HU190169B

HU190169B - Process for preparing new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxydes

Info

Publication number: HU190169B
Application number: HU833482A
Authority: HU
Inventors: Guenter Trummlitz; Wolfhard Engel; Ernst Seeger; Ealter Haarmann
Original assignee: Dr.Karl Thomae Gmbh,De
Priority date: 1982-10-09
Filing date: 1983-10-07
Publication date: 1986-08-28
Also published as: DK460783A; CS236896B2; EP0106214B1; IL69931A; ATE16807T1; PT77466A; SU1148565A3; DE3361437D1; ZA837500B; ES526332A0; KR840006634A; ES531402A0; DE3237473A1; GR79010B; EP0106214A1; GB2128190A; HUT34472A; GB2128190B; NZ205891A; DK460783D0

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű, új

4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid származékok, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, illetve az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.

Az (I) általános képletben R, jelentése: hidrogén-, 6- vagy 7-helyzetű fluor-, klóratom, metilvagy metoxicsoport, és R₂ jelentése: hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport.

Az 1 943 265 és a 2 756 113 számú német szövetségi köztársasági nyílvánosságrahozatali iratok ismertetik a 3,4-dihidro-2H-l,2-benzotiazin-l,ldioxid- illetve a 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3karboxamid-l,l-dioxid származékokat, amelyek az (I) általános képletű vegyületekkel rokon vegyületek. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek, ennek a publikációnak szerkezetileg legközelebbi rokonvegyületeivel szemben, másfajta farmakoiógiai főhatásuk van. Az ott megnevezett vegyületek elsősorban gyulladáscsökkentő hatásúak, míg az (I) általános képletű vegyületek erősen trombózis elleni hatásúak.

A (I) általános képletű vegyületeket a következőképp állíthatjuk elő:

a) Az összes (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk valamely (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsavszármazéknak - a képletben Rj és R₂ jelentése a fenti, és X nukleofilen kicserélhető csoportot, különösen

1-8 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkoxicsoportot, fenil-oxicsoportot, halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1-8 szénatomos alkil-aminocsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkil-aminocsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkil-aminocsoportot vagy anilinocsoportot jelent - a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakciójával.

A (II) általános képletű karbonsavészternek a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakcióját valamely megfelelő, közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így benzolban, toluolban, xilolban, klórbenzolban, o-diklör-benzolban vagy tetrahidronaftalinban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, éterekben, így dimetoxietánban, dietilénglikol-dimetiléterben vagy difeniléterben vagy a (III) általános képletű 2-amino-6klór-pirazin feleslegében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 60 °C-200 °C, amennyiben a (II) általános képletben X alkoxicsoportot jelent, úgy 20 C-180 ’C. Előnyös a reakciót toluolban vagy xilolban, az oldószer forráspontján végezni, és amennyiben a (II) általános képletben X alkoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenil-oxicsoportot jelent - a reakció közben keletkező alkoholt vagy fenolt azeotróp desztillációval vagy például molekulaszűrövel töltött Soxhlet-extraktor alkalmazásával, visszafolyató hűtő alatti forralással eltávolítani. A tennék a reakcióelegyből közvetlenül kikristályosodik, vagy vízzel elegyedő oldószert alkalmazva, víz hozzáadására kiválik. Ha a (II) általános képletben X aminocsoportot vagy a fenti szubsztituált aminocsoportot jelenti, úgy előnyös, ha a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk és a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazint feleslegben alkalmazzuk. A tennék itt is gyakran közvetlenül kikristályosodik a reakcióelegyből, azonban ezt minden esetben megkapjuk az oldószer ledesztillálásával; vízzel elegyedő oldószer alkalmazása esetén a terméket megkaphatjuk úgy is, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, mire a termék kiválik.

b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése a fenti és R₂ metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent, (IV) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-l,l-dioxid származékot - a képletben Rj a fenti jelentésű - (V) általános képletű alkilhalogeniddel, valamely bázis jelenlétében reagáltatunk, a képletben Hal halogénatomot és R,, metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent.

Bázisként szerepelhetnek az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a nátrium-, kálium- vagy a bárium-hidroxid vagy az alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonátok, így a nátriumvagy kálium-karbonát, valamint az alkálifém- vagy alkáliföldfém-alkoholátok, például a nátriummetilát, kálium-etilát, kálium-tere. butilát vagy tercier amínok, például trietil-amin, amennyiben vizes-, alkoholos közegben, így metanolban, etanolban, n-propanolban, i-propanolban vagy ezek elegyében dolgozunk; alkálifém-alkoholátok alkal'mazása esetén a legjobb a megfelelő alkoholos közegben végezni a reakciót.

