SU1148565A3 - Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми - Google Patents

Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми Download PDF

Info

Publication number
SU1148565A3
SU1148565A3 SU833654490A SU3654490A SU1148565A3 SU 1148565 A3 SU1148565 A3 SU 1148565A3 SU 833654490 A SU833654490 A SU 833654490A SU 3654490 A SU3654490 A SU 3654490A SU 1148565 A3 SU1148565 A3 SU 1148565A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
benzothiazine
hydroxy
dioxide
carboxamide
Prior art date
Application number
SU833654490A
Other languages
English (en)
Inventor
Труммлитц Гюнтер
Энгель Вольфхард
Зеегер Эрнст
Гаарманн Вальтер
Original Assignee
Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма) filed Critical Др.Карл Томэ Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1148565A3 publication Critical patent/SU1148565A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Способ получени  производных бензотиазина общей формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; Rj - атом водорода, метил, этил или н-пропил. или их солеи с неорганическими или opraHH4ecK iMK основани ми, отличающийс  тем, что соединение общей формулы К.-1 где X - нуклеофильно замен ема  группа, така  как алкоксигруппа. с с S 1-4 атомами углерода, атом галогена, свободна  аминогруппа, алкидамино (Л группа с 1-4 атомами углерода, циклогексиламиногруппа или фениламинос группа; R и R имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соедине «мИ нием формулы мм ч -tj РО сл а: в среде растворител  при тедаературе сд от комнатной до температуры кипешш реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п-толуолсульфоно ,вой кислоты, с- последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.

Description

f Изобретение относитс  к способу .получени  новых б слогрпески активных химических соединений, в частности , к способу получени  новых производных бензотиазина формулы где R - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора; RJ - атом водорода, метил, эти или н-пропш1, или их солей с неорганическими или органическими основани ми. Соединени  формулы (1) обладают антитро бозным действием. Известен способ получени  4-окс -2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1 ,1-диоксидов формулы он .,0 S где RJ - атом водорода, метил или этил; метил, этил или н-пропил атом водорода, метил, метоксигруппа или атом фтора -или хлора, или их солей с неорганическими или органическими основани ми, заключающийс  в том, что сложный эфир, емки или галогенангидрид производ ного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диокс -3-карбоновой кислоты формулы:
где RJ - атом водорода или защитна  алкипьна  группа;
где X - нуклеофильно замен ема  груп па , така  как алкоксигруппа с RJ имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с ароматическим амином фор1-|улы -тГ где R имеют указанные значени , в инертном органическом раствориг&ле или избытке амина при температуре от 20 до 200°С-,, в случае использовани  амида процесс предпочтительно ведут в присутствии п-толуолсульфокислоты l . Известен 1, i-диoкcи -4--oкcи-2-мe (2 пиpaзинил)-2H-1 ,2-бензтиазин-3-карбоксамид формулы . 0 N с;-ш1Л- СН v про вл ющий антитромбозное действие 2. Соединение формулы (А)  вл етс  наиболее близким к соединению формулы (1) по структуре и действию. Однако соединение формулы (А) про вл ет антитромбозное действие при достаточно высоких концентрагщ х. Цель изобретени  - получение новых производных бензотиази1га с улучшенным антитромбозным действием. . Эта цель достигаетс  согласно способу получени  производных бензо- тиазина формулы (1) или их солей с неорганическими или органическими основани ми, основанному на известной реакций взаимодействи  сложного эфира , амида или галогенангидрида производного 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксид-3-карбоновой кислоты с ароматическим амином Cl который заключаетс  в том, что соединение