JPS5839668A - １，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗アレルギ−作用を有する医薬品 - Google Patents
１，５−ジフエニルピラゾリン−３−オン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗アレルギ−作用を有する医薬品Info
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- JPS5839668A JPS5839668A JP57143479A JP14347982A JPS5839668A JP S5839668 A JPS5839668 A JP S5839668A JP 57143479 A JP57143479 A JP 57143479A JP 14347982 A JP14347982 A JP 14347982A JP S5839668 A JPS5839668 A JP S5839668A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、新規の２−ピペラジノアルキル−１，５−／
フエ１ル♂ラゾリンー３−オン化合物及びその壌ならび
に該化合物を含有する［薬品及び該化合物を製造するた
めの方法及び中間生成物に関する。 本発明の１題社、重要なｌ！理作用を有する新規の１．
δ−が７エ晶ルーラゾリン−３−オン化合物及びその調
造法を提供することである。 ところで、新規の１．５−ジフェニル♂ツゾ９ｙ−３−
オン化合物は、重要な藁環作用、殊に顕著な抗アレルザ
ー作用、ならびにその上血圧降下作用を有し、かつ良好
な治療範囲及び少ない港性を有する有利な作用ゾ田フィ
ールを有することが判明した。前記作用により、新規の
化金物は、例えばアレ、に４−条件喘息又は枯草熱のよ
うなアレルザ−！に疾患を治療する医薬品として好適で
ある。 従って、本発明は、一般式ｌ富 １ （式中、 −は水素原子、低級ア＃中ル基、低級アルコキシ基、ｍ
ｙ璽午シ基、ハ！／ン原子、）９７にオルメチル基又は
低級アルカノイとオ中シ基を表わし、 １、は水嵩原子、低級アに命ル基、低級アル：Ｉヤシ−
又は八ｗ ／ Ｗ原子を表わすか、又はＲｚ 及び−は
隣接した炭素原子と結合し１−緒になってメチレンジオ
キシ基又はエチレンジオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ｒＷキシ基、ハＷ／ン原子、かりフルオルメチル基又は
低級アルカノイルオキシ基な表わし１ ．１４ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又紘ハＷ／ン鳳子を表わすか、又は−及び−はＳａ
ｔ、た炭素原子と結合し、−緒になってメチレンジオキ
シ基又はエチレンジオキシ基を表わし、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、 １、は置換されていないか又は低級アルキル基、ハＷ／
ン原子もしくは低級アルコキシによって毫装置ａされた
ぜリジル基、又はチェニル基又は置換されていてもよい
７エ二ル基ａ；（但し、 １．は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒｆｖｓキシ基、へ〇／ν原子、トリフルオルメチル基
又は低級アルカノイルオキシ基な表わし、 λ、は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はハＷ／ノ原子な表わすか、又は翼。及びＩｌｌ は
隣接した炭素原子と緒合し、−緒になってメチレン−オ
キシ基又はエチレンジオ午シ基を表わす）を表わす〕て
示される新規の１．５−−フエ！に一うゾリｙ−５−オ
ン化合物、ならびにその酸付加塩に関する。 式！の化金物中で、７エ晶ｋＷＩの置換分λユ〜！、及
び！！１． 中に含窒れる置換置が１個の低級アルキ
ル基を有する場合には、これらの基は、直鎖状又は分校
鎖状であることがで會、殊に１〜４個の炭素原子を有す
ることがで會る。 従って、これには、殊にメチル基、エチル基、ｍ−ゾ胃
ぜル基、イＶプ璽Ｖル基、１・ブチに基又は露′″ｉゾ
ナル基、有利にメチル基、エチル基、−一ゾ嘗Ｖル基及
びイソプロＣル基が当てはまる。殊に、フェニル環がジ
置換である場合、アルキル基としては、エチル基及び殊
にメチル基が有利である。低分子量アルコキシ置換分は
、メジキシ基又はエトキシ基であるのが有利である。 ♂リジン環中及び／又はｆ９ジル環中のハロゲン置換置
としては、殊に弗素原子、塩素原子又は臭素原子がこれ
に該当する。フェニル環がトリフルオルメチル基によっ
て置換されている場合には、モノ置換が有利である。ハ
Ｗ／ン原子及び／又はアルキル基置換分ないしはへＷ／
ン原子及び／又はアルコキシ置換置の場合には、モノ−
又はジ置換が有利である・ 基２は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖
状アルキレン鎖であり、この場合には、２〜４個の炭素
原子を有するアルキレン鎖が有利である。 蔑、かびリール基を表わす場合には、この基は、２−１
３−又は各位、殊に２位で残りの分子と結合することが
できる。Ｖ９ジル基は、置換されていなくともよいか又
は前記の置換置の１個、殊に低級アルキル基又はアルコ
キシ基、有利にメチル基又はメ）キシ基によって置換さ
れていてもよい。 ｌ がナエ品ル基を表わす場合には、この１易 は、２−又は３位、有利に２位で残りの分子と結合する
ことができる。 本発明によれば、弐ｌの新規の１．６−ジ７エエル７ラ
ノ９ノー５−オノ化合物及びその酸付加塩は、自体公知
の方法で、 姉式１又は厘冨 １１ｇ
フエ１ル♂ラゾリンー３−オン化合物及びその壌ならび
に該化合物を含有する［薬品及び該化合物を製造するた
めの方法及び中間生成物に関する。 本発明の１題社、重要なｌ！理作用を有する新規の１．
δ−が７エ晶ルーラゾリン−３−オン化合物及びその調
造法を提供することである。 ところで、新規の１．５−ジフェニル♂ツゾ９ｙ−３−
オン化合物は、重要な藁環作用、殊に顕著な抗アレルザ
ー作用、ならびにその上血圧降下作用を有し、かつ良好
な治療範囲及び少ない港性を有する有利な作用ゾ田フィ
ールを有することが判明した。前記作用により、新規の
化金物は、例えばアレ、に４−条件喘息又は枯草熱のよ
うなアレルザ−！に疾患を治療する医薬品として好適で
ある。 従って、本発明は、一般式ｌ富 １ （式中、 −は水素原子、低級ア＃中ル基、低級アルコキシ基、ｍ
ｙ璽午シ基、ハ！／ン原子、）９７にオルメチル基又は
低級アルカノイとオ中シ基を表わし、 １、は水嵩原子、低級アに命ル基、低級アル：Ｉヤシ−
又は八ｗ ／ Ｗ原子を表わすか、又はＲｚ 及び−は
隣接した炭素原子と結合し１−緒になってメチレンジオ
キシ基又はエチレンジオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒ
ｒＷキシ基、ハＷ／ン原子、かりフルオルメチル基又は
低級アルカノイルオキシ基な表わし１ ．１４ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基又紘ハＷ／ン鳳子を表わすか、又は−及び−はＳａ
ｔ、た炭素原子と結合し、−緒になってメチレンジオキ
シ基又はエチレンジオキシ基を表わし、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、 １、は置換されていないか又は低級アルキル基、ハＷ／
ン原子もしくは低級アルコキシによって毫装置ａされた
ぜリジル基、又はチェニル基又は置換されていてもよい
７エ二ル基ａ；（但し、 １．は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒｆｖｓキシ基、へ〇／ν原子、トリフルオルメチル基
又は低級アルカノイルオキシ基な表わし、 λ、は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はハＷ／ノ原子な表わすか、又は翼。及びＩｌｌ は
隣接した炭素原子と緒合し、−緒になってメチレン−オ
キシ基又はエチレンジオ午シ基を表わす）を表わす〕て
示される新規の１．５−−フエ！に一うゾリｙ−５−オ
ン化合物、ならびにその酸付加塩に関する。 式！の化金物中で、７エ晶ｋＷＩの置換分λユ〜！、及
び！！１． 中に含窒れる置換置が１個の低級アルキ
ル基を有する場合には、これらの基は、直鎖状又は分校
鎖状であることがで會、殊に１〜４個の炭素原子を有す
ることがで會る。 従って、これには、殊にメチル基、エチル基、ｍ−ゾ胃
ぜル基、イＶプ璽Ｖル基、１・ブチに基又は露′″ｉゾ
ナル基、有利にメチル基、エチル基、−一ゾ嘗Ｖル基及
びイソプロＣル基が当てはまる。殊に、フェニル環がジ
置換である場合、アルキル基としては、エチル基及び殊
にメチル基が有利である。低分子量アルコキシ置換分は
、メジキシ基又はエトキシ基であるのが有利である。 ♂リジン環中及び／又はｆ９ジル環中のハロゲン置換置
としては、殊に弗素原子、塩素原子又は臭素原子がこれ
に該当する。フェニル環がトリフルオルメチル基によっ
て置換されている場合には、モノ置換が有利である。ハ
Ｗ／ン原子及び／又はアルキル基置換分ないしはへＷ／
ン原子及び／又はアルコキシ置換置の場合には、モノ−
又はジ置換が有利である・ 基２は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖
状アルキレン鎖であり、この場合には、２〜４個の炭素
原子を有するアルキレン鎖が有利である。 蔑、かびリール基を表わす場合には、この基は、２−１
３−又は各位、殊に２位で残りの分子と結合することが
できる。Ｖ９ジル基は、置換されていなくともよいか又
は前記の置換置の１個、殊に低級アルキル基又はアルコ
キシ基、有利にメチル基又はメ）キシ基によって置換さ
れていてもよい。 ｌ がナエ品ル基を表わす場合には、この１易 は、２−又は３位、有利に２位で残りの分子と結合する