Az alkil-halogenidet, előnyösen az alkil-bromidot vagy -jodidot célszerűen alkoholos oldatban adjuk a reakcióelegybe a többi komponenshez; ha metil-bromidot alkalmazunk, úgy zárt készülékben kell dolgoznunk. Oldószerként szerepelhetnek továbbá: dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid.

Amennyiben bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat alkalmazunk, úgy oldószerként alifás ketonok is, így az aceton is szerepelhetnek.

Ha a reakciót aprotikus, szerves oldószerekben, így például benzolban vagy valamely más aromás szénhidrogénben, tetrahidro-furánban, vagy valamely más nyílt láncú vagy gyűrűs éterben hajtjuk végre, úgy bázisként alkálifém- vagy alkáliföldfémhidrideket is, például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk. Ilyenkor az alkil-halogenidet csak akkor adjuk a reakcióelegyhez, ha az alkálifém- illetve alkáliföldfém-hidrid a (IV) általános képletű kiindulási vegyülettel már teljesen lereagált. A reakció hőmérséklete: 0 °C-80 ’C.

Az (I) általános képletű vegyületeket végül, ismert módon, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk át. Bázisként szerepelhetnek például: alkálifém-alkoholátok, alkálifém-hidroxidok, alkáliföldfém-hidroxidok, trialkil-ammónium-hidroxidok, alkil-aminok, előnyösen amino-polialkoholok, így például az N-metil-D-glükamin.

Azok a kiindulási vegyületekként szolgáló (II) általános képletű észterek, amelyek képletében X alkoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenil-oxicsoportot jelent, általánosan ismertek, és például az 1 943 265

190 169 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali írat alapján előállíthatók (vö. 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); így például az ismert 3-oxo-l,2-benziotiazol-2(3H)-ecetsavészter-1,1 -dioxidokból indulunk ki [Chem, Berichte 30, 1267 (1897)], és ezekhez alkálífém-alkoholátot, például nátrium-etilátot adunk valamely szerves, poláros oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban. Ilyenkor átrendeződési reakció lép fel, aminek befejeződése után a reakcióelegyet megsavanyítva kapjuk a megfelelő (II) általános képletű észtert, amelynek képletében R₂ hidrogénatomot jelent. Ha azt akarjuk, hogy ennek az észternek a 2-es helyzetében R₂ jelentése más, az előzőekben megadott legyen, úgy ezt legelőnyösebben valamely alkilhalogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal végezzük el; az alkilezés valamely bázis jelenlétében történik.

Azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében X aminocsoportot vagy szubsztituált aminocsoportot jelent, a szakirodalomból ismertek; ezeket például előállíthatjuk az 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat alapján (vö. 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karbonsavészter-1,1 -dioxidoknak az NH₂-R₄ általános képletű aminokkal való reakciójával - a képletben R₄ hidrogénatomot, 1-8 szénatomos alkilcsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent - valamely közömbös oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy terc-butanolban, 20 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten.

Azokat a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében X halogénatomot jelent, megkaphatjuk például a megfelelő 4-hidroxivagy 4-alkoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav1, 1-dioxidnak valamely tionil-halogeniddel való reakciójával, valamely oldószerben, így a benzolban és/vagy dimetil-formamidban a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.

A (III) általános képletű vegyület szintén ismert a szakirodalomból.

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például a (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karbonsavészter-1,1dioxidoknak - a képletben R₂ hidrogénatomot jelent - a (III) általános képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal való reakciójával, a megfelelő közömbös, szerves oldószerben, 20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten.

Mint ezt már az előzőekben említettük, az (I) általános képletű 4-hídroxi-2H-l,2-benzotiazin-3karboxamid-l,l-dioxid származékoknak és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett fiziológiailag elviselhető sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek erősen trombózis elleni hatásúak a trombózis elleni hatású szerek szokásos mellékhatásai nélkül. Ezek a vegyületek ezért alkalmasak a trombózis elleni alkalmazásra.

