HU187572B - Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives - Google Patents

Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187572B
HU187572B HU822675A HU267582A HU187572B HU 187572 B HU187572 B HU 187572B HU 822675 A HU822675 A HU 822675A HU 267582 A HU267582 A HU 267582A HU 187572 B HU187572 B HU 187572B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU822675A
Other languages
English (en)
Inventor
Henning Heinemann
Daniel Jasserand
Wolfgang Milkowski
Dimitri Yavordios
Horst Zeugner
Original Assignee
Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali-Chemie Pharma Gmbh,De filed Critical Kali-Chemie Pharma Gmbh,De
Publication of HU187572B publication Critical patent/HU187572B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Találmányunk új 2-piperazino-alkil-l,5-difenilpirazolin-3-on-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk célkitűzése értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező új 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok előállítása.
Azt találtuk, hogy az új l,5-diferiil-pirazolin-3on-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal - különösen kifejezett antiallergiás hatással, s ezenkívül vérnyomáscsökkentő hatással - rendelkeznek, jó terápiás hatásszélességet mutatnak és toxicitásuk csekély.
Az új vegyületeket fenti tulajdonságaik alapján a gyógyászatban allergiás betegségek - pl. allergiás eredetű asztma vagy szénanátha - kezelésére alkalmas gyógyszerek készitésére alkalmazhatjuk.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok és savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al kil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy haló génatom;
Z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
Rs jelentése helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridi’csoport, vagy tienilcsoport, vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport).
Az Rj és R3 helyén levő, illetve az Rs csoportban levő alkilcsoportok egyenes- vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos csoportok lehetnek (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butíl- vagy tercier butilcsoport, előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport). Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport lehet.
A fenil-gyűrűk halogén-helyettesítője előnyösen fluor-, klór-, vagy brómatom lehet.
Z egyenes- vagy elágazóláncú, 2-6 szénatomos előnyösen 2-4 szénatomos - alkiléncsoportol jelent.
Az Rj helyén levő piridilcsoport 2-, 3- vagy 4helyzetben - előnyösen 2-helyzetben - kapcsolódhat a molekulához. A piridilcsoport helyettesítetlen lehet vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat.
Az Rs helyén levő tienilcsoport 2- vagy 3-helyzetben - előnyösen 2-helyzetben - kapcsolódhat a molekulához.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű új l,5-difenil-pirazolin-3-onszármazékokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben R,, R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolítikusan lehasítható csoport; Z' jelentése 2-4 szénato2 mos alkiléncsoport és Y'jelentése halogénion) vagy ezek keverékét valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Rs jelentése a fent megadott) és kívánt esetben egy ily módon előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. Amennyiben valamely (III) általános képletű vegyületből indulunk ki, úgy a végtermékben Z legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport lehet.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek vagy keverékeik és az (V) általános képletű aminok reakcióját az aminok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületekben Y helyén levő amínolítikusan lehasítható csoport előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom) lehet. Oldószerként aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol), gyűrűs éterek (pl. dioxán), dimetil-formamid, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, dimetil-szulfoxid, tetrametil-karbamid vagy kis szénatomszámú alkanolok (pl. izopentanol) jöhetnek tekintetbe. A reakciót szobahőmérséklet és 150 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén előnyösen magasabb hőmérsékleten - kb. 50-150 ’C-on, különösen 90-150 ’C-on - míg (III) általános képletű vegyületek alkalmazásakor előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) vagy (III) általános képletű vegyület és az (V) általános képletű amin reakcióját adott esetben oldószer nélkül ömledékben is elvégezhetjük. A reakciót célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. A bázis szerepét az (V) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. Külön hozzáadott bázisként előnyösen szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, előnyösen nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-karbonátot) vagy szerves bázisokat (pl. kis szénatomszámú tercier alkil-aminokat, pl. trietilamint, n-tripropil-amint, n-tributil-amint; 1,4-dimetil-piperazint vagy piridint) alkalmazhatunk.
