JPS5988482A - 新規ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ なる新規４−ヒドロキシ−２Ｉ（−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシド、その
生理学上相客れる無機もしくは有機塩基との塩、それら
の製造方法およびそれらを含有する桑削組成物に関する
。

上の一般式１におい′Ｃ： Ｒ１は水素原子、メチルもしくはメトキシ基又はフッ素
もしくは基床原子を表わし、そしてＩｔ２　　は水素原
子、又はメチル、エチルもしくは１１−ゾロビル基を表
わす。

ドイツ公開特許公報１９４５２＜Ｓ５および２７５６１
１５には６．４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜ンーペンゾチア
ジンー１．１−シゞオギシドおよび４−ヒドロキシ−２
）Ｉ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシアミド
−１，１−ジオキシドが記載されており、そしてこれら
は上記一般式Ｉなる化合物と関連がある。しかし、篤＜
べきことには、一般式【なる化合物はこれら公報中の化
合物（構造上それらと最も密接な関係がある）とは異っ
た主要な薬剤活性を有する。上記公報中で述べた化合物
は本来は消炎剤であるが、一般式Ｉなる化合物は強力な
抗血栓活性な有する。

一般式Ｉなる化合物は次の方法にょっ゛ｃ製造され得る
。

１、一般式Ｉなるすべての化合物は一般式■（式中Ｘは
求核的に変換し得る基、詳細には１ないし８個の炭素原
子を有するアルコキシ基、総計７ないし１０個の炭素原
子を有するフェニルアルコキシ基、フェニルオキシ基、
ハロク々ン原子、遊離アミン基、１ないし８個の炭素原
子を有するアルキル了ミノ基、５ブエいし１０個の炭素
原子を有するシクロアルキルアミノ＝４、総計７ないＬ
１０個の炭素原子を有するフェニルアルキルアミノ基又
はアニリノ基を表わし、そし“ＣＲ□およびＲ２は上記
の定義と同じである） なる４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
１，１−ジオキシド−６−カルボン酸誘導体を、式■ ｅρ なる２−アミノ−６−クロロ−ピラジンと反応させるこ
とによって得ることができる。

一般式■なるカルボン酸エステルと一般式■なる２−ア
ミノ−６−クロロ−ピラジンとの反応は適当な不活性有
機溶媒、たとえば芳香族炭化水素たとえばベンセゝン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、０−ジクロロベ
ンゼンもしくはテトラヒドロナフタレン中、ジメチル−
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチル
スルホキシド中又はへキサメチルリン酸トリアミド中、
エーテル中、たとえばジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテルもしくはジフェニルエーテル
又は直接に過剰な弐■なるピラジン中にて行われる。こ
の操作は６０ないし２００℃、又は一般式ＩＩのＸがア
ルコキシ基である場合には２０と１８０℃との間の温度
にて行われる。好ましくは、本反応をトルエンもしくは
キシレン中にて沸騰温度で行うのが望ましく、またもし
も一般式ｎにおいてＸがアルコキシ、フェニルアルコキ
シもしくはフェニルオキシ基を表わ１−場合には反応中
に生成するアルコールもしくはクエ二ノールを共沸蒸留
によって又は還流によって、たとえば分子フルイを付け
たソックスレー抽出器を用い゛Ｃ１除去するのが望まし
い。生成物は反応混合物から直接に晶出するか又はもし
も水と混合し得る溶媒を用いるならば、水の添加によっ
て沈殿する。もしも一般式■中のＸがアミノ基もしくは
上記の如き置換されたアミノ基である場合には、触媒量
の１）−）ルエンスルホン酸を反応へぢｊ加し、かつ式
１１１なるピラジンを過剰に用いるのが有利である。

また一方、生成物は度々反応混合物から直接に晶出する
が、いずれの場合でも常に溶媒を蒸発させることによっ
て得ることができる。しかし、水と混合し得る溶媒を用
いる場合には、生成物を水の添加によって沈殿させても
よい。

２、Ｒ２がメチル、エチルもしくはｎ−プロピル基を表
わし、そしてＲ１が上記の定義と同じである一般式■な
る化合物は、一般式■ 　　　　Ｏ （式中Ｒエ　は上記の定義と同じである）プよる４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
ンアミド−１，１−ジオキシドを、一般式■ Ｒ１１Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　（Ｖ）（式中Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表わし、およびＲ１１はメチル、
エチルもしくはｎ−プロピル基を表わす） なるアルキルハロゲン化物と、塩基の存在下に反応させ
ることによって得°Ｃもよい。

用いる塩基はアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化
物、たとえはナトリウム、カリウムもしくはバリウム水
酸化物又はアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、
たとえばナトリウムもしくはカリウム炭酸塩、およびア
ルカリもしくはアルカリ土類金属アルコキシド、たとえ
ばナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウ
ムｔｅｒｔ。

ブトキシド又は第三アミン、たとえばトリエチルアミン
と、もしも反応を水性媒質中、アルコール性媒質中、た
とえばメタノール、エタノール、リープロバノール、イ
ソ−プロパツール中又は上記溶媒の混合物中で行うなら
ば、用いてもよい：もしもアルカリ金属アルコキシドを
用いるならは、相当１−るアルコール性媒質中で反応さ
せるのが最も良い。

アルキルハロゲン化物、好ましく　＆−１：アルキル臭
化物もし、くけヨウ化物、はｉｒｔ接にアルコ−Ａ・性
情液中の反応混合物の他の成分・＼添加′Ｊ″るのが匣
宜で声）す、一方もしも臭化メチルを用いるならば反応
を密刊装艶内で行う。用いてもよし）溶媒としては他に
ジメチルホルトアミド、ジメチルアーヒトアミド、ジメ
チルスルホキシドおよび−・キサメチルリン酸トリアミ
ドが挙げられる。

もしもアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩を塩基
として用いるならは、脂肪族ケトンたとえばアセトンを
溶媒として用いてもよい。

もしも反応を非プロトン性有徊溶媒たとえばベンゼンも
しくは他の芳香族炭化水素、テトラヒドロフランもしく
は他の開鎖もしくは環状エーテル中で行うならば、アル
カリ金属水素化物又はアルカリ土類金属水素化物たとえ
は水素化す）　ＩＪウムを塩基として用いてもよい。し
かし、アルキルハロゲン化物を添加するのは、アルカリ
金属水素化物もしくはアルカリ土類金属水素化物が式■
なる出発化合物と完全に反応完了してからである。反応
温度は口ないし８０℃である。

ある場合には一般式■もしくはＩＶなる化合物中の４−
ヒドロキシ基を保護基圧よって、上記の２つの方法を行
う前に保護しておき、次に反応終了後に再びこの保護基
を取り除くことが得策である。