ことができる。 本発明によれば、弐ｌの新規の１．６−ジ７エエル７ラ
ノ９ノー５−オノ化合物及びその酸付加塩は、自体公知
の方法で、 姉式１又は厘冨 １１ｇ
【上記二式中、
ｌユ ｅ ％ ＄ ｉｇ 及び１４ はそれでれ前記
のものを表わし、２は前記のものを表わし、！はアミツ
リシスにより一一しうる基を表わすか又は２′は２〜４
個の炭素原子を有するアル命しン鎖を表ｂ Ｌ／ 、！
’はハＷ／ン厚子を表わす〕で示される化金物又はそ
の混金物を、式Ｖ！〔式中、１．は前記のものを表わす
〕で示される化金物と夏応させるか、又は ｂ）式１１ １゜ 〔式中、 ％ ｅ １．＊ Ｉｓ ｍ １４ 及び２ はそれ
ｆれ前記のものを表わし、１．は置換フェニル基ａ′（
但し、鳳、はオルト位又はパラ位であり、０％を表わす
）を表わすコで示される化合物を製造するために、弐ｙ
富 ！易 （２り 〔式中、ｌｚ ｅ ｌｓ ｍ Ｒｓ ｓ １４
及び２はそれｆれ前記のものを表わす〕で示される化金
物を〔式中、 東、は前記のものを表わし、 υは７％ ＩＩ ／ン原子を表わす〕で示され、る化合
物と反応さ曽、場合によっては式Ｘの遊離化合物をその
酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式Ｘの遊離化合物
に変換することにより得られる。 前記別法ａ）によれば、弐１又は夏の化金物、又はその
混合物と、式Ｖの化金物との度応は、それ自体アミンの
アルキル化に常用の方法により実施することがで會る。 反応条件下で有利に不活性の有機溶剤の反応は、塩基性
条件下で実施される。弐１の化合物“ 中で７ミノリシ
スにより離脱しうる基としては、殊にバーダン原子、例
えば塩素原子、臭素原子又は沃素原子、殊に塩素原子又
は臭素原子がこれに験轟する。遣崩な溶剤の例としては
、芳書族炭化水素、例えばベノゾール、シルオール又は
キシ胃−ル、環式エーテル、例えばジオ午９ｙ％？メチ
ル本ルムアζＦ、ｌ、３−一メチルー２−イ電ダノ９−
ツノ、ヘキナメチル燐酸トリアミｒ、スルホラｙｓｌメ
ナルスルホキシＩＰ１テトテメナル尿素又は低級アルカ
ノール、例えばイソペンタノールが挙げられる。濃度は
、室温と、１δＯ℃との閏であることができ、＋０際式
す化金物を使用する場合′−“・高められた温度、例え
ばδｏ℃〜１５０℃、殊に９０℃〜１δＯｃの温度を使
用するのが有利であり、弐厘の些金物を使用する場合に
は、室温と、溶剤の沸点との間の温度を使用することが
て會る。しかし、必要に応じて、弐厘又は璽の化金物と
、式Ｖの化金物との反応は、溶剤なしに一涼中で行なう
こともできる。戻応は、有利に有機又は−機壌基の添加
下で実施することがで會る。しかし、式Ｖの化金物の過
剰量を使用することもでき、これは内部環基として利用
することもできる。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金
属炭酸塩又は−重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム又体炭酸、カリウムである。有機塩基とし
ては、第ヨ有機ア叱ン、殊に館ヨ低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、冨−トリゾＷぜルアミン、−
一）リゾチルア叱ン１１．４−ジメチルピペラジン又は
ぜリジンが適当である。 弐１．■又はＶの化金物が置換分として遊離ヒ１キシ基
を有する場合には、この化合−は、有利に反応の間に自
体公知の方法で保麟基を保−基は、例えばマツ：！ 叱
−（ｍ、Ｍｅｏｍｉ＊ ）、１ゾ讐テタテイデ・Ｉルー
プス・イン９オーガニツクｅケ宅ストリー（ｔｒｏｔ・
・ｔｉマ・＠ｒｏｗシーｉｎ Ｏｒｇａｎ’ｓ Ｏｈｅ
ｍｌ＊ｔｒｙ ） ’ 、プレナム（ＰｌｅｎｕｍＰｒ
・ｌ）社有、１９フ１４！、から公知である。 例えば、ヒｆ田キシル富能基を保護するためには、エー
テル、殊にテトラヒｔｗビラニルエーチルが適当である
。この保護基は、反応後に公知方法で簡単に再び分離す
ることができる。 弐ｙの化金物と、式電の化合物との反応は、同様に自体
公知の方法でア４ｙをアルキル化するのに曽遥の条件下
、例えば式ｌの化合物と、式Ｖの化金物との反応に対し
て前記した条件下で行なうことができる。置換へｍ／ン
化７エエル化金物は、弐ｙのぜ（ラーン誘導体との反応
に適応さ曽るために、第２の順位の置換分が存ｉ在する
ことによって十分に活性化されている。 式１の化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離
し、精製することかで會る。酸付加塩は、常法で遊離環
基に変換することができ、この遊離環基は、必要に応じ
て公知方法で薬学的に認容性の酸付加塩に変換すること
ができる・ 弐！の化金物の薬学的に認容性の酸付加塩としては、何
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、＃酸、メタｙｘルホｙ酸
、エタンスルホン酸１４ンゾールスル傘ｙ酸、ｐ・）ル
オールスルホｙ酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハタ酸、
！レイン酸、７マル酸、リンｆ！！、酒石酸、安息臀酸
、フェニル酢酸又はマンデル酸とのその塩が適当である
。 弐ｌの化合物は、２つの塩基中心を有するか− 、又は
−が置換されていてもよい♂リジル基を表わす場合には
、３つの塩基中心を有し、したがって１．２又は３当量
の酸との酸付加塩を形成することができる。ｌ１Ｉｌｌ
ｉ学的関調剤を製造するためには、殊に一酸壌が好適で
ある。数当量の酸を含有する壌は、必要に応じて自体公
知の方法で、例えば遊離塩、基に変換し、引続きこの塩
基を１当量の酸と反応させることによって一酸塩に変換
することができる。 式！（但し、２は分枝鎖状アルキレノ鎖を表わす）の化
合物は、合成の際にそのう七ミ化合倫の形で得られる。 この化金物のラセＩ混合物ならびに光学活性形は、本発
明の保護下で生じる。光学活性化合物は、ラセミ混合物
から自体公知の方法で、例えば酒石酸、０．０−ジ（ン
Ｉイルー置石讃、マノデル酸、ジー０−インプＷ♂リゾ
ｙ−２−オキンーＬ−／ロン酸のような適当な光学活性
酸と反応させ、引続き得られた蝮を分別結晶＊すること
によってその光学活性の対拳体に分離することができる
（１！・ｔｒａｈｓａｒｏｍ”、ｆｓｒｓ３巻、１９７
７年、第２７２δ頁〜第２７３６頁）。 式璽及び璽の化金物は、これ亥で京だ刊行物に記載され
たことがなく、薬学的に有効な化合物、例えば式ｌの化
合物を製造するための新規の重要な中ＨＩＭ威物酸物る
。 式ｌ及び厘の化合物は、自体公知の方法により得ること
かで會る。従って、殊に弐Ｉ（但し、！は７％ Ｗ ／
ン原子を表わす）の化金物及び弐厘の化金物は、その場
で得られた１５式Ｉ：〔式中、累ユ 、 １１ 、１
１ 及び１４ はそれでれ前記のものを表わす〕で示
される１、５−１）７エ二ル♂ラゾリン−３−オン化合
物のアルカリ金属塩を、式■； ｙ−ｘ−ｙ ｗ 〔式中、２及び！は前記のものを表わし、！′はへ田ゲ
ン原子を表わす〕で示される化金物と反応させることに
より、得ることかで會る。この場合、！ は、塩素原子
又は臭素原子であるのが有利である。 反応は、反応条件下で不活性の溶剤中で０℃と、溶剤の
沸点との間の温度で行なうのが有利である。一般には、
Ｏｃと、１００℃との間の温度が有利である。溶剤とし
ては、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプＨＡノール、ブタノール又は第ヨプタ゛
ノールが適当であるが、芳香族炭化水嵩、例えばペンゾ
ール又は）ルオール、ジメチル傘ル五アζｒ、スルホラ
ン、ヘキナメチル燐酸トリア曙ｔ１テトテメチル尿素又
は環式エーテル、例えばジオキナｙ又はテシラヒを璽フ
ランも適当である。 １．６−−フエ１ルぜラゾリｙ−３−オン化金物のアル
カリ金属塩としては、その場で式■の化金物と、アル力
り金属アルコラード又はアルカリ金属水素化物とを反応
させることによって得られるリチウム−、ナトリウム−
又はカリ會ム埴、有利にナトリウム塩がこれに該当する
式■の化金物中で、２が２〜４個の炭素原子層の環式ア
ルキル化ｌｌ１１成物も得られる。化合物！及び厘繻、
使用した溶剤及びアルカリ金属化金物、反応時間及び個
々の置換分のそれｆれの窺義に応じて鷹応諷会物中に相
互の量比で存在する。従って、例えば低級７に：ｌ−ル
及び相轟するアルカ讐金属アル盲テーシを使用する際に
は、長い反応時間、例えば１２〜３δ時間で主に環式化
合物■がＪｉ＃成され、−メチルホルムアミ？及びアル
カリ金属水素化物を使用する際には、例えば１〜６時間
の反応時間で主に化合物菖が生成する。両化金物璽及び
罵又はそれらの混合物は、その次の反応に使用すること
ができるので、これら双方の化金物の分離は、さらに反
応させることを必要としない。しかし、勿論環式化合物
は、結晶させることによって自体公開 知の方法で匍鎖生成物と分離させることができる。従っ
て、環式イン毫ニウム塩■は、例えば芳書族炭化水素及
び／又はハｖｓｆン化炭化水素、例えばペンゾール、ド
ルオール又はりＷＷホルムから簡単に晶出させることが
できる。 式■の１．６−？７エエルＣツゾリンー３−オン化合物
を式１の化金物でアルキル化すると、一般には、所望の
璽−アルキル化生成物と、その異性体０−アルキル化生
成物とからなる混合物が得られる。この混合物から１−
アルキル化生成物は、夕田マ）／テアイー処環するか又
は結晶させることによって分離することができる。 Ｏ−アル牛ル化ＩＩＩＪ１威物は、１回加熱することに
よってａｍする璽−アルキル化生成物！及び環式イン令
墨つムｍｌに転移させることかで會る。転移温度は、６
０℃〜２００℃の間にあるのが有利である。必要に応じ
て、転移は、不活性溶剤の存在下で有利に溶剤の沸点で
実施することがで會る。適当な溶剤は、前記の沸点範囲
内の低級アルコール、例えばメタノール、ブタノール叉
はイソベｙ＃ノール、又祉芳香族炭化水素、例えばベン
ゾ−ｋ、トルオ−・ル又は中シ田−ルである。熱転移反
