一型态或在热动力学上其为单一相时，这种固体分散物也可称之为“固体溶液”，固体溶液宜为物理系统，由于其中的组份通常易于被取用它的生物体利用。
“固态分散物”一词也代表比固体溶液不那么从头到尾都均质的体系，这类分散物在化学上或物理上非完全均质，或其包括多于一个的相。
粒子中所含的可溶解于水的聚合物是一种聚合物，当被配成2％的水溶液时，其在20℃下的溶液具有的表面粘度为1至100mPa.s者。
较佳的可溶解于水的聚合物为羟丙基甲基纤维素或称之为HPMC，其甲氧基的取代度为约0.8至约2.5且羟丙基摩尔取代度为约0.05至约3.0的HPMC通常为可溶解于水者，甲氧基的取代度是指纤维素分子中的每个脱水葡萄糖单位上有甲基醚基团的平均数目，羟丙基摩尔取代度是指已与纤维素分子中的各个脱水葡萄糖单元作用的氧亚丙基的平均摩尔数。
上述定义的粒子制备可先予制出组份的分散物，其后可选择地将其研磨，可采用各种技术来制备固态分散体，包括熔化-挤出、喷雾-干燥及溶液-蒸发，其中以熔化-挤出较佳。
尤其有利的是将上述医药组合物制成药剂单位型式便于用药及使剂量均匀，说明书及权利要求中所指称的剂量单位型式是指适于做为单位剂量的物理性分离单位，各单位含有预计可达治疗效果的活性成分量，与所需的药学载剂结合，这类药剂单位的例子为片剂(包括药心及包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、扁片、注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂等，及分隔的多重包。
下述实例是为了对本发明提供更详细说明之用，不表示本发明仅限于此。
实验部分
A.中间化合物的制备
实例A.1
a)于氮气层中，冰浴上冷却的状态下，将LiAlH4(0.0686摩尔)逐滴加入至悬浮于四氢呋喃(75毫升)的AlCl3(0.0718摩尔)中。在0℃下搅拌混合物10分钟，再逐滴加入溶解在四氢呋喃(75毫升)的2-氟-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(0.0653摩尔，依DE 3，644，462所揭示方法制备)溶液，令所得反应混合物回温至室温，将此反应混合物予以搅拌回流二小时，置冰浴上冷却，加水及二氯甲烷，有机层经饱和碳酸氢钠水溶液洗过后干燥，过滤，将溶液蒸发浓缩，可得13.16克(96％)的2-氟-5H-二苯并[a，d]环庚烯(中间物1)。
b)将间氯过苯酸(0.0501摩尔)溶解于三氯甲烷(40毫升)中，将有机层干燥、过滤，滤液逐滴加至溶解于70毫升三氯甲烷中的中间物1(0.0417摩尔)与1，4-苯二醇(0.26克)的溶液里，在60℃下搅拌，经2.5小时后，置于冰浴上冷却，以10％的碳酸钠水溶液及盐水洗过，干燥、过滤，将滤液浓缩，可得10.42克的3-氟-6，10b-二氢-1aH-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]环氧乙烯(中间物2)。
c)在氮气层中，将溴-2-丙烯基-镁(0.0542摩尔)逐滴加入至溶解于120毫升四氢呋喃的中间物2(0.04956摩尔)溶液中，在室温下将反应混合物搅拌30分钟，然后搅拌、回流二小时，置于冰浴上冷却，以20％的氯化铵溶液中止反应，以乙酸乙酯萃取，分出有机层，将其干燥、过滤、浓缩，残存物经硅胶，以HPLC纯化分出两部分异构物(流洗液为：己烷/乙酸乙酯9/1)，收集两纯组分，分别浓缩除去其溶剂，可得4.79克(36％)的(±)-反式-8-氟-10，11-二氢-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间物3)与2.52克(19％)的(反式)-2-氟-10，11-二氢-11-(2-丙烯基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间物4)。
d)将三溴吡啶(0.0175摩尔)分批加入至溶解于80毫升三氯甲烷中的中间物3(0.0175摩尔)溶液中，置于冰浴上冷却，后于室温下搅拌一小时，加入水，搅拌五分钟，分出有机层，水洗后将其干燥、过滤、浓缩，残存物经硅胶进行短柱层层析(流洗液先用4∶1的己烷/二氯甲烷，再用1∶1者)，收集纯态组分，浓缩除去溶剂，可得5.02克(83％)的(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃(中间物5)。
依类似方法可制得(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃(中间物6)。