このように、たとえば、４−ヒドロキシ基をエーテル化
すると有利である；これらヒドロキシ基を知られている
方法にて相当するアルコキシもしくはフェニルアルコキ
シ基に、たとえば１ないし８個の炭素原子を有するアル
コキシ基もしくは総計７ないし１０個の炭素原子を有す
るフェニルアルコキシ基に変換し、反応後にこれら保護
基を、たとえばこれらな無機酸たとえば臭化水素酸中に
て１００℃までの温度で加熱することによって、又は三
ハロｒン化ホウ素たとえば三臭化ホウ素又は三塩化ホウ
素を不活性溶媒たとえば塩素化炭化水素中にて一８０℃
と＋８０℃との間の温度で添加することＫより、再び切
り離すのである。

所望ならば、一般式■なる化合物をその生理学上相容れ
る無機もしくは有機塩基に、それ自体知られている方法
を用いて変換し′Ｃもよい。かかる塩基の例としてはア
ルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ土類金属水酸化物、トリアルキルアンモニウム水酸
化物、アルキルアミン、好ましくはアミノポリアルコー
ルたとえばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンが含まれる。

Ｘがアルコキシ、フェニルアルコキシもしくはフェノキ
シ基を表わす出発化合物として用いられる一般式■なる
エステルは通常知られており、また、たとえばドイツ公
開特許１９４３２６５（米国特許３５９１５８４も参照
）によ・っで製造されてもよい。こうして、たとえば、
知られている６−オキソ−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−２（ろＨ）酢酸エステル−１，１−ジオキシド（ケ
ム、ベリヒテ（Ｏｈｅｍ、　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　）　　
３０ｚ　　１２６７［１８９７］）を出発物質として用
い、アルカリ金属アルコキシドたとえばナトリウムエト
キシドを、有機極性溶媒たとえばジメチルスルホキシｒ
又はジメチルホルムアミド中にて、そこへ添加する。転
位反応が始まり、酸性化後に式ＩＩなる相当するエステ
ル（Ｒ２は水素を表わす）を得る。もしも上のＲ２で述
べた他の基をこのエステルの２−位に導入したい場合に
は、アルキルハロゲン化物、好ましくはヨウ化アルキル
、を用い°〔行うのが最も有利であり、アルキル化は塩
基の存在下に行う。

Ｘがアミノ基もしくは置換アミノ基を表わす一般式■な
る出発化合物は文献から知られＣおり、それらは、たと
えば、ドイツ公開特許１９４５２６５（米国特許第５５
９１５８４号も参照）に記載されている如く、一般式■
なる４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボン酸エステに−１、１−Ｖオキ’／　）’ヲ
一般式ＮＨ２−Ｒ。

（式中Ｒ４は水素原子、１ないし８個の炭素原子を有す
るアルキル基、６ないし１０個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基、総計７ないし１０個の炭素原子を有する
フェニルアルキル基又はフェニル基を表わす）なるアミ
ンと、不活性溶媒たとえばジメチルスルホキシドもしく
はｔｅｒｔ、ブタノール中にて、２０と２００℃との間
の温度で反応させることによって製造し°Ｃもよい。

一般式■（式中Ｘは）・口ｒンを表わす）なる出発化合
物は、たとえは、相当する４−ヒドロキシ−もしくは４
−アルコキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシトヲハロケ゛ン化チオニル
と、溶媒たとエバヘンセンおよび（もしくは）ジメチル
ホルムアミド中にＣ反応混合物の還流温度までの温度で
反応させるごとによって得られる。

一般式ｎｌ７１ｃる化合物はさらに文献から知られてい
る。

一般式ＩＶなる出発化合１吻は、たと、り、は、Ｒ２が
水素を表わす一般式１■なる４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−５−カルボン酸エステル−１，
１−ジオキシドを、式■なる２−アミ７′−６−クロロ
ピラジンと適当な不活性有機溶媒中にて２０と１８０℃
との間の温度で反応させることによって製造する。

すでに述べた如く、一般式■なる４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボンアミド−１，
１−ジオキシドおよびその生理学上相客れる無機もしく
は有機塩基との塩は有用な桑畑学的特性を有する。これ
らの化合物は通常抗血栓物質に随伴する何らの副作用も
持たない強力な抗血栓活性を有する。それゆえ本化合物
は抗血栓剤として使用するに適している。

たとえば、物質 Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６
−カルボンアミド−１，１−ジオキシド　　　　　　　
　　　　　　　　　＝Ａおよびｉ：　−（６−クロロ−
ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボンアミド−
１，１−ジオキシドのカリウム塩　　　　　　　　＝Ｂ
を、知られ°Ｃいる物質 ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ＝（２−ビ′リジル）
−２Ｈ−１，２−ベンゾ−チアジン−３−カルボンアミ
ド−１，１−ジオキシド（ピロキシカム）　　　　　　
　　　　　　　　　　　＝＝Ｙおよび ４−ヒドロキシ−メチル−Ｎ−（２−？’ラジニル）−
２Ｈ−１，２−べ／ジチアシン−６−カルボンアミド−
１，１−ジオキシド（Ｄｆｆｉ　−Ａ　−１９４３２Ｓ
５を参照せよ）＝ｚ と、コラーゲンによって誘発される血小板凝集に対する
゛それらの阻害作用ならびに出血時間を延長さぜる作ハ
」Ｖｃ胸してマウスリこお（八て比較試験を行・νた。

本物質ではさらにそれらの急性妨性につい又も試験した
。

ａ）　　ｚＦ　−ｙ　（ＢＯＲＮ　）　　試９、コラー
ｒンー誘導凝集 栓球凝集な健康な被検体からの血小板に富んだ血漿にお
い°Ｃ１ボーン（ＢＯＲＮ　’）　　およυ・クロス（
ＩｊｌｌＯ！ＪＳ　）の方法を用いて〔ジエー、フイジ
ロル（Ｊ、　Ｐ）１７θ１眞れ′１７０．５９７（１９
６４）］測定する。コラーゲン添加後の血漿板Ｉ！ｋｉ
ｉ濁液の光学密度減少を測光測定し、かつ記録した。凝
集の抱腹は幣反曲純の傾きの角度から推論する。最大光
透過率がある曲線上の点を「光学密度」を計η。

するのに用いる。コラーゲン量は不ｉ］逆対照曲線が得
られるように選択する。

数字は光学密度を指し、また対照と比較して試験物質の
作用のもとでの光透過率（＝凝集の衰弱係）の百分率変
化を示している。

ミュンヘンのホルモン−ケミ−（Ｈｏｒｍｏｎ　−Ｏｈ
ｓｍｉｅ　）　　製の標準市販コラ−ｒンを用いた。

次の第１表はこの試験で得られた結果を示す。

第１表 Ａ　　　１０−５９５幅 １０−６　　７’ｌ係　　、４．７ｘ１０　’Ｙ　　　
１０−５　　８５幅 工Ｃ５０二凝集の５０係減少。

第１表の結果から比較物質Ｙおよび２は単に２　Ｘ　１
０−’モル／ｌ又は）Ｉ　Ｘ　１０−５モル／ｌの濃度
で凝集の５０係減少を示すが、物質Ａはおよそｌ／１ｏ
　　力が弱い濃度でも５０％減少を示すことがわかる。