応は、アルキル化の際に生じる、衰式イｙ令墨つム化合
物厘、夏−アルキル化龜酸物冨及びその１４ｔ１１体Ｏ
−アルキル化生職物からなる混合物を予め分離すること
なしに直接に使用してもよい。 弐ｙの化金物は、これ盲でまだ刊行物に記職されたこと
がなく、５ＩＩＰ的に有効な化金物、例えば弐！の化合
物を製造するための新規な重要な中間Ｉｋ處物である。 弐ｙの化金物は、自体公知の方法により、例えば式１又
は厘の化合物をぜペラジンの過剰量と反応さ曽ることに
より、得ることができる。 この反応は、アミンをアルキル化するのにそれでれ自体
常用の方法により、例えば式！又は璽の化金物と、式Ｖ
の化合物との反応に対して前記した条件下で実施するこ
とができる。 式ｙの化合物は、式■： 【式中、ｍ、 、 ｌ、 、 ｌ、 、 １４
及び２はそれヤれ前記のものを表わし、ｑはアセｙ保−
基を表わす】で示される化金物から、アミン保護基を自
体公知の方法で１脱することにより得ることもで會る。 アミン保護基としては、自体公知の、アセン官能基を保
護するのに常用される保護基、例えば 加水分解により
離脱しうるアシル基又は水添分解により離脱しうるベン
ジル基がこれに該当する。適当な保護基は、例えばマツ
コ識−（１，Ｍ＠Ｏ鵬１・）、１ゾ璽テタテイブ書Ｉル
ーシス・イン−オーガ１ツタｃケ肴ス）リ−（？ｒ＠ｔ
＠ＩｔｔＹ＠ Ｇｙｏｔｒ）ｓ ｉｍ ａｒｇａ
ｍｉｏ Ｏｈ＊ｍ１ｓｔｒｙ）″、ゾレナム（ν１・
１ｏｎｓ Ｉｒ・ｓｓ ｓ ＬＯｍｔＯｌ ）社有、１
１ｉ１？１年、第４番頁以降、から公知である。殊に、
ホル竜ル基及び低級力ルーアルコキを保護基が適幽であ
る。この保護基は、自体公知の方法で酸又はアルカリ加
水分解に、よって層属することができる。 弐区の化金物は、自体公知の方法で、例えば式夏又は蓋
の化金物を、弐ＸＩ
のものを表わし、２は前記のものを表わし、！はアミツ
リシスにより一一しうる基を表わすか又は２′は２〜４
個の炭素原子を有するアル命しン鎖を表ｂ Ｌ／ 、！
’はハＷ／ン厚子を表わす〕で示される化金物又はそ
の混金物を、式Ｖ！〔式中、１．は前記のものを表わす
〕で示される化金物と夏応させるか、又は ｂ）式１１ １゜ 〔式中、 ％ ｅ １．＊ Ｉｓ ｍ １４ 及び２ はそれ
ｆれ前記のものを表わし、１．は置換フェニル基ａ′（
但し、鳳、はオルト位又はパラ位であり、０％を表わす
）を表わすコで示される化合物を製造するために、弐ｙ
富 ！易 （２り 〔式中、ｌｚ ｅ ｌｓ ｍ Ｒｓ ｓ １４
及び２はそれｆれ前記のものを表わす〕で示される化金
物を〔式中、 東、は前記のものを表わし、 υは７％ ＩＩ ／ン原子を表わす〕で示され、る化合
物と反応さ曽、場合によっては式Ｘの遊離化合物をその
酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を式Ｘの遊離化合物
に変換することにより得られる。 前記別法ａ）によれば、弐１又は夏の化金物、又はその
混合物と、式Ｖの化金物との度応は、それ自体アミンの
アルキル化に常用の方法により実施することがで會る。 反応条件下で有利に不活性の有機溶剤の反応は、塩基性
条件下で実施される。弐１の化合物“ 中で７ミノリシ
スにより離脱しうる基としては、殊にバーダン原子、例
えば塩素原子、臭素原子又は沃素原子、殊に塩素原子又
は臭素原子がこれに験轟する。遣崩な溶剤の例としては
、芳書族炭化水素、例えばベノゾール、シルオール又は
キシ胃−ル、環式エーテル、例えばジオ午９ｙ％？メチ
ル本ルムアζＦ、ｌ、３−一メチルー２−イ電ダノ９−
ツノ、ヘキナメチル燐酸トリアミｒ、スルホラｙｓｌメ
ナルスルホキシＩＰ１テトテメナル尿素又は低級アルカ
ノール、例えばイソペンタノールが挙げられる。濃度は
、室温と、１δＯ℃との閏であることができ、＋０際式
す化金物を使用する場合′−“・高められた温度、例え
ばδｏ℃〜１５０℃、殊に９０℃〜１δＯｃの温度を使
用するのが有利であり、弐厘の些金物を使用する場合に
は、室温と、溶剤の沸点との間の温度を使用することが
て會る。しかし、必要に応じて、弐厘又は璽の化金物と
、式Ｖの化金物との反応は、溶剤なしに一涼中で行なう
こともできる。戻応は、有利に有機又は−機壌基の添加
下で実施することがで會る。しかし、式Ｖの化金物の過
剰量を使用することもでき、これは内部環基として利用
することもできる。適当な無機塩基は、殊にアルカリ金
属炭酸塩又は−重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭
酸ナトリウム又体炭酸、カリウムである。有機塩基とし
ては、第ヨ有機ア叱ン、殊に館ヨ低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、冨−トリゾＷぜルアミン、−
一）リゾチルア叱ン１１．４−ジメチルピペラジン又は
ぜリジンが適当である。 弐１．■又はＶの化金物が置換分として遊離ヒ１キシ基
を有する場合には、この化合−は、有利に反応の間に自
体公知の方法で保麟基を保−基は、例えばマツ：！ 叱
−（ｍ、Ｍｅｏｍｉ＊ ）、１ゾ讐テタテイデ・Ｉルー
プス・イン９オーガニツクｅケ宅ストリー（ｔｒｏｔ・
・ｔｉマ・＠ｒｏｗシーｉｎ Ｏｒｇａｎ’ｓ Ｏｈｅ
ｍｌ＊ｔｒｙ ） ’ 、プレナム（ＰｌｅｎｕｍＰｒ
・ｌ）社有、１９フ１４！、から公知である。 例えば、ヒｆ田キシル富能基を保護するためには、エー
テル、殊にテトラヒｔｗビラニルエーチルが適当である
。この保護基は、反応後に公知方法で簡単に再び分離す
ることができる。 弐ｙの化金物と、式電の化合物との反応は、同様に自体
公知の方法でア４ｙをアルキル化するのに曽遥の条件下
、例えば式ｌの化合物と、式Ｖの化金物との反応に対し
て前記した条件下で行なうことができる。置換へｍ／ン
化７エエル化金物は、弐ｙのぜ（ラーン誘導体との反応
に適応さ曽るために、第２の順位の置換分が存ｉ在する
ことによって十分に活性化されている。 式１の化合物は、自体公知の方法で反応混合物から単離
し、精製することかで會る。酸付加塩は、常法で遊離環
基に変換することができ、この遊離環基は、必要に応じ
て公知方法で薬学的に認容性の酸付加塩に変換すること
ができる・ 弐！の化金物の薬学的に認容性の酸付加塩としては、何
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、＃酸、メタｙｘルホｙ酸
、エタンスルホン酸１４ンゾールスル傘ｙ酸、ｐ・）ル
オールスルホｙ酸、クエン酸、酢酸、乳酸、コハタ酸、
！レイン酸、７マル酸、リンｆ！！、酒石酸、安息臀酸
、フェニル酢酸又はマンデル酸とのその塩が適当である
。 弐ｌの化合物は、２つの塩基中心を有するか− 、又は
−が置換されていてもよい♂リジル基を表わす場合には
、３つの塩基中心を有し、したがって１．２又は３当量
の酸との酸付加塩を形成することができる。ｌ１Ｉｌｌ
ｉ学的関調剤を製造するためには、殊に一酸壌が好適で
ある。数当量の酸を含有する壌は、必要に応じて自体公
知の方法で、例えば遊離塩、基に変換し、引続きこの塩
基を１当量の酸と反応させることによって一酸塩に変換
することができる。 式！（但し、２は分枝鎖状アルキレノ鎖を表わす）の化
合物は、合成の際にそのう七ミ化合倫の形で得られる。 この化金物のラセＩ混合物ならびに光学活性形は、本発
明の保護下で生じる。光学活性化合物は、ラセミ混合物
から自体公知の方法で、例えば酒石酸、０．０−ジ（ン
Ｉイルー置石讃、マノデル酸、ジー０−インプＷ♂リゾ
ｙ−２−オキンーＬ−／ロン酸のような適当な光学活性
酸と反応させ、引続き得られた蝮を分別結晶＊すること
によってその光学活性の対拳体に分離することができる
（１！・ｔｒａｈｓａｒｏｍ”、ｆｓｒｓ３巻、１９７
７年、第２７２δ頁〜第２７３６頁）。 式璽及び璽の化金物は、これ亥で京だ刊行物に記載され
たことがなく、薬学的に有効な化合物、例えば式ｌの化
合物を製造するための新規の重要な中ＨＩＭ威物酸物る
。 式ｌ及び厘の化合物は、自体公知の方法により得ること
かで會る。従って、殊に弐Ｉ（但し、！は７％ Ｗ ／
ン原子を表わす）の化金物及び弐厘の化金物は、その場
で得られた１５式Ｉ：〔式中、累ユ 、 １１ 、１
１ 及び１４ はそれでれ前記のものを表わす〕で示
される１、５−１）７エ二ル♂ラゾリン−３−オン化合
物のアルカリ金属塩を、式■； ｙ−ｘ−ｙ ｗ 〔式中、２及び！は前記のものを表わし、！′はへ田ゲ
ン原子を表わす〕で示される化金物と反応させることに
より、得ることかで會る。この場合、！ は、塩素原子
又は臭素原子であるのが有利である。 反応は、反応条件下で不活性の溶剤中で０℃と、溶剤の
沸点との間の温度で行なうのが有利である。一般には、
Ｏｃと、１００℃との間の温度が有利である。溶剤とし
ては、例えば低級アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプＨＡノール、ブタノール又は第ヨプタ゛
ノールが適当であるが、芳香族炭化水嵩、例えばペンゾ
ール又は）ルオール、ジメチル傘ル五アζｒ、スルホラ
ン、ヘキナメチル燐酸トリア曙ｔ１テトテメチル尿素又
は環式エーテル、例えばジオキナｙ又はテシラヒを璽フ
ランも適当である。 １．６−−フエ１ルぜラゾリｙ−３−オン化金物のアル
カリ金属塩としては、その場で式■の化金物と、アル力
り金属アルコラード又はアルカリ金属水素化物とを反応
させることによって得られるリチウム−、ナトリウム−
又はカリ會ム埴、有利にナトリウム塩がこれに該当する
式■の化金物中で、２が２〜４個の炭素原子層の環式ア
ルキル化ｌｌ１１成物も得られる。化合物！及び厘繻、
使用した溶剤及びアルカリ金属化金物、反応時間及び個
々の置換分のそれｆれの窺義に応じて鷹応諷会物中に相
互の量比で存在する。従って、例えば低級７に：ｌ−ル
及び相轟するアルカ讐金属アル盲テーシを使用する際に
は、長い反応時間、例えば１２〜３δ時間で主に環式化
合物■がＪｉ＃成され、−メチルホルムアミ？及びアル
カリ金属水素化物を使用する際には、例えば１〜６時間
の反応時間で主に化合物菖が生成する。両化金物璽及び
