Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karbonamidu oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi zasadami.Zwiazki te mozna stosowac jako srodki leczni¬ cze o wlasciwosciach przeciwzakrzepowych.Nowe 1,1-dwutlenki 4-hydroksy-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonamidu mozna przedstawic wzorem ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa albo atom fluoru lub chloru, a R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub n-propylowa.Opisy patentowe RFN DOS 1.943.265 i 2.756.113 opisuja 1,1-dwutlenki 3,4-dwuwodoro-2H-l,2-benzo- tiazyny wzglednie 1,1-dwutlenki 4-hydroksy-2H-l,2- benzotiazyno-3-karbonamidu, które sa zblizone do zwiazków o ogólnym wzorze 1. Niespodziewanie jednak stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 w po¬ równaniu nawet z najbardziej, zblizonymi pod wzgledem budowy zwiazkami z tych publikacji wykazuja innego rodzaju podstawowe dzialanie farmakologiczne. Wymienione w tych publikacjach zwiazki wykazuja przede wszystkim dzialanie przeciwzapalne, natomiast zwiazki o wzorze 1 wy¬ kazuja silna aktywnosc przeciwzakrzepowa.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie nizej opisanymi sposobami.Wszystkie zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac droga reakcji pochodnych 1,1-dwutlenku kwasu 4- 15 hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboksylowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza grupe inukleofilowowymienialna, zwlaszcza grupe alkoksy- lowa o 1—8 atomach wegla, grupe fenyloalkoksy- lowa zawierajaca lacznie 7—10 atomów wegla, gru¬ pe fenyloksylowa, atom chlorowca, wolna grupe aminowa grupe alkiloaminowa o 1—8 atomach we¬ gla, grupe cykloalkiloaminowa o 3—10 atomach we¬ gla, grupe fenyloalkiloaminowa zawierajaca lacz¬ nie 7—10 atomów wegla albo grupe anilinowa, a Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, z 2-amino-6- chloro-pirazyna o wzorze 3.Reakcje estrów kwasu karboksylowego o wzorze 2 z 2-amino-6-chloro-pirazyna o wzorze 3 prowa¬ dzi sie w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowodory aromatycz¬ ne, np. benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen, o-dwu- chlorobenzen lub czterowodoronaftalen, dwumetylo- formamid, dwumetyloacetamid lub sulfotlenek dwu- 20 metylowy, albo szesciometylotrójamid kwasu fos¬ forowego, etery, np. dwumetoksyetan, eter dwu- metylowy glikolu dwuetylenowego lub eter dwu- fenylowy, albo tez bezposrednio w nadmiarze pi- razyny o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie w tem- 25 peraturze 60—200°C, a gdy X we wzorze 2 ozna¬ cza grupe alkoksylowa, w temperaturze 20—180°C.Korzystnie proces prowadzi sie w toluenie lub ksylenie w temperaturze wrzenia i gdy we wzorze 2 X oznacza grupe alkoksylowa, fenyloalkoksylowa 30 lub fenyloksylowa, usuwa sie powstajacy w reakcji 139 1473 alkohol lub fenol metoda destylacji azeotropowej ft&bo przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna, na przyklad z zastosowaniem ekstraktora Soxhleta za¬ opatrzonego w sito molekularne. Produkt wykry- stalizowuje bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej a}bo wytraca sie go, stosujac mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik i dodajac wode.W przypadku, gdy X we wzorze ogólnym 2 oznacza grupe aminowa albo podstawiona grupe aminowa, to do reakcji korzystnie wprowadza sie jeszcze katalityczna ilosc kwasu p-toluenosulfono- wego, a pirazyne o wzorze 3 stosuje sie w nadmia¬ rze.Reakcje mozna prowadzic w ksylenie w tempe¬ raturze wrzenia. Równiez w tym przypadku pro¬ dukt wykrystalizowuje czesto bezposrednio z mie¬ szaniny reakcyjnej, mozna go jednak zawsze otrzy¬ mac przez odparowanie rozpuszczalnika. Mozna go tez wytracac, stosujac mieszajacy sie z woda roz¬ puszczalnik i dodajac wode.W niektórych przypadkach zaleca sie, aby przed przeprowadzaniem obydwu wyzej opisanych spo¬ sobów chronic grupe 4-hydroksylowa w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 za pomoca grupy ochronnej, przy czym po zakonczeniu reakcji te grupe ochron¬ na ponownie odszczepia sie. Korzystnie stosuje sie np. eteryfikacje grupy 4-hydroksylowej, przy czym te grupy hydroksylowe przeprowadza sie w znany sposób