类似于中间物6，制得下述中间体：(2α，3aβ，12bα)-2-(溴甲基)-5-氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃(中间物7)；与[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-2-(溴甲基)-5，11-二氟-3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃(中间物8)。
B.制备式(I)的化合物
实例B.1
a)将N，N-二甲基胺的气体以8分钟的期间，以鼓泡方式使通过置于四氢呋喃(100毫升)的中间物5(0.0145摩尔)与CaO(5.28克)的混合物中，将反应混合物置于Parr反应器里，于125℃下搅拌16小时，后冷却至室温，滤下固体物，将滤液浓缩，残存物经饱和碳酸氢钠水溶液洗过，再以二氯甲烷萃取。分出有机层，经干燥、过滤，蒸发除去溶剂，残存物利用置于短开孔管的硅胶上进行柱层层析(流洗液为：二氯甲烷/(甲醇/氨)98/2)，收集所要组分，将其中溶剂蒸发除去，可得(±)-[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物1)。
b)将化合物1溶解于二乙醚(20毫升)中，逐滴添加6N  HCl/2-丙醇溶液使之转换成盐酸盐(1∶1)，将溶剂蒸发，残存物于沸腾的2-丙酮中研制，过滤后干燥，可得2.17克(43％)的(±)-[2α，3aβ，12bα]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺盐酸盐(化合物2；熔点239.1℃)。
c)以更多起始材料重覆进行步骤a)与b)的过程后，将母液的溶剂(于滤除化合物2后残留者)蒸发，残存物经RP-18，经HPLC纯化(流洗液：(0.5％醋酸铵水溶液)/甲醇/CH3CN梯度溶离)，收集纯组分，将溶剂蒸发除去，可得0.400克的(±)-[(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物3)。
实例B.2
a)以氢氧化铵水溶液处理化合物2(0.005摩尔)使之转变成游离碱并以二氯甲烷萃取，将分离出的有机层予以干燥、过滤、浓缩除去溶剂，利用不对称柱层层析，使通过Chiralcel OJ将游离碱残存物解析成其对映异构物(流洗液为己烷/乙醇90/10)，收集两组纯组分，分别将溶剂蒸发除去，可得0.702克(45％)的A-2(2α，3aβ，12bα)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物4)与0.607克(43％)的B-(2α，3aβ，12bα)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物5)。
依类似步骤，化合物3可被解析成A-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物6)与B-(2α，3aα，12bβ)-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(化合物7)。
b)在室温下，将化合物5(0.0584摩尔)搅拌入乙醇中(280毫升)，另将L-酒石酸(0.0584摩尔)溶解于50毫升乙醇(予以加热溶解)，再于室温下加至前一溶液中，在室温下将混合液搅拌四小时，滤下沉淀，干燥(真空干燥，40℃，16小时)，可得19.1克(71％)的[B-(2α，3aβ，12b α)]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺(+)-[R-R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸盐(1∶1)(化合物11)。
实例B.3
将中间物5(0.0030摩尔)与吗啉(0.0075摩尔)的混合物于100℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，加入更多的吗啉(0.0075摩尔)，在100℃下再搅拌一小时后，冷却至室温，以二氯甲烷处理，滤下沉淀，将滤液浓缩，所得油质物利用短的开孔柱层经硅胶层析(流洗液：二氯甲烷/甲醇98/2)，收集纯态组分，将溶剂蒸发除去，将残存物溶解在二乙醚里，转变成其1∶1的盐酸盐，滤下沉淀并予干燥，可得0.82克(70％)的[(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-3，3a，8，12b-四氢-2-(4-吗啉基甲基)-2H-二苯并[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃盐酸盐(化合物19；熔点281.1℃)。