A (II), (III) vagy (V) általános képletű vegyületekben szubsztituensként jelenlevő szabad hidroxilcsoportokat a reakció előtt célszerűen önmagában ismert módon védőcsoportokkal megvédhetjük. A reakció után könnyen lehasítható védöcsoportként pl. Mc Omie E.: „Protective Groups in Organic Chemistry” (Plenum Press, 1971) irodalmi helyen ismertetett védőcsoportokat alkalmazhatjuk, így pl. a hidroxilcsoporíot előnyösen éter-csoport - különösen előnyösen tetrahidropiranil-éter alakjában védhetjük meg. A védőcsoportot a reakció után ismert módon könnyen lehasíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból az (I) általános képletű bázisokat ismert módszerekkel felszabadíthatjuk, illetve az (I) általános képletű bázisokat önmagukban ismert módszerekkel gyó-21 .187 572 gyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddál, kénsawal, foszforsavval) vagy szerves savakkal (pl. metán-szulfonsawal, etán-szulfonsawal, benzol-szulfonsaawal, p-toluol-szulfonsavval, citromsawal, ecetsawal, tejsawal, borostyánkősawal, maleinsawal, fumársawal, almasawal, borkősawal, benzoesawal, fenil-ecetsawal vagy mandulasawal stb.) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek két - vagy, ha Rs adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent - három bázikus centrumot tartalmaznak és így egy, két vagy három ekvivalens sawal képezhetnek sót. A gyógyászati készítmények előállítására az egyértékű savak különösen előnyösen alkalmazhatók. A többértékű sawal képezett sókat kívánt esetben egyértékű savakkal képezett sókká alakíthatjuk pl. úgy, hogy a többértékű savakkal képezett sóból a szabad bázist felszabadítjuk, majd ezt ekvivalens mennyiségű egyértékű savval reagáltatjuk.
A Z helyén elágazóláncú alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek egy részét a szintézis során racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokból önmagukban ismert módszerekkel megfelelő optikailag aktív sawal (pl. borkősawal, Ο,Ο'-dibenzoil-borkősawal, mandulasawal, di-Oizopropilidén-2-oxo-L-gulonsawal) való reagáltatással, majd a képződő diasztereomer sópár tagjainak frakcionált kristályosítással történő szétválasztásával, majd az optikailag aktív (I) általános képletű bázisnak a sóból történő felszabadításával állíthatjuk elő [Tetrahedron 33, (1977) 2725-2736],
A (II) és (III) általános képletű vegyületek az irodalomban le nem írt új anyagok, melyek értékes gyógyászati közbenső termékek és pl. az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazhatók.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. így pl. különösen az Y helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket és a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származék (mely képletben Ri és R3 jelentése a fent megadott) in situ előállított alkálifémsóját valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Z és Y jelentése a fent megadott és Y' halogénatomot képvisel). Y' jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.
A reakciót célszerűen inért oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen 0-100 °C-on dolgozhatunk. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (mint pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt vagy tercier butanolt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy dimetilformamidot, szulfolánt, hexametil-foszforsav-triamidot, tetrametil-karbamidot vagy gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt) alkalmazhatunk.
Az l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok alkálifém-sói lítium-, nátrium- vagy kálium-sók lehetnek, előnyösen a nátrium-sók alkalmazhatók. Ezeket a sókat a megfelelő (VIII) általános képletű vegyület és valamely alkálifém-alkoholát vagy alkálifém-hidrid reakciójával in situ állíthatjuk elő.