ン誘発凝集 次の形態を試験する： 物　質Ａ へのナトリウム塩　　　　　　　＝Ｏ Ａのテトラメチルアンモニウム塩　　　　　二り物質Ｂ Ｄのエタノールアンモニウム塩＝　ＦＩＡのヘミカルシ
ウム塩　　　　　＝＝　Ｆ’へのアンモニウム塩　　　
　　　二〇 本物質を食道管によって水性溶液の形態にて又は、物質
Ａの場合にはチロース懸濁液の形態にて体重およそ４５
０ｙの知覚ラットへ投与する。１時間後、加液を本動物
（あらかじめネンプターで麻酔しておく）の腹部大動脈
から採り出す。遠心分離によって得られた血小板に富む
血漿を貯蔵しておく。対照として何らの試験物質をも与
えていない３匹の動物を用いる。採血して血漿を用意す
る方法は両群とも同じである・。用いる抗凝固剤は１＋
９の容態″比にて２幅クエン酸ナトリウムを用いる。

すべての試験は本物質を投与してから１時間後に行う。

結果を次の第２表に示す。

数字は凝集阻害６分率（測定パラメーター；光学密度）
を示す。

試験したすべての塩形態が、ラットへの経口投与に際し
て凝集阻害作用を有する。すべての頃形態は実質上、物
質Ａよりも有効である。、塩を用いた場合、物質Ａの投
与線のおよそ１１５ないし１／６で同じ凝集阻害を達成
するのに十分であった。

Ｃ）マウス１ｃおける出血時間の測定 刃　法： 出血時間を体重２０ないし２５ｇの麻酔をしていない雌
マウスを使いデューク（ＤＵｘｍ　）　　の方法により
〔ジエー、アメル、メト、アソク、（Ｊ。

八（Ｈｒ、　　Ｍｅｄ、　　Ａ日ｅｏｃ、　　）　　１
　５　、　１１８７．１９１０１１測定する。動物の尾
の先端をおよそ０．５關切り離し、漏れでる血液を注意
深く、ろ紙片で３０秒毎にふき取る。マウスにおける正
常出血時間は平均４．１分である。

動物系：　ＮＭＲｉ　　ビベラツチ（Ｂｉｂｅｒａ、ｃ
ｈ　）飼　料：アルトロミｙ　ＣＡｌｔｒｏｍｉｎ　）
　Ｒ試験毎の動物数；５ 試験物質を測定１時間前に食道管によって投与する。

結果を次の第５表にまとめる。

第６表 物η　　投与月ＣｍｙＡｙ〕　　　　出血時間の延長Ａ
　　　　　１０　　　　　　＋　１０３　ｑｂＹ　　　
　　　　　　　１［１＋３０　　％２１０＋６２係 表の如く、物質Ａは１３ｍ９／Ｊで出血時間を１００％
延長させる。この投与端で、比較物質ＸおよびＹは出血
時間を１００係延長することなく１でに副作用を示ｌ−
でいる。

ｄ）、［株］、性青性の測定 、急性毒性を維および雌マウスへの経口投与後にｄＩす
定する。＊物デ（をチロース中のｉｌ■濁液として投与
する。

次の第４表は記載投与片を投与後、１．７および１４日
後に死亡した動物数を示ず： 第　４　表 八　　　　　２５０　　　　　　１０　　　　　　　０
　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　０１．００
０　　　１０　　　　０　　　　　０　　　　　　０Ｂ
　　　　２５０　　　　５　　　　０　　　　　　（Ｊ
　　　　　　　０１．０００　　　　５　　　　０　　
　　　１　　　　　　１Ｙ　　　　２５０　　　　５　
　　　０　　　　　　ろ　　　　　　６Ｚ　　　　２５
０　　　　５　　　　１　　　　４　　　　　　４物質
Ｙおよび２は強力な消炎作用（ずなわらラットにおいて
１ないし５ｍｑ１ｋｇ経口投与）を持ら、またラットの
胃に強力な潰瘍形成作用を有する。

反対に、物質へは浮腫試験において何らの消炎作用モ（
ｎ：Ｄ５５）２００　ｍ９／　ｋｆ？　）　、また１０
０ｍｇ／に９まで何らの潰瘍形成作用をも持たない。こ
の物質へが副作用を持たないということは、非常に低い
急性毒性（、’＞１　ｏ　ｏ　Ｏｍｙ／に９）を説明す
るものでもある。比較物質のＬＤ５ｏ　　値は、他方、
２５０ｍｇＡｇ以下である。

次例は本発明をより完全圧倒ＮｊＥ　Ｌようとするもの
でキ）る。

例　　１ １１−　（（、−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンジグ・ア
ジン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシド ９、［］　９　（３、’５ミリモル）のメチル４−ヒド
ロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルホキシレー）−１，１−ジオキシドおよび４，
３６．！９（３３ミリモル）の２−アミノ−６−クロロ
−ピラジンを２４時間、１２００ｄのキシレン中にて窒
素雰囲気下に還流する。生成したメタノールをソックス
レー装慣、にイ」けた４Ａの分子フルイを用いて除く。

冷却し、かつ−夜放置後、結晶をろ取し、かつジオキサ
ンから再結晶スるニア、９１　、！ｉ’　（理論値の６
４％）のＮ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシド： Ｍ、ｐ、：　　２７８−２７９”Ｃ！（分Ｍ）：工Ｒ（
ＫＢｒ　）　：　１６５５ｒｘ−’　（ｃｏアミド）Ｉ
　Ｈ−ＮＭｆｌ　（［Ｄ６］−ＤＭ８０　）　：δ＝＝
　１１．７０　（ｂｒ＋ｓ１１．０Ｈ１ＣＩＪ３０Ｄ　
　と交換しイＯる）　：　９．３（ｓ、１Δ−Ｈ）　；
　８．６　（日、１．５’　−Ｈ）　：　８．１−７．
８（ｍ　、　４．５−Ｈないし８−Ｈ）　：　２．８５
　（Ｒ，ろ、【薯−（３Ｈ３）。

ＭＢ：Ｍ＋５６６ｍ／θ Ｃ１４Ｈ１□（ＪＮ、Ｏ，Ｓ　　（５６６，７９）計算
値：　０１１５．８４　　Ｈ５，０５Ｎ　１５．２８Ｃ
１９，６７８８，７４ 実測値：　　４６．０Ｂ　　　５．０４　　１５．５１
９．６２　　　８．６４ 例　　２ ５．２　ｇ（１７ミリモル）のメチル４−ヒドロキシ−
６−メドキシー２−メチル−２Ｈ−１，２−ヘンゾチ゛
ｒジン−６−カルボキシレート−１、１−ジオキシドお
よび２．５ｙｚ９ミリモル）の２７−　ミノ−６−クロ
ロ−ピラジンを２Ｑ−ＱｗＬＩＬ７）キシレン中にて２
４時間還υし１”る。反応中に生成し１こメタノールを
ソックスレー装置に取り付けた４人の分子フルイを用い
て除く。環境温度まで冷却後、反応混合物をろ過し、残
留物をテトラヒドロフランから再結晶させる。