A következő vegyületeknek:

A = N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid és

B = N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil?H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-káliumsó a következő ismert vegyületekkel:

Y = 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (Piroxicam) és

Z = 4-Hidroxi-2-metil-N-(2-pirazinil)-2H-l,2t enzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid (vö. 1 943 265 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat) való összehasonlításban vizsgáltuk a kollagén által kiváltott vérlemezke-összetapadással szembeni gátlását, valamint egereken a vérzési idő meghoszs⁷.abbodását. Vizsgáltuk továbbá a vegyületek akut toxicitását is.

a) BORN-teszt, kollagén által kiváltott összetapadás

A vérlemezke-összetapadást BORN és CROSS módszerével [J. Physiol. 170, 397 (1964)] egészséges kísérleti személyek vérlemezkében gazdag plazmáján vizsgáltuk. A vérlemezkeszuszpenzió optikai sűrűségének csökkenését kollagén hozzáadása után fotometriásan mértük és regisztráltuk. A sűrűséggörbe hajlásszögéből az összetapadás sebességére következtettünk. A görbének az a pontja, amelynél a legnagyob volt a fényáteresztőképesség, az „optikai sűrűség” kiszámítására szolgált. Olyan kollagén-mennyiséget választottunk, hogy irreverzibilisen lefutó kontroligörbe keletkezzék.

A megadott számértékek az „optikai sűrűségre” vonatkoznak és a vizsgált vegyületek hatására a fényáteresztés százalékos változását (az összetapadás százalékos gyengülését) jelentik a kontrolihoz képest.

A kísérletekhez a Hormon-Chemie müncheni cég ke reskedelmi kollagén készítményét használtuk fel.

A kísérletből kapott értékeket a következő táblázat tartalmazza:

/. táblázat

Vegyület	Koncentráció mól/1	BORN-teszt az összetapadás gyengülése %	1 \|
A	10'^s	95
	10⁶	71	4,7 χ 10’⁷
	10’	6
Y	10 ⁵	85	2x 10 ⁶
	10“⁶	39
Z	10’⁵	15	> 1 x 10^;

C₅₀ jelenti az összetapadás 50%-os gyengülését.

Az 1. táblázat eredményei azt mutatják, hogy az Y és Z összehasonlító vegyületek az összetapadás 50 %-os gyengülését csak 2 χ 10“⁶ mól/1 illetve > 1 x 10“⁵ mól/1 koncentrációnál érik el, míg az A vegyület már körülbelül egy nagyságrenddel kisebb koncentrációnál.

b) BORN-teszt, patkányokon, ex vivő, kollagén által kiváltott összetapadás

A következő vegyületeket vizsgáltuk:

A vegyület

A vegyület nátriumsója = C vegyület

190 169

A vegyület tetrametil-ammóniumsója = D vegyület

B vegyület

A vegyület etanol-ammóniumsója = E vegyület A vegyület hemikálciumsója = F vegyület A vegyület ammóniumsója = G vegyület

Körülbelül 450 g testsúlyú, ébren lévő patkányoknak garatszondával beadtuk a vegyületek vizes oldatát, az A vegyületet tylose-szuszpenzióként. 1 óra múlva, előzetes Nembutal narkózis után vért vettünk az állatok hasi aortájából (aorta abdominalis). A centrifugálással kapott vérlemezkékben gazdag plazmát összegyűjtöttük. Csoportonként 3 állat szolgált kontrollként, amelyek nem kaptak a vegyületből. A vérnyerés és plazmakészítés módja mindkét csoportnál azonos volt. Antikoagulánsként 2 %-os nátrium-citrát oldat szolgált 1 +9 térfogatarányban.

A vizsgálatokat egységesen 1 órával a vegyületek beadása után végeztük el.

A kapott eredményeket a következő táblázat mutatja:

2. táblázat

Dózis mg/kg p. o.	A	C	D	Vegyület B	E	F	G
0,5	86%	100%	-	-	-	-	-
0,25	93%	100%	-	-	-	-	-
0,125	14%	100%	-	-	-	-	-
0,05	-	96%	97%	100%	87%	77%	92%
0,025%	-	32%	20%	86%	53%	64%	36%
0,0125	-	0%	27%	26%	10%	27%	7%

Számadatok: százalékos összetapadás gátlás (mért paraméter: optikai sűrűség).