Z helyén 2-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakció során a (II) általános képletű nyíltláncú alkilezési tennék mellett a megfelelő (III) általános képletű gyűrűs alkilezési tennék is keletkezik. A reakcióelegyben a keletkező (II) és (III) általános képletű vegyület súlyaránya változó és a felhasznált oldószertől és alkálifém-vegyülettől, továbbá a reakcióidőtől és az egyes szubsztituensek jelentésétől függ. így pl. kis szénatomszámú alkoholok és a megfelelő alkálifém-alkoholátok felhasználása esetén és hosszabb reakcióidő mellett (kb. 12-35 óra) túlnyomórészt a (III) általános képletű gyűrűs vegyületek keletkeznek. Ezzel szemben dimetil-formamid és alkálifém-hidridek felhasználása esetén és rövidebb (pl. 1-5 órás) reakcióidő mellett túlnyomórészt a (II) általános képletű vegyületek keletkeznek. Minthogy a következő reakcióban a (II) és (III) általános képletű vegyületek és keverékeik egyaránt felhasználhatók, szétválasztásukra nincs szükség. A (III) általános képletű gyűrűs vegyületeket a (II) általános képletű nyíltláncú vegyületektől természetesen kristályosítással önmagában ismert módon elválaszthatjuk. így pl. a (III) általános képletű gyűrűs immónium-sók aromás és/vagy halogénezett szénhidrogénekből (pl. benzolból, toluolból vagy kloroformból) könnyen kikristályosíthatók. A (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékoknak a (VII) általános képletű vegyületekkel történő alkilezése során általában a kívánt N-alkilezett termék és az izomer C-alkilezett vegyület keverékét kapjuk. Az N-alkilezett vegyületet a keverékből kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el.
Az O-alkilezett melléktermékeket egyszerű melegítéssel a megfelelő (II) általános képletű N-alkilezett termékké és (III) általános képletű gyűrűs imirónium-sóvá rendezhetjük át. Az átrendeződés hőmérséklete célszerűen 60 °C és 200 °C közötti érték. Az átrendeződést kívánt esetben inért oldószer jelenlétében, célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. Oldószerként az adott hőmérséklet-tartományban forró kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, butanolt vagy izopentan olt), aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. A termikus átrendeződési reakcióhoz a (III) általános képletű ciklikus inmónium-vegyületnek, a (II) általános képletű N-alkilezett terméknek és az izomer O-alkilezett terméknek az alkilezési reakcióban keletkező keverékét közvetlenül, szétválasztás nélkül is felhasználhatjuk.
A (VIII) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin3 on-származékok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő [lásd pl. Michaelis és Rassmann: Ann. 352, (1907), 158; és Michaelis és Willert: Ann. 358, (1908), 159]. E ve: 3
-3187 572
1. Táblázat gyületek előállítása pl. a megfelelő helyettesített benzoil-ecetsav-észter és a megfelelő helyettesített β-acetil-fenil-hidrazin reakciójával történhet.
Az (V) általános képletű vegyületek ismerek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő pl. egy (XI) általános képletű amin (mely képletben R5 a fenti jelentésű) és a megfelelő di-(halogén-alkil)aminok szokásos amin-aliklezési körülmények között történő reagáltatásával.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai hatásokkal - különösen antiallergiás hatással - rendelkeznek. E vegyületek továbbá jól elviselhetők, toxicitásuk csekély, a gyógyászatilag hatásos és toxikus dózis közötti különbség nagy.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban allergiás megbetegedések - pl. hörgúti asztma vagy allergiás rinitis - kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antiallergiés tulajdonságait kis állatokon standard farmakológiai tesztekkel igazoljuk. így pl. az (I) általános képletű vegyületek az endogén közvetítőanyagoknak a sejtekből vagy basofil leukocitákból történő, allergiás reakciókhoz vezető felszabadulását gátolják. Az alkalmazandó dózis természetesen a felhasznált teszt-vegyülettől, az alkalmazás módjától és a kezelendő egyed állapotától függ. Az (I) általá nos képletű vegyületek állatkísérletekben 0,05-75 mg/kg testsúly dózisokban kielégítő eredményeket adnak. így az (I) általános képletű új vegyületek az alábbiakban ismertetésre kerülő PCA-tesztben (Passive Cutane Anaphylaxie) patkányon specifikus gátló hatást mutatnak.