４．９　、！７　（理論値の７３’１　）　Ｃ７）　１
１−　（１，−りｏ　。

−ビラジンー２−イル）−４−ヒドロキシ−６−メドキ
シー２−メチル−２３（−１，２−ベンゾチアジン−ろ
−カルボン了ミドー１，１−ジオキシド二Ｍ−ｐ、：２
８９−２９１°Ｃ； Ｉ　　Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＣＪ！３＋　ｄ　　−ＴＦＡ　
　）　　：　　δ＝　９．４　５（ｅ、　１．３’−１
１）　：　［３，５５（ｓ、　　１．５’−４１）　ニ
ア、９５（ａ、１、Ｊ＝１０Ｈｚ、　８−Ｈ）　ニア、
６２　（ｄ、　１、Ｊ＝＝３ＨＪ５−Ｈ）　；　７．ろ
５（ｄ（１，１、Ｊｌ　＝　１０　Ｈ２ＸＪ２　”　６
　Ｈｚ　Ｓ　７−Ｈ）　；４゜ＯＣ１（ｔｓ、５．０Ｏ
Ｈ５）　　：３．００　（θ、へＮ０Ｈ３）。

Ｃ□５Ｈ１３Ｃ朋４０５８　　（５９６，８５）計ｉｆ
直　：　　Ｏ４５，４０Ｈ、！５．３　０　　　Ｎ　　
１　４．１　２ｃＪ、　　８．９　５　　８　８．０　
８実迎■直　：　　　　／１５，７０　　　　５．５８
　　　　１４．００９．０８　　　　８．５５ 例　　５ ２．０ｇ（１７ミリモル）のメチル２．６−・ジメチル
−４−ヒドロキシ−２１（−１，２−ベンゾチアジン−
５−カルボキシレート−１１］−ジオキシドおよび１．
１　、！？　（８，４ミリモル）の２−アミノ−６−ク
ロロ−ピラジンを１５　Ｑ　＃Ｉ／！’のキシレン中Ｖ
Ｌｌ−Ｃ例２と同様に反応させ、反応混合物を塩化エチ
レンから再結晶させる： ２．１ｇ（理論値の７９係）のｌ＋　−（６−クロロ−
ピラジン−２−・イル）−２，６−シメチルー４−ヒド
ロキシ−・２）１−１．２−ペンゾチアヅン−ろ−カル
ポンアミｖ−１，１−ジオキシド＝Ｍ、ｐ、：２６９−
２９８°（）： ＋　ｉｌ　−ＮＭｆｔ　（ＩＮ）（Ｊ、、＋　ｄ−ＴＩ
’□Ａ）：δ＝　９．５５（ｓ、ｉ、３’−）１　）　
；　８＊５５　（Ｓ、ｉ、５’−ｒｌ　）　；８．０５
−７．５５（ｍＸ３．５−Ｉ（）、７−Ｈ。

８−Ｈ）：３゜００（日、５、Ｎ−０Ｈ３）　；２．６
　０　　（Ｓ、　　３　、　　ｅ　王（３）　。

０．５１１□、＋Ｃ／、１：１，０４８　（３８０，８
３）引算値：　Ｃ４７−３１Ｈ５，ｌＬ　４　　Ｎ　１
４．７１ＣＪ９．ろ　Ｉ　　　　Ｂ８．４２ 実測値：　　４７．５０　　５．５６　　１　Ｌ６７９
．４４　　　８゜６１ Ｖ・リ　　　４ ７．５ｇ（２６ミリモル）のメチル２．７−シメチルー
４−しドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−
カルボキンレート−１、１−ジオキシドおよび４．５６
　ｇ（３５ミリモル）の２−アミノ−６−クロロ−ピラ
ジンを４００ｍ１のキシレン中にて反応させ、かつ例２
と同様に処理する。

７゜２Ｆ（理論値の７５係）のＮ−（６−クロロ−ピラ
ジン−２−イル）−２，７４メチル−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボンアミド−
１，１−ジオキシド；工Ｒ（ＫＢｒ）：　１６４５Ｃｒ
ｃ’Ｃａｏアミド）Ｃ□５Ｈ１３ＣＪ−’　４０４日　
　（！１　８　０．８　５　　）計詐値：　０４７．５
１　　Ｎ５．４４　　Ｎ　１４．７１０Ｊ、９．６１　
　８８．４２ 実測値：　　４７．０９　　５．５２　　１４．７０９
．４５　　　８．３０ 例　　５ ４．１　＆　（１５ミリモル）のメチル７−フルオロ−
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−６−カルホキシレー）−１，１−ジオキシドお
よび２，３．！ｉ’（１８ミリモル）の２−アミノー６
−クロロビラジンを２００ｍ１のキシレン中にて例２と
同様にして反応させ、かつこの例と同様に処理する： ５．８　ｇ（理論値の６６係）のＮ−（６−クロロ−ピ
ラジン−２−イル）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−
２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾ−チアジン−６−カ
ルボンアミド−１，１−ジオキシド： 工Ｒ（ｘＢｒ）　：　１６４５　ｃｎｔ−１（ｃｏアミ
ド）Ｃ１４Ｈ１゜（ＪＦＮ、０４Ｂ　　（５８４，７８
）計算値：０４３．７０　　Ｎ２．６２　　Ｎ１４．５
６８８．３３ 実測値：　　４３．８４　　２．８９　　１４．３９８
．３０ 例　６ １．１−ジオキシド ３．０４　ｇ（，１０ミリモル）のメチル６−クロロ−
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルホキシレー）−１，１−ジオキシドお
よび１．５ｇ（１２ミリモル）の２−アミノ−６−クロ
ロ−ピラジンを、１５　Ｑ　ｍｅのキシレン中にて例２
と同様に反応させる。６．２ｇ（理論値の８０係）の６
−クロロ−Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−６−カルボノア５ｒ−１，１−ジオキシドを得
る；Ｍ、ｐ。：２８．５−２８４°Ｃ（ジオキサンから
）。

ＣｈｃＨｘｏ（４２Ｎ４０ａ”　　（４０１，２６）計
算値：　Ｃ４１，９１）１２．５１　　Ｎ　１６．９６
Ｃ２１７，６７８７，９９ 実測値：　　４２．０５　　２．６２　　１４．０９１
７．５４　　７．８０ 例　　７ −６−カルポノアミドー１．１−ジオキシド５．１　、
？　（２０ミリモル）のメチル４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート−１，
１−９オキシドおよび３．０ｐ（２６ミリモル）の２−
アミノ−６−クロロピラジンを４０ｃＪｍｌのキシレン
中にて１２時間、窒素雰囲気下に還流する。生成したメ
タノールをソックスレー装置に取り付けた４Ａの分子フ
ルイで除く。冷却後、反応混合物を蒸発濃縮し、残留物
をシリカケゞルカラム上クロマトグラフィーによって梢
興し、２．６！？（理論値の３３ｑｂ）のＮ−（６−ク
ロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２）１
−１．２−ベンゾチアジン−ローカルポン了ミドー１，
１−ジオキシドをイ停ろ。