Mindegyik vizsgált vegyület szájon át történő adás után a patkányokon összetapadás gátlónak bizonyult. Mindegyik só jelentékenyen hatásosabb volt, mint maga az A vegyület. A sók alkalmazásánál, az azonos összetapadás gátlás elérésére elegendő volt az A vegyület dózisának körülbelül ötödehatoda.

c) A vérzést idő meghatározása egéren Módszer:

A vérzési időt nem narkotizált, 20-25 g testsúlyú nőstény egereken határoztuk meg DUKE módszerével (J. Amer. Med. Assoc. 15, 1187, 1910). Az állatok farkának végéből mintegy fél millimétert levágtunk, és a kiáramló vért 30 másodpercenként óvatosan a szűrőpapírcsíkkal felitattuk. Az így kapott vérfoltok száma megadja a vérzési időt. A normális vérzési idő egérnél átlagban 4,1 perc. Állattörzs: NMRI Biberach

Takarmány: Altromin R

Az állatok száma kísérletenként: 5

A vizsgálandó vegyületet garatszondával adtuk be, a farokhegy levágása előtt 1 órával.

Az eredményeket a következő táblázat foglalja össze:

3. táblázat

Vegyület	Dózis mg/kg	A vérzési idő meghosszabbodása
A	10	+ 103%
Y	10	+ 30%
Z	10	+ 62%

Mint látható, az A vegyület már 10 mg/kg dózisban a vérzési idő 100 %-os megnövekedését okozza. Ebben a dózisban az X és az Y összehasonlító vegyületeknek már kimutatható mellékhatásaik vannak anélkül, hogy a vérzési idő 100 %-os megnövekedését elérnék.

d) Az akut toxicitás meghatározása

Az akut toxicitást a vizsgálandó vegyületeknek szájon át való adása után határoztuk meg hím- és nőstény egereken. A vegyületeket tylose-szuszpenzióban adtuk be.

A következő táblázat a megadott dózisú vegyület beadása után 1, 7 és 14 napon belül elpusztult állatok számát mutatja:

4. táblázat

Vegyü- let	Dózis mg/kg	Állatok száma	Elpusztult állatok száma megfigyelési idő
1 nap	7 nap	14 nap
A	250	10	0	0	0
	1000	10	0	0	0
B	250	5	0	0	0
	1000	5	0	1	1
Y	250	5	0	3	3
Z	250	5	I	4	4

Az Y és Z vegyületek erős gyulladáscsökkentő hatásúak, patkányokon már 1-5 mg/kg p. o. dózisban (oedema-teszt), és ugyanakkor patkányokon erős gyomorfekélyt kiváltó hatásuk van. Ezzel szemben az A vegyületnek nincs gyulladásgátló hatása az oedema-tesztben (E₃₅ > 200 mg/kg) és 100 mg/kg dózisig nincs fekélyt kiváltó hatása sem.

Az, hogy az A vegyületnek ilyen mellékhatása nincs, megmagyarázza a rendkívül kicsi akut toxicitást (» 1000 mg/kg). Az összehasonlító vegyületek LD_S0 értékei ezzel szemben 250 mg/kg alatt vannak.

A találmányt a következő példák ismertetik:

1. példa

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4~hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid

9,0 g (33 mmól) 4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-l,l-dioxidot és 4,36 g (33 mmól) 2-amino-6-klór pirazint nitrogén védőgáz alatt, 1200 ml xilolban 24 óra hosszat, visszafolyató hütő alatt forralunk. A reakció közben keletkező metanolt 4-Á-molekulaszűrővel távolítjuk el, amit Soxhlet-feltétben helyezünk el. Lehűlés után egy éjjelen át állni hagyjuk és másnap a kivált kristályokat kiszűrjük, amiket végül dioxánból át-41

190 169 kristályosítva 7,91 g (kitermelés: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik).

IR (KBr): 1655 cm’¹ (CO-amid)

1H-NMR ([D_e]-DMSO): δ = 11,70 (széles s, 1,

OH, CD₃OD-vel kicserélhető); 9,3 (s, 1, 3’ -H); 8,6 (s, 1,5’ -H); 8,1-7,8 (m, 4,5-H 8-H-ig); 2,85 (s,3,N—CH₃) MS: M⁺ 366 m/e

2. példa ¹⁰

N~(6-Klór-pirazin~2-il) -4~hidroxi-6-metoxi~2metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid

5,2 g (17 mmól) 4-hidroxi-6-metoxi-2-metil-2H1,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és 2,5 g (19 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 200 ml xilolban, 24 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció közben keletkező metanolt

4-Á-molekulaszűrővel távolítjuk el, mit Soxhlet- _2Qfeltétben helyezünk el. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük, és a szüredéket tetrahidro-furánból átkristályosítva 4,9 g (kitermelés: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 289-291 °C.