A passzív kután anafilaxia gátló hatás meghatározására szolgáló teszt-módszer irodalmi helye a következő: [PCA-teszt: Arch. int. pharmacology 252, (1981), 316-326].
A teszt szerint használt IgE-antiovoalbumiriszérum előállítása céljából [Mota módszere szerint: Immunology 7, (1964), 681; és Goose J. módszere szerint: Immunology 16, (1969), 749] 200-250 g testsúlyú, Wistar-törzsbe tartozó hímpatkányokat 1 mg ovoalbumin és 1 ml Bordetella-Pertuss s szuszpenzió [Vaxicoq* Merieux 3.10'° organizmus/ ml] s. c. befecskendezésével szenzibilizálunk. Az állatok vérét 14 nap múlva levesszük és a vért centrifugáljuk. A kapott antiszérumot 20 °C-on tároljuk.
Nem-szenzibilizált patkányok borotvált hátának négy különböző helyén a bőrbe 0,1-0,1 ml antiszérumot fecskendezünk. A teszt-vegyület oldatát vagy összehasonlítása céljából csak oldószert 72 óra múlva orálisan beadunk, majd 10 perc múlva 5 mg Ovoalbumint és 5 mg kék színezőanyagot (Evans kék) adagolunk be, i. p., 0,9%-os nátriunikloridos oldat formájában. Az állatokat 30 perc múlva leöljük és az antiszérum befecskendezésének helyein keletkező kék foltok átmérőjét megmérjük. A teszt-vegyület gátló hatását a kialakuló kék foltok átmérője alapján határozzuk meg.
Azl. Táblázatban a kapott eredményeket tüntetjük fel. Az (I) általános képletű vegyületeket εζ előállítási példa számával azonosítjuk.
Teszt-vegyület; P.C.A. hatás
példaszáma EO50 mg/kg p.o.
1 0,8
13 8,5
22 9,8
27 8,2
A minimális toxikus dózisokat egéren határozzuk meg. A tesz-vegyületet orálisan adagoljuk; 300 mg/kg dózisig nem tapasztaltunk toxikus tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hajtóanyagot és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A galenikus készítmények pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. A galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, szokásos szilárd hordozóanyagok (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő stb.) vagy folyékony hígítóanyagok (pl. víz, zsíros olajok vagy folyékony paraffinok) felhasználásával állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában 0,5-100 mg, előnyösen 0,25-25 mg hatóanyagot tartalmazó kikészítési egységek alakjában formulázhatjuk. Az alkalmazott dózis természetesen a kezelendő egyed állapotától és az adott eset követelményeitől függ. A parenterálisan alkalmazható készítmények esetében általában kevesebb hatóanyagra van szükség, mint orálisan adagolandó készítményeknél.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az új vegyületek szerkezetét spektroszkópiai mérésekkel - különösen az IR- és NMR-spektrum pontos elemzésével - igazoljuk.
Az l,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok IRspektrumai kb. 1630-1680 cm_1-nél a pirazolin-3on-gyürü karbonil-abszorpciós sávjait mutatják és a pirazol-származékokban megfigyelhető —C=N— sávoktól mentesek.
1. példa l,5-difenil-2-{3-[ 4-(2-piridil) -piperazin-l-il]propil}-pirazolin-3-on előállítása
A) 47,2 g (200 millimól) l,5-difenil-pirazolin-3ont 350 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés közben 80 ’C-on részletekben 6,6 g nátrium-hidridet (80%-os, 220 millimól) adunk. A képződő szuszpenziót 60 ’C-ra hagyjuk lehűlni, majd 34,7 g (220 millimól) l-bróm-3-klór-propán és 150 ml dimetil-formamid oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérséklet kb. 40 ’C-ra süllyed. A reakcióelegyet 12 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-formamidot vákuumban a lehető legteljesebb mértékben eltávolítjuk (olajszivatytyú). Eközben a reagálatlan bróm-klór-propánt is eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloridban fel-41
187 572 vesszük és keverjük. A kiváló nátrium-bromidot és átalakulatlan difenil-pirazolinont leszűrjük. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó viszkózus világossárga olaj (60 g) az izomer 1,5-difenil-2-(3-klórpropil)-pirazolin-3-on és l,5-difenil-3-(3-klórpropoxi)-pirazol keverékéből áll. Utóbbi vegyületet a keverék 170 ’C-on történő melegítésével 1,5difenil-2-(3-klór-propil)-pirazolin-3-onná rendezzük át. A kapott terméket a következő lépéshez tisztítás nélkül használhatjuk fel.
