FI73673B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73673B FI73673B FI822883A FI822883A FI73673B FI 73673 B FI73673 B FI 73673B FI 822883 A FI822883 A FI 822883A FI 822883 A FI822883 A FI 822883A FI 73673 B FI73673 B FI 73673B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- compounds
- formula
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
73673
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 1,5-dif en.yyl i-pyratsoliini-3-oni-yhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmakologiskt väröeCulla 1,5-di fenyIpyrazolin-3-on-fören ingar Käsillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 2-oiperatsii-ni-alkyyli-l,5-di£enyylipyratsoliini-3-oni-yhdisteiden ja näiden suolojen sekä välituotteiden valmistamiseksi.
Keksinnön perustana on ollut tarve kehittää menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden 1,5-di fenyylipyratsoliini-3-oni-yhd isteiden valmistamiseksi.
On nimittäin todettu, että uusilla 1,5-difenyvlio/rat soiiini- 3-oni-yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia, erityisen selvästi allergiaa ehkäiseviä sekä myös verenpainetta alentavia ominaisuuksia, ja että niillä on edullinen vaikutusprofii-li, jolla on laaja terapeuttinen vaikutusalue ja alhainen toksisuus. Näiden ominaisuuksien johdosta soveltuvat uudet yhdisteet lääkeaineeks silloin, kun hoidetaan allergisia sairastumisia kuten esimerkiksi allergiseksi todettua astmaa tai heinänuhaa.
Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää uusien 1,5-difenyv-1ipyratsoli ini-3-oni-yhdi steiden, joilla on kaavan I mukainen yleinen muoto 1!1 V-0
P
"3 2 73673 sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Λχ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halo geeni, tr ifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, 2.2 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai Rx ja R2 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleeni- tai etyleenidioksiryhmän, R3 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halo geeni, tr ifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai R3 ja R4 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleeni- tai etyleenidioksiryhmän, Z on alkeeniryhmä, jossa on 2...6 hiiliatomia, R5 on pyridyyli, joka on substituoimaton tai monosubstituoitu alemmalla alkyyliryhmällä, halogeenilla tai alemmalla alkoksilla, tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä a R6 -Λ/' jossa v v
Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, tr ifluorimetyyli tai lyhytketjuinen alkanoyylioksi, R7 on vety, alempi alkyyli,.alempi alkoksi tai halogeeni tai Rg ja r7 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleeni- tai etyleenidioksiryhmän.
Mikäli kaavan I mukaisilla yhdisteillä fenyylirenkaan substi-tuentit Rx:stä R4:ään ja ryhmä R5 sisältävät alemman alkyyli-ryhmän, tämä voi olla suora tai haaroittunut ja sisältää eten-Kin 1...4 hiiliatomia. Näin ollen tulevat kysymykseen varsinkin metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-tai tert.butyyliryhmät, ennen kaikkea metyyli-, etyyli-, n-propyyli- ja isopropyyliryhmät. Erityisesti fenyylirenkaiden ollessa disubstituoituja ovat etyyli- ja varsinkin metyyli-:yhmät suositeltavia. Pienimolekyylisistä alkoksiryhmistä soveltuvat parhaiten metoksi- ja etoksiryhmät.
Fenyyli- ja/tai pyridyylirenkaan halogeenisubstituenttina tulevat kysymykseen varsinkin fluori, kloori ja bromi. Jos fe-
II
3 73673 nyyiirengas on substituoitu trifluorimetyylillä, on monosubstituutio etuasemassa. Siinä tapauksessa/ että käytetään halogeeni- ja/tai alkyyli- ja/tai aikoksisubstituentteja, on sekä mono- että disubstituutio tarkoituksercnu-
Ryhmä Z käsittää suoran tai haarautuneen aikeeniketjun, jossa on 2...6, edullisimmin 2...4 hiiliatomia.
Mikäli R5 on pyridyyliryhmä, muu osa molekyyliä voi olla sitoutuneena sen 2-, 3- tai 4-asemaan, erityisesti 2-asemaan. Pyridyyliryhmä voi olla substi-tuoimaton tai substituoitu edellä mainituilla substituenteilla, varsinkin lyhytketjuisella alkyyli- tai alkoksiryhmällä, erityisesti metyyli- tai metoks i subst i tue nt i11a.
Tekniikan taustaa kuvaa DE hakemusjulkaisu 28 28 529, joka kohdistuu l-(5-fenyyli-pyratsol-3-cksi}-alkaanikarboksyylihappoihin ja niiden estereihin ja amideihin, joilla on veren kolesteroli- ja lipidipitoisuutta alentavat vaikutukset. Mainitussa DE hakemusjulkaisussa selitetyt yhdisteet ovat pyratso-lijohdannaisia, jotka ovat substituoimattomat 2-asemassa olevan typpiatomin suhteen, ja jotka ovat substituoidut 3-asemassa hydroksikarbonyyllä, alkok-sikarbonyylillä tai (alkyyli)aminokarbonyyli-alkyylioksilla.
Keksinnön mukaan valmistettavat 2-piperatsino-alkyyli-l,5-difenyylipyrat-soiin-3-oni-yhc!isteet eroavat rakenteensa suhteen olennaisesti näistä aikaisemmin tunnetuista pyratsolijohdannaisista siten, että niillä on 3-asemassa vapaa ketofunktio ja että pyratsoiirenkaan molemmat typpiatomit ovat substi-tuoituneet ja että yhdisteillä on 2-asemassa olevassa typpiatomissa emäksinen aryylipiperatsinoalkyyli substituenttina. Pyratsoiirungon täysin toisella puolella sijaitseva substituutio keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä johtaa täysin toisenlaiseen ja odottamattomaan farmakologiseen vaikutukseen. Siten keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet eroavat aikaisermin tunnetuista pyratsoliyhdisteistä olennaisesti myös farmakologisen vaikutuksensa suhteen jolloin niillä on erinomainen antiailerginen vaikutus.