1H-NMR (CDCl₃ + d-TFA): δ = 9,45 (s,l,3’-H); ²⁵8,55 (s,l,5’-H); 7,93 (d,l,J = 10 Hz, 8-H); 7,62 (d,l,J = 3 Hz, 5-H); 7,35 (dd,l,J, = 10 Hz, J₂ =

Hz, 7-H); 4,00 (s,3,OCH₃); 3,00 (s,3,NCH₃).

5. példa

N~(6-Klór-pirazin-2-il)-7-fluor-4-hidroxi-2-metil2H-1,2-benzotiazin~3-karboxamid-1,1-dioxid

4,1 g (15 mmól) 7-fluor-4-hidroxi-2-metil-2Hl ,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és 2,3 g (18 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 200 ml xilolban a 2. példához hasonló módon reagáltatunk, és a terméket hasonló módon feldolgozva 3,8 g (kitermelés: 66 %) cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): 1645 cnT¹ (CO-amid)

Összegképlete: C₁₄H,₀C1FN₄0₄S, molekulasúlya: 384,78

Elemi összetétele (%): számított: C 43,70 H 2,62 N 14,56 S 8,33 talált: C 43,84 H 2,89 N 14,39 S 8,30

6. példa

6-Klór-N-(6-klőr-pirazin~2-il)-4-hidroxi-2-metil2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1, l-dioxid

3,04 g (10 mmól) 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H1,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és 1,5 g (12 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 150 ml xilolban a 2. példához hasonló módon reagáltatunk, és a terméket hasonló módon feldolgozva 3,2 g (kitermelés: 80 %)cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 283-284 °C (dioxánból).

3. példa

N- ( 6-Klór-pirazin-2-il) ~2,6~dimetil-4-hidroxi-2H1.2- benzotiazin~3-karboxamid-l ,1-dioxid

2,0 g (7 mmól) 2,6-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2- ³⁵benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és

1,1 g (8,4 mmól) 2-amino-6-kíór-pirazint 150 ml xilolban a 2. példához hasonló módon reagáltatunk. A kapott terméket etilén-kloridból átkristályosítva 2,1 g (kitermelés: 79 %) cím szerinti vegyü- ⁴⁰letet kapunk.

Olvadáspontja: 296-298 °C

1H-NMR (CDClj+ d-TFA): δ = 9,55 (s,l,3’-H);

8,55 (s, 1,5’—H); 8,05-7,55 (m,3,5-H, 7-H, 8-H);

3,00 (s,3,N-CH₃); 2,60 (s,3,CH₃). ⁴⁵

4. példa

N- ( 6-Klór-pirazin-2-i!)-2,7-dimetil-4~hidroxi-2H1.2- benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid ⁵θ

7,5 g (26 mmól) 2,7-dimetil-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és

4,36 g (33 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 400 ml xilolban a 2. példához hasonló módon reagálta- ⁵⁵tünk, és a terméket hasonló módon feldolgozva 7,2 g (kitermelés: 73%) cím szerinti vegyületet kapunk.

IR (KBr): 1645 cm'¹ (CO-amid) összegképlete: C₁₅H₁₃C1N₄O₄S, molekulasúlya:

380,83 60

Elemi összetétele (%):

számított: C 47,31 H 3,44 N 14,71 Cl 9,31 S 8,42 talált: C 47,09 H 3,52 N 14,70 C 9,45 S 8,30

7. példa

N- (6-Klór~pirazin-2-il)-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1, l-dioxid

5,1 g (20 mmól) 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3( netoxi-karbonil)-1,1-dioxidot és 3,0 g (23 mmól)

2-amino-6-klór-pirazint nitrogén védőgáz alatt, 400 ml xilolban, 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció közben keletkező metanolt 4-Á-molekulaszürőveI távolítjuk el, amit Soxhlet-feltétben helyezünk el. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítva 2,3 g (kitermelés: 33%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 234-235 °C (etanolból).