罵又はそれらの混合物は、その次の反応に使用すること
ができるので、これら双方の化金物の分離は、さらに反
応させることを必要としない。しかし、勿論環式化合物
は、結晶させることによって自体公開 知の方法で匍鎖生成物と分離させることができる。従っ
て、環式イン毫ニウム塩■は、例えば芳書族炭化水素及
び／又はハｖｓｆン化炭化水素、例えばペンゾール、ド
ルオール又はりＷＷホルムから簡単に晶出させることが
できる。 式■の１．６−？７エエルＣツゾリンー３−オン化合物
を式１の化金物でアルキル化すると、一般には、所望の
璽−アルキル化生成物と、その異性体０−アルキル化生
成物とからなる混合物が得られる。この混合物から１−
アルキル化生成物は、夕田マ）／テアイー処環するか又
は結晶させることによって分離することができる。 Ｏ−アル牛ル化ＩＩＩＪ１威物は、１回加熱することに
よってａｍする璽−アルキル化生成物！及び環式イン令
墨つムｍｌに転移させることかで會る。転移温度は、６
０℃〜２００℃の間にあるのが有利である。必要に応じ
て、転移は、不活性溶剤の存在下で有利に溶剤の沸点で
実施することがで會る。適当な溶剤は、前記の沸点範囲
内の低級アルコール、例えばメタノール、ブタノール叉
はイソベｙ＃ノール、又祉芳香族炭化水素、例えばベン
ゾ−ｋ、トルオ−・ル又は中シ田−ルである。熱転移反
応は、アルキル化の際に生じる、衰式イｙ令墨つム化合
物厘、夏−アルキル化龜酸物冨及びその１４ｔ１１体Ｏ
−アルキル化生職物からなる混合物を予め分離すること
なしに直接に使用してもよい。 弐ｙの化金物は、これ盲でまだ刊行物に記職されたこと
がなく、５ＩＩＰ的に有効な化金物、例えば弐！の化合
物を製造するための新規な重要な中間Ｉｋ處物である。 弐ｙの化金物は、自体公知の方法により、例えば式１又
は厘の化合物をぜペラジンの過剰量と反応さ曽ることに
より、得ることができる。 この反応は、アミンをアルキル化するのにそれでれ自体
常用の方法により、例えば式！又は璽の化金物と、式Ｖ
の化合物との反応に対して前記した条件下で実施するこ
とができる。 式ｙの化合物は、式■： 【式中、ｍ、 、 ｌ、 、 ｌ、 、 １４
及び２はそれヤれ前記のものを表わし、ｑはアセｙ保−
基を表わす】で示される化金物から、アミン保護基を自
体公知の方法で１脱することにより得ることもで會る。 アミン保護基としては、自体公知の、アセン官能基を保
護するのに常用される保護基、例えば 加水分解により
離脱しうるアシル基又は水添分解により離脱しうるベン
ジル基がこれに該当する。適当な保護基は、例えばマツ
コ識−（１，Ｍ＠Ｏ鵬１・）、１ゾ璽テタテイブ書Ｉル
ーシス・イン−オーガ１ツタｃケ肴ス）リ−（？ｒ＠ｔ
＠ＩｔｔＹ＠ Ｇｙｏｔｒ）ｓ ｉｍ ａｒｇａ
ｍｉｏ Ｏｈ＊ｍ１ｓｔｒｙ）″、ゾレナム（ν１・
１ｏｎｓ Ｉｒ・ｓｓ ｓ ＬＯｍｔＯｌ ）社有、１
１ｉ１？１年、第４番頁以降、から公知である。殊に、
ホル竜ル基及び低級力ルーアルコキを保護基が適幽であ
る。この保護基は、自体公知の方法で酸又はアルカリ加
水分解に、よって層属することができる。 弐区の化金物は、自体公知の方法で、例えば式夏又は蓋
の化金物を、弐ＸＩ
【式中、亀は前記のものを表わす】で示される化金物と
反応させることによって得ることかで會る。この反応は
、アミｙをアル中ル化するのに常用の方法により、例え
ば式Ｉ又は璽の化金物と、式Ｖの化合物との反応に対し
て記載した反応条件下で行なうことができる。 式１の１．５−ジフェニル−Ｖツゾリン−３−オンは、
公知であるか又は自体公知の方法、例えばミカエリス（
ｍｔ＠ｈａ・１１−）及びテスマン（ハ＊ｓｍａｍｍ
）（＠ ム！ｌ！Ｌ ” 第３６２巻、 １９７０
年、第１６８頁）ならびに瑠カエリスー−１１−）及び
ウイルラー） （Ｗｉｌｌｅｒｔ ） （＠ムｍｍ、
’、第３５８巻、１９０６年、第１δ９頁）によって記
載された方法、例えば相当する置換ベンゾイル酢醗エス
テル及び相当する置換ｌ−アセチルーフエ二ルーヒｔツ
ジンから出発することにより製造することができる。 式Ｖの化金物は、公知であるか又は自体公知の方法によ
り、例えば式１審 Ｈ，Ｍ −１，Ｍ 〔式中、１．は前記のものを表わす〕で示されるアセン
と、相当するぜ（八Ｈ／ ｙ化アル中ル）ア４ｙとを、
アミンをアル中ル化するのに常用の条件下で反応させる
ことによって製造することがで會る。 式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の酸付加塩は、重
要な薬理作用を示し、殊に抗アレルギー剤用を示す。更
に、この化合物は、少ない毒性のみで良好な認容性を有
し、殊に治療に有効な用量と、毒性用量との間の大きい
隔たりを示す。 式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の塩は、その抗ア
レルギー剤用により抗アレルギー剤として、例えば気管
支喘息又はアシル４−性鼻炎のようなアレルギー性疾患
を治療するのに好適である・ 弐Ｉの化金物の抗アレルーー作用は、小動瞼の薬理標準
試験で検出することができる。例えば、この物質は、ア
レルギー性反応を導く、肥満細胞又は好櫨基性白麿球か
らの内因性調停−の解放に対して阻止作用を有する。使
用すべき用量は、勿論使用される物質の種類、投与方法
及び治療すべき状態に応じて蛮動する。しかし、一般に
清足な結果は、動物試験で体重１ｋｌ当りα０５〜７５
ＷＩＩｉの層雲を用いて得られる。従って、新規の化合
物は、ラットでの次に記載したア０ム＃ １１１（１”
＆５ｓｉＹ＠ ｏｕｔａｎｅムｍａ）菖ｙ１ａｘｉ＊）
で庇阻止作用を示す。 受動皮膚過敏症の阻止を測定するためには、次の試験法
が記載される（ ｙｏムー試験は、１ＡｒｏＬＬａｔ、
）ｋａｒｍａ＊ｏｌｏｇｙ Ｓ＠１１１２５２巻、１９
８１年、第３１６頁〜第３２６頁、を参照０）。 ％ ＃ （ｍｏｔ＆ ） （＠Ｘｍｍｔｌｎｏｌｏｇｙ
’ 、第７巻、ｌ Ｑ ６４ａ＃、第６８１頁）及び
Ｉ−ス（Ｊ、Ｇｏｏｗ＠） （＠ＩｍｍｔＵｍｏｌｏｇ
ｙ”、第１６巻、ｌ Ｑ ６９都、第７４９頁）の方法
により、試験で使用されるＸｇｌｌ ｑ−抗卵アルデ竜
ン血清を得るために、体重２００〜２６０１の雄のウィ
スター（Ｗｌｓｔａｒ”、Ｍａｒｌ＠ｔＬｘ 、薗３”
ｌＯ／ｓｇ）の皮下注射によって感作させた。１４日後
、この動物から血液を取出し、この血液を遠心分ｌする
。こうして得られる抗血清を２０℃で貯蔵する。 感作されてないラットの馬毛した背ｆのそれでれ異なる
番個所に抗血清０． ｌ−宛を皮肉注射する。７２時間
後、試験化合物の溶液又は比較のために溶剤だけを経口
投与し、１０分後にαｇ襲のＭ＆０１−溶液中の卵アル
デセｙ５ダ及び青色染料（１マロ１１１１１ ！ｌｌｕ
・）５１％Ｆを腹腔内投与する。３０分後、この動物を
死亡させ、抗血清を注射した個所に生じた青色の斑点の
直径を測定する。試験物質の阻止効果を生じる青色の斑
点の大きさから測定する。 次表には、前記試験により得られた結果が記載されてい
る。式ｌの化合物に対して記載した例の番号は、次の製
造例に対するものである。 式ｌの試験物質 シ、Ｏ，ム、阻止１３
へ５ ２２ ９．８ ２７ ａ２ ！ウスに対して最小毒性用量を測定する。前記物質を３
００ｍｐ／ｋＩＩまでの用量で経口投与した場合には、
毒性症状は、測定することができなかった。 薬剤として、式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の塩
は、常用のｓｕｍ学的助剤と一緒に、例えば錠剤、カプ
セル剤、生薬又は溶液のような生薬調製剤中に含有させ
ることができる。この生薬調製剤は、自体公知の方法に
より、例えばタルク、乳糖もしくは澱粉のような常用の
固体担持剤又は例えば水、脂肪油もしくは液状・臂テア
インのような液状稀釈剤を用いて製造することができる
。 式夏の化合物は、単位用量当り作用物質的α５〜ｌｏｏ
”ｊ’ｘ有利にｏ、ａ 〜２５ｑｔｌＮｉｒする５ｉａ
ｉ学的に常用の形で投与することができる。 使用すべき用量は、勿論治療すべき種族及び個々の要件
に適合させる。非経口的処方は、一般に経口投与のため
の製剤よりも少ない作用物質を含有する。 弐ｌの新規の化合物及び新規の中間生成物の製造を次の
例により詳説するが、本発明はこれによってａｔ定され
るものではない。 新規の化金物の構造は、分光分析検査、殊にＸＲ−及び
夏ｎ−スベク）ルの正確な分析によって保証された。 １、δ−−７工墓ルぜラフ９化金物−オン化金物のｘ＊
−ｘベタ）ルは、約１６３０〜１６６０１ で♂ツノリ
ン−３−オン穣のカル１二に一段収Ａｙｅを示し、♂ラ
ゾール誘導体中で観察しうる−（１ｍ夏−ノンｔを有し
ない。 例 １ｔ １．６−−フェニル−２−（５−（番−（２−’ｌｄ＃
）−ぜベラジｙ−１−イル〕−ゾＷぜル１−−テゾリン
ー３−オン。 ム）１．６−？フエ畠ルｆ９−／すｙ中５−オン４７．
２＃（２００４り令ル）をジフエエルホルムアｔＩＰδ
５０−に溶解する。この溶液に攪拌下でδＯＣで少量ず
つ水素化す）９ウムａ６Ｉ（Ｂｏｌ！、２２０ミリ噌ル
）を添加する。得られる懸濁液を６０℃に冷却し、これ
に？メチルホルムアセＩ’１５０−申の１−ブ―ム−５
−夕ｐルゾｕ Ａ ｙ３４７Ｎ（２２０竜９モル）の溶
液を滴加する。この場合、温度は、約４（ｌに低下する
。この温度でこの混合物を１２時間さらに攪拌する。引
続き、ジメチル傘ルムアＩＦを充分に減圧下（油Ｉンゾ
）で取出し、この場合には未反応のｆｖｘムクロルゾｗ
Ａンも反応混合物から除責される。この残滓を塩化メチ
レンに引取り、この溶液を攪拌する。この場合には、臭
化ナトリウム及び未反応の？フエ晶ルーラゾリンが生じ
、それは吸引濾過しうる。塩化メチレン溶液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下
で穐出す。 １４ｔＩ体１．６−？フエ墨ルー２−（６−タ四ルプＷ
ぜル）−一ツゾリンー３−オンと、１゜δ−？７エ晶ル
・３−（３−タ璽ルゾｗｊキシ）−セラゾールとの混合
物を含有する粘稠な明黄色の油６０１が残留する。この
１．６−−フエＪＩＬ＆−３−（３−クロルプＷ４キシ