w odpowiednie grupy alkoksylowe lub fe- nyloalkoksylowe, np. w grupy alkoksylowe o 1—8 atomach wegla lub w grupy fenyloalkoksylowe za¬ wierajace lacznie 7—10 atomów wegla i po reakcji odszczepia sie te grupy ochronne na przyklad dro¬ ga ogrzewania w kwasach mineralnych, takich jak kwas bromowodorowy, w temperaturze 0-M00°C, albo przez dodawanie trójhalogenków boru, takich jak trójbromek boru lub trójchlorek boru, w obo¬ jetnych rozpuszczalnikach, takich jak chlorowane weglowodory, w temperaturze —80°C do +80°C.Zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przepro¬ wadzac w znany sposób w fizjologicznie dopusz¬ czalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi za¬ sadami. Jako zasady bierze sie pod uwage np. al¬ koholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, wodorotlenki metali ziem alkalicz¬ nych, wodorotlenki trójalkiloamoniowe, alkiloami- ny, korzystnie aminopolialkohole, jak na przyklad N-metylo-D-glukamina.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe estry o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza grupe alko- ksylowa, fenyloalkoksylowa lub fenoksylowa, sa ogólnie znane i mozna je wytwarzac np. zgodnie z opisem patentowym RFN DOS 1.943.265 (albo tez opis patentowy St. Zjedn. Am. 3.591.584). Wycho¬ dzi sie na przyklad ze znanych 1,1-dwutlenków estrów kwasu 3-okso-l,2-benzizotiazolo-2/3H/-octo- wego (Chem. Berichte 30, 1267/1897) i dodaje do nich alkoholan metalu alkalicznego, np. etanolan sodu, w organicznym polarnym rozpuszczalniku, takim jak sulfotlenek dwumetylowy lub dwume- tyloformamid. Zachodzi wówczas reakcja przegru¬ powania, przy czym po zakwaszeniu otrzymuje sie odpowiedni ester o wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór. W przypadku wprowadzania w polozenie 2 tego estru innych grup podanych jako znaczenie i 147 R2, korzystnie stosuje sie halogenek alkilowy,. zwlasz-za jodek alkilowy. Alkilowanie prowadzi sie w obecnosci zasady.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, w któ- 5 rym X oznacza grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa, sa znane. Otrzymuje sie je np. zgodnie z opisem patentowym RFN DOS 1.943.265 (albo tez opis patentowy St. Zjedn. Am. 3.591.584) z 1,1-dwutlenków estrów kwasu 4-hydroksy-2H-l,2- io benzotiazyno-3-karboksylowego o ogólnym wzorze 2 przez reakcje z aminami o ogólnym wzorze NH2—R4, w którym R4 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe cyklo- alkilowa o 3—10 atomach wegla, grupe fenyloalki- 15 Iowa zawierajaca lacznie 7—10 atomów wegla albo grupe fenylowa, w obojetnym rozpuszczalniku, ta¬ kim jak sulfotlenek dwumetylowy albo III-rzed. butanol, w temperaturze 20—200°C.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, w któ- 20 rym X oznacza atom chlorowca, otrzymuje sie na przyklad droga reakcji odpowiedniego 1,1-dwutlen- ku kwasu 4-hydroksy- lub 4-alkoksy-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karboksylowego z halogenkiem tionylu w rozpuszczalniku, takim jak benzen i/lub dwumety- 25 loformamid, w temperaturze dochodzacej do tem¬ peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zwiazki o wzorze 3 sa równiez znane.Jak wyzej wspomniano 1,1-dwutlenek 4-hydro- ksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o ogólnym 30 wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami wy¬ kazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Zwiazki te dzialaja silnie przeciwzakrzepowo, nie wykazu¬ jac dzialan ubocznych, które na ogól wystepuja 35 u substancji o wlasciwosciach przeciwzakrzepo- wych. Zwiazki te nadaja sie wiec do stosowania jako srodki przeciwzakrzepowe.Zbadano na przyklad 1,1-dwutlenek N-/6-chloro- pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- 4& zyno-3-karbonamidu (A) i sól potasowa 1,1-dwu- tlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu (B) w po¬ równaniu ze znanymi substancjami 1,1-dwutlen¬ kiem 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirydylo/-2H-l,2- 45 benzotiazyno-3-karbonamidu (Piroxicam) (Y) i 1,1- dwutlenkiem 4-hydroksy-2-metylo-N-/2-pirazynylo/- 2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu wedlug opisu RFN DAS 1.943.265 (Z), przy czym badano na my¬ szy dzialanie