B) 31,3 g l,5-difenil-2-(3-klór-propil)-pirazolin3-ont 300 ml toíuolban oldunk és az oldathoz 16,3 g N-(2-piridil)-piperazint és 15,9 g kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel kirázzuk, a szerves fázist vákuumban amennyire lehet bepároljuk, a maradékot híg sósavban felvesszük, és a kapott szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk. Az átlátszó vizes fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Világossárga olaj (42,4 g) alakjában a cím szerinti vegyület marad vissza. A kapott maradékot a trihidroklorid képzése céljából izopropanolban oldjuk és az oldathoz keverés közben sósavval telített dietilétert csepegtetünk. A kiváló kristályos trihidrokloridot szűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk. Kitermelés: 41,6 g, op.: 196-198 ’C.
2. példa
1,5-difenil-2-{3-[ 4- (2-piridii) -piperazin- 1-il]propil}-pirazolin-3-on előállítása
A) 118 g l,5-difenil-pirazolin-3-ont 1 liter metanolban szuszpendálunk és keverés közben 99 g nátrium-metilát 30%-os metanolos oldatát adjuk hozzá. A keletkező átlátszó oldathoz 15 perc múlva 54 ml l-bróm-3-klór-propánt csepegtetünk és az oldatot 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1 liter diklór-metánban oldjuk és a szerves oldatot 2 x 250 ml vízzel mossuk. A mosóvizet 1 χ 300 ml etilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárgás kristályok alakjában 150 g nyers l,5-difenil-pirazolo[2,3-b]-dihidro1.3- oxazínium-klorid marad vissza. A maradékot 200 ml acetonban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd keverés közben lehűtjük. A kiváló kristályokat szűrjük és 250 ml etilacetáttal mossuk. A kristályokat végül szárítókamrában, 60 ’C-on, 5 órán át szárítjuk. Op.: 208-210 ’C. Kitermelés: 102 g.
B) 156,3 g l,5-difenil-pirazolo[2,3-b]-dihidro1.3- oxazínium-kloridot 1,5 liter toíuolban szuszpendálunk, 165 g kálium-karbonátot adunk hozzá és a szuszpenziót 50 ’C-ra melegítjük. Keverés közben 10 perc alatt 77 ml l-(2-piridil)-piperazint adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után 650 ml 15%-os vizes sósavval megsavanyítjuk, a vizes fázist a szerves rétegtől elválasztjuk és 300 ml etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat elöntjük. A vizes réteghez 175 g nátrium-hidroxid és 175 ml víz oldatát adjuk és az elegyet 3 χ 250 ml metikn-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárga olaj alakjában 225 g nyers 1,5-difenil-2-{3-[4-(2piridil)-piperazin-1 -il]-propil}-pirazolin-3-on marad vissza, amelyet 4,5 liter izopropanolban oldunk. Az oldatba keverés közben fölös mennyiségű sósavgázt vezetünk, majd 1 órán át keverjük. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük, 2 χ 250 ml izopropanollal mossuk és szárítókamrában 60 °C-on 12 órán át szárítjuk. A cím szerinti vegyület 196— 198 ’C-on olvadó trihidrokloridját kapjuk, kitermelés: 212 g.