общей формулы 1 - 4 атомами углерода, атом галогена , свободна  аминогруппа, алкил аминргруппа с атомами углерода, циклогексиламиногруппа 1гли феншгаминогруппа; F. и RJ имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы щув среде растворител  при температуре от комнаткой до температуры кипени  реакционной смеси, в случае не обходимости в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты, с последующим вьщелением целевого продукта в свобо ном В1зде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Если X в соединении общей формулы (II) означает свободную аминогруп пу или замещенную аминогруппу, то реакцию провод т в присутствии каталитического количества п-толуолсульфоновой кислоты, причем пиразин формулы(111) используют в избытке. Целевой продукт выдел ют в свобод ном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием. Пример 1. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 9,0 г (33 ммо.ль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4 Окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6 хлорпиразина в 1200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота. Получаемый при этом метанол удал ют при помопщ молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени  и отстаивани  в течение ночи полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из диоксана. Получают 7,91 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил- 2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоксам1ода , с т.пл, 278-279 С ( разложение). ИК (КЕг) : 1655 см (СО-амид); 1Н-ЯМР () : ( 11,70 (тир. с, 1, ОН, замен ем. CDjOD); (с, 1,3-Н); 8,6 (с, 1,5-Н); 8,1-7,8 (м, 4,5-Н до 8-н); 2,85 ( с, 3 N-СНз); МС: м 336 м/е. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; N 15,28; С1 9,67, S 8,74. С,4Н,, СШ4СЦБ(366,79); Найдено,%: С 46,08; Н 3,04; N 15,31; G1 9,62,; S 8,64. Пример 2. Алапогичен примеру 1 с той разниией, что реакцию провод т при . При этом получают 6,18 г (50% от теоретического) 1 ,1-диоксида Н(6-хлорпиразин-2-Ш1) -4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензитиазин-3-карбоксам1зда с Т.пл. 278-279 С (разложение). Продукт имеет ту же характеристику , что и продукт примера 1., Пример 3. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-шт )-4-окси-6-метокси-2-метил 2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида . 5,2 г (17 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-6-метокси-2-метил-2Н-1 ,2-6ейзотказин-3-карбоновой кислоты и 2,5 г (1 9 ммоль) 2-амино-6-хлоршфазина в 200 мл ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Образующийс  во врем  реакции метанол удал ют при помощи молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени  до комнатной температуры отфильтровывают и остаток перекристаллизовывают из тетрагидрофурана. Получают 4,9 г (73% от теоретического) 1,2-диоксгща Н-(6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси-6-метокси-2-метил-2Н-1 ,2- . -бензотиазин-3-карбоксамида. 1Н-ЯМР (CDClj -f d-ТГФС): 6 .9,45 (с, 1,3-Н); 8.55 (с, 1,5-Н); 7,93 (д, 1, J 10 Гц, 8-Н); 7,62 (д, 1, J 3 Гц, 5-Н); 7,35 (дд. 1, J, 10 Гц, Jj 3 Гц, 7-Н); 4,00 (с, 3, OCHj); 3,00 (с, 3, NCHj). Вычислено, %: С 45,40; Н 3,30; N 14,12; С1 8,93, S 8,08. ,(396,83). Найдено,- %: С 45,70; Н 3,58; N 14,00; С1 9,08., S 8,33. Пример 4. 1,1-диоксид N-(6хлорпиразин-2-ил )-2,6-диметил-4-ОКСИ-2Н , 1,2-беизотиазин-З-карбоксмида . 2,0 г (7 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диокснца 2,6-димет1Ш4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоноой кислоты подвергают взаимодейстию с 1,1 г (8,4 ммоль) 2-амино-6 лорпиразина в 150 мл ксилола аналоично примеру 3 и реакционную смес ерекристаллизовьшают из этиленлорида . Получают 2,1 г (79% от тео51U ретического) 1,1-дноксида N-(6-xjiopпиpaзин-2-ил )-2,6-димeтш --Д-oкcи-2H-1 ,2-бензотиазин-.)- карбоксамида с Т.