Ｍ、ｐ、：　２３４−２５５°Ｇ（エタノールから）Ｃ
１３ＨρＣＪＮ、０４ｓ　　（３５２，７６）計１−１
＋＋’ｊ　：　Ｏｄ　４゜２６　　Ｈ２，５７Ｎ　１５
．８８ｃＪ１０．０５　　Ｓ９．０９ 実測値：　　、４１４；０２　　２．６５　　１５．９
２１０．１０　　９．２４ 例　　８ キシド ８．５　Ｆ　（３０ミリモル）のメチル２−エチル−４
−ヒドロキシ−２１＋−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキシレート−１，１−ジオキシドおよび３．Ｑ　
ｊｉ　（５０ミリモル）の２−アミノ−６−クロロ−ピ
ラジンを６００　ｍｌのキシレン中にて反応させ、かつ
例１と同様に処理して７゜３Ｉ（理論値の６４ｑ６）の
Ｎ−（６−クロロービ′ラジンー２−イル）−２−エチ
ル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
６−カルボンアミドー１．１−ジオキシドを得る： Ｍ、ｐ、：　２５り−２！１５℃（キシレンから）。

Ｃ１ｓ’ｈｓｃｉＮ＋Ｏ＜８（５８０，８５）計算値：
ａ４７−５１　　Ｈ３，４４（４９，３１Ｎ１４．７１
　８８．４２ 実測値：　４７．４２　３，４４　９゜５０　１４．６
２　８゜５１Ｙ（１９ 一ジオキシド ２．９　７　　ｇ　（１０ミ　リ　モ　ル　）　の　メ
　チ／Ｉ／　　２　−　　ｎ　　−フ０ロビルー４−ヒ
ドロキシ−２Ｂ−１，２−ペンゾチアヅン−６一カルポ
キシレー）−１，１−ジメーキシドおよび１．３．９（
１０ミリモ刀）の２−アミノ−６−クロロ−ピラジンを
１５０ｍ／のキシレン中にて例１と同様Ｃてして反応さ
せ、２゜０５ｇ（理論値の５２％）のＮ−（６−クロロ
−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−ｎ−プ
ロピル−２１（−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
ンアミド−１，１−ジオキシドを得る。

Ｃよ。Ｈｌ。ｃｚＮ　４ｏ４ｓ　　　（３９４，８６）
計り、値：　０４Ｂ、６７　　Ｈ３，８３ＣＪ８．９８
Ｎ１４．１９８８．１２ 実測値：　　４８．９１　　３．７９　　８．９０１４
．１８　　８．０３ 例１０ １　ｇ　（２，７ミリモル）　ｔ７’）　ｌｉ　−（６
−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
−メチル−２ｕ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボ
ン’ｙミドーｉ、１−ジオキシドを２．７　ｒｒｌｔｙ
）　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム溶液および５　Ｑ　ｍＡの
エフノーＡ・中に溶か１゜この溶液を蒸発濃縮シフ、残
留物を酊〜？ｘ　−１−ル／　塩化エチレン（１：１）
から打結晶する；９００■（用ｊ論値の８６係）のすｌ
・リウム塩；Ｍ、］Ｄ、　：　２１４　２１５°Ｃ０Ｃ
ｘａＨ１ｏＣ，ｆ；Ｎａ０４Ｓ　　（５８８，７８）計
算値：　０４５．２５　　Ｔ（２，５９ＣＪ９．Ｉ　２
Ｎ１４．４１　１Ｆ８．２５ 実測値：　　４２．９０　　２．８４　　９．１４１　
４．０　９　　　８．１０ ４−−−一−ｈ−均只一犬−？ど二ζニノー丙をニアＨ
，−１，づし一色５６．４　ｇのＮ−（６−クロロ−ピ
ラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
１（−１゜°　　２−ベンゾチアジン−５−カルボンア
ミド−１゜１−ジオキシドを０．５１のエタノール中に
＠７蜀させ、そして９９．２−の１Ｎ水酸化力１ノウム
溶液と混合する。この溶液を蒸発濃縮して完全に乾燥さ
せ、残留物を８００ｍ／のテトラヒドロフランおよび５
　Ｑ　ｍｌの水からなる混合物中にて還流することによ
り溶液中に溶かし、次に熱い間にろ過する。

実験室温度まで冷却後、溶液を一夜冷蔵庫でＯｏＣにて
冷却い沈殿物ろ取する。この沈殿物を吸弓１ろ過器中に
て多量のエーテルで洗浄してからまず１時間パラフィン
上デシケータ−中にて、次いで２時間６０Ｃにて乾燥カ
ップボード中にて乾燥させる。

Ｍｅｐｓ　：　２３４−２３６°Ｇ（分Ｍ）。

０１、Ｈ１ＯＣ／−Ｎ４ＫＯ，８ｘ　Ｈ２Ｏ（４２２，
９０）計算値：Ｃ３９゜７６　　Ｈ２，８６Ｃ１８゜７
６Ｎ１！１．８４　　ＥＩ７．９２ 実測ム：　　　３９．８４　　　２．８０　　　８．５
９１６．４５　　７．６８ 例１１ キシド エチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ｉ　。

２−ベンゾチアジン−３−カルボキシレート−１゜１−
ジオキシドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラジンか
ら例１と同様にして製造する：収、！＝理論値の６０チ
： Ｍ、ｐｓ　：　２７８−２７９°Ｃ（分解）。

Ｃ工、Ｈ□ＩＣぴ、０．Ｂ　　（３６６，７９）計算値
：　Ｏ４５，８４Ｈ３，０３Ｃｌ−９，６７Ｎ　１５．
２８　　ＥＩ８．７４ 実測値：　　４５．９１　　３゜０９　　９．６０１５
．００　　８゜７８ １’／！１１２ キシド メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１゜２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシレート−１゜１−ジオキ
シドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラジンから例１
と同様にして（但しＯ−ジクロロベンゼンを溶媒として
用いることを除く）製造する；収荒：理論値の４８係； Ｍ−ｐ、：　２７８−２７９°Ｃ（分解）、。