Keksinnön mukaan saadaan kaavan I mukaisia uusia l,5-difenyylipyratsoliini-3-oni-yhdisteitä ja näiden kappnadci; losuoloja siten, että tunnetulla tavalla a) saatetaan reagoimaan kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet tai niiden seos 73673 4 , --p R; r3 jossa Rj_, R2 f R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia, samoin Z, ja Y on aminolyyttisesti pilkkoutuva ryhmä, tai z' on 2...4 hiiltä sisältävä alkeeniketju ja Y' on halogeeni, kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa
«O'**5 V
jossa ryhmä R5 on edellä esitetyn mukainen, tai b) kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi \ i-z-i/ 5>-r.· r w 5 R4—^j] Ie *3
II
5 73673 jossa R2, R2' r3» r4 3a z ovat edellä esitetyn mukaisia ja R5' on substituoitu fenyyliryhmä a'
“O
jossa Rg' on orto- tai para-asemassa sijaitseva CF3, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, "-0 R3 jossa R]_, R2' r3* r4 ja z ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa
u—ζ^)6 VI
jossa Rg ' on edellä esitetyn mukainen ja U on halogeeni, 6 73673 jonka jälkeen kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet haluttaessa muutetaan happoadd i t iosuoloikseen tai happoadditiosuolat haluttaessa muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
Kaavan II tai III mukaisten yhdisteiden tai näiden seosten reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa menetelmävaihtoeh-don a} mukaisesti voidaan toteuttaa tavanomaisia amiinien alkylointimenetelmiä seuraten.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa liuot-timessa, joka on inertti käytetyissä olosuhteissa ja emäksisessä ympäristössä. Aminolyyttisesti pilkkoutuvina ryhminä tulevat kaavan II mukaisissa yhdisteissä kysymykseen varsinkin halogeenit, kuten kloori, bromi ja jodi, erityisesti kloori ja bromi. Esimerkkeinä sopivista liuottimista mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni, sykliset eetterit kuten öioksaani, dimetyyliformamicii, 1,3-di-metyyli-2-imidatsolidinoni, heksametyylifosforitriamidi, sul-folaani, dimetyylisulfoksidi, tetrametyylikarbamidi tai alemmat alkanolit, esimerkiksi isopentanoli. Lämpötila voi olla huoneen lämpötilan ja 150 °C:n välillä, jolloin on tarkoituksenmukaista käyttää kaavan II mukaisilla yhdisteillä kohotettuja lämpötiloja, esim. 50 ]a 150 °C:een, erityisesti 90 ja 150 °C: n välillä olevia lämpötiloja, kun taas kaavan III mukaisilla yhdisteillä voidaan käyttää huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumisiämpötilan välisiä lämpötiloja. Haluttaessa voidaan kuitenkin kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan V osoittaman yhdisteen kanssa suorittaa myös ilman liuotinta sulatteessa. Reaktion voi suorittaa tarkoituksenmukaisesti lisäämällä orgaanista tai epäorgaanista emästä. Voidaan kuitenkin myös käyttää kaavan V osoittamaa yhdistettä sellaisenaan emäksenä lisäämällä sitä ylimäärin. Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat etenkin alkalimetallikarbonaatit tai -bikar bonaat it kuten natriumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Orgaanisiksi hapoiksi soveltuvat terti- il 7 73673 aäriset orgaaniset amiinit, erityisesti tertiääriset alemmat alkyyliamiinit kuten trietyyliamiini , n-tripropyyliamiini, n-tributyyliamiini, 1,4-dimetyylipiperatsiini tai pyridiini.
Mikäli kaavan II, m tai V yhdisteillä on substituentteina vapaita hydroksiryhmiä, on tarkoituksenmukaista suojata nämä reaktion aikana sinänsä tunnetulla tavalla. Sopivia, reaktion jälkeen helposti uudelleen poistettavia suojaryhmiä mainitaan esim. kirjassa E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. Hydroksyy1ifunktion suojaukseen soveltuvat esim. eetterit, erityisesti tetrahydropyranyylieet-teri. Nämä suojaryhmät voidaan taas poistaa helposti reaktion jälkeen tunnetulla tavalla.
Myös kaavan IV mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, tavallisissa amiinien alkylointiolosuhteissa, esimerkiksi edellä mainituissa olosuhteissa kaavan II mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa. Halogeeneilla substituoidut fenyylirenkaat ovat riittävästi aktivoituja toisen substituentin läsnäollessa voidakseen reagoida kaavan IV piperatsiinijohdannaisen kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Happoaaditicsuolat voidaan muuttaa tavalliseen tapaan vapaiksi emäksiksi ja nämä voidaan haluttaessa muuttaa tunnetulla tavalla farmakologisesti sopiviksi happoadcitiosuoloiksi.
Farmakologisesti hyväksyttäviksi kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuoloiksi soveltuvat esimerkiksi näiden suolat suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaani-sullon ihapon , etaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, p-tolueenisulfonihaponr sitruunahapon, etikkahapon, maitohapon, mer ipihkanapcn, maleiinihapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, bentsoehapon, fenyylietikkahapon tai mante 1ih upon kanssa.
8 73673
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät 2 tai, jos R5 on mahdollisesti substitucitu pyridyyliryhmä, myös 3 emäksistä keskusta, ja voivat näin ollen muodostaa happoadditiosuoloja 1, 2 tai myös 3 happoekvivalentin kanssa. Farmaseuttisten valmisteiden tuottamiseen soveltuvat erityisesti yhdenarvoiset hap-posuolat. Suolat, joissa on useita ekvivalentteja happoa, voidaan muuttaa haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla yhden-arvoisiksi happosuoloiksi, esimerkiksi muuttamalla ne (emäs) ylimäärää käyttäen vapaiksi emäksiksi ja tämän jälkeen neutraloimalla emäs ekvivalentilla happomäärällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Z on haaroittunut alkeeni-ketju, saadaan synteesissä rasemaattimuotoinaan . Tällä keksinnöllä suojataan näiden yhdisteiden sekä raseemiset seokset että myös optisesti aktiiviset muodot. Optisesti aktiiviset yhdisteet voidaan erottaa sinänsä tunnetulla tavalla raseemi-sista seoksista antamalla niiden reagoida sopivien optisesti aktiivisten happojen, kuten esimerkiksi viinihapon, Ο,Ο'-di-bentsoyyli-viinihapon, mantelihapon, di-O-isopropylideeni-2-okso-L-gulonihapon kanssa, ja tämän jälkeen erottamalla frak-tioivasti kiteyttämällä näin saadut suolat optisesti aktiivisina antipodeinaan (Tetrahedron 33, (1977) 2725...2736).
Kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä ei ole vielä tähän mennessä kuvattu kirjaliisuudesssa, ja ne ovat uusia, arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan II ja III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Niinpä voidaan saada erityisesti kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa Y on halogeeni, ja kaavan III mukaisia yhdisteitä siten, että annetaan kaavan VIII mukaisten 1,5-difenyylipyratsoliini-3-oni-yhdisteiden in situ valmistettujen aikaiimetallisuolojen
II
9 73673
r4—^J VIII
R3 jossa'R^, R2, R3 ja R4 ovat edellä esitetyn mukaisia, reagoida kaavan VII mukaisten yhdisteiden kanssa
Y-Z-Y' VII
jossa Z ja Y ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y' on halogeeni. Y' on edullisimmin kloori tai bromi.
Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti 1iuottimess a , joka on reaktio-olosuhteissa inerttiä, 0 °C:n ja liuottimen kiehumis-lämpötilan välisissä lämpötiloissa. Yleisesti ovat edullisia 0 °C:n ja 100 °C:n väliset lämpötilat. Liuottimoksi sopivat esimerkiksi alemmat alkoholit kuten metanoli, etanoli, isopro-panoli, butancli tai tert. butanoli , mutta myös aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni, dimetyy 1 iformamidi , sul f olaani, hekr.ametyyl ifosfor i tr i amidi , tetr ametyy] ikarbamidi tai sykliset eetterit, kuten esim. dioksaani tai tetrahydrofu-raani .
1,5-difenyylipyratsoliini-3-oni-yhdi steiden aikai imetai lisuoloina tulevat kysymykseen litium-, natrium-tai k aiiumsuolat , edullisimmin nat r i umsuola , joita saadaan in_si^tu antamalla kaavan Vili mu is·: en yhdisteiden reagoida aikai imetai 1 iaiko-holaattien tai ai kaiimetal1ihydrid ien kanssa.