）−♂うクールをこの混合物を１フＯ℃に１時間加熱す
ることによって同様に１．５−ジ７工晶ルー２―（３−
夕田ルプ１す）−ぜラノリン−３−オンに転移する。得
られる生成物は、後精製することなしに次の度応過程に
使用することができる。 ｉ）ｘ、ａ−／７エエルー２−（３−り讐ルゾＷぜル）
−一うゾリンー５−オン３Ｌ３＃をドルオール３００−
に溶解し、この溶液に璽−（２−ぜ９−ル）−ぜペラジ
ン１ａ３ＪＦ及び炭酸′ｊＩ９ウム１６．ＱＩを添加す
る。この懸濁液を攪拌下で２０時間還流下に加熱する。 冷却後、この反応混合物を水と１纏にＩｉＩ出し、有機
相を充分に減圧下で渦纏し、残滓を希塩酸で引取り、こ
うして得られる懸濁液を環化メナレンで抽出する。今や
澄明な水相を希胃性ソーダ液でアルカリ性にし、酢酸エ
チルで抽出する。この有機抽出液を硫酸す）９ウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮する。残滓としては
、目的化金物４２４ｇが明黄色の油として残留する。 この残滓を目的化合物の三塩酸壌を形成するためにイソ
ゾｖｘｆルアルコールに溶解し、この溶液にジエナルエ
ーテル中の塩化水素の飽和溶液を攪拌下で滴加する。沈
殿したミ塩酸壌−結晶を吸引濾過し、イソゾｗｇルアル
コール及びエーテルで後洗浄する。収量：４１６Ｉ０融
点１９６℃〜１９８℃・ 例 ２ ： １、δ−ジフェニル−２−（３−（４−（２−ビリジル
）−ぜペラジン−１−イル〕・ゾｗｇル）−ぜラゾリｙ
−３−オン。 ム）１．δ−ジフェニルぜラゾリン−３−１／１１６Ｉ
をメタノール１７に懸濁し、この懸濁液に攪拌下でメタ
ノール（３０憾の溶液）中のナトリウムメチラート９９
ｇの溶液を添加する。生じた澄明な溶液に１５分後に１
−ゾ田ム−３−り讐ルゾＨＡｙδ番−を滴加し、この溶
液を還流下で４８時間加熱する。次に、溶剤の主体量を
減圧下で留★し、この残滓をシタ讐ルメタン１ノに溶解
し、この有機溶液を２回水２５０−宛で洗浄する。この
洗浄水をなお１回塩化メナレン３００−で抽出し、有機
相を合し、硫酸す）リウム上で乾燥し、濾過する。溶剤
を減圧下で取出した後、粗製１．５−ジフェニル♂ラゾ
田−（２，３−））−ジｔｒｗ−１．３−オ今ｆジエウ
ムータ田りｒ１５０＃が黄色の結晶性残滓として残留す
る。この残滓をアセトン２００−に■濁し、この懸濁液
を還流下で６分間加熱し、次いで攪拌下に冷却する。結
晶を濾別し、再び同機にして酢酸エチル２５０−で洗浄
する。引続き、この結晶を乾燥室中で６０℃で６時間乾
燥する。融点２（１℃〜２１０℃、収量１０２＃ｅ ｍ）１，５・−フエ！に一うゾ田−（２，＄−１１１）
−／ ｋ Ｆ璽−１，３−オ今す−二つムータ田ＩＦ１
５６．３＃をドルオールＬＪ５Ｊに懸濁し１この懸濁Ｉ
ＩＩ＆：炭酸力９つ五１６６１を添加し、この懸濁液を
δＯｃに加熱する。この懸濁液に攪拌下で１０分間で１
−（２Φ−リール）−ぜベラ−ｙ’ｌ’ｌ−を滴加し、
その次にこの反応混合物を還流下で６時間加熱する。冷
却後、この反応混合物を１５％の塩酸水溶液６５０−で
酸性にし、水相を有機相と分離し、酢酸エチル３００−
で洗浄する。この有機相を廃棄する。この水相に水１７
δ−中の水酸化す）リウム１７５ＩＩの溶液を添加し、
この混合物を３回塩化メチレン２５０−宛で抽出する。 会した塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過する。この溶剤を減圧下で除★した後、粗製１．５−
ジフエ晶ルー２−（３−（番−（２−♂リジル）−♂（
ラジｙ−１−イル〕−ゾＷぜル）−一うシリｙ・３−オ
ン２２５ｇが黄色の油として残留する。この油をイソゾ
四Ｉ臂ノール４．６ノに溶解する。次に、この溶液に攪
拌下で塩化水嵩ブスの過剰量を導入し、１時間攪拌する
。形成さ株た結晶性沈殿物を濾別し、２１Ｉインゾ田Ａ
ノール２５０−宛で洗浄し、乾燥室中で６０℃で１２時
間乾燥する。融点ｈＱ６℃〜１９８℃を有する目的化合
物の二塩酸［２１２Ｉが得られる。 Ｏ）−塩酸塩への目的化金物の二塩酸塩の変換菖ヨ塩酸
［２１２１を水δ００−に溶解し、この溶液に水δδ−
申の水酸化ナトリウムδδＩの溶液を添加し、これを３
闘塩化メチレ／２δ〇−宛で抽出する。この有機相を硫
酸す）リウム上で乾燥し、濾過する。溶剤を減圧下で除
★した後、環基が無色の油状残滓として残留する。この
残滓をイソブーＡノール２δ−に溶解する。この溶液を
攪拌下で予め製造した、イソプｗＡノールδ０〇−中の
ガス状塩化水素Ｑｌの溶液と一緒にする。この場合、形
成する沈殿物は、目的化金物の１植酸塩からなる。この
混合物をなお１時間攪拌し、次に結晶を濾別し、３回イ
ソゾ田Ａノール２００１宛゛で洗浄し、乾燥室中で６０
℃で１２時間乾燥する。融点２０６Ｃ〜２０ａＣ，収量
１６４Ｉ＠ 例 ３ 嵩 １．６−ジフエ晶ルー２−（３−（４−フエエルーベツ
？ｙ−１−イル）−ゾｗ／ル〕−ｌツゾ１ン・３−オン
。 １．６−ジフェニル−２−（３−り四ルゾ冒ビル）−ｔ
ツゾリン−３−オン（例１ムと同様にして製造した）３
１３Ｉをドルオール３００−に溶解□し、この溶液にＭ
−７エ晶ルｌベツ？シ１８．６ＪＦ及び炭酸カリウム１
５．ＧＩ＃を添加する。生じた懸濁液を攪拌下で２０時
間還流下に加熱する。冷却後、この反応溶液を水と一緒
に振出し、有機相を分離し、減圧下で充分に濃縮する。 この残滓に希塩酸を添加し、この場合得られる懸濁液を
塩化メナレンで抽出する。今や澄明な水相に希苛性ソー
ダ液をアルカリ性反応が起こるまで添加し、酢酸エチル
で抽出する。 この有機抽出液を分離し、硫酸ナト曹つム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発−纏する。粗製１．６−？フェニ
ルー２−（３争（４−アエ晶ルぜペラジン−１・イル〕
・ゾｗＩＩ＃ル）−Ｖツゾリン−３−オンが明黄色の油
として残留する（４Ｌ２＃）。 この残滓を二塩酸塩を形成するためにイソゾＷＡノール
に溶解し、この溶液に？エチルエーテル中の環化水素ガ
スの飽和溶液を攪拌下で添加する。沈殿した結晶性二環
酸塩を吸引濾過し、イソゾ四ノノール及びニーチルで後
洗浄する。融点２２７℃〜２３０℃、収量３ａ７＃。 例 ４Ｉ ｌ、δ・？フエ１ルー２−（３−（番−トリフルオルメ
チルフェニル）−一ベラジンー１−イル〕−ゾｗぜル）
−ぜラゾリｙ−３−オンＯ ム）例２ムにより得られた１、６−ジフェニルｆラゾ冒
中（２，５−１）−−ｋＰｗ−オキｔ−轟ウム一つｗｌ
ｌＦ２４２ｊ！’イソゾＷ Ａ ／ −ル２００−中で
菖−ホルミルＩＩ＃ペラジン２２８Ｉ及び真化力啼つム
２５Ｉと一緒に還流下で１２２時間加熱る。その後に、
イソｆ冒Ａノールを真空中で留貴し、残滓をドルオール
に引取る。この）ルオール相を希塩酸で抽出し、塩酸抽
ｔｔＳ＊に希苛性ソーダ液をアルカリ性反応が起こる京
で添加し、これを塩化メチレンで抽出する。この塩化メ
チレン相を分離し、中和洗浄し、硫酸すＦリウム上で乾
燥し、真空中で蒸発−纏する。残滓として、ｌ、５−ジ
フエ墨ルー２−（３−（＋−ホル電ルＶペッジンー１−
イル）−ゾｗぜル）−１ツゾリｙ−３−オンが得られる
。 ”）ｌ＊ ５−１ｙｘ−エル−２−（３−（４−ホルセ
ル♂ペラジンー１−イル〕−ゾＷぜル）―ぜテゾリ／−
３−オン１９．２＃をエタノ・−ルと２０１１の塩酸と
の混合物（１！１）２００−に溶解する。この溶液を室
温で１２時間放置し、引続きこれを還流下でなお２時間
加熱し、次にエタノールを真空中で留★する。この残滓
にドルオール及び希苛性ソーダ液を添加する。この）ル
オール相を分離し、水で洗浄し、硫酸す）リウム上で乾
燥し、真空中でＭｌａ濃縮する。残滓としてＬ５−／７
エ晶ルー２−（３−（♂ペラ−ノー１−イル）−ゾ冒Ｃ
ル〕−ぜラノリン−５−オンが得られる。 の 前記により得られた♂ベラジン化合物ｌ＆３ｇをジ
メチルホルムアｔｌ’１５０−に溶解し、この＊＊に炭
酸カリウム７Ｉ及び番−トリフルオルメチに一ゾ田ムベ
ンゾーｋｆ３．．δＩを添加し、これを攪拌下で１６時
間１２０℃に加熱する。その後に、この溶剤を充分に減
圧下で取出し、暗褐色の残滓を希塩酸で引取り、この溶
液を量の後に廁秦しうる酢酸エチルで抽出する。その後
に、この水相をアルカリ性にし、シタ田ルメタンで抽出
する。この有機相を硫酸ナシリウム上で乾燥し、短い珪
１！／＃カツムを介して濾過する。溶剤を蒸発濃縮した
後、目的化金物は、無色の粘稠な油として残留する。 例１〜４に起重の方法により、次表に示した弐１０１＊
Ｊ５− ｓＦ ｙ ｚ ＪＬ ＆ −２−（（ｔ ’
９１ｙ−１−イル）−アルキル〕−♂ツゾリシー３−
オン化会物は、式１．１又は夏の＄１轟する化金物から
製造することもできる。 ５ｗｍｍｍｍｍｍ ｍ −誠 −−ｍｇｔ
ａ Ｉ！ｌ ｍｔｍｍｍｍｍｗｍｗｍｍｍ 関
悶 周 −−閤 −−−−悶ｍｗｗｗｗｍｓｗｗｍ
ｗｗｍａｇａｔ 例 １錠剤 錠剤は、錠剤１錠当り次の組成で製造される富１、Ｊ５
−り７エ嘉ルー２−（３−［各−（２−ビ９ジル）−Ｖ
ペッ？７−１轡イル］−ゾロ♂ル）−１ラノリン拳５−
オンーー植酸壌 ２５ダ トウ毫Ｗ；シ澱粉 ６ｏダ乳糖
１３０Ｊｖぜツチン嬉
ＩＩｍ（１０１溶涜） ６雫作用物質、トウ
モＷフシ澱粉及び乳糖を１０−ぜラチン溶涼′と一緒に
一稠化する。このペーストを粉砕し、生じた顆粒を適当
な薄板上に總こし、４６″Ｃで乾燥する。乾燥した顆粒
を粉砕−に導遥書曽、セ争ナー中で他の次の助剤茎タル
タ ５キステアｇ
ｙ＠マＩ卑シウム ５ＷＩＩシウ％ｗａｔ
ｌｌ＠ ９ａｖと混合し、
その次に２４０１ｖの錠剤に圧縮する第１頁の続き （Ｍ−明 者 ディミトリ・ヤヴオルディオスフランス
国シャチロン・シュル ・シャラロンヌ・アヴエニュー °ドウバンシエ５３６ ０発 明 者 ホルスト・ツォイグナードイツ連邦共和
国ハノーヴアー ７３ハーフエルヴ工一り１０
反応させることによって得ることかで會る。この反応は
、アミｙをアル中ル化するのに常用の方法により、例え
ば式Ｉ又は璽の化金物と、式Ｖの化合物との反応に対し
て記載した反応条件下で行なうことができる。 式１の１．５−ジフェニル−Ｖツゾリン−３−オンは、