пл. 296-298с. 1Н-ЯМР (СОС1з + d-ТГФС); 6 9,55 (с, 1,3-Н); 8,55 (с, 1,5-Н); .8,05-7,55 (м,-3,5-Н, 7-Н, 8-Н); 3,00 (с, 3, N-CH,); 2,60 (с, 3, СН, ). . Вычислено, %: С ...31; Н 3,44; N 14,71; С1 9,31; С 8,42. С„Н,5С1Ы4048(ЗВО,83) . Найдено, %: С 47,30; Н 3,56; N 14,67; С1 9,44; S 8,61. Пример 5. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-2,7-диметш1-4 окси-2Н-1 ,2-бензотиазш1-3- карбоксамида . 7,5 г (26 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2,7-диметил -4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодейст вию с 4,36 г (33 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксилола и реа ционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3. Получают 7,2 г (73% от теоретического) 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-ил)-2,7-диметш1-4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-карбоксам да. ИК (tor) : 1645 см-(СО-амид). Вычислено, %: С 47,31; Н 3,44; N 14,71; С1 .§,31. S 8,42 C 5HijClN404C (380,83). Найдено, %: С 47,09; Н 3,52; N 14.70; С1 9,45. S 8,30. Пример 6. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-7-фтор-4-оксиметил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксам1{да . 4,1 г (15 ) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 7-фтор-4-окси-2-метш1-1 ,2-бензотиазин-З-карбоиовой кислоты подвергают взаимодействию с 2,3 г (18 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 200 мл ксилола в и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 3...Получают 3,8 г (66% от теоретического ). 1,1-диоксид К-(6-хлоршфазин-2-ш1) -7-фтор-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З -карбоксамида . ИК (КВг) : 1645 см- (СО-амид). Вычислено, %: С 43,.7X1; Н 2,62; N 14,36. S 8,33. C 4H oClFN404S (384,78). Найдено, %: С 43,84; Н 2,89; N 14,39. S 8,30. Пример 7. 1,1-диоксид 6 хлор-Ы- (6-хлорпиразин-2-ил)-4 окси5 -2-метил--2Н 1,2-б.нэoтиaзин-3-кapбоксамида . 3,04 г (10 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 6-хлор-4--окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазнн-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1,5 г (12 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 150 мл ксилола аналогично примеру 3. Получают 3,2 г (80% от теоретического) 1,1-диоксвда 6-хлор-М-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща с точкой плавлени  283-284С (из диоксана ). Вьиислено, %: С 41,91; Н 2,51; N 13,96; С1 16,67. S 7,99 C. (40Г,23). Найдено, %: С 42,05; Н 2,62; « 14,09; С1 17,54. S 7,80 П р и м е р 8. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ш1 )-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамида . 5,1 г (20 ммоль) сложного метилового эфира ljl-диоксида 4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 3,0 г (23 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина в 400 мл ксшюла нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч. Получаемый при этом метанол удал ют при помощи молекул рного сита размером 4 А. После охлаждени  сгущают реакционную смесь и остаток очищают хроматогра «« « колонке, содержащей силика ь . Получают 2,3 г (33% от теоретического ) 1,1-диоксида М-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида с т.пл. 234-235С (из этанола). Вычислено, %: С 44,26; Н 2.57; N 15,88; С1 10,05. S 9,09. C,H5C1N 04S (353,76). Найдено, %: С 44,02; Н 2,65; N 15,92; С1 10,10. S 9,24. Пример 9. 1,1-диокС:ИД N-(6-хлопиразин-2-ил )-2-этш1-4-окси-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида. 8,5 г (30 ммоль) сложного метилового эфира 1,1-диоксида 2-этил-4-ОКСИ-2Н-1 2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 3,9 г (30 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина и реакционную смесь перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 7,3 г (64% от теоретического) 1,1-диоксида ЫЧб-хлорпиразин-2-ил)-2-ЭТКЛ-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бензотиазин-3-кар6оксамида с Т.пл. 233-235 (из ксилола).
Вычислено, %: С 47,31; И 3,Д4; С1 9,31; N 14,71. S 8,42
Найдено, %: С 47,42; Н 3, С1 9,50; N 14,62. S 8,51.