1C 7 367 3
Mikäli Z on kaavan VII mukaisissa yhdisteissä alkeeniketju, jossa on 2...4 hiiliatomia, saadaan reaktiossa avoketjuisten kaavan II mukaisten alkylointituotteiden ohella myös kaavan III mukaisia syklisiä alkylointituotteita. Yhdisteet II ja III ovat reaktioseoksessa vaihtelevina määräsuhteina riippuen käytetyistä liuottimista ja alkalimetalliyhdisteistä, reaktio-ajasta ja yksittäisten substituenttien kulloisestakin merkityksestä. Niinpä muodostuu esim. alempaa alkoholia ja vastaavaa aikaiimetal1iaikoholaattia ja pidempiä reaktioaikoja, esim. 12...35 tuntia, käytettäessä ylivoimaisesti enemmän kaavan III mukaisia syklisiä yhdisteitä, kun taas silloin, kun käytetään dimetyyliformamidia ja aikaiimetallihydridejä ja esim. 1...5 tunnin reaktioaikoja, syntyy ylivoimaisesti enemmän kaavan II mukaisia yhdisteitä. Koska molempia yhdisteitä II ja III tai näiden seoksia voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa, kyseisten yhdisteiden erottaminen toisistaan on reaktion etenemisen kannalta tarpeetonta. On Kuitenkin selvää, että kaavan III mukaiset sykliset yhdisteet voidaan erottaa avoketjuisista tuotteista kiteyttämällä sinänsä tunnetulla menetelmällä. Nain ollen voidaan sykliset immoniumsuolat III helposti kiteyttää esim. aromaattisista ja/tai halogenoiduista hiilivedyistä kuten bentseenistä, tolueenista tai kloroformista.
Kun kaavan VIII mukaisia 1,5-difenyylipyratsoliini-3-oni-yh-disteitä alkyloidaan kaavan VII mukaisilla yhdisteillä, saadaan yleensä toivotun N-alkyloidun tuotteen ja tämän kanssa iscmeerisen O-alkyloidun tuotteen seosta. Tästä seoksesta voidaan N-alkyloitu tuote erottaa kromatograafisesti tai kiteyttämällä .
O-alkyloidut sivutuotteet voidaan muuttaa yksinkertaisen kuumennuksen avulla vastaaviksi N-alkyloiduiksi tuotteiksi II ja syklisiksi immoniumsuoloiksi III. Reaktiolämpötila on tarkoituksenmukaisesti 60 ja 200 °C:n välillä. Haluttaessa voidaan reaktio suorittaa inertissä liuottimessa tarkoituksenmukaisesti liuottimen kiehumispisteessä. Sopivia liuottimia ovat annetulla alueella kiehuvat alemmat alkoholit, esimerkiksi metano-
II
11 7 3673 li, butanoli tai isopentanoli, tai aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Termistä muuttumis-reaktiota varten voidaan myös lisätä alkyloinnissa muodostuvat syklisten immoniumyhdisteiden III N-alkyloidun tuotteen II ja tämän kanssa isomeerisen O-alkyloidun tuotteen seokset suoraan ilman edeltävää erottamista.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä ei ole vielä tähän mennessä esiintynyt kirjallisuudessa ja ne ovat uusia, arvokkaita välituotteita farmakologisesti aktiivisten, esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti siten, että annetaan kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reagoida piperatsiiniyiimäärän kanssa. Reaktio voidaan suorittaa tavallisten, amiinien alkyloin-nissa käytettyjen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi edellä kuvatuissa olosuhteissa, jotka vallitsevat kaavan II tai lii mukaisten yhdisteiden reagoidessa kaavan V mukaisten yhdisteiden kanssa.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös kaavan IX mukaisista yhdisteistä ?1 W/ fi-o Γ v_y *.—0 R3 jossa R] , Rp, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Q on amiinin me siten, että amiinin suo j ar y emä lohkais taan pois sm: ns· tunnetulla tavalla. Amiinin suojaryhmänä 12 73673 tulevat kysymykseen tavalliset, amiinifunktion suojauksesta sinänsä tunnetut suojaryhmät, esimerkiksi hydrolyyttisesti lohkaistavat asyyliryhmät tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavat bentsyyliryhmät. Sopivia suojaryhmiä ovat esim. kirjasta E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry"; Plenum Press, London (1971) s. 44ff tunnetut ryhmät. Erityisesti soveltuvat f ormyyl i ryhmät ja alemmat karbalkoksisuojaryhmät. Nämä voidan poistaa tunnetulla tavalla happo- tai emäshydro-lyysin avulla.
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan saada sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi antamalla kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reagoida kaavan X mukaisten yhdisteiden kanssa
«0-Q X
jossa Q on edellä esitetyn mukainen. Reaktio voi tapahtua tavallisten, amiinien alkyloinnissa käytettyjen menetelmien mukaan, esimerkiksi reaktio-olosuhteissa, joiden on kuvattu vallitsevan kaavan II tai III ja kaavan V mukaisten yhdisteiden reagoidessa keskenään.
Kaavan VIII mukaiset 1,5-difenyylipyratsoliini-3-onit ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen, esimerkiksi Michaelisin ja Rassmannin (Ann. 352, (1907) 158) ja Michaelisin ja Willertin (Ann. 358, (1908) 159) kuvailemien menetelmien avulla, esimerkiksi lähtien vastaavasti substitu-oiduista bentsoyylietikkahappoestereistä ja vastaavasti subs-tituoiduista β -asetyyli-fenyyli-hydratsiineista.
Kaavan V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi antamalla kaavan XI mukaisten amiinien
H2N-R5 XI
II
13 7367 3 jossa R5 on coollä esitetyn mukainen, reagoida vastaavien di (halogeenialkyyli}ami inien kanssa tavallisissa, amiinien alkyloinnissa käytetyissä olosuhteissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat erinomaisia mielenkiintoisten farnakologisten ominaisuuksien ansiosta, ja niillä ilmenee erityisesti antialiergisia vaikutuksia. Sitä paitsi yhdisteillä on hyvä soveltuvuus, sillä niiden toksisuus on vain vahaista ja erityisesti k in terapeuttisesti vaikuttavan ja toksisen annoksen välinen ero on suuri.
Antiallergic ten vaikutustensa johdosta soveltuvat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat antiallorgeettisiksi oineiks i ai 1e cg loton sai raυk sien kuten esim. henki torviastaan tai allergisen heinänuhan hoitamiseen .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antia 1lergiset ominaisuudet voidaan osoittaa farmakologisin standarditestein pieneläimillä. Aineet osoittavat esimerkiksi inhiboivia vaikutuksia syöttösoluista tai basoi i ileista leukosyyteistä perui:', in olevien endogeenisten väli t-äj;"n allergisiin reaktioihin johtavaa vapautumista kohtaan. Käytettävät annokset vaihtelevat luonnonmukaisesti kulloinkin käytettävän aineen, käyttötavan ja hoidettavan tilanteen mukaan. Yleensä kuitenkin saadaan tyydyttäviä tuloksia eläinkokeissa annoksilla, jotka vaihtelevat 0.05 ga 75 m; v.,. .lii. r-jurr.ii.n 1 i lopu 1 no>' .< - · i. v lu·),·. uusilla yhdisteillä o n spes1 f men ehkäisevä vaikutus seuraavansa kuvatun, rotille suoritetun PCA-testin (Passive Cutune Anaohv-laxie) mukaan.