Ｃ１４Ｈ１ｌＣＪＮ４０４Ｓ　　（３６６，７９）剖算
値：　Ｃ４５，８４Ｈ３，０５（Ｊ９．６７Ｎ１５．２
ＢＳ８．７４ 実測値：　　４５．９１　　３．０９　　９．６０１５
．００　　８．７８ 例１６ Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−ロ
ーカルポンアミド−１，１−ジオキシド １．２５　ｇ（４，５ミリモル）の４−ヒドロキシ−２
−メチル−２Ｈ−１’、２−ベンゾチアジン−３−カル
ボン酸クロリド−１，１−ジオキシドを１０ｍＡのジメ
チルホルムアミド中に溶かし、そＬ７で１．３　＆　（
１０ミリモル）の２−アミノ−６−クロロ−ピラジンを
そこへ少しづつ添加する。反応混合物を２４時間環境温
度で攪拌し、次に４ＱｍＡの水と混合する。それを２０
分間環境温度で攪拌し、次に沈澱物をろ取し、洗浄し、
そし′Ｃ乾燥させる。ジオキサンから再結晶させて０．
４．９　（理論値の２４係）のＮ−（６−クロロ−ピラ
ジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボノアミド−１，
１−ジオキシドを得る：　Ｍ、ｐ、　：２７８−２７９
°Ｃ（分解）。Ｃ１４Ｈ１１ｃｉａ０４ｓ　（６６６゜
７９）計算値：　［３４５，８４Ｈ３，０り　Ｃ１９，
６７Ｎ　１５．２８　８８．７４ 実測値？　４６．０２　５゜００９゜７２　１５，４２
　８゜８４例１４ キシド １．０　、？　（３ミリモル）の４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−フェニル−２Ｈ−１，２−ヘンジチアジン
−６−カルホフアミド−１，１−ジオキシ＋ｓを、１．
５ＥＣ１０ミリモル）の２−アミノ−６−クロロ−ピラ
ジンおよび０．１１のｐ−トルエンスルホンｌ！ｌ！１
２５０１のキシレン中に゛ｒ７２時１１Ｊ］還流する。

冷却後、反応混合物を２Ｎ塩酸で洗浄しＣかも水洗し、
乾燥させ、そして減圧下に蒸発濃縮する。残存する残留
物をカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０
２粒子大：　０．２−０．５　開；　溶出剤：　クロロ
ホルム／エタノール＝９０　：　１０　）　Ｉ／Ｃヨー
）−Ｃ精製し、０．２５ｇ（理論１直σ）２３％）のＮ
−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキ
シ−２−メチル−２）１−１゜２−ペン戸ナアジンーろ
−カルボンアミド−１゜１−ジオキシドを得る； Ｍ、ｐ。：２７８−２７９°Ｃ（分解）（ジオキサンか
ら）。

Ｃ工４Ｈ工ＩＣＪＮ４０４Ｓ（５６６−７９）計算値＋
０４５．８４Ｈ５゜０６（Ｊ９．６７Ｎ　１５．２Ｂ　
　Ｓ８．７４ 実測値：　　４５．５０　　３．０９　　９゜７０１５
．２０　　８．７９ 例１５ オキシド ４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシドおよ
び２−アミノ−６・−クロロービ′ラジンおよびｐ−１
ルエンスルホン酸カら例１４と同様にして製造し、理論
値の６４壬の収量を得る；　Ｍ、ｐ、　：　２７８−２
７９６Ｃ（ジオキサンから）。

しりニ羨４二ｌｙ　ロロ−ヒラＶン−，２−，４ヱ↓二
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベオキシ
ド ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアシン−５−カルボンアミド−１，１−ジ
オキシドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラジンおよ
びｐ−トルエンスルホン酸から例１４と同様にして理論
値の６８壬の収Ｍにて製造する； Ｍ、ｐ、　　　：　　　２７８−２７９　　℃　（分・
角τ　）Ｃ１４Ｈ１□Ｃ’ＪＮ４０．Ｓ（３６６，７９
）計算値：　Ｏ４５，８４ＩＩ　３．０３　ｃｐ９．６
７Ｎ　１５．２８　　Ｓ８．７４ 実測値：　　４５，６１　　５．１４　　９．７１１５
．０２　　　Ｂ、５８ オキシド ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−エチル−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−６−カルボンアミド−１，１−ジ
オキシドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラジンおよ
びｐ−トルエンスルホン酸から例１４と同様にして、理
論値の６８％の収量にて製造する：　Ｍ−ｐ、：２７Ｂ
−２７９°Ｃ（分解）。

Ｃ工、Ｈ工□（ＪＮ４％Ｓ　　（５６６，７９）計算値
：　０４５．８４　　Ｈ３，０３ＣＪ、９．６７Ｎ　１
５．２８　８８．７４ 実測値：　　４５．６２　　３．１１　　９．７０１５
．０４　　８．５９ ンゾチアゾンー６−カルボンアミド−１゜１−ジオキシ
ド ４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−２
Ｈ７１，２−ベンゾチアジン−３−カルボンアミド−１
，１−ジオキシドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラ
ジンおよびｐ−トルエンスルホン酸から例１４と同様に
して６８憾の収量で製造する； Ｍ−ｐ、：　２７８−２７９°Ｃ（分解）。

Ｃ工４Ｈ１□（ＪＮ、Ｏ，Ｓ　　（３６６，７９）計算
値：Ｃ４５゜８４　　Ｈ５，０５ｃＬ９．６７Ｎ　　１
　５．２８　　Ｅ！　　８．７４実測値：　　４５．６
８　　５，０４　　９．６９１５．１２　　　８．６０ 例１６ キシド ０．９４　ｇ（６ミリモル）のヨウ化エチルをろＱ＋ｒ
、４のメタノールおよび２．０１ｄの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液中の０．７　ｇ　（２ミリモル）のＮ−（６−
クロローヒ′ラジンー２−イル）−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボンアミド−１
゜１−ジオキシドの溶液へ添加する。反応混合物を２４
時間環境温度で攪拌し、次に中性化し、そして減圧下に
蒸発濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（メ
ルクシリカゲル６０、ｍ子犬０．２−０．５　朋；溶出
剤：クロロホルム／エタノール９０：１０）によって精
製し、そしてキシレンから再結晶後０．３５　ｇ（理論
１筐の４６％）の２−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（
６−クロロ−ピラゾン−２−イル）−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアシン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシ
ドを得る； ｈ’、Ｔ）、：２５５　２５５°Ｃ（分解）（キシレン
から）。

水酸化ナトリウム溶液を水酸化カリウム溶液、ナトリウ
ムメトキシド又はカリウムｔθｒｔ、プトギシドと置き
換えても同様の収ｉ　（４１，）と５０％との間）が得
られる。

Ｃユ、Ｈ１３Ｃ１，０４ＥＴ　　（５８０□８６）計算
値：（３４７，５１Ｈろ、４４Ｎ＋４．７１Ｅ３８．４
２　　ＣＪ９．３１ 実測イ直：　　４７．０７　　５．４８　　１４．５０
８・４０　　　９．０７ 例１７ 一ヒドロキシー２−メチルー２１（、−１，２−ベンゾ
チアジン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシド Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾグーアシン−３−カルボン
ブミｒ−１，１−ジオキシドおよびヨウ化メチルから例
１６と同様にして理論値（７）６４ｑ／ｊの収量にて製
造する：収量は溶媒としてエタノールを用いると理論値
の４３係である。