公知であるか又は自体公知の方法、例えばミカエリス（
ｍｔ＠ｈａ・１１−）及びテスマン（ハ＊ｓｍａｍｍ
）（＠ ム！ｌ！Ｌ ” 第３６２巻、 １９７０
年、第１６８頁）ならびに瑠カエリスー−１１−）及び
ウイルラー） （Ｗｉｌｌｅｒｔ ） （＠ムｍｍ、
’、第３５８巻、１９０６年、第１δ９頁）によって記
載された方法、例えば相当する置換ベンゾイル酢醗エス
テル及び相当する置換ｌ−アセチルーフエ二ルーヒｔツ
ジンから出発することにより製造することができる。 式Ｖの化金物は、公知であるか又は自体公知の方法によ
り、例えば式１審 Ｈ，Ｍ −１，Ｍ 〔式中、１．は前記のものを表わす〕で示されるアセン
と、相当するぜ（八Ｈ／ ｙ化アル中ル）ア４ｙとを、
アミンをアル中ル化するのに常用の条件下で反応させる
ことによって製造することがで會る。 式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の酸付加塩は、重
要な薬理作用を示し、殊に抗アレルギー剤用を示す。更
に、この化合物は、少ない毒性のみで良好な認容性を有
し、殊に治療に有効な用量と、毒性用量との間の大きい
隔たりを示す。 式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の塩は、その抗ア
レルギー剤用により抗アレルギー剤として、例えば気管
支喘息又はアシル４−性鼻炎のようなアレルギー性疾患
を治療するのに好適である・ 弐Ｉの化金物の抗アレルーー作用は、小動瞼の薬理標準
試験で検出することができる。例えば、この物質は、ア
レルギー性反応を導く、肥満細胞又は好櫨基性白麿球か
らの内因性調停−の解放に対して阻止作用を有する。使
用すべき用量は、勿論使用される物質の種類、投与方法
及び治療すべき状態に応じて蛮動する。しかし、一般に
清足な結果は、動物試験で体重１ｋｌ当りα０５〜７５
ＷＩＩｉの層雲を用いて得られる。従って、新規の化合
物は、ラットでの次に記載したア０ム＃ １１１（１”
＆５ｓｉＹ＠ ｏｕｔａｎｅムｍａ）菖ｙ１ａｘｉ＊）
で庇阻止作用を示す。 受動皮膚過敏症の阻止を測定するためには、次の試験法
が記載される（ ｙｏムー試験は、１ＡｒｏＬＬａｔ、
）ｋａｒｍａ＊ｏｌｏｇｙ Ｓ＠１１１２５２巻、１９
８１年、第３１６頁〜第３２６頁、を参照０）。 ％ ＃ （ｍｏｔ＆ ） （＠Ｘｍｍｔｌｎｏｌｏｇｙ
’ 、第７巻、ｌ Ｑ ６４ａ＃、第６８１頁）及び
Ｉ−ス（Ｊ、Ｇｏｏｗ＠） （＠ＩｍｍｔＵｍｏｌｏｇ
ｙ”、第１６巻、ｌ Ｑ ６９都、第７４９頁）の方法
により、試験で使用されるＸｇｌｌ ｑ−抗卵アルデ竜
ン血清を得るために、体重２００〜２６０１の雄のウィ
スター（Ｗｌｓｔａｒ”、Ｍａｒｌ＠ｔＬｘ 、薗３”
ｌＯ／ｓｇ）の皮下注射によって感作させた。１４日後
、この動物から血液を取出し、この血液を遠心分ｌする
。こうして得られる抗血清を２０℃で貯蔵する。 感作されてないラットの馬毛した背ｆのそれでれ異なる
番個所に抗血清０． ｌ−宛を皮肉注射する。７２時間
後、試験化合物の溶液又は比較のために溶剤だけを経口
投与し、１０分後にαｇ襲のＭ＆０１−溶液中の卵アル
デセｙ５ダ及び青色染料（１マロ１１１１１ ！ｌｌｕ
・）５１％Ｆを腹腔内投与する。３０分後、この動物を
死亡させ、抗血清を注射した個所に生じた青色の斑点の
直径を測定する。試験物質の阻止効果を生じる青色の斑
点の大きさから測定する。 次表には、前記試験により得られた結果が記載されてい
る。式ｌの化合物に対して記載した例の番号は、次の製
造例に対するものである。 式ｌの試験物質 シ、Ｏ，ム、阻止１３
へ５ ２２ ９．８ ２７ ａ２ ！ウスに対して最小毒性用量を測定する。前記物質を３
００ｍｐ／ｋＩＩまでの用量で経口投与した場合には、
毒性症状は、測定することができなかった。 薬剤として、式ｌの化合物及びその薬学的に認容性の塩
は、常用のｓｕｍ学的助剤と一緒に、例えば錠剤、カプ
セル剤、生薬又は溶液のような生薬調製剤中に含有させ
ることができる。この生薬調製剤は、自体公知の方法に
より、例えばタルク、乳糖もしくは澱粉のような常用の
固体担持剤又は例えば水、脂肪油もしくは液状・臂テア
インのような液状稀釈剤を用いて製造することができる
。 式夏の化合物は、単位用量当り作用物質的α５〜ｌｏｏ
”ｊ’ｘ有利にｏ、ａ 〜２５ｑｔｌＮｉｒする５ｉａ
ｉ学的に常用の形で投与することができる。 使用すべき用量は、勿論治療すべき種族及び個々の要件
に適合させる。非経口的処方は、一般に経口投与のため
の製剤よりも少ない作用物質を含有する。 弐ｌの新規の化合物及び新規の中間生成物の製造を次の
例により詳説するが、本発明はこれによってａｔ定され
るものではない。 新規の化金物の構造は、分光分析検査、殊にＸＲ−及び
夏ｎ−スベク）ルの正確な分析によって保証された。 １、δ−−７工墓ルぜラフ９化金物−オン化金物のｘ＊
−ｘベタ）ルは、約１６３０〜１６６０１ で♂ツノリ
ン−３−オン穣のカル１二に一段収Ａｙｅを示し、♂ラ
ゾール誘導体中で観察しうる−（１ｍ夏−ノンｔを有し
ない。 例 １ｔ １．６−−フェニル−２−（５−（番−（２−’ｌｄ＃
）−ぜベラジｙ−１−イル〕−ゾＷぜル１−−テゾリン
ー３−オン。 ム）１．６−？フエ畠ルｆ９−／すｙ中５−オン４７．
２＃（２００４り令ル）をジフエエルホルムアｔＩＰδ
５０−に溶解する。この溶液に攪拌下でδＯＣで少量ず
つ水素化す）９ウムａ６Ｉ（Ｂｏｌ！、２２０ミリ噌ル
）を添加する。得られる懸濁液を６０℃に冷却し、これ
に？メチルホルムアセＩ’１５０−申の１−ブ―ム−５
−夕ｐルゾｕ Ａ ｙ３４７Ｎ（２２０竜９モル）の溶
液を滴加する。この場合、温度は、約４（ｌに低下する
。この温度でこの混合物を１２時間さらに攪拌する。引
続き、ジメチル傘ルムアＩＦを充分に減圧下（油Ｉンゾ
）で取出し、この場合には未反応のｆｖｘムクロルゾｗ
Ａンも反応混合物から除責される。この残滓を塩化メチ
レンに引取り、この溶液を攪拌する。この場合には、臭
化ナトリウム及び未反応の？フエ晶ルーラゾリンが生じ
、それは吸引濾過しうる。塩化メチレン溶液を水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を減圧下
で穐出す。 １４ｔＩ体１．６−？フエ墨ルー２−（６−タ四ルプＷ
ぜル）−一ツゾリンー３−オンと、１゜δ−？７エ晶ル
・３−（３−タ璽ルゾｗｊキシ）−セラゾールとの混合
物を含有する粘稠な明黄色の油６０１が残留する。この
１．６−−フエＪＩＬ＆−３−（３−クロルプＷ４キシ
）−♂うクールをこの混合物を１フＯ℃に１時間加熱す
ることによって同様に１．５−ジ７工晶ルー２―（３−
夕田ルプ１す）−ぜラノリン−３−オンに転移する。得
られる生成物は、後精製することなしに次の度応過程に
使用することができる。 ｉ）ｘ、ａ−／７エエルー２−（３−り讐ルゾＷぜル）
−一うゾリンー５−オン３Ｌ３＃をドルオール３００−
に溶解し、この溶液に璽−（２−ぜ９−ル）−ぜペラジ
ン１ａ３ＪＦ及び炭酸′ｊＩ９ウム１６．ＱＩを添加す
る。この懸濁液を攪拌下で２０時間還流下に加熱する。 冷却後、この反応混合物を水と１纏にＩｉＩ出し、有機
相を充分に減圧下で渦纏し、残滓を希塩酸で引取り、こ
うして得られる懸濁液を環化メナレンで抽出する。今や
澄明な水相を希胃性ソーダ液でアルカリ性にし、酢酸エ
チルで抽出する。この有機抽出液を硫酸す）９ウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮する。残滓としては
、目的化金物４２４ｇが明黄色の油として残留する。 この残滓を目的化合物の三塩酸壌を形成するためにイソ
ゾｖｘｆルアルコールに溶解し、この溶液にジエナルエ
ーテル中の塩化水素の飽和溶液を攪拌下で滴加する。沈
殿したミ塩酸壌−結晶を吸引濾過し、イソゾｗｇルアル
コール及びエーテルで後洗浄する。収量：４１６Ｉ０融
点１９６℃〜１９８℃・ 例 ２ ： １、δ−ジフェニル−２−（３−（４−（２−ビリジル
）−ぜペラジン−１−イル〕・ゾｗｇル）−ぜラゾリｙ
−３−オン。 ム）１．δ−ジフェニルぜラゾリン−３−１／１１６Ｉ
をメタノール１７に懸濁し、この懸濁液に攪拌下でメタ
ノール（３０憾の溶液）中のナトリウムメチラート９９
ｇの溶液を添加する。生じた澄明な溶液に１５分後に１
−ゾ田ム−３−り讐ルゾＨＡｙδ番−を滴加し、この溶
液を還流下で４８時間加熱する。次に、溶剤の主体量を
減圧下で留★し、この残滓をシタ讐ルメタン１ノに溶解
し、この有機溶液を２回水２５０−宛で洗浄する。この
洗浄水をなお１回塩化メナレン３００−で抽出し、有機
相を合し、硫酸す）リウム上で乾燥し、濾過する。溶剤
を減圧下で取出した後、粗製１．５−ジフェニル♂ラゾ
田−（２，３−））−ジｔｒｗ−１．３−オ今ｆジエウ
ムータ田りｒ１５０＃が黄色の結晶性残滓として残留す
る。この残滓をアセトン２００−に■濁し、この懸濁液
を還流下で６分間加熱し、次いで攪拌下に冷却する。結
晶を濾別し、再び同機にして酢酸エチル２５０−で洗浄
する。引続き、この結晶を乾燥室中で６０℃で６時間乾
燥する。融点２（１℃〜２１０℃、収量１０２＃ｅ ｍ）１，５・−フエ！に一うゾ田−（２，＄−１１１）
−／ ｋ Ｆ璽−１，３−オ今す−二つムータ田ＩＦ１
５６．３＃をドルオールＬＪ５Ｊに懸濁し１この懸濁Ｉ
ＩＩ＆：炭酸力９つ五１６６１を添加し、この懸濁液を
δＯｃに加熱する。この懸濁液に攪拌下で１０分間で１
−（２Φ−リール）−ぜベラ−ｙ’ｌ’ｌ−を滴加し、
その次にこの反応混合物を還流下で６時間加熱する。冷
却後、この反応混合物を１５％の塩酸水溶液６５０−で
酸性にし、水相を有機相と分離し、酢酸エチル３００−
で洗浄する。この有機相を廃棄する。この水相に水１７
δ−中の水酸化す）リウム１７５ＩＩの溶液を添加し、
この混合物を３回塩化メチレン２５０−宛で抽出する。 会した塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過する。この溶剤を減圧下で除★した後、粗製１．５−
ジフエ晶ルー２−（３−（番−（２−♂リジル）−♂（