Пример 10. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил )-4--окси-2-н-пропнл -2Н-1,2-бензотиазингЗ-карбоксамида. 2,97 г (10 ммоль) сложного метилового эфира диоксида 2-н-пропил-4-ОКСИ-2Н-1 ,2-бенэотиазин-3-карбоно вой кислоты подвергают взаимодействию с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина аналогично примеру 1. Получают 2,05 г (52% от теоретического ) 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-н-пропнл-2Н-1,2-бензотиазиигЗ-карбоксамида .
Вычислено, %: С 48.67; Н 3,83; С1 8,98; N 14,19. S 8,12
С..Н (394,86)
Найдено, %: С 48,91; Н 3,79; С1 8,90; К 14,18. S 8,03
Пример 11. а) Натриевд.  соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-3 карбоксамида .
1 г (2,7 ммоль) 1,1-диоксида N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил -2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида раствор ют в 2,7 мл 1 и.натрового щелока к 50 мл этанола. Раствор сгущают и остаток перекристаллизовьшают из сложного уксусного эфира и этиленхлорида (1:1) 900 мг (86% от теоретического ) натриевой соли; Т,гш. 214-215с.
Вычислено, %: С 43,25; Н 2,59; С1 9,12; N 14,41. S 8,25
C HioClN NaO S (388,78)
Найдено, %: С 42,90; Н 2,84: С1 9,14; N 14,09. S 8,10
б) Калиева  соль 1,1-диокснда Н-(6-хлорпиразин-2-ил -4-окси-2-мети1Л-2Н 1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида .
36,4 г 1,1-диоксида Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида суспендируют в 0,3 л этанола и смешивают с 99,2 мл 1н.калиевого щелока. Раствор полностью сгущают досуха, остаток раствор ют в смеси 800 мл тетрагидрофурана и 50 мл воды и при нагревании с обратным холодильником с последующей фильтрацией в гор чем состо нии. После охлаждени  до комнатной теьшературы раствор охлаждаю в течение ночи в холодильнике при , осадок фильтруют, промывают на нутче простым эфиром, сушат в течение часа в эксикаторе над парафином а затем в течение 2 ч в сушильном шкафу при Т. пл. 234-236 С (разложение).
Вычислено, %: С 39,76; Н 2,86; С1 8,76; N 13,84. S 7,92.
C,fH oClN4KO S- H.jO (422,90).
Найдено, %: С 39,84; Н 2,80; СГ 8,39; N 13,43. S 7,68.
Пример 12. 1,1-диоксид N-( -хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2И-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида.
Получает из сложного этилового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина анлогично примеру 1; выход 60% от теоретического , Т.пл. 278-279С (разложение ) .
Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74
C HiiClN O S (366,79).
Найдено,.%: с 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78
Пример 13.. 1,1-диоксид N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,З-бензотиазин-З-карбоксамнда .
Полуггамт из сложного метилово1 о эфира 1,1-диокснда 4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлорпиразина в среде о дихлорбензола аналогично примеру 1. Выход 48% от теоретичес- кого; Т. пл. 278-279°С (разложение)
Вычислено,%: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74.
C 4HiiClN 04S (366,79).
Найдено, %: С 45,91; Н 3,09; С1 9,60; N 15,00. S 8,78.
Пример 14. 1,1-диоксид N-(6-хлорпиразин-2-ил)-4-ОКСИ-2-метил-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида .
1,23 г (4,5 ммоль) хлорангидрида 1,1-диоксида 4-окси-2-метш1-2Н-2,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты раствор ют в 10 МП диметилформамида и порци ми смешивают с 1,3 г (10 ммоль) 2-амино-6-хлорпиразина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем смешивают с 40 мл воды. Перемешивают в течение 20 мин при к натной TCfmepaTyps, осадок отфильтровывают , затем промьгеают водой и сушат, Перекристаллизовывают из диокеана и получают 0,4 г (24% от тео ретического) 1,1-диоксида N-(6-xnop пиразии-2-Ш1)-4-окси 2-метил-2Н 1,2 -бензотиаЗИН-3 карбоксамида; Т.пл. 278-279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 r.,,,,5 (366,79) . Найдено, %: С 46,02; Н 3,00; 9,72; N 15,42. S 8,84 Пример 15. 1,1-диоксид N- (6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси-2-мети -2Н-1,2-бенэотиазин-3 карбоксамил,а. 1,0 г (3 ммоль) 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Ы-фенил-2Н-1 ,2-бензо тиазин-3-карбокс.амида, 1,3 г (10 ммоль) 2-амшю-6-хлорпиразина и О,Т г п толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч в среде 250 мп ксило ла. После охлаждени  реакционную смесь промывают 2 н. сол ной кислот и затем водой, сушат и сгущают под вакуумом. Оставшийс  остаток очищаю хроматографией на колонке, содержащей силикагель крупностью зерен 0,2-0,5 мм (растворитель хлороформ и этанол 90 : 10). Получают 0,25 г (23% от теоретического) 1,1-диоксид Н-(6 хлорпиразин-2-и,п)-4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксами да; Т.пл. 278-279°С (разложение) из диоксана. Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67;N 15,28. S 8,74. ,ClN404S (366,79.) Найдено, %: 45,50; Н 3,09; 9,70; N 15,20. S 8,79 Пример 16. а) 1,1-диоксид М(6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2-метил-2Н-1 ,2-бeнзoтиaзин 3-кapбpкcaмидa . Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--метип-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты  налоги 1Но пример/ 15; выход 64% от теоретического; Т.пл. 278-279С (без диоксана). б) 1,1-диоксид Н-(6-хлорпиразин 2-ш1)--4 окси-2 меткл-2Н 1,2--бензо тиазин-3--карбоксамида. Получают из 1,1-диоксида 4-окси-2--г1е7-го -К метил-2Н 1 ,2 бензотиазин -3-карбоксам1ада и 2-амино-б-хлорпиравина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты аналогично примеру 15; выход 68% от теоретического; точка плавлени  278--279 С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 9,67; N 15,28, S 8,74 (366,79) Найдено, %: С 45,6Н П 3,14; С1 9,17; N 15,02. S 8,58 в)1,1-диоксид Ы-(6-хлорпиразин 2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зйн-3-карбоксам1ща. Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-ркси-2-метил-Ы-ЭТНП-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамвда и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоноБОЙ кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; EI 3,03; 9,67; К 15,28, S 8,74. С„1Ц С1Кц04Б (366,79) Найдено, %: С 45,62; Н 3,11; 9,70; N 15,04. S 8,59 С1 г)1,1-диоксид N-(6-xлopпиpaзин-2-ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 15 из 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-Н-циклогексил-2Н 1 ,2 бензотиазин-3-карбоксамида и 2-амино-6-хлорпиразина в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты; выход 68% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение). Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; 1 9,67; N 15,28. S 8,74. CMHiiClN404S (366,79), Найдено, %: С 45,68; Н 3,04; 1 9,69; N 15,12, S 8,60 Пример 17. Этаноламинова  оль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин2-ил )4-окси 2-метш1-2Н-1,2-бензоиазин-3-карбоксамида . Суспензию 1,1-диоксида Н-(6-хлорфазин-2 ил )-4-окси-2-метил-2Н-1,2бензотиазин-З-карбоксамида в воде меаивают с мол рным эквивалентом таноламина. Раствор сгущают и переристаллизовывают из воды; Т.