8. példa

N- ( 6-Klór-pirazin~2-il) -2-etil-4-hidroxi-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

8,5 g (30 mmól) 2-etil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-l,l-dioxidot és 3,9 g (30 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 600 ml xilolban az 1 példához hasonló módon reagáltatunk, és a terméket hasonló módon feldolgozva 7,3 g (kitermelés: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 233-235 °C (xilolból).

-5190 169

9. példa

N- ( 6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-n-propil-2H1,2-benzotiazin-3~karboxamid-1,1 -dioxid

2,97 g (10 mmól) 2-n-propil-4-hidroxí-2H-l,2benzotiazin-3-(metoxi-karbonil)-1,1 -dioxidot és

1,3 g (10 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint 150 ml xilolban az 1. példához hasonló módon reagáltatunk, és a terméket hasonló módon feldolgozva 2,05 g (kitermelés: 52%) cím szerinti vegyületet kapunk.

összegképlete: C₁₆H₁₅C1N₄O₄S, molekulasúlya: 394, 86

Elemi összetétele (%):

számított C 48,67 H 3,83 Cl 8,98 N 14,19 S 8,12 talált: C 48,91 H 3,79 C 8,90 N 14,18 S 8,03

10. példa

a)

N- (6-Klór-pirazin-2-il) -4~hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid nátriumsója g (2,7 mmól) N-(6-klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxidot 2,7 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat és 50 ml etanol elegyében oldunk. Az oldatot bepároljuk, és a bepárlási maradékot etilacetát/etilén-klorid (1 : 1) elegyéböl átkristályosítva 0,9 g (kitermelés: 86%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 214-215 ’C.

h/

N- ( 6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid~ 1,1-dioxid káliumsója

36,4 g N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot 0,5 1 etanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 99,2 ml 1 n kálium-hidroxid oldatot. Az oldatot teljesen szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 800 ml tetrahidro-furán és 50 ml víz elegyében visszafolyató hűtő alatt forralva oldatba visszük, és forrón szűrjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az oldatot jégszekrénybe állítjuk, és 0 °C-on egy éjjen át állni hagyjuk. Másnap a csapadékot kiszűrjük. A terméket a nuccson éterrel bőségesen mossuk, és előbb 1 óra hosszat hagyjuk exszikkátorban állni parafin felett, majd 2 óra hosszat szárítószekrényben szárítjuk 60 ’C-on.

Olvadáspontja: 234-236’C (bomlik).

11. példa

N- (6-Klór~pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid~l,l-dioxid

4-Hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-(etoxikarbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klór-pirazinból az 1. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 60%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

12. példa

N-(6-Klór~pirazin-2-il)-4~hidroxi-2-metil~2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-(metoxi-karbonil-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klór-pirazinból az 1. példához hasonló módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy oldószerként o-diklórbenzolt használunk.

Kitermelés: 48%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

13. példa

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid

1,23 g (4,5 mmól) 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2benzotiazin-3-(karbonil-klorid)-1,1-dioxidot 10 ml dimetil-formamidban oldunk, és apránként hozzáadunk 1,3 g (10 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 40 ml vizet adunk hozzá. Ezután 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Dioxánból való átkristályosítás után 0,4 g (kitermelés: 24%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 278-279’C (bomlik).

14. példa

N- (6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

1,0 g (3 mmól) 4-hidroxi-2-metil-N-feníl-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l dioxidot, 1,3 g (10 mmól) 2-amino-6-klór-pirazint s 0,1 g p-toluolszulfonsavat 250 ml xilolban 72 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet 2 n sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva (Merck kovasavgél 60; szemcseméret: 0,2-0,5 mm; eluálószer: kloroform) (etanol = 90 : 10) 0,25 g (kitermelés: 23%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik) dioxánból.

75. példa

N-(6-Klór-pirazin-2-ilj -4-hidroxi~2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

a) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3karboxamid-1,1-dioxidból és 2-amino-6-klór-pirazinból, p-toluolszulfonsav katalizátorral a 14. példához hasonló módon állítjuk elő.

Kitermelés: 64%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (diox: nból).

b) 4-Hidroxi-2-metil-N-metii - 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1, l -dioxidból és 2-amino-6klór-pirazinból, p-toluolszulfonsav katalizátorral a 14. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 68%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

c) 4-Hidroxi-2-metil-N-etil-2H-1,2-benzotiazin-61 . 190 169

3-karboxamid-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klórpirazinból p-toluolszulfonsav katalizátorral, a 14. példához hasonló módon állítjuk elő.