表1列出的具式(I)化合物，是以类似于上述之一的方法制得的。
表1
Figure C9880995600191
  化合物编号   实例编号   R3   R4  R   立体化学   盐型   熔点
  1234567891011121314151617181920212223   31aB1bB1cB2aB2aB2aB2aB2bB2bB2bB2bB2bB2bB1aB2aB2aB1aB1bB3B3B3B3B3   FFFFFFFFFFFFFFFFHFFFFFF   HHHHHHHHHHHHHFFFFHHHHHH  N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2N(CH3)2NHCH34-吗啉基4-甲基-1-六氢吡嗪基4-(2-(羟乙基)-1-六氢吡嗪基)4-(3-氯苯基)-1-六氢吡嗪基4-苯基-1-六氢吡啶基   (2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)(2α，3aβ，12bα)(2α，3aα，12bβ)A-(2α，3aβ，12bα)B-(2α，3aβ，12bα)A-(2α，3aα，12bβ)B-(2α，3aα，12bβ)A-(2α，3aβ，12bα)A-(2α，3aβ，12bα)B-(2α，3aβ，12bα)B-(2α，3aβ，12bα)A-(2α，3aα，12bβ)B-(2α，3aα，12bβ)(2α，3aβ，12bα)A-(2α，3aβ，12bα)B-(2α，3aβ，12bα)(2α，3aβ，12bα)(2α，3aβ，12bα)(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)(2α，3aα，12bβ)(2α，3aα，12bβ)(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)(2α，3aβ，12bα)+(2α，3aα，12bβ)   游离碱HCl(1∶1)游离碱游离碱游离碱游离碱游离碱HCl(1∶1)L-酒石酸(1∶1)HCl(1∶1)L-酒石酸(1∶1)L-酒石酸(1∶1)L-酒石酸(1∶1)HCl (1∶1)游离碱游离碱HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶2)HCl(1∶2)HCl(1∶1)HBr(1∶1) 239.1℃256℃225.3℃211.4℃281.1℃260.3℃267.4℃225.8℃
后面表2列出其他的化合物，是以类似于上述反应方法之一制得的。
Figure C9880995600201
Figure C9880995600202
药理学实例
实例C.1：“以老鼠进行的mCPP试验”
老鼠在进行试验前一小时的时间T下，先以不同剂重的受试化合物处理，试验前15分钟，经静脉注射入1毫克/千克量的mCPP(间氯苯基哌嗪)，于预试验时间T过去后，将受处理过老鼠使接受“Open FieldTest on Rats”，发表于Drug Dev.Res.18，119-144(1989)的报告，但是以红外光源取代Kleverlux_(12V/20W)光源，当40％或更多比例的受试老鼠显示有受到mCPP引起的压抑作用(即mCPP-拮抗作用)时的剂量即为其活性剂量。化合物2与化合物8至16的活性剂量经测试为2.5毫克/千克或更低些，其他的化合物不是未经测试就是其在较高剂量下具活性。对mCPP引起的影响的完全拮抗作用，即100％的受试老鼠显示对受到mCPP引起的影响有完全的压抑作用，以化合物2与10而言，其剂量为2.5毫克/千克或更少。
为测试受试化合物对mCPP所引起的影响进行逆转的快速起效作用，重覆上述实验，但是在预-试验时间T为15分钟时，对老鼠经静脉注射入mCPP，不同剂量的受试化合物是于预-试验时间T为5分钟时经静脉注入。
编号为2、8、9、10、11与12的化合物，在试验剂量为2.5毫克/千克或更低量下即具活性并经证明具有快速起效作用。
C.2：“以老鼠进行阿朴吗啉、色胺、正肾上腺素(ATN)的试验”