пл.22526 С (разложение). Вычислено, %: С 44,91; Н 4,24; 1 8,29; N 16,37.8 7,49 ,gClN О S (427,89) Найдено, %: С 45,18; Н 4,28; 1 8,23; N 16,55.3 7,42 Аналог.ично при1-1еру 17 получают ледующие соединени : иП кальциева  соль 1,1-диоксида N-(6 -хлорпиразин-2-1-ш)-4-окси-2-метил-2Н -1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш. 246-248°С; тетраметиламмоииева  соль 1,1-диоксида Ы-(6-хлорпиразин-2 ил)-4-окси -2-метил-2Н-t,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.пл. 21бс (разложение ) ; аммониева  соль 1,1-диоксида N- (6-хлорпиразин-2-ил)-4-окси-2 метил 2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; Т.гш (разложение). Пример 18. а) 1,1-диоксид Ы-(6 хлорпираэин-2-ил)4-окси-2-меТИЛ-2Н-1 ,2-бензотиазин-З-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 из сложного пропдаювого эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-6ензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6 -хлорпиразина; выход 73% от теоретического; Т.пл. 278-279°С (разложение) Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 С,, H C1N404S (366, 79) Найдено, %: С 45,90;. Н 3,29; С1 9,68; N 15,09. S 8,71 б) 1,1-диокс1щ Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2-метш1-2И-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 из сложного бут1шового эфира 1,1-диоксида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты и 2-амино-6-хлррпиразина; выход 58% от теоретического; Т. пл. 278-279с (разложение ) . Вычислено, %: с 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 ,.C1N404S (366,79) Найдено, %: С 46,01; Н 3,01; ,ч;1 9,60; N 15,51 . S 8,70 в) 1,1-диоксид Ы-(6-хлорпщ;азин-2 йл )-4-окси-2-метш1-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида . Получают аналогично примеру 1 иэ сложного бензилового эфира 1,1-диок сида 4-окси-2-метил-2Н-1,2-бензотиа зин-3-карбоновой кислоты и 2-амиио -6-хлорпиразина; выход 49% от теоре тического; Т.пл. 278-279С (разложение ) . Вычислено, %: С 45,84; Н 3,03; С1 9,67; N 15,28. S 8,74 ( 366,79) Найдено, %: С 46,10; Н 3,16; С1 9,78; N 15,01 . S 8,56 5 Лучшие биологические свойства новых соединений общей формулы (1) по сравнению с известным соединением формулы (А) подтверждаютс  результатами следующих опытов, в которых испытывались новые соединени  I-VII: I - 1,1 диоксид Н-(6-хлорпиразин-2-ил )-4-окси-2 мет1ш-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамида; II - калиева  соль 1 ,1- диоксида N-(6-xлopпиpaзин-2-Iш )-oкcи-2- ieтшI-2H-1 ,2-бензо тиазин-3-карбоксамида; III - натриева  соль соединени  общей формулы (1); IV - тетраметнламмониева  соль соединени  общей формулы (t); V - этаноламинова  соль соединени  общей формулы (I); VI - гемикальциева  соль соединени  общей формулы (I); VII аммониева  соль соединени  общей формулы (t) и известное соединение А- 1,1-диокс1Щ 4-окси-2-метил-М- (2-пиразинил)2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксам1ща . Биологические опыты, а) Индуцированна  коллагеном агрегаци , тест по Борну. Агрегацию тромбоцитов определ ют по методу Борна и Кросса в богатой тромбоцитами плазме здоровых пациентов . Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов после добавлени  коллагена измер ют фотометрически и регистрируют. По углу наклона кривой по плотности определ ют скорость агрегации. Точка кривой, в которой имеетс  сама  больша  проницаемость света, служит дл  определени  оптической плотности. Коллаген примен ют в количестве, обеспечивающем получение необратимо проход щей контрольной ривой. В табл. 1 представлено изменение роницаемости света (% уменьшени  грегации), вызванное предлагаемыми оединени ми по сравнению с контролем. Таблица 1 вестное) HKjj- 50%-ное уменьшение агрегации
Сравнение данных табл. 1 свиде тельствует о лучшей биологической активности нового соединени  I по сравнению с известным соединением А, так как дл  обеспечени  50%-ного уменьшени  агрегации оно должно примен тьс  в меньшей концентрации.