hamujace w stosunku do wywolanej 50 kolagenem agregacji plytek krwi oraz przedluze¬ nie czasu krwawienia. Ponadto zbadano toksycz¬ nosc ostra tych substancji, a) Test Borna, agregacja wywolana kolagenem Agregacje trombocytów mierzy sie metoda Bor- 55 na i Crossa (J. Physiol, 170, 397/1964) na bogatej w plytki plazmie zdrowych osób doswiadczalnych.Ubytek optycznej gestosci zawiesin plytek po do¬ daniu kolagenu mierzy sie fotometrycznie i reje¬ struje. Z kata nachylenia krzywej gestosci wnios- 60 kuje sie o predkosci agregacji. Punkt na krzywej, przy którym wystepuje najwieksza przepuszczal¬ nosc swiatla, sluzy do obliczenia „Gestosci optycz¬ nej". Ilosc kolagenu dobiera sie tak, aby wynikala nieodwracalnie przebiegajaca krzywa kontrolna. 65 Podane liczby odnosza sie do „gestosci optycznej"139 147 6 I oznaczaja procentowa zmiane przepuszczalnosci swiatla (=% oslabienia agregacji) pod wplywem substancji w porównaniu z próba kontrolna. Sto¬ suje sie handlowy kolagen firmy Hormon-Chemie, Monachium.Nastepujaca tablica 1 zawiera wyniki uzyskane w tym tescie.Tablica 1 Substancja A Y 1 z Stezenie (mol/litr) 10 5 10 6 io-' 10 5 10 6 io-5 Test Borna (% oslabie¬ nia agre¬ gacji) 95% 71% 6% 85% 39o/o 15% IC50 (mol/litr) 4,7 xl0"7 2 x 10"6 1 x10-5 IC50 = 50% oslabienie agregacji Wyniki zebrane w tablicy 1 wykazuja, ze sub¬ stancje porównawcze Y i Z osiagaja 50°/o oslabie¬ nia agregacji dopiero przy stezeniu 2X10~6 moli/litr wzglednie 1X10~5 moli/litr, natomiast substancja A daje 50°/o oslabienie przy stezeniu nizszym o oko¬ lo jednej potegi dziesieciu. sodu w stosunku objetosciowym l-r-9. Badanie pro¬ wadzi sie po uplywie 1 godziny po podaniu sub¬ stancji.Wyniki testu podane sa w tablicy 2.Dane liczbowe: °/o hamowania agregacji (para¬ metr pomiarowy = gestosc optyczna) Wszystkie badane sole po podaniu per os dziala¬ ly u szczura hamujaco na agregacje, przy czym 10 wszystkie sole byly jeszcze znacznie bardziej ak¬ tywne niz substancja A. W przypadku stosowania soli do uzyskania takiego samego efektu hamuja¬ cego agregacje wystarcza okolo 1/5 do 1/6 dawki substancji A. 15 c) Okreslenie czasu krwawienia u myszy Metoda: Czas krwawienia mierzy sie na nie- uspionych samicach myszy o wadze 20—25 g me¬ toda Duke (J. Amer. Med. Assoc. 15, 1187, 1910).Zwierzetom obcina sie koniec ogona w wymiarze 20 okolo 0,5 mm i wydzielajaca sie krew pobiera ostroznie ,za pomoc^ pasków bibuly w odstepach 30 sekund. Liczba tak uzyskanych kropli krwi jest miara czasu krwawienia. Normalny czas krwawie¬ nia u myszy wynosi srednio 4,1 minuty.^ Stosuje sie szczep zwierzat NMRI Biberach, a ja¬ ko karme podaje Altromin R. Liczba badanych w kazdym doswiadczeniu zwierzat wynosi 5. Sub¬ stancje aplikuje sie przez zglebnik przelykowy na 1 godzine przed pomiarem.Dawka mg/kg per os ¦ 0,5 0,25 1 0,125 0,05 0,025 0,0125 TabI ca 2 Substancja A 86% 93% 14% —: — — c 100% 100% 100% 96% 32% 0% D — — 97% 20% 27% B — — 100% 86% 26% E — — 87% 53% 10% F : — — 77% 64% 27% * — — ¦ 92% 36% | 7%— 1 b) Test Borna, (szczur ex vivo), agregacja wy¬ wolana kolagenem Testuje sie nastepujace substancje: substancje A sól sodowa substancji A (C) sól czterometyloamoniowa substancji A (D) substancje B sól etanoloaminy i substancji D (E) sól pólwapniowa substancja A (F) sól amoniowa substancji A (G) Nieuspionym szczurom o wadze okolo 450 g po¬ daje sie badana substancje w postaci wodnego roztworu, w przypadku substancji A w postaci za¬ wiesiny w tylozie, przez zglebnik przelykowy. Po uplywie 1 godziny zwierzetom (o uprzedniej nar¬ kozie nembutalowej) pobiera sie krew z aorty brzusznej. Bada sie bogata w plytki plazme uzy¬ skana przez odwirowanie. Jako kontrola sluza 3 zwierzeta, które nie otrzymaly zadnej substancji.Sposób pozyskiwania krwi i przygotowanie plaz¬ my bylo w obydwu grupach takie samo. Jako sro¬ dek antykoagulacyjny stosuje sie 2°/o cytrynian Tablica 3 50 55 Substancja A Y z Dawka mg/kg 10 10 10 Przedluzenie czasu krwawienia "+103% + 30% + 62% | 65 Wyniki testu zebrane sa w tablicy 3.Jak wynika z powyzszego, substancja A daje 100°/o przedluzenie czasu krwawienia przy dawce 10 mg/kg. Przy tej dawce substancje porównaw¬ cze X i Y wykazuja juz dzialania uboczne, nie