Kitermelés: 68%.

Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik),

d) 4-Hidroxi-2-metil-N-ciklohexil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klór-pirazinból p-toluolszulfonsav katalizátorral, a 14. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 68%.

Olvadáspontja: 278-279 °C (bomlik).

16. példa

2-Etil~(6-klór-pirazin~2-il)-4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid

0,7 g (2 mmól) N-(6-klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidnak 30 ml metanol és 2,0 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat elegyével készült oldatához hozzáadunk 0,94 g (6 mmól) etil-jodidot. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd neutralizáljuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Merck kovasavgél 60; szemcseméret: 0,2-0,5 mm; eluálószer: kloroform (etanol = 90 : 10), és xilolból való átkristályosítás után 0,35 g (kitermelés: 46%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspontja: 233-235 ’C (bomlik) xilolból. Nátrium-hidroxid helyett kálium-hidroxidot, nátrium-metilátot vagy kálium-tere. butilátot alkalmazva hasonló kitermeléseket kapunk (40-50% között).

17. példa

N- (6-Klór-pirazin-2-il) -4~hidroxi-2-metil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és metil-jodidból, a 16. példához hasonló módon állítjuk elő. Kitermelés: 64%.

Ha oldószerként etanolt használunk, úgy a kitermelés: 43%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik) dioxánból.

18. példa

N-(6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil~2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid etanolamin sója

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid vizes szuszpenziójához hozzáadunk mólekvivalensnyi etanolamint. Az oldatot bepároljuk, és vízből átkristályosítjuk.

Olvadáspontja: 225-226’C (bomlik).

A 18. példához hasonló módon állítjuk elő:

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid kálciumsója Olvadáspontja: 246-248 ’C.

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2be nzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid tetrametilammóniumsója

Olvadáspontja: 216’C (bomlik).

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid ammóniumsója

Olvadáspontja: 273 ’C (bomlik).

19. példa

N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2 metil-2H-l 2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid

a) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3(p'opoxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino~6-klórpi’azinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.

K termelés: 73%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

b) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3(butoxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6-klórpirazinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.

Kitermelés: 58%.

O vadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

c) 4-Hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3(benzil-oxi-karbonil)-l,l-dioxidból és 2-amino-6klór-pirazinból, az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.

Kitermelés: 49%.

Olvadáspontja: 278-279 ’C (bomlik).

Az új (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyszerkészítményekké feldolgozhatóak. Az egyszeri dózis felnőtteknél 10-100 mg, a napi dózis 20-200 mg.

Példák a gyógyszerkészítményekre:

I. példa

Tabletták, egyenként 25 mg bi-( 6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid hatóanyaggal összetétel:

tabletta tartalmaz:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményítő 97,0 mg

Polivinil-pirrolidon 175,0 mg

Magnézium-sztearát 3,0 mg

300,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyag és a kukoricakeményitő keverékét 14 %-os vizes polivinil-pirrolidon oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45 ’C-on szárítjuk, majd az előbbi szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és tablettákká préseljük.

Tablettasúly: 300 mg.

Bélyeg: 10 mm, lapos.

-7190 169

II. példa

Drazsék, egyenként 25 mg N-(6-Klór-pirazin-2-il)-4~hidroxi-2-metil~2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid hatóanyaggal összetétel:

drazsémag tartalmaz:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményítő 205,0 mg

Zselatin 8,0 mg

Talkum 18,0 mg

Magnézium-sztearát 44,00 mg

300,0 mg

Előállítási eljárás:

A hatóanyag és a kukoricakeményítő keverékét 10%-os vizes zselatin oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, 45 ’C-on szárítjuk, majd az előbbi szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a talkummal és a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és drazsémagokká préseljük. Drazsémagsúly: 300,0 mg.

Bélyeg: 10 mm, domború.

A drazsémagokat az ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk. Drazsésúly: 580 mg.

III. példa

Zselatin kapszulák, egyenként 25 mg N- (6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid hatóanyaggal összetétel:

zselatin kapszula tartalmaz:

Hatóanyag 25,0 mg

Kukoricakeményitő , 365,0 mg

Aerosil 6,0 mg

Magnézium-sztearát 4,0 mg

400,0 mg

Előállítási eljárás:

A komponenseket alaposan összekeverjük és 1es nagyságú zselatin kapszulákba töltjük. Kapszulatartalom: 400 mg.