本发明的化合物经利用老鼠进行混合的阿朴吗啉(APO)、色胺(TRY)与正肾上腺素(NOR)的实验数据得以证明其具有抗精神病的活性，此种“混合的阿朴吗啉、色胺与正肾上腺素试验”被揭示于Arch.Int.Pharmacodyn.，227，238-253(1977)，可提供实验性评估，什么药物对特定的中枢神经传导系统(CNS)与周围神经有专性影响，此试验证明具有(I)化合物对多巴胺(借防止由多巴胺激动阿朴吗啉的症候，例如焦躁与唠叨)、对5-羟色胺(借防止由5-羟色胺激动色胺所显现之中枢神经症候，例如两侧间歇性痉挛、战粟与前后摆动)、与对正肾上腺素(借施用α-正肾上腺素激动剂可防止或延缓死亡的现象)均有拮抗作用活性。相对特别被揭示于WO 97/38991的化合物，本发明化合物优良药物性质为其具有拮抗由阿朴吗啉与色胺所引起的中枢神经症候的能力。
表3是就本发明编号为9、11、12与13的化合物与揭示于WO97/38991的下述化合物进行比较其ED50值(可使50％受试老鼠显现对引发症候具拮抗作用的有效剂量，其单位为毫克/千克)的结果：
  化合物   立体结构   盐型
  a   A-(2α，3aβ，12bα)   L-酒石酸(1∶1)H2O(1∶1)
  b   B-(2α，3aβ，12bα)   S-苹果酸(1∶1)
  c   A-(2α，3aα，12bβ)   L-酒石酸(1∶1)
  d   B-(2α，3aα，12bβ)   S-苹果酸(1∶1)
用以决定受试化合物是否具有拮抗中枢神经引起的症候的观察是于将受试化合物经皮下注射后30分钟，观察对阿朴吗啉的拮抗作用，于90分钟后观察对色胺的拮抗作用。
表3
       本发明化合物
  化合物编号   ED50(毫克/千克)
            WO 97/38991
  化合物编号   ED50(毫克/千克)
                                                         与阿朴吗啉的交互作用
                                                         焦躁与唠叨的拮抗作用
  9   2.0
  11   2.0
  12   10
  13   0.2
  a   ＞10
  b   ＞10
  c   ＞10
  d   2.7
                                             与色胺的交互作用
                                             双侧间歇性痉挛拮抗作用
  9   0.7   a   ≥10
  11   0.4   b   1.3
  12   5   c   1.25
  13   0.07   d   0.15
        前后摆动的拮抗作用
  9   1.4   a   10
  11   0.5   b   1.3
  12   5   c   10
  13   0.06   d   0.2
D.组合物实例
全部实例中所指称的“活性成分”(A.I)是指具式(I)的化合物、其药学可接受的酸加成盐、其立体异构物或其N-氧化物。
实例D.1：口服溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(9克)与4-羟基苯甲酸丙酯(1克)一起溶解在沸腾的纯净水(4升)中，在3升的此种溶液中先溶解入2，3-二羟基丁二酸(10克)，其后再溶解入活性成分(20克)，将后一溶液混合入前面剩下的溶液后，加入1，2，3-丙三醇(12升)与山梨糖醇70％溶液(3升)，另将糖精钠(40克)溶解于水(500毫升)，混入2毫升的覆盆子香精及2毫升鹅莓香精。此溶液与前者合并。再补充水至总体积为20升，配得每茶匙(5毫升)含有5毫克活性成分的口服溶液，将所得溶液充填入适当的容器中。
实例D.2以薄膜涂覆的片剂
制备药心
将活性成分(100克)、乳糖(570克)与淀粉(200克)经充分混合后，以溶解于200毫升水的月桂酰基硫酸钠(5克)及聚乙烯吡咯烷酮(10克)溶液将其润湿，过筛后，将之干燥，再过筛，加入微晶纤维素(100克)与氢化植物油(15克)，再予充分混合、压制，可制得10,000片各片含10毫克活性成分的片。
涂覆
对溶解在变性酒精(75毫升)的甲基纤维素(10克)的溶液，加入溶解于150毫升二氯甲烷的乙基纤维素(5克)溶液，然后加入二氯甲烷(75毫升)与1，2，3-丙三醇(2.5毫升)，将聚乙二醇(10克)熔化并溶解至二氯甲烷(75毫升)中，将后者加入至前一溶液，再于其中加入十八烷酸镁(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)及浓的着色用悬浮液(30毫升)，整体均质化，以此混合物在涂覆装置中将药心涂覆。