C) A fenti trihidrokloridot a következőképpen alakítjuk a cím szerinti vegyületté és a monohidrokloriddá:
212 g trihidrokloridot 500 ml vízben oldunk, majd 55 g nátrium-hidroxid és 55 ml víz oldatát adjuk hozzá és 3 x 250 ml etilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában a bázis marad vissza. A kapott bázist 2,5 ml izopropanolban oldjuk. Az oldatot keverés közben 9 g sósavgáz és 500 ml izopropanol oldatával elegyítjük. A kiváló csapadék a cím szerinti vegyület monohidrokloridja. A kapott elegyet 1 órán át keveijük, majd a kristályokat szűrjük, 3 x 200 ml izopropanollal mossuk és szárítókamrában 60 ’C-on 12 órán át szárítjuk. Op.: 206-208 ’C. Kitermelés: 164 g.
3. példa / ,5-difenil-2-[ 3-( 4-fenil-piperazin-I-il) -propil]pirazolin-3-on előállítása
31,3 g l,5-difenil-2-(3-klór-propil)-pirazolin-3ont (ezt a vegyületet az 1A) példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 300 ml toluolban oldunk és az oldathoz 18,6 g N-fenil-piperazint és 15,9 g kálium-karbonátot adunk. A képződő szuszpenziót keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióoldatot lehűlés után vízzel kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és vákuumban amennyire lehet bepároijuk. A maradékot híg sósavval elegyítjük és a képződő szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk. Az átlátszó vizes fázist híg nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban bepárofjuk. Világossárga olaj alakjában 41,2 g nyers
1,5-difenil-2-[3-(4-fenil-piperazin- l-il)-propil]-piraζοϋη-3-οη marad vissza. A maradékot dihidroklorid képzése céljából izopropanolban oldjuk és az oldathoz keverés közben sósavgázzal telített dietilétert csepegtetünk. A kristályosán kiváló dihidrokloridot szüljük, izopropanollal és éterrel mossuk. Op.: 227-230’C, kitermelés: 38,7 g.
.187 572
4-29. példa származékokat az 1-3. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő (II) vagy (III) és
A II. Táblázatban felsorolt (I) általános képletű (V) általános képletű vegyületekből kiindulva állítl,5-difenil-2-[(piperazin-l-il)-alkil]-pirazolin-3-on- juk elő.
II. Táblázat
Példa száma R! r2 r3 r4 Z r5 Só Op. ’C
4. H H H H C2H4 2-Cl-Phen Di-HCl 215
5. H H H H n-C3He 2-Cl-Phen Di-HCl 162-164
6. H H H H n-C4Hg 2-Cl-Phen Di-HCl 164-167
7. H H H H n-C3H6 4-Cl-Phen HCl-Hidrát 238-240
8. H H H H n-C3Il6 2-CHjO-Phen Ma 158-160
9. H H H H C2H4 4-CH3O-Phen Bázis-0,5 nC4H9OCOCH3 105-107
10. H H H H n-C3ÍI6 4-CH3O-Phen Di-HCl 201-203
11. H H H H n-C4H8 4-CH3O-Phen Bázis 74-76
12. 4-C1 H H H n-C3He 2-Pyr HCI 190-192
13. H H H H n-C4IIg 2-Pyr HCI 185-190
14. H H H H n-C4IIg 2-HC3O-Phen HCI 151-152 185-190
15. H H H H n-C3II6 4-F-Phen Di-HCl (133-135 L)
16. H H H H n-C3H6 4-CH3O-Phen Di-HCl 220-222 203-205
17. H H H H n-C3H6 4-CH3-2-Pyr Tri-HC1H2O (145 L)
18. H H H H n-C4H8 4-CH3-2-Pyr Bázis 132-134
19. H H H H n-C3H6 4-Pyr HCI 185-190
20. H H H H n-C3He 2-Thien HCI 170-175 (B)
21. H H H H n-C3H6 3-CF3-Phen Di-HCl 200-212
22. 4-CHj H H H n-C3H6 2-Pyr HCI 180-182
23. H H 2-Br H n-C3H6 2-Pyr Bázis 118-120
24. H H 2-CH3 H n-C3H6 2-Pyr Bázis 92-94
25. H H 4-CH3OH n-C3H6 2-Pyr Bázis 195-200
26. H H H H n-C3H6 2,6-di-CH3-Phen Bázis 85-88
27. H H H H n-C3H6 2,4-di-CH3O-Phen Bázis 126-127
28. 4-CHjOH H H n-C3H6 2-Pyr Bázis 103-110
29. 3-CF3 H H H n-C3H6 2-Pyr Bázis 119-120
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Phen = fenil; HCI = hidroklorid; B = bomlik Pyr = piridil; Ma = maleinát; L = lágyul; Thien = tienil; Bázis = szabad bázis.