Ihon passiivisen anafylaksian ehkäisyn määrityksessä käytetyn testimenetelmän kuvaus (PCA-testi katso Arch. int. pharmacology 252 (19 81 Ί 11G . . . ·! 2 ' ! .
14 7367 3
Testissä käytetyn IgE-antiovoalbumiiniseerumin valmistamiseksi Motan (Immunology 7, (1964) 681) ja J. Goosen (Immunology 16 (1969) 749) menetelmien mukaan herkistettiin koiraspuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat 200...250 g, 1 mg ovoalbumiinia ja 1 ml Bordeteliä Pertussis-suspensiota (Vaxicoq (R) Merieux 3·1θ10 organismia/ml) sisältävällä s . c.-injektiolla . 14 vrk kuluttua eläinten veri otettiin talteen ja sentrifugoitii n . Näin saatua antiseerumia säilytettiin 20 °C:ssa.
Herkistämättömien rottien puhtaaksi ajettuun selkään injisoi-tiin ihonalaisesti neljään eri kohtaan kuhunkin 0,1 ml anti-seerumia. 72 tunnin kuluttua annettiin suun kautta testi-yhdisteen liuosta tai vertailun vuoksi vain liuotinainetta ja 10 minuuttia myöhemmin 5 mg ovoalbumiinia ja 5 mg sinistä väriainetta (Evans Blue) 0,9 % NaCl-1iuoksessa i.p. Eläimet tapettiin 30 minuutin kuluttua ja määritettiin antiseerumilla inji-soituihin paikkoihin syntyneiden siristen läikkien halkaisija. Testiaineen ehkäisyteho määräytyy esiintyvien sinisten täplien koosta.
Seuraavassa taulukossa on esitetty edellä kuvatun testin tulokset. Kaavan I mukaisille yhdisteille annetut esimerkkinume-rot viittaavat seuraavassa esitettyihin valmistusesinerkkei-hin.
Kaavan I mukainen testi- P.C.A. Ehkäisy aine, esim. nro EO50 ^/kg p.o.
1 0,8 13 8,5 22 9,8 27 8,2
Pienimmän toksisen annoksen määritys hiirellä. Annettaessa suun kautta edellä olevia aineita 300 mg/kg yltävinä annoksina ei voitu todeta toksisia oireita.
Il 15 7 3 6 7 3 Lääkeaineina voivat kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmakologisesti soveltuvat suolat olla sisältyneinä yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa galeenisissa valmisteissa, kuten esim. tableteissa, kapseleissa, peräpuikoissa ja liuoksissa. Näitä galeenisia valmisteita voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan käyttämällä tavallisia kiinteitä kantoaineita, kuten esim. talkkia, maitosokeria tai tärkkelystä tai nestemäisiä ohennusaineita , kuten esim. vettä, rasvahappoöljyjä tai nestemäisiä parafiineja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät noin 0,5:stä 100 mg:aan, edullisimmin 0,5...25 mg aktiivista ainetta yksittäistä annosta kohden. Käytettävä annostus sopeutetaan tietenkin hoidettavan spesieksen ja yksilöllisten vaatimusten mukaan. Ruoansulatuskanavan ulkopuoliset valmis teet.sisältävät yleensä vähemmän aktiivista ainetta kuin suun kautta annettavat preoaraatit.
Seuraavat esimerkit selittävät kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden samoin kuin uusien välituotteiden valmistusta lähemmin, kuitenkaan rajoittamatta millään tavoin keksinnön laajuutta.
Uusien yhdisteiden rakenteet varmistettiin spektroskooppisten tutkimusten, erityisesti tarkan IR- ja NMR-spekt r ianalyys i n avulla.
1.5- difenyylipyratsoliini-3-oni-yhdisteiden IP.-spektreissä esiintyy noin 1630... 1680 cm*1 kohdalla pyratsoli ini-3-oni-renkaan karbonyyliabsorptiopiikki ja niistä puuttuu -C=N-piik-ki, joka havaitaan pyratsoliderivaatoilla.
Esimerkki 1 1.5- difenyyli-2-(3-(4-(2-pyridyyli)-piperatsiini-1- yyli)-propyyli)-pyratsoli iri-3-oni 16 7 3 673 A) 47,2 g 1,5-difenyyiipyratsoliini-3~onia (200 mMol) liuotetaan 350 rahaan dimetyyliformam idia . Liuokseen lisätään 80 °C:ssa annoksittain 6,6 g natriumhydridiä (80 %, 220 mMol) sekoittaen samalla. Saadun suspension annetaan jäähtyä 60 °C: een ja siihen tiputetaan liuosta, jossa on 34,7 g (220 mMol) l-bromi-3-klooripropaania ja 150 ml dimetyyliformamidia. Lämpötila laskee tällöin noin 40 °C:een. Sekoitusta jatketaan tässä lämpötilassa 12 tuntia. Tämän jälkeen poistetaan dime-tyylif ormamidi mahdollisimman tarkkaan alipaineessa (öljypump-pu), jolloin myös reagoimaton bromiklooripropaani tulee poistetuksi reaktioseoksesta. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja sekoitetaan. Tällöin saostuvat natriumbromidi ja reagoimaton d i f enyyi ipyr atsol i noni ja ne voidaan imusuodattaa . Metyleeniklor idiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatil-la, suodatetaan ja liuotin poistetaan ai ipa inetta käyttäen. Jäljelle jää 60 g sitkeää, vaaleankeltaista öljyä, joka sisältää isomeeristen 1,5-difenyyii-2-(3-klooripropyyli)-pyratso-liini-3-onin ja 1,5-difenyyli-3-(3-klooripropoksi)-pyratsol in seosta. Viimeksi mainittu muutetaan samoin 1,5-difenyyli-2-(3-klooripropyyli)-pyratsoliini-3-oniksi lämmittämällä seosta 170 °C:ssa tunnin ajan. Saatu tuote voidaan lisätä ilman lisäpuh-distusta seuraavaan reaktiovaiheeseen.
B) 31,3 g 1,5-difenyyii-2-(3-klooripropyyli)-pyratsoliini-3-onia liuotetaan 300 inhaan tolueenia ja liuokseen lisätään 16,3 g N-(2-pyridyyli)-piperatsiini a ja 15,9 g kaliumkarbonaattia. Suspensiota lämmitetään sekoittaen palautusjäähdytti-messä 20 tuntia. Kun reaktioseos on jäähtynyt, se ravistellaan vedessä, orgaanista faasia väkevöidään mahdollisimman tarkkaan alipaineessa, jäännös otetaan laimeaan suolahappoon ja saatu suspensio uutetaan metyleenikloridillä. Nyttemmin kirkas vesipitoinen faasi tehdään alkaaliseksi laimealla natriumnydroksi-diliuoksella ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen eks-trakti kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäljelle jää 42,4 g otsikossa mainittua yhdistettä vaalean keltaisena öljynä.
Il
17 7 3 6 7 S
Tämä jäännös liuotetaan isopropyylialkoholiin otsikossa mainitun yhdisteen tr ihydroklorid in muodostamiseksi ja liuokseen lisätään tipoittain suolahapolla kyllästettyä dietyylieetteri-liuosta sekoittaen samalla. Muodostuneet trihydrokloridikiteet imusuodatetaan ja jälkihuuhdellaan isopropyylialkohol illa ja eetterillä. Jäännös: 41,6 g. Sulamispiste 196...198 °C.