Ｍ、Ｉ）、：　２７８−２７９°Ｃ（分Ｍ）Ｃジオキサ
ンから）。

Ｃ工４’ｈ１ｃＪＮａ”ｔＥ３　　（５６６−７９）Ｉ
ｔ！　イｉｉ　　：　　Ｏ４５，８４Ｈ５，０ろ　　Ｎ
　　９．６　７Ｓ　８．７４　　ＣＪ　９．６７ 笑測値：　　４５．６０　　ろ、００　　９．７２８゜
７０　　９．９０ 例！一旦− 水中１ｃＮ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４
−とドロヤシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
シン−３−カルボンアミド−１，１−ジオキシドを含む
懸濁液を１モル光景のエタノールアミンと混合する。溶
液を蒸発Ｍ４縮し、か゛つ水から再結晶する； Ｍ、ｐ。：　２２５−２２６°Ｇ（分解）。

Ｃ工、Ｈ工。ＣＪＮ５０５Ｂ　　（４２７，８９）計算
値：　０４４．９１　　Ｈ４，２４（Ｊ８．２９Ｎ　１
６．６７　　日７．４９ 実測値：　　４５．１８　　４，２８　　８．２３１６
．６５　　７．４２ 次の化合物は例１８と同様にして製造される二Ｎ−（６
−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロキシ−２
−メチル−２Ｉ（−１，２−ベンゾチアジン−６−カル
ボンアミド−１，１−ジオキシドのカルシウム塩： Ｍ、ｐ、：　２４６−２４８°Ｃ Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２）１−１．２−ベンゾチアジン−
３−カルボンアミド−１，１−ジオキッドのテトラメチ
ルアンモニウム塩；Ｍ、ｐ、　：　２１６°Ｃ（分Ｍ） ホ；よび Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ヘンジチアジン−６
−カルボンアミド−１，１−ジオキシドのアンモニウム
塩； Ｍ−ｐ、　：　２７３°Ｃ（分解） 例１９ オキシド プロピル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−
ベンゾチアジン−６−カルボキシレート−１，１−ジオ
キシドおよび２−アミノ−６−クロロピラジンから例１
と同様にし、て製造する：理６（Ｋの７３％　：　Ｌｐ
、：２７８−２７９°Ｃ（分Ｍ）ｅ、４ａ、ｃｔＮ、ｏ
、ｓ　　（３６６，７９）言１　算イ直　：　　Ｃ４５
，８４Ｈ５，０３（Ｊ９．６７Ｎ１５．２８　　８８．
７４ 実測値：４５．ν０　　３．２９　　９．６８１５．０
９　　　　８．７１ オキシド ブチル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−６−カルボキシレート−１，１−ジオキ
シドおよび２−アミノ−６−クロロ−ピラジンから例１
と同様にしで製造する：収量二理論値の５８壬：　Ｍ、
ｐ、　　：　２７８−２７９°Ｃ（分解） Ｃ工、Ｈ工、ｃＢ、ｏ、Ｓ（５６６，７９）計算値：Ｏ
／１５．８４　　Ｈ３，０３Ｃｆ９゜６７Ｎｉ５゜２８
　　Ｂ８．７４ 実測値：　　４６．０１　　３゜（１１９，６０１５，
５１８，７０ ンゾチフジン−６−カルボンアミドー１．１−ジオキシ
ド ベンジル４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１、ンー
ペンゾチアジンー３−カルボキシレート−１，１−ジオ
キシドおよび２−アミノ−６−クロロピラジンから例１
と同様にしで製造する；収量：理論値の４９％： ＩＡ、ｐ、　　：　２７８−２７９°Ｃ（分解）。

Ｃ１４ＨＩＩＣ−”４０４Ｓ（３６６，７９）口１ｊ東
値：０４５．８４　　ｋ１６．０６　Ｃ１９，６７Ｎｌ
り、２８　８８．７４ シ乙測１直　：　　　　４６１０　　　　　３．１６　
　　　９．７８１５．０１　　８．５６ 奈ハ１１どして使用゛ｒるには、一般式ｌなる本新規化
合物を一般的な製剤にしてもよい。成人の単一投与量は
１０ないし１００ｍｇであり、−日の投与ｌｉｉは２０
ないし２００１＋９であイ）。

仄しＵはい（つかの製剤の製造を′配達したもの千ｋ）
る： 例　　１ ２５ｒｖのＮ−（６−クロロ−ピラジン−２−イ組　成
： 錠剤１錠は次の成分を含有する： 活性成分　　　　　　　２５．０１ｎ９コーンスターチ
　　　　９７．０ｍｇ ポリビニルピロリドン　　　　１７５．Ｏｍ？ステアリ
ン酸マグネシウム　　　６．０り３００．０　ｍ？ 製造方法 活性物質およびコーンスターチからなる混合物な、水中
ポリ−ビニルピロリドンの１４チ溶液で、１．５龍メツ
シユ大のフルイを通して顆粒状とし、次にこの顆粒を４
５°Ｃで乾燥させ、もう一度同じフルイを通過させる。

こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
合し、そして圧縮して錠剤とする。

錠剤の重量：３００ダ バンチ：１０ｍ＋＋＋、平板状。

例　　■ 組成： １錠剤コアは次の成分を含有する： 活性物質　　　　　　　２５．０１ｎ；／コーンスター
チ　　　２０５．０ｍｇ セ゛ラチン　　　　　　　　８．０１ｎｇタルク　　　
　　　　　　１８．Ｃ１＆ステアリン酸マグネシウム　
　４４．０ｍ９ろ００．Ｏｍｓ？ 半１通辺法 活性物質およびコーンスターチを、１０％水性ゼラチン
混合物で１．５朋メツシユ大のフルイを通して顆粒状と
し、次に４５℃で乾燥させ、かつもう一度同じフルイを
通す。こうして得られた顆粒をタルクオｌ゛γメステア
リン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して錠剤コア
をつくる。

コアノ重ｉ４：３００．ｌ］ｍＩ？ パンチ：１０ｍも凸状。

錠剤コアを知られている方法によって本質的には糖およ
びタルクからなる外皮で被覆する。完成した被覆錠剤を
ミツロウでみがく。

被覆錠剤の重量：５８０ｍ９゜ 一西−１ 組　成： １ケ脅ラチンカプセルは次の成分を１有する：活性物質
　　　　　　　　２５゜ｏ　ｍｙコーンスターチ　　　
　６６５．０　ｍ？ｘ−ｏシル（Ａｅｒｏｅｉｌ　）　
　　　６．０　ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　　
４．０ｍ９４００、Ｏｍｐ 本物質を徹底的に混合し、混合物をサイズ１のピラチン
カプセル中に詰める。