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A kapott keverékből 240 mg súlyú tablettákat préselünk.
30. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tablettc 1,5-difenil-2-{3-(4-(2-piridil)-
piperazin-1 -il]-propilj -pirazolin3-on-monohidroklond 25
Kukoricakeményítő 6C
Tejcukor 13C
Zselatin-oldat (10%-os oldat) í
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal eldörzsöljük A kapott pasztát megőröljük és a képződő granulá- 60 kát megfelelő tálcán 45 ’C-on szárítjuk. A megszárított granulátumot megőröljük és megfelelő keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük :

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok és savaddiciós sóik előállítására (mely képletben
    Rj jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom ;
    Z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
    R5 jelentése helyettesitetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített piridilcsoport, vagy tienilcsoport, vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesített feniiesoport, ahol
    187 572
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport) azzal jellemezve, hogy valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben Rlf R3 és Z jelentése a fent megadott; Y jelentése aminolitikusan lehasítható csoport, előnyösen halogénatom; Z' jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport és Y' jelentése halogénion) vagy ezek keverékét egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R, jelentése a fent megadott); mimellett (II) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén Z helyén
  2. 2-6 szénatomos alkiléncsoportot és (III) általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén Z helyén 2-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk; és kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
    (Elsőbbsége: 1982. augusztus 18.)
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R5 helyén valamely (a) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletekben Z, R„ R3 és R, jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. augusztus 18.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R5 helyén helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozó piridilcsöportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben Z, R, és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott), azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. augusztus 18.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás l,5-difenil-2-{3[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-propil}-pirazolin-3-on és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. augusztus 18.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R, és R3 helyén hidrogénatomot, Z helyén tetrametilén-csoportot és Rs helyén 4-metil-2-piridil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület és savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbség: 1982. augusztus 18.)
  6. 6. Eljárás (I) általános képletű 1,5-difenil-pirazolin-3-on-származékok és savaddiciós sóik előállításába (mely képletben
    R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al5 kil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
    10 z jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
    Rj jelentése helyettesítetlen vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített piridilcsoport, vagy tienilcsoport, vagy (a) általános képletű, adott esetben helyettesí15 tett fenilcsoport, ahol
    Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos al20 kil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R3 és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és Y jelentése aminoliti25 kusan lehasítható csoport) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R5 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sójává ala30 kítjuk vagy sójából felszabadítjuk.