б) Индуцированна  коллагеном агрегаци , тест по Борну, in vivo.
Крысам весом около 450 г дают через желудочный зонд исследуемое соединение в виде водного раствора или суспензии в тизоле. По истечении 1 ч (после предварительного наркоза)
из брю111Ной аорты животных берут кровь Полученна  путем центрифугировани  богата  тромбоцитами плазма исследуетсл . Дл  сравнени  служат три животньос , которым е дают соединение. Метод получени  крови и получение плазмы в обйих случа х идентичны. В качестве антикоагул нта используют 2%-ный цитрат натри  в объемном соот ношении 1 : 9. Исследование провод т по истечении 1 ч после дачи соединени .
В табл. 2 показано вли ние соединений общей формулы (1) на агрегацию тромбоцитов.
Таблица2
Из табл. 2 видно, что новые соеди-35 нени  I-V1I про вл ют лучшую активность , чем известное соединение (А). в) Определение времени кровотече- , нн  на мыши. Врем  кровотечени  измер ют на ненаркотизированных самках мышей весом 20-25 г по методу JJfOK. От хвоста каждого животного отрезают кусок длиной 0,5 мм и вытекающую кровь осушают фильтрова.пьной бумагой в промежутках 30 с. По числу получаемых аким образом капель крови определ ют врем  кровотечени . Нормальное врем  кровотечени  у мышей в среднем составл ет 4,1 мин. В каждом опы-50 те исследуемое соединение дают п ти животным, причем дача осуществл етс  через желудочный зонд за 1 ч до начала измерени . В табл. 3 показано вли ние соединений на врем  кровотечени , вли ние соединений на врем  кровотечени . А ст не че по ra во Та блицаЗ ( извеное ) Из табл. 3 видно, что йовое соединие 1 про вл ет дхучшую активность, м известное соединение А. г) Определение острой токсичности . Острую токсичность определ ют сле оральной дачи на самцах и самx мышей. В табл. 4 дана токсичность произдных бензотиазина.
15
; 1148565
Иэ табл. 4 видно, что новые соединени  1 и 11  вл ютс  менее
16 Таблица f
токсичными, чем известное соединение А.

Claims (1)

  1. Способ получения производных бензотиазина общей формулы где RT - атом водорода, метил или метоксигруппа, атом фтора или хлора;
    R2 - атом водорода, метил, этил или н-пропил, где X - нуклеофильно заменяемая группа, такая как алкоксигруппа, с
    1-4 атомами углерода, атом галогена, о свободная аминогруппа, алкиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, цикло· гексиламиногруппа или фениламиногруппа;
    R7 и Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы в среде растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в случае необходимости в присутствии п—т^луолсульфоно— .вой кислоты, ¢- последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с неорганическим или органическим основанием.