ラジｙ−１−イル〕−ゾＷぜル）−一うシリｙ・３−オ
ン２２５ｇが黄色の油として残留する。この油をイソゾ
四Ｉ臂ノール４．６ノに溶解する。次に、この溶液に攪
拌下で塩化水嵩ブスの過剰量を導入し、１時間攪拌する
。形成さ株た結晶性沈殿物を濾別し、２１Ｉインゾ田Ａ
ノール２５０−宛で洗浄し、乾燥室中で６０℃で１２時
間乾燥する。融点ｈＱ６℃〜１９８℃を有する目的化合
物の二塩酸［２１２Ｉが得られる。 Ｏ）−塩酸塩への目的化金物の二塩酸塩の変換菖ヨ塩酸
［２１２１を水δ００−に溶解し、この溶液に水δδ−
申の水酸化ナトリウムδδＩの溶液を添加し、これを３
闘塩化メチレ／２δ〇−宛で抽出する。この有機相を硫
酸す）リウム上で乾燥し、濾過する。溶剤を減圧下で除
★した後、環基が無色の油状残滓として残留する。この
残滓をイソブーＡノール２δ−に溶解する。この溶液を
攪拌下で予め製造した、イソプｗＡノールδ０〇−中の
ガス状塩化水素Ｑｌの溶液と一緒にする。この場合、形
成する沈殿物は、目的化金物の１植酸塩からなる。この
混合物をなお１時間攪拌し、次に結晶を濾別し、３回イ
ソゾ田Ａノール２００１宛゛で洗浄し、乾燥室中で６０
℃で１２時間乾燥する。融点２０６Ｃ〜２０ａＣ，収量
１６４Ｉ＠ 例 ３ 嵩 １．６−ジフエ晶ルー２−（３−（４−フエエルーベツ
？ｙ−１−イル）−ゾｗ／ル〕−ｌツゾ１ン・３−オン
。 １．６−ジフェニル−２−（３−り四ルゾ冒ビル）−ｔ
ツゾリン−３−オン（例１ムと同様にして製造した）３
１３Ｉをドルオール３００−に溶解□し、この溶液にＭ
−７エ晶ルｌベツ？シ１８．６ＪＦ及び炭酸カリウム１
５．ＧＩ＃を添加する。生じた懸濁液を攪拌下で２０時
間還流下に加熱する。冷却後、この反応溶液を水と一緒
に振出し、有機相を分離し、減圧下で充分に濃縮する。 この残滓に希塩酸を添加し、この場合得られる懸濁液を
塩化メナレンで抽出する。今や澄明な水相に希苛性ソー
ダ液をアルカリ性反応が起こるまで添加し、酢酸エチル
で抽出する。 この有機抽出液を分離し、硫酸ナト曹つム上で乾燥し、
濾過し、減圧下で蒸発−纏する。粗製１．６−？フェニ
ルー２−（３争（４−アエ晶ルぜペラジン−１・イル〕
・ゾｗＩＩ＃ル）−Ｖツゾリン−３−オンが明黄色の油
として残留する（４Ｌ２＃）。 この残滓を二塩酸塩を形成するためにイソゾＷＡノール
に溶解し、この溶液に？エチルエーテル中の環化水素ガ
スの飽和溶液を攪拌下で添加する。沈殿した結晶性二環
酸塩を吸引濾過し、イソゾ四ノノール及びニーチルで後
洗浄する。融点２２７℃〜２３０℃、収量３ａ７＃。 例 ４Ｉ ｌ、δ・？フエ１ルー２−（３−（番−トリフルオルメ
チルフェニル）−一ベラジンー１−イル〕−ゾｗぜル）
−ぜラゾリｙ−３−オンＯ ム）例２ムにより得られた１、６−ジフェニルｆラゾ冒
中（２，５−１）−−ｋＰｗ−オキｔ−轟ウム一つｗｌ
ｌＦ２４２ｊ！’イソゾＷ Ａ ／ −ル２００−中で
菖−ホルミルＩＩ＃ペラジン２２８Ｉ及び真化力啼つム
２５Ｉと一緒に還流下で１２２時間加熱る。その後に、
イソｆ冒Ａノールを真空中で留貴し、残滓をドルオール
に引取る。この）ルオール相を希塩酸で抽出し、塩酸抽
ｔｔＳ＊に希苛性ソーダ液をアルカリ性反応が起こる京
で添加し、これを塩化メチレンで抽出する。この塩化メ
チレン相を分離し、中和洗浄し、硫酸すＦリウム上で乾
燥し、真空中で蒸発−纏する。残滓として、ｌ、５−ジ
フエ墨ルー２−（３−（＋−ホル電ルＶペッジンー１−
イル）−ゾｗぜル）−１ツゾリｙ−３−オンが得られる
。 ”）ｌ＊ ５−１ｙｘ−エル−２−（３−（４−ホルセ
ル♂ペラジンー１−イル〕−ゾＷぜル）―ぜテゾリ／−
３−オン１９．２＃をエタノ・−ルと２０１１の塩酸と
の混合物（１！１）２００−に溶解する。この溶液を室
温で１２時間放置し、引続きこれを還流下でなお２時間
加熱し、次にエタノールを真空中で留★する。この残滓
にドルオール及び希苛性ソーダ液を添加する。この）ル
オール相を分離し、水で洗浄し、硫酸す）リウム上で乾
燥し、真空中でＭｌａ濃縮する。残滓としてＬ５−／７
エ晶ルー２−（３−（♂ペラ−ノー１−イル）−ゾ冒Ｃ
ル〕−ぜラノリン−５−オンが得られる。 の 前記により得られた♂ベラジン化合物ｌ＆３ｇをジ
メチルホルムアｔｌ’１５０−に溶解し、この＊＊に炭
酸カリウム７Ｉ及び番−トリフルオルメチに一ゾ田ムベ
ンゾーｋｆ３．．δＩを添加し、これを攪拌下で１６時
間１２０℃に加熱する。その後に、この溶剤を充分に減
圧下で取出し、暗褐色の残滓を希塩酸で引取り、この溶
液を量の後に廁秦しうる酢酸エチルで抽出する。その後
に、この水相をアルカリ性にし、シタ田ルメタンで抽出
する。この有機相を硫酸ナシリウム上で乾燥し、短い珪
１！／＃カツムを介して濾過する。溶剤を蒸発濃縮した
後、目的化金物は、無色の粘稠な油として残留する。 例１〜４に起重の方法により、次表に示した弐１０１＊
Ｊ５− ｓＦ ｙ ｚ ＪＬ ＆ −２−（（ｔ ’
９１ｙ−１−イル）−アルキル〕−♂ツゾリシー３−
オン化会物は、式１．１又は夏の＄１轟する化金物から
製造することもできる。 ５ｗｍｍｍｍｍｍ ｍ −誠 −−ｍｇｔ
ａ Ｉ！ｌ ｍｔｍｍｍｍｍｗｍｗｍｍｍ 関
悶 周 −−閤 −−−−悶ｍｗｗｗｗｍｓｗｗｍ
ｗｗｍａｇａｔ 例 １錠剤 錠剤は、錠剤１錠当り次の組成で製造される富１、Ｊ５
−り７エ嘉ルー２−（３−［各−（２−ビ９ジル）−Ｖ
ペッ？７−１轡イル］−ゾロ♂ル）−１ラノリン拳５−
オンーー植酸壌 ２５ダ トウ毫Ｗ；シ澱粉 ６ｏダ乳糖
１３０Ｊｖぜツチン嬉
ＩＩｍ（１０１溶涜） ６雫作用物質、トウ
モＷフシ澱粉及び乳糖を１０−ぜラチン溶涼′と一緒に
一稠化する。このペーストを粉砕し、生じた顆粒を適当
な薄板上に總こし、４６″Ｃで乾燥する。乾燥した顆粒
を粉砕−に導遥書曽、セ争ナー中で他の次の助剤茎タル
タ ５キステアｇ
ｙ＠マＩ卑シウム ５ＷＩＩシウ％ｗａｔ
ｌｌ＠ ９ａｖと混合し、
その次に２４０１ｖの錠剤に圧縮する第１頁の続き （Ｍ−明 者 ディミトリ・ヤヴオルディオスフランス
国シャチロン・シュル ・シャラロンヌ・アヴエニュー °ドウバンシエ５３６ ０発 明 者 ホルスト・ツォイグナードイツ連邦共和
国ハノーヴアー ７３ハーフエルヴ工一り１０
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式Ｘ奮 蔑８ 【式中、 夙、は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ｔｉ”ｗ今シ基、へＷ／ン原子、トリフルオルメチル基
又は低級アルカノイルオ命シ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
へＷ／ン原子を表わすか、又は 東よ及び−は隣接した炭素原子と結合し、−緒になって
エチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、七
を田キシ基、へｍ／ン原子、）リフルオルメチル基又は
低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハＷ／ン原子を表わすか、又は −及び−は隣接した炭素原子と結会し 、−緒になってメチリ５ノーオキシ基又はエチレンジオ
キシ基を表わし、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、 Ｒ６は置換されていないか又は低級アルキル基、ハＷ／
ン原子もしくは低級アルコキシによってモノ置換された
Ｃ９がル基、又はチェ墨ル基又は置換されていてもよい
フェニル基１ （但し、 ！、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒＦｗキシ基、へｍ／ン原子、トリフルオルメチル基又
は低級アルカノイルオキシ基な表わし、 ｌ、は水素原子、低級アルキル基、低級アル：ｌ今シ基
又はハＷ／ン原子を表わすか、又は １、及び鳳、は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメチレノ−オキシ基又はエチレンジオキシ基を表わす
）を表わす〕で示されるｌ、ａ−＞７エ墨ル一テゾリン
−３−オン化合物、ならびにその酸付加塩。 ｉｓ、ｌ、、１．、ｌ、及び！、がそれでれ前記のもの
を表わし、Ｒ，が置換されていてもよい７エ二ル基ａ！ （但し、Ｒ６及び−７は前記のものを表わす）を表わす
、特許請求の範囲第１項記載の１、δ−？フェニルピラ
ゾリｙ−３−オン化合物。 ：Ｓ、Ｍ、Ｉｔ、、Ｒ，，Ｒ８及び−がそれでれ前記の
ものを表わし、及、が置換されていないか又は低級アル
キル基、ハＷ／ン原子もしくは低級アルコキシ基によっ
てモノ置換されたぜリジル基を表わす、特許請求の範囲
第１項記載の１．６−？７エエルＶラゾリンー３−オノ
化金物。 番、 ｌ、δ−ジ７エエに−２−（３−（４−（２−ピ
リジル）−ピペラジン−１−イル〕−ゾＷ♂ル）−♂ラ
ゾリｙ−３−オン及びその酸付加塩である、特許請求の
範ｍ第３１ｊｉ記載の化合物。 ＆ −毅弐厘： 東１ １゜ 〔式中、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ命を基、ヒ
ｌＰｗキシ基、へＷ／ン原子、トリフルオルメチル基又
は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルカノイル又は
八ｗ ／ ７原子を表わすか、又は −及び１１ は隣接した炭素原子と結合し、−鐘にな
ってエチレンジオキシ基又はエチレン−オ命シ基を表わ
し、 ｍｓ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒｆｖｘキシ基、ハ田メン原子、）９フルオルメ、
チル基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハ冒グン原子を表わすか、又は −及び−は隣接した炭素原子と結合し 、−緒になってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキ
シ基を表わし、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアル中しン鎖を表わし