Esimerkki 2 1,5-difenyyli-2-(3-(4-(2-pyr idyyli)-piperatsi ini-l-yyli)-propyyli)-pyratsoli ini-3-oni.
A) 118 g 1,5-difenyylipyratsoliini-3-onia suspendoidaan 1 Iraan metanolia ja lisätään sekoittaen 99 g natriummetylaatin metanoliliuosta (30 %:inen liuos). Muodostuneeseen kirkkaaseen liuokseen lisätään 15 minuutin kuluttua pisaroittain 54 ml 1-bromi-3-klooripropaania ja liuosta lämmitetään 48 tuntia palautusjäähdyttimessä. Sen jälkeen tislataan pääosa liuotti-mesta alipaineessa, jäännös liuotetaan 1 Iraan dikloorimetaa-nia ja orgaaninen liuos pestään kaksi kertaa 250 ml vesimäärällä. Pesuvesi uutetaan vielä kerran 300 mlrlla metyleeniklo-ridia ja orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsul-faatilla ja suodatetaan. Kun liuotin on poistettu alipainetta käyttäen, jää kellertävästä kiteytyneeksi jäännökseksi 150 g puhdistamatonta 1,5-difenyylipyratsolo(2,3-b)-dihydro-1,3-ok-satsinium-kloridia. Tämä jäännös suspendoidaan 200 mlraan asetonia, suspensiota kuumennetaan 5 minuuttia palautusjäähdyttimessä ja jäähdytetään sitten sekoittaen. Kiteen suodatetaan ja pestään vielä samalla tavalla 250 mlrlla etyyliasetaattia. Tämän jälkeen kiteitä kuivataan lämpökaapissa 60 °C: ssa 5 tuntia. Sulamispiste 208...210 °C, saanto 102 g.
B) 156,3 g 1,5-difenyylipyratsolo-(2,3-b)-dihydro-l, 3-oksat-sinium-kloridia suspendoidaan 1,5 mlraan tolueenia, lisätään 165 g kaliumkarbonaattia ja suspensio lämmitetään 50 °C:een. Sekoittaen tiputetaan joukkoon 10 minuutin kuluessa 77 ml 1-( 2-pyriöyyli)-piperatniini a ja reaktioseosta lämmitetään sitten 5 tuntia palautusjäähdyttimessä. Jäähdyttämisen jälkeen tone ään happamaksi 650 mlrlla 15 %:sta suolahapon vesiliuosta, 7 3 6 7 3 1 ft vesipitoinen faasi erotetaan orgaanisesta faasista ja pestään 300 ml:lla etyleeniasetaattia. Orgaaniset faasit hylätään. Vesipitoiseen faasiin lisätään 175 g natriumhydroksidia liuotettuna 175 ml vettä ja seosta uutetaan kolme kertaa 250 ml: n metyleenikloridiannoksella. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Kun liuotin on poistettu alipaineessa, jää jäljelle 225 g puhdistamatonta 1.5- difenyyli-2-(3-(4-(2-pyr idyyli)-piperatsiini-l-yyli)-pro-pyyli)-pyratsoliini-3-onia keltaisena öljynä. Tämä liuotetaan 4,5 Iraan isopropanolia. Sen jälkeen johdetaan sekoittaen ylimäärin kloorivetykaasua ja sekoitetaan yhden tunnin ajan. Muodostunut kiteinen sakka suodatetaan, pestään kaksi kertaa 250 ml:n annoksella isopropanolia ja kuivatetaan lämpokaapissa 60 °C:ssa 12 tuntia. Saadaan 212 g otsikossa mainitun yhdisteen trihydrokloridia, jonka sulamispiste on 196...193 °C.
C) Otsikossa mainitun yhdisteen trihydrokloridin muuttaminen monoklor id iks i : 212 g tr ihydroklor idia liuotetaan 500 ml:aan vettä, lisätään liuosta, jossa on 55 g nat r i umhydr oks id ia 55 mlsssa vettä, ja uutetaan kolme kertaa 250 ml:11a metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Kun luotin on poistettu alipaineessa, jää emäs värittömänä öljyisenä jäännöksenä. Tämä liuotetaan 2,5 ml:aan isopropanolia. Liuokseen lisätään sekoittaen ennalta valmistettua liuosta, jossa on 9 g kaasumaista kloorivetyä 500 ml: ssa isopropanolia. Näin muodostuva sakka on otsikossa mainitun yhdisteen monohydrokloridia. Sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan ja sen jälkeen suodatetaan kiteet, pestään kolme kertaa 200 ml :11a isopropanolia ja kuivataan lämpokaapissa 60 °C:ssa 12 tunnin ajan. Sulamispiste 206...208 °C, saanto 164 g.
Esimerkki 3 1.5- difenyyli-2-(3-(4-fenyylipiperatsi ini-l-yyli)-propyvli)-pyratsoli ini-3-oni 31,3 g 1,5-difenyyli-2-(3-klooripropyyli)-pyratsoliini-3-onia (valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin IA mukaisesti) liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisätään 18,6 g N-fell 19 7 3 6 7 3 nyyl ipiper at s i inia ja 15,9 g kaliumkarbonaattia. Saatua suspensiota kuumennetaan 20 tuntia palautus jäähdy tt imessä . Kun reaktioliuos on jäähtynyt, sitä ravistellaan vedessä, orgaaninen faasi erotetaan ja se väkevöidään alipaineessa mahdollisimman tarkkaan. Jäännökseen sekoitetaan laimennettua suolahappoa ja näin saatua suspensiota uutetaan metyleeni k 1 or id i1-la. Nytt min kirkkaaseen vesipitoiseen faasiin sekoitetaan laimeata natriumhydroksidiliuosta, kunnes se reagoi alkaali-sesti, ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen ekstrakti erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja sitä haihdutetaan alipaineessa. Puhdistamaton 1,5-d i f enyyl i-2- (3-( 4-fenyylipiperatsiini-l-yyli)-propyyli-pyratsoli ini-3-oni jaa jäljelle vaaleankeltaisena öljynä (41,2 g).
Tämä jäännös liuotetaan ispropanoliin dihyriroklorid in muodostamiseksi ja liuokseen lisätään sekoittaen pisaroittain kioo-r ivetyhappokaasulla kyllästettyä dietyy 1 i ee t ter 11 i uos t a . Kiteisenä saostuva dihydrokloridi imusuodatetaan ja huuhdellaan isopropanoli11a ja eetterillä. Sulamispiste 227...230 °C, saanto 38,7 g.
Esimerkki 4 1,5-öifenyyii-2-(3-(4-(4-frifluorimetyylifenyyli)-piperat-siini-l-yyli)-propyyli-pyratsoli ini-3-oni A) 24,2 g esimerkin 2A mukaan valmistettua 1,5-difenyylipy-ratsolo-{2,3—b)-dihydro-oksatsi iniumi-klorid ia kuumennetaan 12 tuntia palautusjäahdyttimessä 200 mltssa isopropanolia, jossa on 22,8 g N-formyy1ipiperatsiinia ja 2,5 g kaiiumbromidia. Tämän jälkeen isopropanoli tislataan pois alipaineessa ja jäännös otetaan tolueeniin. Tolueenifaasia uutetaan laimealla suolahapolla, suolahappopitoi seen ekstraktiin lisätään laimeata natriumhydroksidiliuosta, kunnes se reagoi alkaalisesti, ja uutetaan metyieenikloridillä. Metyleenikloridifaasi erotetaan, pestään neutraaliksi, kuivataan natriumsu1 faati1la ja sitä haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseksi saadaan l,5-difenyyli-2-(3- {4-f ormyy li oi per atsi ini -i-yyl i) -pr opyyl i)-pyratsoliini-3-onia.