SU833654490A 1982-10-09 1983-10-05 Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми SU1148565A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823237473 DE3237473A1 (de) 1982-10-09 1982-10-09 Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1148565A3 true SU1148565A3 (ru) 1985-03-30

Family

ID=6175330

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833654490A SU1148565A3 (ru) 1982-10-09 1983-10-05 Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4533664A (ru)
EP (1) EP0106214B1 (ru)
JP (1) JPS5988482A (ru)
KR (1) KR840006634A (ru)
AT (1) ATE16807T1 (ru)
AU (1) AU1998683A (ru)
CA (1) CA1207767A (ru)
CS (1) CS236896B2 (ru)
DD (1) DD215549A5 (ru)
DE (2) DE3237473A1 (ru)
DK (1) DK460783A (ru)
ES (2) ES8501393A1 (ru)
FI (1) FI833566A (ru)
GB (1) GB2128190B (ru)
GR (1) GR79010B (ru)
HU (1) HU190169B (ru)
IL (1) IL69931A (ru)
NO (1) NO833665L (ru)
NZ (1) NZ205891A (ru)
PH (1) PH20402A (ru)
PL (1) PL139147B1 (ru)
PT (1) PT77466B (ru)
SU (1) SU1148565A3 (ru)
ZA (1) ZA837500B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435843A1 (de) * 1984-09-29 1986-04-03 Gödecke AG, 1000 Berlin Antirheumatisch wirksame suppositorien
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
WO2023154412A1 (en) * 2022-02-12 2023-08-17 Miralogx Llc Anti-inflammatory compounds, pharmaceutical compositions, and treatment methods

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591584A (en) * 1968-08-27 1971-07-06 Pfizer Benzothiazine dioxides
US3891637A (en) * 1974-10-01 1975-06-24 Pfizer Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
DE2756113A1 (de) * 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 841588, кл, С 07 D 417/12, 1977. 2. Патент DE № 1943265, кл.С 07 d 93/02, опублик. 1970. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK460783A (da) 1984-04-10
CS236896B2 (en) 1985-05-15
EP0106214B1 (de) 1985-12-04
IL69931A (en) 1987-03-31
ATE16807T1 (de) 1985-12-15
PT77466A (de) 1983-11-01
DE3361437D1 (en) 1986-01-16
ZA837500B (en) 1985-06-26
ES526332A0 (es) 1984-11-16
KR840006634A (ko) 1984-12-01
ES531402A0 (es) 1984-12-16
DE3237473A1 (de) 1984-04-12
GR79010B (ru) 1984-10-02
EP0106214A1 (de) 1984-04-25
GB2128190A (en) 1984-04-26
HUT34472A (en) 1985-03-28
GB2128190B (en) 1986-07-02
NZ205891A (en) 1986-02-21
DK460783D0 (da) 1983-10-06
PL139147B1 (en) 1986-12-31
ES8502115A1 (es) 1984-12-16
US4533664A (en) 1985-08-06
FI833566A0 (fi) 1983-10-03
HU190169B (en) 1986-08-28
AU1998683A (en) 1984-04-12
DD215549A5 (de) 1984-11-14
CA1207767A (en) 1986-07-15
NO833665L (no) 1984-04-10
JPS5988482A (ja) 1984-05-22
IL69931A0 (en) 1984-01-31
FI833566A (fi) 1984-04-10
PT77466B (de) 1986-05-07
GB8326876D0 (en) 1983-11-09
PH20402A (en) 1986-12-12
PL244080A1 (en) 1985-01-16
ES8501393A1 (es) 1984-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2061695C1 (ru) Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
US4113731A (en) Fused isoquinoline derivatives
KR20010005907A (ko) 세프디니르의 결정성 아민 염
HU199828B (en) Process for production of derivatives of 2-/2-piridil-methil-sulphinil/-benzimidasole
WO2006001318A1 (ja) スルホンアミド化合物
JPH0784470B2 (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FI86425B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-benzoxazinyl- och 6-benzotiazinyl-2,3,4,5- tetrahydropyridazin-3-oner.
NO166129B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler.
CN111148740A (zh) 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
EP1057812A1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
JPH06100548A (ja) 新規ヘテロ環置換アルキルアミン、その製造方法および医薬組成物
SU1609452A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина
DK164907B (da) Piperazinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
SU1148565A3 (ru) Способ получени производных бензотиазина или их солей с неорганическими или органическими основани ми
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
RU2155765C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров
EP0267432B1 (en) Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long term action
CA1301171C (en) 1,12b-disubstituted octahydroindolo ¬2,3-a| quinolizine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO168640B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye alfa, alfa-diaryl-4-aryl-4-hydroksy-1-piperidinbutanamid, n-oksyder
EP0140352B1 (en) Novel process for producing thiolsulfonic acid derivatives
NO892871L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.
JPH04217979A (ja) オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類の製造方法
US2762804A (en) 3-methyl-5-phenyl-2, 6-piperazinedione and derivatives thereof and method of preparing same
KR810001978B1 (ko) 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법
JP4452969B2 (ja) インドール化合物、その製造方法および用途