实例D.3：供注射用溶液
将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8克)与4-羟基苯甲酸丙酯(0.2克)一起溶解在可供注射用的沸腾的纯净水(500毫升)中，于冷却至约50℃时，边搅拌边加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)与活性成分(4克)，待溶液冷却至室温后，补充注射用水至总体积为1000毫升，可制得每毫升中含有4毫克活性成分的可注射溶液，将其过滤灭菌并充填入灭过菌的容器中。

Claims (9)

1.一种具式(I)的化合物
其N-氧化物、或其药学可接受的加成盐类或其各种立体异构物，其中：
n为0，1，2，3，4，5或6；
X为CH2；
R1与R2分别独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代甲基羰基或经羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基或芳基；或R1与R2一起与连接它们的氮原子共同形成吗啉环或具如下化学式的基：
Figure C988099560002C2
其中：
R9、R10、R11与R12分别独立地为氢、卤素、卤代甲基或C1-6烷基；
m为0，1，2或3；
R13、R14、R15与R16分别独立地为氢、C1-6烷基、芳基或芳基羰基；或
R15与R16一起可形成双价的C4-5烷二基；
R17为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤代甲基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳基、二(芳基)甲基或经羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷氧基羰基或芳基；
R3与R4均为卤素；或
R3为卤素且R4为氢；或
R3为氢且R4为卤素；及
芳基为苯基或经1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基与卤代甲基。
2.根据权利要求1的化合物，其中位于碳原子3a与12b的氢原子是处在由四环系统所决定的平面的相对边。
3.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中的R3为卤素且R4为氢。
4.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中的n为1。
5.根据权利要求1至2中任一项的化合物，其中的R1与R2分别独立地可选自氢或C1-6烷基或它们可一起与其相接的氮原子共同形成吗啉基环或具式(c)或(e)的基团。
6.根据权利要求1的化合物，其中的化合物是11-氟-3，3a，8，12b-四氢-N，N-二甲基-2H-二苯并-[3，4：6，7]环庚烷[1，2-b]呋喃-2-甲烷胺；其立体异构物或其药学可接受的加成盐，或其N-氧化物。
7.一种医药组合物，含有药学可接受的载剂及作为活性成分的、具治疗效果量的根据权利要求1至7中任一项的化合物。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑、精神病、人格分裂症、情绪低落、偏头痛、睡眠困扰及滥用药物上瘾症方面的医药品中的用途。
9.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于：
a)利用式(III)的中间体将具式(II)的中间物予以N-烷基化
Figure C988099560004C1
其中中间物(II)与(III)的化学式中的R1至R4、n与X的定义与权利要求1中的定义相同，且W是一种适当的离去基；是使其于反应-惰性的溶剂里，并选择地于适当碱存在下进行；
b)将式(I)的化合物利用文献已知的转换法相互转换，且进一步，有必要的话，经酸处理，将式(I)化合物转变成其具疗效活性的无毒酸加成盐，或经碱处理转变成其具疗效活性的无毒碱加成盐，或相反地，经碱性物处理其酸加成盐使变成游离碱物，或以酸处理其碱加成盐使转变成其游离态酸；且，有必要的话，制备成其立体异构物或其N-氧化物。
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