7 3 6 7 3 20 B) 19,2 g l,5-difenyyli-2-(3-(4-formyylipiperatsiini-l-yyli)-propyyl i )-pyratsol i ini-3-onia liuotetaan 200 ml:aan etanolin ja 20 % suolahapon (1:1) seosta. Liuoksen annetaan seistä 12 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen sitä kuumennetaan vielä 2 tuntia palautusjäähdyttimessä ja sitten etanoli tislataan pois alipaineessa. Jäännökseen lisätään tolaeenia ja laimeaa natriumhydroksidi1iuosta. Tolueenifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja sitä haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseksi saadaan 1,5-di f enyyl i-2-(3-(piperatsiini-l-yyli)-propyyli)-pyratsoliini-3-onia.
C) 13,3 g edellä saatua piperatsiiniyhdistettä liuotetaan 150 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään 7 g kalium-karbonaattia ja 8,5 g 4-tr i f luor ime taan i-br o m i bent seen iä ja lämmitetään 120 °C:ssa 16 tuntia sekoittaen. Tämän jälkeen poistetaan liuotin tarkkaan aiipaineessa, otetaan tummanruskea jäännös laimeaan suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla, joka voidaan tämän jälkeen heittää pois. Vesipitoinen faasi tehdään tämän jälkeen uudelleen emäksiseksi ja uutetaan di-kloorimetaanilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatil-la ja suodatetaan lyhyessä piihappogeelipylväässä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jää jäljelle otsikossa mainittu yhdiste värittömänä sitkeänä öljynä.
Esimerkeissä 1...4 kuvattujen menetelmien mukaan voidaan valmistaa myös seuraavassa taulukossa esitettyjä kaavan I mukaisia 1,5-d i fenyy1i-2 - ( (piperat s i ini-l-yyli)-alkyyli)-pyratso-liini-3 -oni-yhdisteitä kaavan TI, III tai IV mukaisista vastaavista yhdisteistä.
Il 21 , , 73673 ä j tn «ί ο ο ^ η γίο ιΗ vD ιΟ <J< ι£> Ο OvOC'O'
C\rHrH(NHr-f C\| rH r—I
U I I I I I I I I I ...
') CM << 00 ¢0 i/> -Η >3< Ο ιΓι ·Γ- ·η η -r, \c i£> m mo ο Γ" σι co ,h ,η r-t r-
r-i r-t (\J r-t rH (N rH r-H ;Q Ώ *C
Ή I +J « +j a
Π3 in U
(0 v O
M o u
T3 O
rH rH rH · Cl rH
to u u u x: x u "H a X Hl I CO E IS} cfl U)LQUj
O II I iH W U I :m rt H jj ;<0 :ro jfO
5 -H -H -H u n3 g I -H g U U p EPP
w aXXEEUCrDoEEo SSS
c c 1 C C O 01 o 0 1) -Η Ή «·
C C C C M-i tn X
O O O O I 1 II M
iUhihihihOO OOi-, m U itiii ρ ρ in rH rH rH rH E E E E Q, g I
οί'υυυυυυ o u ^cccc ! ? t I I I l I I I I ' o o r n j N (N N ψ N ^»«S'CMCMrOnji^^,^ ® 30 <C <0 35 « <0 00 <C 10 «5 Κνη *n Η» m *·*>*< **η «τι lH I-U m* fcH MH bH »H M l-M W-* * rO c? H * O * CO V co H c*3 N E CJ O U U X u u u u x uuu
?4 I I I I m llllcj III
UCCGCC CCCCU G G C
i I__„___ i ♦ 1 °n e* a a x x x x a a a a x x a x u Ή τ) !
H I
e ; x a x x a a aasaa o a x i ——— - _| - -- .....r "" — — · " “ ' i e I a a a a a a x e a a a aaa 8 υ rt rH aa u u o
-I III
j E E E E E E E E X E S E n m ra----———
S
E
h m io co σ' o h (N n ^ m von·® X ’ τΗρΗγΗιΗιΗιΗγΗ»ΗΉ
y I
22 7 3 6 7 3 ! _
j m o ui <M ui E
\ ι/ι οη-'Λ o -C n
( TO TO (—i ' C\ (\ 0) TO
! .1 i I 6 ! ‘ · · I f\ | i cj n <-, h m co f- o >r7 'f-1 'f m m es» -n n -to
} -O '0 1-1 H H —1 0Ί Ό fSJ H TO -O ^0 :0 -O
! a. ‘ w w ! °- j j ! °
N
X
r-t
rH r-t CJ
frt u u x tn tn S ffi I CT W 0} 7ί -S .ΰ to . ’ I tn « m tn TO TO TO to
§ -g ‘lo i, n ^ TO -H TO E E S E
in fj m K r~ ri £ E E V| E 1) QJ GJ QJ
UJ JJ Π) X) xl di (V (U 4J m - Jh h i S C >1 >1
| Φ QJ CU CU
! Uh . e ! I g I CN (N £ g ! o^o u u i ( ^ £ i 3 .g κ ! s g κ s o _ ^ u υ u-ca^r
i I I I i S I I I I e I I
ij (\i ^ o* u” m 'r tt <n t\i g !—I-----
ί I
00 00 <0 tO Q 30 to oo ®toto
K KK KIS KK KKK
Mi O· CO CO CO O· CO ^ to CO
N UKUU UCJOKU UKUUU
1 tt I I liitti Ittllt cucc e e e u e a o e e e ----—- * j
05 j K K K K K K K K K K K K K K
! i t ’ i i ”
I TO K
! ! υ o m j I ! lajKKKK K K K K K K K K TO to i !—7------ I i 5 I *\j i i
j 05 j 33 fN K K K K K K K KKK K
I O
CM
K
u o
CO I
K TO
u
« K K K K KKKK33 K n K ^ K
I ϋ ί I dj E σ' O TO (N TO TO UO Ό f-· e O' O TO (Ί TO TOCMCNCN) CS-NiCMCMCN (N (N ΙΟ ΙΟ Π
W
II
I ! 23 73673
' o CM CM O
u I σι , H CO CM ^ 0 I · H CM Η η σ •n ) -r-ι ·η j ·η I | | -r-v -n -n -n
Ciiii—tin r—,r^o,—^ocacM*- W --O £ --O -.O § :θ g 3 $ :0 =0 :0
j H CM H rH
H
<0 M
r-c w tnwmw tncnmcnww O :¾ ,-ι :(0 aC I :<0 —i :(¾ :(¾ '':«J :(¾ :(¾ :(¾ 3 εοΕΕ.Η£υΕΕεεε£
LO OK OQJqOJijOOCUOCDO
c o I 4-(
C I
c c ο A
O <D 4-1 X
4-14-( I U
HOI, if,
ryj LX O-ι Q φ rj Q-i P-ι CX £X LX Cu LX
> I ’ I ( ! 1 ! I I I I I I
jNCP^^n^NNNWNNN
— ' i i ΙΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ φ xxxxxxxxxxxx
vcocOcococoiococococomco N KUUUUUUUUUUOU
cc I : I I I i I I I I i I
UGCGGGGCCCCCG
i
oT SJKffittSKKKWKKCCKK
o o co <o <o <o
W 55 55 C* MS
£0 0 U U CQ U
j « I I I I I I
! Ä SSSSESJESJEJoiM^cocM^ i 1 _ x KKKEcwatcccaswKs; « n
i 55 X rH
i u u u lefjEBSKESJ^SSaJWSJ'J'** hi------- 2 !
1 · I
i^jn^^cco^OHCNn^uior^ I '£ co '*, ro co Ί* ^ oi* «ή* ^ ^ ^ ! j 24 7 36 7 3 I ί ! · ^ ! - CD 04 j · CO rH * " ·**♦····· ‘ U ί I ‘2? ,r~> -r~i -r-1 -Π ·Π -π ·η -n -n -n
! 0 ! Ul VO O' 0? ΉΉΓ-irHM^IrHr-lrH
I I O (Ni ;0 :0 :c :0 :0 :0 :0 :0 :0 :0 : O-i \ T-) i 'Λ 1 ! ! CL)
I i -O
I : id ιβ
1 -PH
, w a, ft : -H i/i
.—ί : ui ιλ cn t/j tn’xujinojcnuic/jui n. ,H
O I :f0 :tfl '-ft :ft ;G -ft :ft :¾ :¾ :ft :¾ :¾ .-¾ c m Ρ => ε ε ε ε εεεεεΕΕεε S " ω C/a ! CU di QJ O OQ/DOCDOOjCQ) g b g i ___________ -p <rj Q)
' ~~ ~ >1 O E
•n-njC
' C r-t 0) G G G <U :0 £ a I 0) Φ C vw ; I ·4-ι :w ’-Μ W i i| || || 1 ! I f G >i
! ! ! O -H c Oj O W
I i J? 2? V ^ c c i 5h ··£ i : 5C λ i O 1 O m Qj -n-n .c I I O «J r}· | 4_( rn vw S c ;Λ!ΐΙ!θ i U I Q :θ £ a
BJ : Ή ·Η O Λ I O I W f (N w W W
n DC « f: CJ >, O I -v, >.
! !i lENDCDCSt't'-'l^^ i I vO O O O' U U ^ U fa i ί * - I I ί ! I I 'till
(NrnrsjtNn'^’i'rMn'^'a'csiCN
i I JtC«CVC(Cve«3(£!!DvC3>(£l«j , DCXDCDCDCSrEDDDCKDCDCS -g -w n uuuuuuouuuuuu CCCGGGCCGGCCG 3¾¾ * c
_1____ O H G
Γ “ ~" ------ W 0) G
ό ή a >i ft ft jg e > K EEDCDCDSEEEKEDCDCEC llll!l 03 >—t :rr3 h o y g ε
(*> I I _1_ t U
k ϊ d: tr dc r. dd x ^ s κ κ <n π ί
(M I
Xixzzxxxxxxxxxxx j I h
| rH -H
I o H >v—< ! j
VV &4S
a KaDEDCKDCESDcaac^^ o | !| Il n S-i ^ ί c r-.aoc'OfH^n^aisOf^co^o c, ^ ° c: i ^ ^ ir. '-o .n νΛ tn 'jr> in tn --n tn to , 1 ’•—h
X
ie
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden, yleisen kaavan I mukaisten 1,5-difenyylipyratsoliini-3-oni-yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi |1 w 5 *u~%) 1 R, jossa R]_ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, R2 on vety, aiempi alkyvli, alempi alkoksi tai halogeeni, tai Rl ja R2 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleeni- tai etyleenidioksiryhmän, R3 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, tri fluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, R-4 on vety, alempi alkyyxi, alempi alkoksi tai halogeeni, tai R3 ja R4 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleeni- tai etyleenidioksiryhmän, Z on alkeeniryhmä, jossa on 2...6 hiiliatomia, R5 on pyridyyli, joka on substituoimaton tai monosubstituoi-tu alemmalla alkyyliryhmällä, halogeenilla tai alemmalla alkoksi11a, tai mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä a 26 p 73673 -4* jossa Rg on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi, halogeeni, trifluorimetyyli tai alempi alkanoyylioksi, R7 on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni tai Rg ja R7 ovat sitoutuneet vierekkäisiin hiiliatomeihin ja muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryh-män. a) saatetaan reagoimaan kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet tai niiden seos R1 - 1 t ' n *-p jossa R^, r2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja Y on aminolyyttisesti pilkkoutuva ryhmä, tai z' on 2...4 hiiltä sisältävä alkeeniketju ja y' on halogeeni, kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa »Q -R^ V jossa R5 on edellä esitetyn mukainen, tai 0} kaavan Ia mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi II 27 73673 h κ-i) R3 jossa R^, R2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia ja R5' on substituoitu fenyyliryhmä a' |V -ό jossa R5' on orto- tai para-asemassa sijaitseva CF3, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisia yhdisteitä, •V-1- li I * R3 jossa R]_, R2, R3, R4 ja Z ovat edellä esitetyn mukaisia, kaavan VI mukaisten yhdisteiden kanssa u_VI 28 7 3 6 7 3 jossa Rg* on edellä esitetyn mukainen ja U on halogeeni, jonka jälkeen kaavan I mukaiset vapaat yhdisteet haluttaessa muutetaan happoadditiosuoloikseen tai happoadditiosuolat haluttaessa muutetaan kaavan I mukaisiksi vapaiksi yhdisteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1,5-difenyyli-2-(3-(4-(2-pyridyy-li)-piperatsiini-l-yyli)-propyyli)-pyratsoliini-3-onia ja sen happoaddi tiosuoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1,5-difenyyli-2-(4-(4-(4-metyyli-2-pyridyyli)-piperatsin-l-yyli)-butyyli)-pyratsolin-3-onia ja sen happoadditiosuoloja. II. 2 9 73673 I. Fcrfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1,5-difenylipyrazolin-3-on-föreningar med den allmänna formeln 1 ooh deras syraadditionssalter H-p R3 aär Rj är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi, halogen, trifluormetyl eller lägre alkanovloxi, F:2 är väte, lagre alkyl, lägre alkoxi eller halogen eller och R2 är bundna via b avic varandra liggande kolatomer och är 111 lsanunans metylen^.ioxi eller etvlendioxi R3 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi, halogen, trifluormetyl eller lägre alkanoyloxi, R4 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen eller R3 cch R4 ar bundna vid bredvid varandra liggande kolatomer och ar tillsammans metylendioxi eller etylendioxi, 2 är en alkengrupp med 2...6 kolatomer R5 är pyridyl som är osubstituerad eller monosubstituerad med lägre alkyl, halogen eller lägre alkoxi, eller en eventuellt substituerad fenylgrupp a --^7 30 7 3673 där Rg är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi, halogen, tr ifluormetyl eller lägre alkanoyloxi, R7 är väte, lägre alkyl, lägre alkoxi eller halogen, eller Rg och R7 är bundna vid bredvid varandra liggande kolatomer och är tillsammans en metylendioxi- eller etylendioxigrupp, kännetecknat därav, att man a) bringar föreningar med formeln II eller III ‘r^ycL Y ιΘ η,-Λ ·ν_Λ η m R3 R3 där R^, R2 f R3, R4 och Z betecknar samma som ovan och Y är en aminolytiskt avspaltbar grupp, eller Z' är en alkenked med 2...4 kolatomer och Y' är halogen, eller deras blandningar att reagera med en förening med formeln V h,Q-*5 V där R5 betecknar samma som ovan, eller b) för framställning av föreningar med formel la «.-p P‘3 II 31 7 3 6 7 3 där Ry, R2 / R3/ R4 ocn 2 betecknar samma sora ovan och R5' är en substituerad fenylarupp a' jV ~O a' där Rg' är CF3 i orto- eller paraställning, bringar föreningar med forraeln IV ^~yj *3 där Ry, R2 f R3, R4 ocv: ; .recknai s a raraa sora ovan, att r eager a med föreningar med forraeln VI u^V6’ där R5' betecknar samma sora ovan och U är halogen, varefter de fria föreningarna med formeln I om sa önskas över-förs i sinä syraadditionssalter eller syraadditionssalterna överförs i de fria föreningarna med formeln I.