osiagajac 100°/a przedluzenia czasu krwawienia. d) Oznaczanie toksycznosci ostrej Toksycznosc ostra oznacza sie po podaniu per os samcom i samicom myszy badanych substancji w postaci zawiesiny w tylozie.W ponizszej tablicy 4 podaje sie liczbe zwierzat padlych po podaniu wymienionej dawki po uply¬ wie 1, 7 i 14 dni.139 147 Tablica 4 Substancja A B y z Dawka mg/kg 250 1000 250 1000 250 250 Liczba zwierzat 10 10 5 5 5 5 Zwierzeta padle w okresie obserwacji 1 dzien | 7 dni | 14 dni 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 3 4 0 1 0 0 1 3 4 Substancje Y i Z dzialaja silnie przeciwzapalnie, zwlaszcza w zakresie 1—5 mg/kg per os u szczura (test obrzekowy) i sa silnie wrzodotwórcze w zo¬ ladku szczura. Natomiast substancja A nie wyka¬ zuje dzialania przeciwzapalnego w tescie obrzeko¬ wym (ED35 200 mg/kg) i nie wykazuje dzialania wrzodotwórczego do 100 mg/kg.Brak dzialan ubocznych substancji A wyjasnia równiez nadzwyczaj niska toksycznosc ostra (^ 1000 mg/kg). Wartosc LD50 substancji porów¬ nawczych wynosza natomiast ponizej 250 mg/kg.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna prze¬ rabiac do celów farmaceutycznych na zwykle far¬ maceutyczne postacie leków. Dawka jednostkowa dla doroslych wynosi 10—100 mg. dawka dzienna 20—200 mg.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna- lazek.Przyklad I. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pirazyn- 2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- karbonamidu 9,0 g (33 moli) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- karboksylowego i 4,36 g (33 moli) 2-amino-6-chlo- ro-piperazyny w 1200 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna w atmosfe¬ rze azotu.Powstajacy metanol usuwa sie za pomoca sita molekularnego 4-AY znajdujacego sie w nasadce Soxhleta. Po ochlodzeniu i pozostawieniu przez noc otrzymane krysztaly odsacza sie i nastepnie prze- krystalizowuje z dioksanu. Otrzymuje sie 7,91 g (64*/« wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-/6- -chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze top¬ nienia 278—279°C (rozklad). Widmo w podczerwieni IR (KBr): 1655 cm-1 (CO-amid); widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego 1H-NMR ([D6]- -DMSO): 5 = 11,70 (br, s. 1, OH, wymiennie z CD3CD); 9,3 (s, 1, 3'-H); 8,6 (s, 1, 5'-H); 8,1—7,8 (m, 4,5-H do 8-H); 2,85 (s, 3, N-CH3); widmo ma¬ sowe MS: M+ 366 m/e.Analiza dla C14H11CIN4O4S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 N 15,28 Cl 9,67 S 8,74 znaleziono: 46,08 3,04 15,31 9,62 8,64 Przyklad II. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-4-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu 5,2 g (17 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 4-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksyIdwego i 2,5 g (19 mmoli) 2-amino-6-chloro-pirazyny w 200 ml ksylenu ogrze- 15 20 25 wa sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna.Powstajacy w reakcji metanol usuwa sie za po¬ moca sita molekularnego 4A, znajdujacego sie w nasadce Soxhleta. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej saczy sie, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z czterowodorofuranu. Otrzymuje sie 4,9 g (73°/o wydajnosci teoretycznej 1,1-dwutlenku N-/6- -chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-6-metoksy-2-me- tylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o tempe¬ raturze topnienia 289—291°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 1H- -NMR (CDCI3 + d - TFA): 8 = 9,45 (s, 3'-H); 8,55 (s, 1, 5'-H); 7,93 (d, 1, J = 10Hz, 8-H); 7,62 (d, 1, J = 3Hz, 5-H); 7,35 (dd, 1, Ji = 10Hz, J,- 3Hz, 7-H); 4,00 (s, 3, OCH3); 3,00 (s, 3, NCH3).Analiza dla C15H13CIN4O5S (396,85) obliczono: C 45,40 H 3,30 N 14,12 Cl 8,93 S 8,08 30 znaleziono: 45,70 3,58 14,00 9,08 8,33 Przyklad III. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-2,6-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karbonamidu 2,0 g (7 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 2,6-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karboksylowego i 1,1 g (8,4 mmoli) 2-amino- -6-chloro-pirazyny w 150 ml ksylenu poddaje sie reakcji analogicznie do przykladu II i mieszanine reakcyjna przekrystalizowuje z chlorku etylenu.Otrzymuje sie 2,1 g (79°/« wydajnosci teoretycz¬ nej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-2,6- -dwumetylo-4H-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karbonamidu o temperaturze topnienia 296—298°C.