、 ！はア宅ノリシスにより離脱しうる基を表わす〕で示さ
れる化合物、ならびにその酸付加塩。 ａ １１ ｅ ＩＪ！ ｅ Ｉｓ ｍ １４
及び２がそれｆれ前記のものを表わし、！が八ｗ ／
ｙ原子を表わす、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ７、一般弐Ｗｇ ｍ。 〔式中、 Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アル：Ｉキシ基
、ｋｌＷキシ基、ハ胃２）原子、トリアルオルメチル基
又は低級７にヵノイルオ今を基を表わし、 〜 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキを基又
韓ハ田Ｉン原子を表わすか、又は １、及び１．は関綾した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメナレンジオ中を基又はエチレン−オ午を基を表わし
１ ！、は水素原子、低級アルキル基、低級アル；キシ基、
ｋｌＰｗ４シ基、＾１１１ ／ ｙ原子、トリフルオル
メチル基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
へｍ／ン原子を表わすか、又は 東、及びへ はｌＩ接した炭素原子と結合し、−緒にな
ってメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わ
し、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を表わす
〕で示される化合曽、ならびにその酸付加塩。 ＆ 一般式ｉｓ ！。 〔式中、 ｌユ は水嵩原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ヒＩＰｗキシ基、＾Ｗ／ン厚子、トリアルオルメチル
基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
八ｍ／）原子を表わすか、又は １、及び１□ は隣接した炭素原子と結合し、−緒にな
ってエチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わ
し、 １、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ｗｌＦｗキシ基、＾Ｗ／ン原子、トリアルオルメチル基
又は低級アルカノイルオキシ−を表わし、 翼 は水素原子、低級アルキル基、低級アル】キシ基又
は／％ｍｌノ原子を表わすか、又は 東、及び東、は隣接した炭素原子と結会し、−緒になっ
てメチレンジオ午を基又はエチレンジオキシ基を表わし
、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアル中しｙ基を表わし
、 −は置換されていないか又は低級アルキル基、へＷ／ン
原子もしくは低級アル１キシによってモノ置換されたり
９ジル基、又はチェニル基又は置換されていてもよいフ
ェエル基＆： （但し、 及、は水素原子、低級アルキル基、低級アに：Ｉキシ基
、ヒｔＷキシ基、へＷ／ン原子、トリフルオルメチル基
又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 Ｒ？ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキを基
又は／％＊／ｙ原子を表わすか、又は 東、及び東、は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わす
）を表わす〕で示される１、６−ジ７エ晶ｋｄラゾリン
ー３−オン化会物、ならびにその酸付加塩の製造法にお
いて、弐■又はＩ冨 〔上記二式中、 ζ ＊ Ｒ，ｉｌ ＊”ｓ及びζ はそれｆれ前記の
ものを表わし、２は前記のものを表わし、！はアミツリ
シスにより離脱しうる基を表わすか又は２′は２〜４個
の炭素原子を有するアルキレン鎖を表わし、Ｙ′はハロ
ゲン原子を表わす〕で示される化合物又はその混合物を
、式〔式中、Ｒ５は前記のものを表わす〕で示される化
合物と反応させ、場合によっては式ｌの遊離化合物をそ
の酸付加塩に置換するか又は酸付加塩を弐ｌの遊離化金
物に変換することを特徴とする、一般式ｌの１．５−ジ
７工二ルビラゾリンー３−オン化金物の製造法。 ９、一般式ｌ： ｓ 【式中、 Ｒエ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、とＩ’ｍキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル
基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
八ｗ ／ ｙ原子を表わすか、又は λよ及び東、は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てエチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わし
、 −は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ｌ
１ｃｔｖ１キシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル
基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 ！、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はハロゲン原子を表わすか、又は １ｓ 及び−は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わし
、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアル中しン基を表わし
、 Ｒ６は置換されていないか又は低級アルキル基、ハロゲ
ン原子もしくは低級アルコキシによってモノ置換された
びりジル基、又はチェニル基又は置換されていてもよい
フェニル基１ （但し、 員、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒｌ’ｗキシ基、八ｗ ／ ｙ原子、トリフルオルメチ
ル基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 東、核水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はへ田Ｉン原子を表わすか、又は 東、及び翼、は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメチレン−オキシ基又はメチレンジオキシ基を表わす
）を表わす〕で示されるｌ、５−／フェニルぜツノリ化
金物−オン化会物、ならびに千の酸付加塩の製造法にお
いて、式！ａｓ 〔式中− ！１！ ＄ ＩＮ、＄ ｉｇ ＊ １４ 及び２は
それぞれ（但し、１６ はオルト位又は７２位であり
、ａｙ、を表わす）を表わす〕で示される化合物を１１
ｍ１ｔ！りａ６ニ、ｊｕｔ ｓ 〔式中、ｌ、 、 ｌ、 、 ｌ、 、−及び２
はそれｆれ前記のものを表わす〕で示される化合物を、
式電露 〔式中、 東 は前記のものを表わし、 υは７％ Ｉｌｌ ／ ｙ原子を表わす〕で示される化
金物と反応させ、場合によっては式Ｘの遊離化金物をそ
の酸付加塩に変換するか又は酸付加塩を弐！の遊離化金
物に変換す為ことを特徴とする、弐１の１．５＝ジフエ
ニルぜラノリ化金物−オノ化舎物の製造法。 １α一般式！、３ 〔式中、 真、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ヒ）！ＩＷ午シ基、へｇ／ン原子、トリフルオルメチル
基又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 １、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
はへｍ／ン原子を表わすか、又は Ｒよ及びＲ８は隣接した炭素原子と結合し、−緒になっ
てメチレンジオキシ基又はメチレンジオキシ基を表わし
、 １８ 核水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、ヒｒＷキシ基、ハｍ／ン原子、トリフルオルメチル基
又は低級アルカノイルオキシ基を表わし、 １４ は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はへｍ／ン原子を表わすか、又は 翼、及び−は隣接した炭素原子と結合し、−緒になって
メチレンジオキシ１叉はエチレンジオキシ基を表わし、 ２は２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を表わし
、 Ｒ８は置換されていないか又は低級アルキル基、ハロ／
ｙ原子もしくは低級アルコキシによってモノ置換された
ぜリジル基、又はチェニル基又は置換されていてもよい
フェニル（但し、 東、は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ午シ基、
ｗｒｗキシ基、へｍ／ン原子、トリフルオルメチル基又
は低級アルカノイルオ中を基を表わし、 １、は水素原子、低級アルキル基、低級アルクキシ基又
は八ｗ ／ ｙ原子ｉ表わすか、、又は １、及び１．は隣接した炭素ｇ子と結合し、−緒になっ
てメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表わす
）を表わす〕で示されるｌ、δ−ジ７工墨ルＶラゾリン
ー３−オノ化金物の製画学的に有効な量ならびに通常の
ｓｔａ＋ｉ学的な助剤及び／又は担持剤を含有する、抗
アレルイー作用を有する医薬品。
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