2. Förfarar.de er · .. . i. patent kr avet 1, kännetecknat därav, att man £rarcstälier 1,5-difenyl-2-(3-(4-(2-pyridyl)-pi-perazin-l~yl} -pre pyc '· -pyrazolin-3-on och dess syraaduitions-salter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3132915 | 1981-08-20 | ||
| DE19813132915 DE3132915A1 (de) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822883A0 FI822883A0 (fi) | 1982-08-19 |
| FI822883L FI822883L (fi) | 1983-02-21 |
| FI73673B true FI73673B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73673C FI73673C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=6139713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822883A FI73673C (fi) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4442102A (fi) |
| EP (1) | EP0072960B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5839668A (fi) |
| AT (1) | ATE43841T1 (fi) |
| AU (1) | AU555215B2 (fi) |
| CA (1) | CA1208643A (fi) |
| DD (1) | DD202563A5 (fi) |
| DE (2) | DE3132915A1 (fi) |
| DK (1) | DK149947C (fi) |
| ES (1) | ES8306143A1 (fi) |
| FI (1) | FI73673C (fi) |
| GR (2) | GR76272B (fi) |
| HU (1) | HU187572B (fi) |
| IE (1) | IE55377B1 (fi) |
| IL (1) | IL66580A (fi) |
| NO (1) | NO158185C (fi) |
| NZ (1) | NZ201643A (fi) |
| PH (1) | PH19107A (fi) |
| PT (1) | PT75353B (fi) |
| ZA (1) | ZA825381B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3442860A1 (de) * | 1984-11-24 | 1986-05-28 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US7589202B2 (en) * | 2000-08-14 | 2009-09-15 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
| CN1867336B (zh) | 2002-06-12 | 2010-05-12 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途 |
| US7589199B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
| CN1950082B (zh) * | 2004-03-03 | 2013-02-06 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 双环和桥连的含氮杂环化物 |
| US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
| WO2011051958A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrazolones |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE66610C (de) * | FARBWERKE VORM. MEISTER LUCIUS & BRÜNING in Höchst a. M | Verfahren zur Darstellung von Oxaethylmethylphenylpyrazolon | ||
| DE74912C (fi) * | ||||
| GB666578A (en) * | 1948-01-10 | 1952-02-13 | Luxema | Process for the preparation of derivatives of 1, 2, 3 substituted pyrazolones and derivatives obtained by this process |
| US3169966A (en) * | 1961-01-24 | 1965-02-16 | Ciba Geigy Corp | Aminopyrazoles |
| DE2824764A1 (de) * | 1978-06-06 | 1979-12-20 | Hoechst Ag | Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2828529A1 (de) * | 1978-06-29 | 1980-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
-
1981
- 1981-08-20 DE DE19813132915 patent/DE3132915A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-07-27 ZA ZA825381A patent/ZA825381B/xx unknown
- 1982-07-30 PT PT75353A patent/PT75353B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DE DE8282107193T patent/DE3279756D1/de not_active Expired
- 1982-08-09 EP EP82107193A patent/EP0072960B1/de not_active Expired
- 1982-08-09 AT AT82107193T patent/ATE43841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-10 CA CA000409072A patent/CA1208643A/en not_active Expired
- 1982-08-17 DD DD82242578A patent/DD202563A5/de unknown
- 1982-08-18 GR GR69057A patent/GR76272B/el unknown
- 1982-08-18 GR GR69059A patent/GR78228B/el unknown
- 1982-08-18 PH PH27741A patent/PH19107A/en unknown
- 1982-08-18 HU HU822675A patent/HU187572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 IE IE2002/82A patent/IE55377B1/en unknown
- 1982-08-19 IL IL66580A patent/IL66580A/xx unknown
- 1982-08-19 DK DK372382A patent/DK149947C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 FI FI822883A patent/FI73673C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 NZ NZ201643A patent/NZ201643A/xx unknown
- 1982-08-19 AU AU87424/82A patent/AU555215B2/en not_active Ceased
- 1982-08-19 ES ES515107A patent/ES8306143A1/es not_active Expired
- 1982-08-19 US US06/409,631 patent/US4442102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-19 NO NO822827A patent/NO158185C/no unknown
- 1982-08-20 JP JP57143479A patent/JPS5839668A/ja active Granted
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,399 patent/US4515944A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60217147T2 (de) | Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten | |
| US3920636A (en) | Quinazoline compounds | |
| EP0129128B1 (de) | 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| AU641052B2 (en) | 3-amidoindolyl derivatives | |
| NO145382B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 3-amino-indazolkarboksylsyrederivater | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| DK170594B1 (da) | Benzimidazol- og imidazoderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| JPH03176468A (ja) | イソインドロン誘導体 | |
| KR970011298B1 (ko) | 벤즈이미다졸류로부터 유도된 무진정성 항히스타민제 | |
| FI73673B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. | |
| KR900000371B1 (ko) | 피페라지노이소티아졸론 및 이의 제조방법 | |
| US2689853A (en) | Certain i | |
| JP3161755B2 (ja) | ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール | |
| KR900001186B1 (ko) | 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| Santilli et al. | 8, 9, 10, 11-Tetrahydro-12H-benzo [5, 6] quinoxalino-[2, 3-e][1, 4] diazepin-12-ones. Examples of a New Heterocyclic Ring System | |
| US3793326A (en) | 3,4-dihydro-6,7-substituted-2,2,3-lower alkyl-4-oxo-(2h)-quinazolecarboxylic acid derivatives useful as analgesic and tranquilizer agents | |
| US3936459A (en) | 1',4'-Dihydro-1-methyl-spiro [piperidine and pyrrolidine-2,3'(2'H)quinoline]-2'-one compounds | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| JPS63284177A (ja) | ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法 | |
| JPH07119223B2 (ja) | ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類 | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| Kinoshita et al. | Stable Sulfur Ylides. VIII. The Reactions of 1, 3-Oxazin-4-one Derivatives | |
| CA1210763A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: KALI-CHEMIE PHARMA GMBH |