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego 1H- -NMR (CDCI3 + d - TFA): 6 = 9,55 (s, 1, 3'-H); 8,55 (s, 1, 5'-H); 8,05—7,55 (m, 3, 5-H, 7-H, 8-H); 3,00 (s, 3, N-CH3); 2,60 (s, 3, CH3).Analiza dla C15H13CIN4O4S (380,83) 35 45 so 65 65 obliczono: C 47,31 H 3,44 N 14,71 Cl 9,31 S 8,42 znaleziono: 47,30 3,56 14,67 9,44 8,61 Przyklad IV. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-2,7-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karbonamidu 7,5 g (26 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 2,7-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karboksylowego i 4,36 g (33 mmoli) 2- -amino-6-chloro-pirazyny w 400 ml ksylenu pod¬ daje sie reakcji i obróbce analogicznie do przy¬ kladu II. Otrzymuje sie 7,2 g (73*/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2- -ylo/-2,7-dwumetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu. Widmo w podczerwieni IR- (KBr): 1645 cm-* (CO-amid).Analiza dla Ci5Hi3ClN404S (380,83)9 139 147 10 obliczono: C 47,31 H 3,44 N 14,71 Cl 9,31 S 8,42 znaleziono: 47,09 3,52 14,70 9,45 8,30 Przyklad V. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-7-fluoro-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu. 4,1 g <15 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 7-fluoro-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karboksylowego i 2,3 g (18 mmoli) 2- -amino-6-chloropirazyny w( 200 ml ksylenu pod¬ daje sie reakcji analogicznie do przykladu II i analogicznie do tego przykladu poddaje obróbce.Otrzymuje sie 3,8 g (66°/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-7-fluoro- -4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- namidu.Widmo w podczerwieni IR (KBr): 1645 cm-1 (CO-amid).Analiza dla Ci4H10ClFN4O4S (384,78) obliczono: C 43,70 H 2,62 N 14,56 S 8,33 znaleziono: 43,84 2,89 14,39 8,30 Przyklad VI. 1,1-dwutlenek 6-chloro-N-/6- -chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu 3.04 g (10 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 6-chloro-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 1,5 g (12 mmoli) 2-amino-6-chloro-pirazyny w 150 ml ksylenu pod¬ daje sie reakcji analogicznie do przykladu II.Otrzymuje sie 3,2 g (80% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku 6-chloro-N-(6-chloro-pirazyn-2-ylo/<- -4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- namidu o temperaturze topnienia 283—284°C (z dioksanu).Analiza dla Ci4H10Cl2N4Q4S (401,23) obliczono: C 41,91 H 2,51 N 13,96 Cl 17,67 S 7,99 znaleziono: 42,05 2,62 14,09 17,54 7,80 Przyklad VII. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu 5,1 g (20 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylowe¬ go kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazynó-3-karbo- ksylowego i 3,0 g (23 mmoli) 2-amino-6-chloropi- razyny w 400 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 12 godzin pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Powstajacy metanol usuwa sie za pomoca sita molekularnego 4A, znajdujacego sie w nasadce Soxhleta. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna za- teza sie, a pozostalosc oczyszcza chromatograficz¬ nie na kolumnie z zelem krzemionkowym, otrzy¬ mujac 2,3 g (330/# wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu¬ tlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu o .temperaturze top¬ nienia 234—235°C (z etanolu).Analiza dla Ci3H9ClN404S (352,76) obliczono: C 44,26 H 2,57 N 15,88 Cl 10,05 S 9,09 znaleziono: 44,02 2,65 15,92 10,10 9,24 Przyklad VIII. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-2-etylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu 8.5 g {30 mmoli) i 1,1-dwutlenku estru metylo¬ wego kwasu 2-etylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karboksylowego I 3,9 g (30 mmoli) 2-amino- -6-chloro-pirazyny w 600 ml ksylenu poddaje sie reakcji i obróbce analogicznie do przykladu I, otrzymujac 7,3 g (64*/o wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-2-etylo-4- 5 -hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu ojemperaturze topnienia 233—235°C (z ksylenu), Analiza dla Ci5H13ClN404S (380,83) obliczono: C 47,31 H 3,44 Cl 9,31 N 14,71 S 8,42 znaleziono: 47,42 3,44 9,50 14,62 8,51 * Przyklad IX. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn^-yloM-hydroksy^-n-propylo^H-l^-benzo- tiazyno-3-karbonamidu 2,97 g (10 mmoli) 1,1-dwutlenku estru metylo- 15 wego kwasu 2-n-propylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzo- tiazyno-3-karboksylowego i 1,3 g (10 mmoli) 2-ami- no-6-chloro-pirazyny w 150 ml ksylenu poddaje sie reakcji analogicznie do przykladu I, otrzymu¬ jac 2,05 g (Sz*/^ wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwu- 20 tlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-n- -propylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu.Analiza dla C16H15CIN4O4S (394,86) obliczono: C 48,67 H 3,83 Cl 8,98 N 14,19 S 8,12 znaleziono: 48,91 3,79 8,90 14,18 8,03 as Przyklad X. a) sól sodowa 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H- -l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu 1 g (2,7 mmoli) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pira- 30 zyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu rozpuszcza sie w 2,7 ml In roz¬ tworu lugu sodowego i 50 ml etanolu.Roztwór zateza sie, a pozostalosc przekrystali- zowuje z octanu etylu/chlorku etylenu (1:1), otrzy- mujac 900 mg (86°/t wydajnosci teoretycznej) soli sodowej o temperaturze topnienia 214—215°C.Analiza dla Ci4HioClN4Na04S (388,78) obliczono: C 43,25 H 2,59 Cl 9,12 N 14,41 S 8,25 znaleziono: 42,90 2,84 9,14 14,09 8,10 b) sól potasowa 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu 36,4 g 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/- -4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyn-3-karbo- 41 namidu zawiesza sie w 0,5 litra etanolu i zadaje 99,2 ml 1 n roztworu lugu potasowego.Roztwór zateza sie do sucha, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie1 800 ml czterowodoro- furanu i 50 ml wody Ogrzewajac pod chlodnica 50 zwrotna i saczy na goraco. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury panujacej w laboratorium roztwór ochla¬ dza sie przez noc w lodówce w temperaturze 0°C i odsacza osad. Osad przemywa sie na nuczy duza iloscia eteru i nastepnie suszy najpierw przez M 1 godzine w eksykatorze nad parafina, a potem w ciagu 2 godzin w suszarce w temperaturze 60°C.Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 234^-236°C (rozklad).Analiza dla Ci4H10ClN4KO4SXH,O (422,90) •o obliczono: C 39,76 H 2,86 Cl 8,76 N 13,84 S 7,92 znaleziono: 39,84 2,80 8,39 13,43 7,68 Przyklad XI. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- •* zyno-3-karbonamidu139 147 ii Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku estru etylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karboksylowego i 2-amino-6rchloro-pi- razyny analogicznie do przykladu I.Z wydajnoscia 60% wartosci teoretycznej otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 278— —279°C (rozklad).Analiza dla C14H11CIN4O4S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 45,91 3,09 9,60 15,00 8,78 Przyklad XII. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonamidu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku estru metylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2-amino-6-chlo- ro-pirazyny analogicznie do przykladu I, lecz sto¬ sujac o-dwuchlorobenzen jako rozpuszczalnik.Z wydajnoscia 48% wartosci teoretycznej otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 278— —279°C (rozklad).Analiza dla CuHuClN^S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,23 S 8,74 znaleziono: 45,91 3,09 9,60 15,00 8,78 Przyklad XIII. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-yro/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonamidu 1,23 g (4,5 mmoli) 1,1-dwutlenku chlorku kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- ksylowego rozpuszcza sie w 10 ml dwumetylofor- mamidu i zadaje porcjami 1,3 g (10 mmoli) 2-ami- no-6-chloro-pirazyny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym traktuje 40 ml wody. Miesza sie dalej w ciagu 20 minut w temperaturze pokojo¬ wej, po czym osad odsacza sie, przemywa i suszy.Po przekrystalizowaniu z dioksanu otrzymuje sie 0,4 g (24% wydajnosci teoretycznej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H- -l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 278—279°C (rozklad).Analiza dla C14H11CIN4O4S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 46,02 3,00 9,72 15,42 8,84 . Przyklad XIV. 