IV példa

Kúpok, egyenként 25 mg

N- (6-Klór-pirazin-2-il) -4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid hatóanyaggal összetétel:

kúp tartalmaz:

Hatóanyag: 25,0 mg

Kúpmassza (például Witepsol W 45) 1725,0 mg

1750,0 mg

Előállítási eljárás:

A finoman elporított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40 °Cra lehűtött kúpmasszába bekeverjük. A masszát 38 ’C-on enyhén előhűtött formákba öntjük.

Kúpsúly: 1,75 g.

V példa

Szuszpenzió, 25 mg'5 ml koncentrációjú N- (6-klór-2-pirazinil J -4-hidroxi-2-metil~2H-l ,2benzotiazin-3-karboxamid-l,1 -dioxid hatóanyaggal összetétel:

Hatóanyag 0,5 g

Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát (DONSS) 0,02 g

Benzoesav 0,1 g

Nátrium-ciklamát 0,2 g

Aerosil 1,0 g

Polivinil-pirrolidon 0,1 g

Glicerin 25,0 g

Grapefruit, aroma 0,1 g

Desztillált víz ad 100,0 ml

Előállítási eljárás:

’C-ra melegített vízben egymás után oldjuk fel a DONSS-t, benzoesavat, nátrium-ciklamátot és a polivinil-pirrolidont. A glicerint és az Aerosil-t hozzáadjuk, lehűtjük szobahőmérsékletre, és bemerülő homogenizátor segítségével a finoman elporított hatóanyagot szuszpendáljuk. Végül beadjuk az aromát és vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. 5 ml szuszpenzió 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű, új 4-hidroxi2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-származékok - a képletben R_t jelentése hidrogénatom vagy 6- vagy 7-helyzetű fluor-, klóratom, metilvagy metoxiesoport, és R₂ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy η-propilcsoport-, és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóik előállítására azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-1,1 -dioxid-3-karbonsav-származékot a képletben R, és R₂ jelentése a fenti, és X nukleofilen kicserélhető csoportot, előnyösen 1-8 szénatomos alkoxicsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkoxicsoportot, fenoxiesoportot, halogénatomot, szabad aminocsoportot, 1-8 szénatomos alkil-aminocsoportot, 3-10 szénatomos cikloalkilaminocsoportot, összesen 7-10 szénatomos fenilalkil-aminocsoportot vagy anilinocsoportot jelent

- (III) képletű 2-amino-6-klór-pirazinnal közömbös, szerves oldószerben vagy a (III) képletű 2-amino-6-klór-pirazin feleslegében 20 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése a fenti és R₂ metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent, egy (IV) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid-származékot

- a képletben Rj jelentése a fenti - egy (V) általános képletű alkilhalogeniddel - a képletben Hal halogénatomot és R_n metil-, etil- vagy n-propilcsoportot jelent - bázis jelenlétében 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy bázisként alkálifém- vagy alkáliföld-81

190 169 fém-hidroxidokat, -karbonátokat, -alkoholátokat vagy tercier aminokat alkalmazunk vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos közegben, vagy alkálifémvagy alkáliföldfém-hidrideket aprotikus szerves oldószerekben; továbbá alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok használatánál oldószerként alifás ketonokat is használhatunk.

3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy ha a (II) általános képletű vegyület képletében X amino-, 1-8 szénatomos alkil-amino-,

3-10 szénatomos cikloalkil-amino-, összesen 7-10 szénatomos fenil-alkil-amino- vagy anilinocsoportot jelent, a reakciót xilolban, forrásponti hőmérsékleten végezzük, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavat adunk.

4. Az l. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás

N-(6-klór-pirazin-2-il)-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid és szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, fiziológiásán elviselhető sói előállítására azzal jellemezve, hogy

a) olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, R₂ metilcsoport és X jelentése a fenti, 2-amino-6-klór-pirazinnal reagáltatunk, vagy

b) olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, metil-halogeniddel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet szervetlen vagy szerves bázissal sójává átalakítjuk.

5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (I) általános képletű 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin3-karboxamid-1,1 -dioxid-származékok nátriumsói előállítására, - a képletben R, és R₂ az 1. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet nátriumsójává átalakítjuk.

6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű

A-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid-származékot vagy szervetlen vagy szerves bázissal alkotott fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - Rj és R₂ az 1. igénypontban megadott - vagy sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.