カプセルの内容量：４００ｍ？ 例　　ＩＶ 組　成： １坐削は次の成分を含有する： 活１ｑユ物質　　　　　　　　　　　　２５．０ｍｇ坐
削塊 （范とえばウイテプ７−ルＷ　４５　）　　　　１７２
５．０　ｍ９１７５０．０ｍ９ 映　造 液浸ホモジエナイヂーを用いて細粉状活性物質を、あら
かじめ４０℃まで冷却しておいた融解坐削塊中にて攪け
する。５８°Ｃ＆τてこの塊をわずかに冷却した鋳型へ
流しこむ。

坐剤の重量：１．７５ｇ 例　　Ｖ 組　成： 活性物質　　　　　　　　　　０．５Ｉジオクチルナト
リウムスルホ　　　　　　０．０２　ｇサクシネー）　
（ＤｑＮ［ｅ　　） 安息香酸　　　　　　　　　　０．１ｇ力トリウムシク
ラメート　　　　　　　　　０．２Ｉエーロシル（へ〇
ｒｏ日１１）　　　　　　　　　　１．０　ｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　０．１１グリセロール
　　　　　　　２５．０　＆グレープフルーツ香料　　
　　　　　　　０．１ｇ蒸留水　　　　　　　　全量Ｉ
Ｃｌ０．０ｍ／；製造方法 ＤＯＮＳＢ、安息香酸、ナトリウムシクラメートおよび
ポリビニル−ピロリドンを、７００Ｃまで加熱しておい
た水中に続けて溶解させる。グリセロールおよびエーロ
シル（Ａｅｒｏｓｉｌ　）をそこへＮ’ｓ　加し、混合
物を環境温度まで冷却いそして細粉活性物質を液浸ホモ
ジエナイず−によってその中に懸γ蜀させる。次に香料
を添加し、この混合物が記載容量になるまで水を加える
。５罰ノ＠　ｌＶＡ、ｇ、Ａｊｌ　＆’！　２５＃Ｉ＆
の活性物質を含有する。

代理人　浅　利　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式■ （式中Ｒ１は水素原子、メチルもしくはメトキシ基又は
   フッ素もしくは塩素原子を表わし、モしてＲ２は水素原
   子又はメチル、エチルもしくはｎ−プロビル基を表わす
   ） なる新規４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
   ン−ローカルポンアミｙ−１，１−ゾオキシＶおよびそ
   の生理学上相客れる無機もしくは有機塩基との塩。 （２１Ｎ−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−４−
   ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
   ン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシドおよびそ
   の生理学上相客れる無機もしくは有機塩基との塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）一般式Ｉなる４−ヒドロキシ−２ｕ−ｉ、２−ペ
   ンゾチアジン−５−カルボンアミド−１，１−ジオキシ
   ドのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項の化合物
   。 （４）　　一般式 ％式％ （式中Ｒ１は水素原子、メチルもしくはメトキシ基又は
   フッ素、もしくは塩素原子を表わし、そしＣＲ２は水素
   原子又はメチル、エチルもしくはｎ−プロビル基を表わ
   す） なる新規４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
   ン−６−カルボンアミド−１，１−ジオキシドおよびそ
   の無機もしくは有機塩基との塩の製造において、 ａ）一般式Ｈ （式中Ｘは求核的に交換し得る基、詳細には１ないし８
   個の炭素原子を有するアルコキシ基、総計７ないＬｌｏ
   ｆｌｆｌの炭素原子を有するフェニルアルコキシ基、フ
   ェニルオキシ基、ハロゲン原子、遊離アミノ基、１ない
   し８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基、３ないし
   １０個の炭素原子を有するシクロアルキルアミノ基、総
   計７ないＬ１０個の炭素原子を有するフェニルアルキル
   アミノ基又はアニリノ基を表わし、そしＣ Ｒ□およびＲ２は上記の定義と同じである）ｌ、Ｃる４
   −ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１
   −ジオキシド−３−カルボン酸誘導体を、式Ｉ なる２−アミノ−６−クロロ−ピラジンと、不活性有機
   溶媒中にて又は過剰の弐■なるピラジン中にて、２０と
   ２００　’０との間の温度で反応させるか、又は ｂ）　　Ｒ２がメチル、エチル又はｎ−プロピル基を表
   わし、そしてＲ１が上記の定義と同じである一般式ｌな
   る化合物を製造するためには、一般式Ｉｖ（式中Ｒ１は
   上記の定義と同じである）なる４−ヒドロキシ−２Ｈ−
   １，２−ベンゾチアジン−３−カルボンアミドを一般式
   Ｖ Ｒ□□−Ｈａｌ　　　　　　　　　（ｙ）（式中Ｈａｌ
   はハロゲン原子を表わし、そしてＲ０□はメチル、エチ
   ルもしくはｎ−プロピル基を表わす） なるアルキルハロゲン化物で、塩基の存在下に０と８０
   °Ｃとの間の温度にて処理し、 そして場合によってはこれらの方法を行う前に一般式■
   もしくはＩＶなる化合物中の４−ヒドロキシ基を保ａ　
   ＋−、反応が終了してからこの保護基を再び切り離して
   もよく、また所望ならば上記の方法によって得られた一
   般式Ｉなる化合物を無機もしくは有機塩基によりその塩
   に引き続いて変換することからなるその方法。 （５）　　もしも一般式Ｈの中のＸがアルコキシ基を表
   わすならば、生成された相当するアルコールを共沸蒸留
   によって除去することを特徴とする特許請求の範囲第４
   ａ項の方法。 （６）用いた塩基が水性、アルコール性＋１＞Ｌ＜ハ水
   性−アルコール性媒質中のアルカリもしくはアルカリ土
   類金属水酸化物、炭酸塩もしくはアルコキシド又は第三
   アミン又は非プロトン性有機溶媒中のアルカリもしくは
   アルカリ土類金属水素化物であり、一方もしもアルカリ
   もしくはアルカリ土類金夙炭酸塩を用いた時には脂肪族
   ケトンを溶媒として用いてもよ（八ことを特徴とする特
   許請求の範囲第４ｂ項の方法。 （７）　　一般式■におい”（Ｘがアミノ基又はアルキ
   ルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニルアルキルア
   ミノもしくはアニリノ基を表わす場合には、反応をキシ
   レン中にて沸騰温度で行い、また触媒量のｐ−）ルエン
   スルホン酸を添加することを１″￥徴とする特許請求の
   範囲第４項の方法。 （８）一般式Ｈ又は１ｖの化合物における遊離４−ヒド
   ロキシ基をエーテル化によって反応前にアルコキシもし
   くはフェニルアルコキシ基に変換し、そし”Ｃ反応後に
   この種の保護基を鉱酸により０と１００℃との間の温度
   で、又は三ハロｒン化ホウ素を用いて一８０℃と＋８０
   ℃との間の温度にて再び切り離すことを特徴とする特許
   請求の範囲第４ａおよび４ｂ項の方法。 （９）１種もしくは２種以上の特許請求の範囲第１項の
   一般式Ｉなる化合物ならびに一般的な担体および（又は
   ）添加剤を含有する薬剤組成物。