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pi- razyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotia- zyno-3-karbonamidu 1,0 g (3 mmole) 1,1-dwutlenku 4-hydroksy-2-me- tylo-N-fenylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu ogrzewa sie w ciagu 72 godzin pod chlodnica zwrotna z 1,3 g (10 mmoli) 2-amino-6-chloro-pira- zyny i 0,1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml ksylenu.Po ochlodzeniu mieszanine przemywa sie 2 n kwasem solnym i nastepnie woda, po czym suszy i zateza pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana po¬ zostalosc oczyszcza sie na kolumnie chromatogra¬ ficznej (zel krzemionkowy Merck, 60; uziarnienie: 0,2^0,5 mm; srodek eluujacy: chloroform/etanol, 90:10), otrzymujac 0,25 g (23% wydajnosci teore¬ tycznej) 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/- 12 -4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbo- namidu o temperaturze topnienia 278—279°C (roz¬ klad) z dioksanu.Analiza dla Ci4HnClN404S (366,79) 5 obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 45,50 3,09 9,70 15,20 8,79 Przyklad XV. a) 1,1-dwutlenek N-/6-chloro- -pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzo- 10 tiazyno-3-karbonamidu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonami- du i 2-amino-6-chloropirazyny oraz kwasu p-tolu- enosulfonowego analogicznie do przykladu XIV 15 z wydajnoscia 64% wartosci teoretycznej. Otrzy¬ muje sie produkt o temperaturze topnienia 278— —279°C (z dioksanu). b) 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4- -hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- 20 midu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-N-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- -karbonamidu i 2-amino-6-chloro-pirazyny oraz kwasu p-toluenosulfonowego analogicznie do przy- 25 kladu XIV z wydajnoscia 68% wartosci teoretycz¬ nej. Otrzymuje sie produkt o temperaturze top¬ nienia 278—279°C (rozklad).Analiza dla Ci4HnClN404S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 45,61 3,14 9,71 15,02 8,58 30 c) 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pirazyn^2-ylo/-4- hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu. 35 Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku 4-hy- droksy-2-metylo-N-etylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-kar- bonamidu i 2-amino-6-chloro-pirazyny oraz kwasu p-toluenosulfonowego analogicznie do przykladu XIV z wydajnoscia 68% wartosci teoretycznej. 40 Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 278—279°C (rozklad).Analiza dla Ci4HiiC1N404S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 45,62 3,11 9,70 15,04 8,59 d) 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4- -hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku 4-hy- 50 droksy-2-metylo-N-cykloheksylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu i 2-amino-6-chloro-pirazyny oraz kwasu p-toluenosulfonowego analogicznie do przy¬ kladu XIV z wydajnoscia 68% wartosci teoretycz¬ nej. Otrzymuje sie produkt o temperaturze top- 55 nienia 278—279°C (rozklad).Analiza dla Ci4HiiClN404S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 45,68 3,04 9,69 15,12 8,60 w Przyklad XVI. Sól etanoloaminy z 1,1-dwu- tlenkiem N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2- -metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu Zawiesine 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pirazyn-2- -yIo/-4-hydróksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3- •5 -karbonamidu w wodzie traktuje sie równowazni-139 13 kiem molowym etanoloaminy. Roztwór zateza sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z wody. Otrzy¬ muje sie .produkt o temperaturze topnienia 225— —226°C (rozklad).Analiza dla Ci6H18ClN505S (427,89) obliczono: C 44,91 H 4,24 Cl 8,29 N 16,37 S 7,49 znaleziono: 45,18 4,28 8,23 16,65 7,42 Analogicznie do przykladu XV wytwarza sie nastepujace zwiazki: — sól wapniowa 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 246— —248°C; — sól czterometyloamoniowa 1,1-dwutlenku N-/6- -chloro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karbonamidu o temperaturze top¬ nienia 216°C (rozklad); — sól amonowa 1,1-dwutlenku N-/6-chloro-pira- zyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazy- no-3-karbonamidu o temperaturze topnienia 273°C (rozklad).Przyklad XVII. a) 1,1-dwutlenek N-/6-chlo- ro-pirazyn-2-ylo/-4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2-ben- zotiazyno-3-karbonamidu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku estru propylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2-amino-6-chlo- ro-pirazyny analogicznie do przykladu I. Z wy¬ dajnoscia 73% w"artosci teoretycznej otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 278—279°C (roz¬ klad).Analiza dla C14HHCIN4O4S (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 46,01 3,01 9,60 15,51 8,70 b) 1,1-dwutlenek N-/6-chloro-pirazyn-2-ylo/-4- hydroksy-2-metylo-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbona- midu Zwiazek ten wytwarza sie z 1,1-dwutlenku estru benzylowego kwasu 4-hydroksy-2-metylo-2H-l,2- -benzotiazyno-3-karboksylowego i 2-amirio-6-chlo- ro-pirazyny analogicznie do przykladu I. Z wy¬ dajnoscia 49% wartosci teoretycznej otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 278—279°C (roz¬ klad.Analiza dla C^HnCllNUCUS (366,79) obliczono: C 45,84 H 3,03 Cl 9,67 N 15,28 S 8,74 znaleziono: 46,10 3,16 9,78 15,01 8,56 147 14 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1,1-dwutlenków 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu o 5 ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa albo metoksylowa, albo atom fluoru lub chloru, a R2 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, etylowa lub n-pro- pylowa, oraz soli tych zwiazków z nieorganiczny- 10 mi lub organicznymi zasadami, znamienny tym, ze pochodna kwasu 4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno- -l,l-dwutleno-3-karboksylowego o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym X oznacza grupe wymienialna nukleofilowo, zwlaszcza grupe alkoksylowa o 1—8 l5 atomach wegla, grupe fenyloalkoksylowa zawiera¬ jaca lacznie 7—10 atomów wegla, grupe fenoksy- lowa, atom chlorowca, wolna grupe aminowa, gru¬ pe alkiloaminowa o 1—8 atomach wegla, grupe cykloalkiloaminowa o 3—10 atomach wegla, grupe 20 fenyloalkiloaminowa zawierajaca lacznie 7—10 ato¬ mów wegla albo grupe anilinowa, a Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z 2- -amiho^e-chloro-pirazyna o wzorze 3 w obojetnym rozpuszczalniku organicznym albo w nadmiarze 25 pirazyny ó wzorze 3 w temperaturze 20—200°C, przy czym przed przeprowadzeniem tego sposobu ewentualnie chroni sie grupe 4-hydroksylowa w zwiazkach o wzorach ogólnych 2, przy czym po zakonczeniu reakcji grupe ochronna znów odszcze- 30 pia sie i ewentualnie nastepnie otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza sie w sól za pomoca zasady nieorganicznej lub organicznej. 2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze w przypadku, gdy X w zwiazku o ogólnym wzo- 35 rze 2 oznacza grupe alkoksylowa, powstajacy alko¬ hol usuwa sie droga destylacji azeotropowej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku, gdy X w zwiazkach o ogólnym wzo¬ rze 2 oznacza grupe aminowa albo grupe alkilo- 40 aminowa, cykloalkiloaminowa, fenyloalkiloamino¬ wa lub grupe anilinowa, reakcje prowadzi sie w ksylenie w temperaturze wrzenia i dodaje kata¬ lityczne ilosci kwasu p-toluenosulfonowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 wolna grupe 4-hydroksylowa w zwiazkach o ogól¬ nych wzorach 2 przeprowadza sie przed reakcja droga eteryfikacji w grupe alkoksylowa lub feny¬ loalkoksylowa, a po reakcji te grupe ochronna znów odszczepia sie za pomoca kwasów mineral- 50 nych w temperaturze 0—100°C albo za pomoca trójhalogenków boru w temperaturze — 80°C do +80°C.139 147 WZtfR 1 WZCiR 2 H2N'-7/ \ WZdR 3 Cl WZGraf. Z-d 2 — zam. 59/87 — 85 Cena 130 zl PL PL PL