    (Elsőbbség: 1981. augusztus 20.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű
    35 vegyületet (mely képletben R,, R3, R, és Z jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot inért szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbség: 1982. augusztus 18.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános ' képletű vegyületet (mely képletben R,, R3, R, és Z jelentése a 6. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját, mint hatóanyagot inért szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU822675A 1981-08-20 1982-08-18 Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives HU187572B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813132915 DE3132915A1 (de) 1981-08-20 1981-08-20 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187572B true HU187572B (en) 1986-01-28

Family

ID=6139713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822675A HU187572B (en) 1981-08-20 1982-08-18 Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4442102A (hu)
EP (1) EP0072960B1 (hu)
JP (1) JPS5839668A (hu)
AT (1) ATE43841T1 (hu)
AU (1) AU555215B2 (hu)
CA (1) CA1208643A (hu)
DD (1) DD202563A5 (hu)
DE (2) DE3132915A1 (hu)
DK (1) DK149947C (hu)
ES (1) ES515107A0 (hu)
FI (1) FI73673C (hu)
GR (2) GR76272B (hu)
HU (1) HU187572B (hu)
IE (1) IE55377B1 (hu)
IL (1) IL66580A (hu)
NO (1) NO158185C (hu)
NZ (1) NZ201643A (hu)
PH (1) PH19107A (hu)
PT (1) PT75353B (hu)
ZA (1) ZA825381B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3442860A1 (de) * 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
WO2002014314A2 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DK1531822T3 (da) * 2002-06-12 2009-12-07 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituerede piperazin derivater til anvendelse som CCR1 antagonister til behandlingen af inflammation og immunforstyrrelser
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
WO2005084667A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
WO2011051958A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazolones

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE66610C (de) * FARBWERKE VORM. MEISTER LUCIUS & BRÜNING in Höchst a. M Verfahren zur Darstellung von Oxaethylmethylphenylpyrazolon
DE74912C (hu) *
GB666578A (en) * 1948-01-10 1952-02-13 Luxema Process for the preparation of derivatives of 1, 2, 3 substituted pyrazolones and derivatives obtained by this process
US3169966A (en) * 1961-01-24 1965-02-16 Ciba Geigy Corp Aminopyrazoles
DE2824764A1 (de) * 1978-06-06 1979-12-20 Hoechst Ag Neue pyridylpiperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2828529A1 (de) * 1978-06-29 1980-01-17 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL66580A (en) 1985-10-31
FI822883A0 (fi) 1982-08-19
IL66580A0 (en) 1982-12-31
GR78228B (hu) 1984-09-26
FI822883L (fi) 1983-02-21
FI73673B (fi) 1987-07-31
AU8742482A (en) 1983-02-24
PT75353B (en) 1984-08-01
DK372382A (da) 1983-02-21
DE3132915A1 (de) 1983-03-03
IE55377B1 (en) 1990-08-29
PH19107A (en) 1986-01-02
US4515944A (en) 1985-05-07
NO822827L (no) 1983-02-21
ES8306143A1 (es) 1983-05-01
EP0072960A2 (de) 1983-03-02
NZ201643A (en) 1985-04-30
DK149947C (da) 1987-06-15
ES515107A0 (es) 1983-05-01
FI73673C (fi) 1987-11-09
JPH0375542B2 (hu) 1991-12-02
PT75353A (en) 1982-08-01
IE822002L (en) 1983-02-20
JPS5839668A (ja) 1983-03-08
US4442102A (en) 1984-04-10
NO158185B (no) 1988-04-18
DK149947B (da) 1986-11-03
DD202563A5 (de) 1983-09-21
EP0072960B1 (de) 1989-06-07
CA1208643A (en) 1986-07-29
DE3279756D1 (en) 1989-07-13
NO158185C (no) 1988-07-27
ZA825381B (en) 1983-05-25
GR76272B (hu) 1984-08-04
EP0072960A3 (en) 1984-03-07
AU555215B2 (en) 1986-09-18
ATE43841T1 (de) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4430343A (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
US4680296A (en) Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4510140A (en) Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
WO1997008167A1 (en) 5ht2c and 5ht2b antagonists
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
HU195211B (en) Process for producing 5-alkyl-1-phenyl-2-(piperazinoalkyl)-pyrazolin-3-one derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
CA1203801A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
NO157931B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-(4-(difenylmethylen)-1-piperidinyl)-eddiksyrer samt deres amider og salter.
US4650798A (en) Antiarrhythmic 2,2-dialkyl-1-(aminoalkyl)-spiro[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-diones
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US4177272A (en) Disubstituted piperazines
US4112092A (en) 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines
US4260612A (en) Antiallergic nitrogen bridge-head compounds
US3505338A (en) Thiophenecarbonylalkylene-diamines
US3691176A (en) 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines
US4851411A (en) 5-monoaryl as.-triazin-3-ones substituted in 2-position, and their use as medicaments
JPS6323874A (ja) ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物
US4267178A (en) Disubstituted piperazines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee