JP7007290B2 - デングウイルス複製阻害剤としての置換インドール化合物誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、置換インドール化合物、および前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、医薬として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する医薬として使用するための前記化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または組合せ製剤、医薬として使用するための、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物または製剤に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅かす感染症を引き起こす。４種の、はっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３およびＤＥＮＶ－４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部および準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮＶ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万～１億例のデング熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およびデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生している。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要するに、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよび西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

Ｄｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）ワクチンが利用可能となるなど、デング熱に対するワクチンの開発は進歩しているが、多くの困難に遭遇している。そのような困難には、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られるが、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに感染したデングウイルス血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはない。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ、ウイルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染のいずれでも、ウイルス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大きいことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、多重血清型流行地とも呼称されるが、そこでは、二次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高くなる。さらに、多重血清型の状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを運ぶ蚊は地球上を北に移動している。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南部の至る所に存在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッパでも観察されている。

Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒが製造するデングワクチンであるＤｅｎｇｖａｘｉａ（登録商標）は、メキシコで初めて承認され、その後にもより多くの国で承認されている。とは言え、特にＤＥＮＶ－１およびＤＥＮＶ－２に対する効果が限られていること、フラビウイルス未感染患者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチンには改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラビウイルス未感染患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動する人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デングワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の抗デングウイルス剤が要望されている理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手することはできない。明らかに、動物、特にヒトにおけるウイルス感染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予防または治療する治療学上の、満たされていない大きな医療ニーズが依然として存在する。良好な抗ウイルス力を有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広範囲の抗ウイルス活性を有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬力学的特性を有する化合物が強く求められている。

国際公開第２０１０／０２１８７８号パンフレットは、炎症性疾患および中枢性疾患の治療のための低温メントール受容体アンタゴニストとして、２－フェニルピロリジンおよびインドリン誘導体を開示している。国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットは、デングウイルス感染の治療において使用するインドールおよびインドリン誘導体を開示している。

本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い効能活性を示す化合物、置換インドール誘導体を提供するものである。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができるという予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有することが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイルス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデングウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる、効能を有する化合物群の有用な１クラスを構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特に、動物または哺乳動物、より特にはヒトにおけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上の有効量、または薬学的に許容されるその塩の有効量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、それを必要としている患者に投与することにより、ヒトのデングウイルス感染を治療または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、式（ＩａまたはＩｂ）の化合物を提供することである。

式（Ｉａ）は次の通り表され：

一置換または二置換インドール基を含む、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体；前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＣＨ_３である；
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨである；
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦ、ＯＣＦ_３、ＨまたはＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨである；
Ｒ_１およびＲ_２は結合して１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_３はＨである；
Ｒ_２およびＲ_３は結合して１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_１はＨである。

式（Ｉｂ）は、以下の構造で表され：

一置換または二置換インドール基を含む、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体；前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＦであり、Ｒ_６およびＲ_７はいずれもＨである；
Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＨ_、Ｒ_７はＦである；
Ｒ_４はＳＦ_５であり、Ｒ_５＝Ｒ_６＝Ｒ_７は全てＨである；
Ｒ_４およびＲ_５は結合して１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_６およびＲ_７はいずれもＨである；
Ｒ_５およびＲ_６は結合して１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_４およびＲ_７はいずれもＨである。

本発明の一部は、また、それぞれ構造（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を有する以下の３つの化合物：

もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体である。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体は、以下の群から選択される：

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩およびその塩基塩が挙げられる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２種以上の形態または結晶構造で存在できることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質製品として投与されてもよい。それらは、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１種以上の他の化合物と組み合わせて、または１種以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、特定の投与形態、溶解性および安定性への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはそれらの任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物用に通常用いられる全ての組成物が挙げられ得る。本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分としての特定の化合物の有効量が、任意選択的に付加塩形態で、薬学的に許容される担体と均質混合状態で組み合わされるが、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合は、言うまでもなく固体医薬担体が使用される。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することはとりわけ有利である。本明細書で用いられるような単位剤形は、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の有効成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤またはコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定することができるであろう。一般に、有効な１日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４またはそれ以上のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重および全身的な身体状態、ならびに個人が摂取している可能性のある他の薬剤に依存する。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。上記の有効量の範囲はそれ故指針であるに過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかなる程度であれ限定することを意図しない。

本開示はまた、本発明の化合物に存在する原子の任意の同位体を含むことを意図している。例えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ－１３およびＣ－１４を含む。

本発明に使用される本化合物はまた、同じ結合順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能ではない全ての可能な化合物を定義する、それらの立体化学的異性体で存在してもよい。特に言及しないまたは示さない限り、化合物の化学的指定は、前記化合物が取り得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含み得る。本発明で、純粋形態でまたは互いの混合状態で使用される化合物の全ての立体化学的異性体は、任意のラセミ混合物またはラセミ化合物を含めて、本発明の範囲内に包含されることを意図している。

本明細書で言及する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物または中間体と同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の立体異性体過剰率から１００％（すなわち１００％の１種の異性体で他種の異性体を全く含まない）の立体異性体過剰率までを有する化合物または中間体、より特に、９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特に、９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、最も特に、９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知られている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって互いに分離され得る。その例として、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法により分離され得る。前記純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導され得る。好ましくは、特異的な立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法では、エナンチオマーとして純粋な出発物質を用いることが有利であろう。

本発明の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は全て、＊の標識が付いた炭素原子で下図に示されているように、少なくとも１個のキラル炭素原子を有する：

前記キラル炭素原子の存在により、「式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物」は、（Ｒ）－エナンチオマー、（Ｓ）－エナンチオマー、ラセミ体、または任意の比率の２つの個々のエナンチオマーの任意の可能な組合せとなり得る。エナンチオマーの（Ｒ）または（Ｓ）の絶対配置が不明の場合、前記特定のエナンチオマーの固有の旋光度を測定した後、エナンチオマーが右旋性（＋）であるか左旋性（－）であるかを示すことにより、このエナンチオマーもまた特定することができる。

一態様では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の第１群の化合物であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が（＋）の旋光性を有する化合物に関する。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の第２群の化合物であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物が（－）の旋光性を有する化合物に関する。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で明記されるように、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）については、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、用いられた方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサンプラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ収集時間（ｄｗｅｌｌ ｔｉｍｅ）など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣと示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄが使用され得る。旋光度の符号（＋または－）は常に記載されるべきである。この式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載されない（ｇ／１００ｍｌであると推定される）。

実施例１：１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン）（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａ’の合成：
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ８８６４９８－６１－９］（２８．９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、トルエンで同時蒸発させ、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（３１．８ｇ）を油状残留物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ａの合成：
５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１５９３６－７７－３］（５．９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（５３．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（１０．８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を１００分かけて滴下した。０℃で１５分間、室温で２．５時間、撹拌を続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ６１００－１６－９］（２０．１ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の水（２１ｍｌ）溶液を徐々に添加して反応を停止させた。０℃で２０分間、撹拌を続けた。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、混合物を室温にまで温めた。Ｎａ_２ＳＯ_４（５０ｇ）を加え、終夜撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をまとめ、減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中、５０℃で撹拌し、得られた沈殿物をろ別し、ＣＨ_３ＣＮ（４×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン１ａ（３．５４ｇ）を得た。ろ液を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で撹拌した。固体をろ過によって単離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５×）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１ａ（１．４６ｍｇ）の第２の生成物を得た。

中間体１ｂの合成：
１－（５－フルオロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン１ａ（１．４６ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．７４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。ろ過によって固形分を除去し、ＴＨＦで洗浄した（２×）。ろ液をまとめて減圧蒸発させ、２－ブロモ－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン１ｂ（１．８１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１の合成ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の、２－ブロモ－１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン１ｂ（１．８１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（２．４２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４５℃で残留物を撹拌した。固体をろ別し、ＭｅＯＨ（４×２．５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１－（５－クロロ－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１、１．０７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１のエナンチオマー（１．０２ｇ）を、順相キラル分離（固定相：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、移動相：７０％ヘプタン、３０％エタノール）。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー１Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１Ａをフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物をヘプタン（２ｍＬ）中で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）を滴下した。混合物を１０分間撹拌し、固体をろ別し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの混合物（９／１）で洗浄し（４×）、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１Ａ（３１４ｍｇ）を得た。エナンチオマー１ＢをＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）から結晶化した。固体をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（４×）、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１Ｂ（２０４ｍｇ）を得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４６（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）１０．１－５．１（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．１７分、ＭＨ^＋５１３

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．２３分、ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：＋１０７．２°（ｃ０．４３、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．７３分、ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％。

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．２６分、ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：－１０７．５°（ｃ０．５１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．３４分、ＭＨ^＋５１３、キラル純度１００％。
融点：１１８℃

実施例２：１－（５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン）（化合物２）の合成ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離。

中間体２ａの合成：
５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ９０７２１－６０－１］（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（４１．３ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、得られた混合物を０℃で２０分間保持した。２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（８．３７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を７０分かけて滴下した。０℃で１．５時間、室温で２時間、撹拌を続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物（ロッシェル塩）［ＣＡＳ６１００－１６－９］（１５．５ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）の水（１６ｍｌ）溶液を徐々に添加して反応を停止させた。０℃で３０分間、室温で１時間、撹拌を続けた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（５０ｇ）を加え、終夜撹拌した後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキを２－メチル－ＴＨＦ（５×２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２Ｌ）で洗浄した。ＴＨＦろ液をまとめ、残留体積が３０ｍＬになるまで減圧蒸発させた。得られた沈殿物をろ別し、ＴＨＦ（２×３ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥し、１－（５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン２ａ（１．７３ｇ）の第１画分を得た。ろ液を先に得た２－メチル－ＴＨＦろ液と合わせ、減圧濃縮した。残留物（２．８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中で撹拌した。得られた沈殿物をろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２ａの第２画分（１．６５ｇ）を得た。

化合物２の合成ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂのキラル分離：
１－（５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－エタノン２ａ（１．７３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．９６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を０℃で１００分間、続いて室温で２０時間撹拌した。２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（２．７３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．７２ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で８時間、４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を２－メチル－ＴＨＦ（２×）で抽出した。抽出物をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ 勾配１００／０～９８／２）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、５０℃で残留物を撹拌した。固体をろ別し、ＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１－（５－クロロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物２、１．４３ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物２のエナンチオマー（１．３６ｇ）を、順相キラル分離（固定相：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、移動相：１００％メタノール）により分離した。生成物画分をまとめて、蒸発させ、エナンチオマー２Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー２Ｂを第２の溶出生成物として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、４５℃でエナンチオマー２Ａを撹拌し、ろ別し、ＭｅＯＨで洗浄し（４×）、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー２Ａ（３９２ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）中、４５℃でエナンチオマー２Ｂを撹拌し、ろ別し、ＭｅＯＨで洗浄し（４×）、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー２Ｂ（２８６ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，４．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．１２分、ＭＨ^＋５２９

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，４．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．９９分、ＭＨ^＋５２９
［α］_Ｄ ^２０：＋１１４．４°（ｃ０．５２、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．９９分、ＭＨ^＋５２９、キラル純度１００％。
融点：２０７℃

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，４．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．９９分、ＭＨ^＋５２９
［α］_Ｄ ^２０：－１１４．１°（ｃ０．５１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．３５分、ＭＨ^＋５２９、キラル純度１００％。
融点：２１０℃

実施例３：２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１６２１００－９５－０］（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（１５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－アセチルクロリド１ａ’（３．０５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間、その後室温で１時間撹拌した。氷水を添加した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａ（２．２７ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．７９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ａ（１．５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物を最小量のＥｔＯＡｃに取った。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．３ｇ）を得た。ろ液を減圧濃縮して、３ｂの第２のバッチ（１ｇ）を得た。２つのバッチをそのまま次の工程で使用した。

化合物３の合成ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１４ｍＬ）中の、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン３ｂ（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（９０６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８５２μＬ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取った。有機層を水およびＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄し（２回）、分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗残留物（２ｇ）を別のバッチの粗化合物３（全体で３．５ｇ）と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９９／１／０．１）中８０ｇ）で精製した。化合物３を含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させた。数滴のＣＨ_３ＣＮ含むＥｔ_２Ｏ溶液から化合物を結晶化した。沈殿物をろ別し、乾燥して、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物３、１．２ｇ）をラセミ混合物として得た。化合物３のエナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％のＣＯ_２、４０％のＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ５０／５０混合物（＋０．３％のｉＰｒＮＨ_２）で分離して、５１８ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび５００ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏから結晶化させて、エナンチオマー３Ａ（４０９ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏ（数滴のＣＨ_３ＣＮを含む）から結晶化して、エナンチオマー３Ｂ（４０４ｍｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）３．５７（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．７０－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７５，７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９６分、ＭＨ^＋４９７
融点：１４６℃

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９６分、ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２２．８°（ｃ０．３２９、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ２．８２分、ＭＨ^＋４９７、キラル純度１００％。
融点：１９７℃

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９６分、ＭＨ^＋４９７
［α］_Ｄ ^２０：－１２１．５３°（ｃ０．２８８、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ｂ）：Ｒ_ｔ３．６７分、ＭＨ^＋４９７，キラル純度９９．７３％。
融点：１９７℃

実施例４：２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物４）の合成ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
Ｎ_２気流中、１５℃で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－ヨード－４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８５１０４５－６５－３］混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（２４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（２．７０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２気流中、室温で混合物を１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５中８０ｇ）により精製した。純粋画分をまとめて減圧蒸発させ、４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トロメチルシリル）エチニル）アニリン４ａ（１．３４ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
Ｎ_２気流中、Ｎ－メチル－ピロリドン（１１ｍｌ）中の４－メチル－５－（トリフルオロメトキシ）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン４ａ（１．１４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌し、氷水に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５にまで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０中８０ｇ）により精製した。純粋画分をまとめて減圧蒸発させ、５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール４ｂ（６７５ｍｇ）を得た。

中間体４ｃの合成：
５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール４ｂ（５９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液に、ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間０℃に保持した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－アセチルクロリド１ａ’（８３３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、真空乾燥して、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｃ（９００ｍｇ）を得た。

中間体４ｄの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（８９７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｃ（９１０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。この混合物を０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｄ（１．２６ｇ）を得た。

化合物４の合成ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂへのキラル分離：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン４ｄ（９５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（６６２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６２３μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取った。有機層を水および１Ｎ塩酸で洗浄した（２回）。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９／１中８０ｇ）により精製した。化合物４を含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（未修飾シリカ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１中４０ｇ）により精製した。化合物４を含む画分をまとめ、溶媒を減圧蒸発させて、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（５－メチル－６－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物４、７２０ｇ）をラセミ混合物として得た。エナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２）により分離して、３３３ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび３１７ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／ヘプタンから固化して、エナンチオマー４Ａ（２５２ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／ヘプタンから固化して、エナンチオマー４Ｂ（２７０ｍｇ）を得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ３．２０分、ＭＨ^＋５６３

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１２．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：Ｒ_ｔ２．９２分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：－９６．７６°（ｃ０．２１９１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．０２分、ＭＨ^＋５６３，キラル純度１００％。

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：Ｒ_ｔ２．９２分、ＭＨ^＋５６３
［α］_Ｄ ^２０：＋９８．７９°（ｃ０．２２２７、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ３．２６分、ＭＨ^＋５６３、キラル純度１００％。

実施例５：２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物５）の合成ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ６１４－９６－０］（５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、－１０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン溶液（５７．２ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を－１０℃にて１０分間保持した。２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（１１．６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。氷／ロッシェル塩溶液に、撹拌しながら反応混合物を注ぎ込んだ。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に懸濁した。沈殿物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄（２×）し、５０℃で真空乾燥して、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（７．１９ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ａ（７．１９ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ｂ（８．０２ｇ）を得た。

化合物５の合成ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ中の、２－ブロモ－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン５ｂ（３．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（２．５６ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン 勾配３５／６５～４５／５５）で精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させて白色粉末を得た。固形分を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物中で１時間撹拌し、ろ別して２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物５、９１７ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物５（８３７ｍｇ）のエナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：ＡＳ ２０μｍ、移動相：１００％メタノール）により行った。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー５Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー５Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液から再結晶化した。固形分をろ過により単離して、エナンチオマー５Ａ（２８４ｍｇ）およびエナンチオマー５ｂ（２７３ｍｇ）の白色粉末を得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０４分、ＭＨ^＋４７９

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０２分、ＭＨ^＋４７９
［α］_Ｄ ^２０：＋１３９．８°（ｃ０．５１５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．７７分、ＭＨ^＋４７９，キラル純度１００％。
融点：１９８℃

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０３分、ＭＨ^＋４７９
［α］_Ｄ ^２０：－１３５．９°（ｃ０．５１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．１９分、ＭＨ^＋４７９、キラル純度 １００％．
融点：１９９℃

実施例６：１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物６）の合成

中間体６ａの合成：
Ｎ－ヨードスクシンイミド（１４．６ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を３－エトキシ－４－メチルアニリン［ＣＡＳ２４８６－６４－８］（９．８ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２００ｍｌ）溶液に一度に加え、室温で１．５時間反応混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させた。溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０を使用し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより黒色残留物を精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物にヘプタンを加えた。沈殿物をろ別し、少量のヘプタンで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、暗灰色固体の５－エトキシ－２－ヨード－４－メチルアニリン６ａ（１０．６ｇ）を得た。

５－エトキシ－２－ヨード－４－メチルアニリン６ａ（１０．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２で脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．６９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１６．３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、水浴で冷却しながら、撹拌する溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ３４０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン 勾配０／１００～３０／７０）により精製して、黒色油状物の５－エトキシ－４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン６ｂ（７．９３ｇ）を得た。

中間体６ｃの合成：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．２ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を、５－エトキシ－４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン６ｂ（７．９３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２雰囲気下、室温で一度に加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン３０／７０～４０／６０の勾配を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、黄色固体の６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール６ｃ（１．９６ｇ）を得た。

ヘキサン中、１Ｍのジエチルアルミニウムクロリド（４．７１ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、冷却した（－１０℃）６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール６ｃ（５５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。－１０℃で１５分間撹拌した後、２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（７６３ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に滴下した。撹拌を－１０℃で１時間続け、混合物を２時間撹拌しながら室温に温めた。反応混合物を、過剰のロッシェル塩を含有する氷／水に注いだ。室温に温めた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドでろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回濯いだ。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に懸濁し、固体をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン６ｄ（７６５ｍｇ）を得た。

中間体６ｅの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（７３７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、冷却した（０℃）１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン６ｄ（７６１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に滴下し、反応混合物を２時間撹拌しながら室温にまで温めた。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、灰色固体の２－ブロモ－１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン６ｅ（７００ｍｇ）を得た。生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物６の合成：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン６ｅ（７００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１９２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、加熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を分取アキラルＳＦＣ（固定相：ＰＹＲ（ピリジン）６０Ａ ６μｍ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、オフホワイト色粉末のラセミ化合物１－（６－エトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物６、４８ｍｇ）を得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３７（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ２．０５分、ＭＨ^＋５２３

実施例７：１－（３、７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂへのキラル分離。

中間体７ａの合成
濃塩酸（２５０ｍｌ）中の６－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン［ＣＡＳ８４５９４－７８－５］（１３５．００ｇ、７４９．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に１０分間加熱した。溶液を０℃に冷却した。ＮａＮＯ_２（６２．０４ｇ、８９９．２０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＫＩ（１８６．５８ｇ、１．１２ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に徐々に添加した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。室温にまで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（２Ｌ）を加え、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機相をまとめてＨＣｌ水溶液（１０％、１Ｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１Ｌ）、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（１Ｌ）および塩水（１Ｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ_４で脱水した後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８／１）で精製して、淡黄色固体の５－インド－６－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン７ａ（９０．００ｇ）を得た。

中間体７ｂの合成：
ＦｅＣｌ_３・６Ｈ_２Ｏ（７．４３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液に、５－インド－６－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン７ａ（８０．００ｇ、２７４．８８ｍｍｏｌ）および活性炭（８ｇ）を加えた。混合物を加熱還流し、ヒドラジン水和物（２７．５２ｇ、５４９．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。固形残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色固体の５－インド－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アミン７ｂ（５０．００ｇ）を得た。

中間体７ｃの合成：
トリエチルアミン（１Ｌ）中の５－インド－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アミン７ｂ（５０．００ｇ、１９１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２９．５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をＮ_２で脱気し、Ｎ_２を排気／再充填した（３サイクル）。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。エチニル（トリメチル）シラン（２２．５７ｇ、２２９．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で懸濁液を１５時間撹拌した。反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２Ｌ）。有機相をまとめて塩水で洗浄（２Ｌ）し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、褐色固体の粗生成物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８／１）で精製して、淡黄色固体の５－（２－トリメチルシリルエチニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アミン７ｃ（３０．００ｇ）を得た。

中間体７ｄの合成：
ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の５－（２－トリメチルシリルエチニル）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－アミン７ｃ（２５．００ｇ、１０８．０５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（３６．３７ｇ、３２４．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ８／１）で精製して、淡黄色固体の３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール７ｄ（１１．１０ｇ）を得た。

中間体７ｅの合成：
Ｎ_２雰囲気下、３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール７ｄ（１．８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）溶液を氷浴上で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃にて１５分間保持した。２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（３．２１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌を継続した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷が溶けた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水および水で洗浄した。水層をまとめてＴＨＦで抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。沈殿物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体の１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン７ｅ（２．３９ｇ）を得た。

中間体７ｆの合成：
１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン７ｅ（２．３９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（３．０４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）を加えた。固体をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄して、黄色粉末の２－ブロモ－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン７ｆ（２．１２ｇ）を得た。

化合物７の合成ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン７ｆ（２．１０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を終夜、加熱還流した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を５０℃で真空乾燥して、１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物７、１．３３ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物７（１．３３ｇ）エナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー７Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー７Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により、続いてカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～８０／２０）によりさらに精製した。エナンチオマー７ＡをＭｅＯＨ（６ｍＬ）から結晶化した。固形物をろ過により単離し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色粉末のエナンチオマー７Ａ（２７５ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）と水（６滴）からエナンチオマー７Ｂを結晶化した。固形物をろ過により単離し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色粉末のエナンチオマー７Ｂ（１８０ｍｇ）を得た。

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．８０分、ＭＨ^＋５０７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２８．６°（ｃ０．３９４、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．３５分、ＭＨ^＋５０７、キラル純度１００％。
融点：２２１℃

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２１（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７４－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．８０分、ＭＨ^＋５０７
［α］_Ｄ ^２０：－１３４．２°（ｃ０．４０３、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．４７分、ＭＨ^＋５０７、キラル純度１００％。
融点：２２０℃

実施例８：１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フルオロ［２，３－ｇ］インドール［ＣＡＳ１７０７２８－９５－７］（１．８０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、－３０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１７．０ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を－３０℃にて１５分間保持した。２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド１ａ’（３．２１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－３０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷が溶けた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水および水で洗浄した。水層をまとめてＴＨＦで抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。沈殿物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン８ａ（２．４９ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン８ａ（２．４９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（３．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）を加えた。固体をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄して、黄色粉末の２－ブロモ－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン８ｂ（１．２ｇ）を得た。

化合物８の合成ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタノン８ｂ（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１．０９ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．６７μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を終夜、加熱還流した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を５０℃で真空乾燥し、１－（７、８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２、３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（４－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物８、４４５ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物８（４４５ｍｇ）エナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめて減圧下で蒸発させ、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー８Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー８ＡをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中で撹拌した。固形物をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体のエナンチオマー８Ａ（９７ｍｇ）を得た。エナンチオマー８Ｂを分取ＳＦＣ（固定相）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。エナンチオマー８ＢをＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中で撹拌した。固形物をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色粉末のエナンチオマー８Ｂ（８９ｍｇ）を得た。

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２５－３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６９－６．７４（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ０．９４分、ＭＨ^＋５０７
［α］_Ｄ ^２０：＋７４．９°（ｃ０．３７９、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．９１分、ＭＨ^＋５０７，キラル純度１００％。
融点：２５６℃

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２５－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．５７－３．６９（ｍ，５Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７－６．７７（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．７９分、ＭＨ^＋５０７
［α］_Ｄ ^２０：－７３．３°（ｃ０．３６４５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ－Ａ）：Ｒ_ｔ４．３８分、ＭＨ^＋５０７，キラル純度１００％。
融点：２５４℃

実施例９：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａ’の合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ１７０７３７－９５－８］（５．８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に少量ずつ添加し、得られた溶液を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、トルエンと共蒸発させて、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（６．５ｇ）を油状残留物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体９ａの合成：
６－フルオロ－５－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１６２１００－９５－０］（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１７．１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（３．５０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌を継続し、反応混合物を、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷が溶けた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に懸濁し、沈殿物をろ別し、５０℃で真空乾燥して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ａ（２．７６ｇ）を得た。

中間体９ｂの合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ａ（２．７６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（３．４４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と混合した。固形物をろ過によって分離し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ｂ（３．２１ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物９の合成ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン９ｂ（１．６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１．０７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７１μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌し、その後５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタンで沈殿させた。沈殿物をろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄した）。固形物（１．５３ｇ）を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で共蒸発させて、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物９、１．０７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物９（１．０４ｇ）エナンチオマーのキラル分離を、順相キラル分離（固定相：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１、移動相：１００％エタノール）により行った。生成物画分をまとめ、蒸発させて、エナンチオマー９Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー９Ｂを第２の溶出生成物として得た。

エナンチオマー９Ａ（４２１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物にＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌後、固体をろ別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１の混合物で洗浄し（３×）、５０℃で真空乾燥してエナンチオマー９Ａ（３０３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー９Ｂ（３３６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物にＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）を加えた。１５分間攪拌後、固体をろ別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ ３／１の混合物で洗浄し（３×）、５０℃で真空乾燥してエナンチオマー９Ｂ（２２４ｍｇ）を得た。

化合物９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ２．０８分、ＭＨ^＋５１３

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．１分、ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：－１４１．９°（ｃ０．４６５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．３３分、ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％。

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｑ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ）５．２（ｓ，３Ｈ）３．７６－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－２．０（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ２．０９分、ＭＨ^＋５１３
［α］_Ｄ ^２０：＋１４０．８°（ｃ０．４８５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．８２分、ＭＨ^＋５１３，キラル純度１００％。
融点：１７７℃

実施例１０：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキヂフェニル）アミノ）エタノン（化合物１０）の合成ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
Ｎ_２雰囲気下、３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール７ｄ（１．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）溶液を氷浴で冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６．１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（３．２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。０℃で１時間撹拌を継続した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷が溶けた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水および水で洗浄した。水層をまとめてＴＨＦで抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。沈殿物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）エタノン１０ａ（２．００ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）エタノン１０ａ（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（２．４２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）を加えた。固体をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄し、黄色粉末の５０℃で真空乾燥して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）エタノン１０ｂ（１．３８ｇ）を得た。

化合物１０の合成ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）エタノン１０ｂ（１．３８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８４４μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を終夜、加熱還流した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を５０℃で真空乾燥し、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（３，７－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｆ］インドール－５－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１０、１．０７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１０（１．０７ｇ）エナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。両エナンチオマーを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物から結晶化した。固体をろ過により単離し、少量のＭｅＯＨ／水（１／１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色粉末のエナンチオマー１０Ａ（２４０ｍｇ）およびエナンチオマー１０Ｂ（２００ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．００分、ＭＨ^＋５２３
［α］_Ｄ ^２０：－１６６．０°（ｃ０．３６５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．９０分、ＭＨ^＋５２３，キラル純度１００％。
融点：２１５℃

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０１分、ＭＨ^＋５２３
［α］_Ｄ ^２０：＋１６６．７°（ｃ０．４５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．６６分、ＭＨ^＋５２３，キラル純度１００％。
融点：２１６℃

実施例１１：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１１）の合成ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離。

中間体１１ａの合成：
７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール［ＣＡＳ１７０７２８－９５－７］（１．７１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、０℃に冷却した。ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６．１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間保持した。２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（３．２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷／ロッシェル塩溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。氷が溶けた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回洗浄した。ろ液をまとめた。層を分離し、有機層を塩水および水で洗浄した。水層をまとめてＴＨＦで抽出し、有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁した。沈澱物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）エタノン１１ａ（２．００ｇ）を得た。

中間体１１ｂの合成：
２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）エタノン１１ａ（２．００ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（２．４２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液をまとめて減圧蒸発させた。残留物に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）を加えた。固体をろ過により単離し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、固体の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）エタノン１１ｂ（１．６３ｇ）を得た。

化合物１１の合成ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）エタノン１１ｂ（１．６３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（１．４２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を終夜、加熱還流した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を５０℃で真空乾燥し、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（７，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［２，３－ｇ］インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１１、８８６ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１１（８８６ｍｇ）エナンチオマーのキラル分離を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により行った。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１１Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１１Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー１１Ａをカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。固形残留物を５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１１Ａ（２７９ｍｇ）を得た。エナンチオマー１１Ｂを分取ＳＦＣ（固定相）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。固形残留物をＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体のエナンチオマー１１Ｂ（２６０ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２４－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．００分、ＭＨ^＋５２３
［α］_Ｄ ^２０：＋６７．５°（ｃ０．３８５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．２３分、ＭＨ^＋５２３，キラル純度１００％。

エナンチオマー１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．２６－３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７２－３．９１（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）４．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．００分、ＭＨ^＋５２３
［α］_Ｄ ^２０：－７１．２°（ｃ０．４００、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．７５分、ＭＨ^＋５２３，キラル純度１００％。

実施例１２：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２）の合成ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離。

中間体１２ａの合成：
Ｎ－ヨードスクシンイミド（６２．２ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を、冷却した（０℃）３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチルアニリン［ＣＡＳ１３５７１０３－７６－４］（３９ｇ、２５１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（３００ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製して、灰色固体の３－フルオロ－２－ヨード－５－メオキシ－４－メチルアニリン１２ａ（３７ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
トリエチルアミン（５００ｍｌ）中の３－フルオロ－２ヨード－５メトキシ－４－メチルアニリン１２ａ（３７ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．７０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（５４．６ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下、７０℃で６時間加熱した。この反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～８％ＥｔＯＡｃ）により精製し、３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１２ｂ（２０ｇ）の灰色の固体を得た。

中間体１２ｃの合成：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を、室温で３－フルオロ－５－メトキシ－４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン１２ｂ（２０ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５００ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物をＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０～１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール１２ｃ（９．００ｇ）の黄色固体を得た。

中間体１２ｄの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１６．１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ_２雰囲気下、冷却した（０℃）４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール１２ｃ（１．９２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（３．２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。０℃で撹拌を１時間続け、混合物を２時間撹拌しながら室温にまで温めた。反応混合物を、過剰のロッシェル塩を含有する氷水に注ぎ込んだ。室温に温めた後、混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドでろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦで数回濯いだ。層を分離した。有機層を塩水および水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に懸濁させ、固形物をろ別し、少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｄ（５８２ｍｇ）のオフホワイト色固体を得た。

中間体１２ｅの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（６６５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、冷却した（０℃）２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｄ（５８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴下し、反応混合物を１時間撹拌しながら室温にまで温めた。反応混合物をろ過し、固体をＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧蒸発させた。残留した褐色固体に少量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）を加えた。固体をろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプタン（１／１）で洗浄して、白色固体の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（７２５ｍｇ）を得た。生成物はさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１２の合成ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１２ｅ（７２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（４５２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２５μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、加熱還流した。室温にまで冷却してから、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ５０ｇ、移動相：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～７０／３０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物（２４３ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１８ ＯＤＢ－１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）でさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、ラセミ化合物２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（４－フルオロ－６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－ｙｌ）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１２、１１０ｍｇ）を得た。

化合物１２（１１０ｍｇ）のエナンチオマーを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１２Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１２Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ シリカ １０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させた。固形残留物を５０℃で真空乾燥して、白色粉末のエナンチオマー１２Ａ（３５ｍｇ）およびエナンチオマー１２Ｂ（４４ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０６分、ＭＨ^＋５４３
［α］_Ｄ ^２０：－１１０．４°（ｃ０．３６５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．２０分、ＭＨ^＋５４３，キラル純度１００％。

エナンチオマー１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ１．０７分、ＭＨ^＋５４３
［α］_Ｄ ^２０：＋１２３．７°（ｃ０．４１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．９７分、ＭＨ^＋５４３，キラル純度１００％。

実施例１３．１：２－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メトキシフェノキシ）エチル二水素ホスフェート（化合物１３－Ｐ）の合成とエナンチオマー１３Ａ－Ｐおよび１３Ｂ－Ｐへのキラル分離。

中間体１３ａの合成：
ジオキサン中の４Ｍ塩酸（７．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、撹拌した２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（５．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた白色混合物を１５分間激しく撹拌した。オキシ塩化リン（７．６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。１時間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮して、残留体積を約１００ｍＬにした。Ｅｔ_２Ｏ（７５ｍＬ）を加えて沈殿させた。固体をろ過により除去し、水で洗浄し、廃棄した。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物１３ａを含む画分をまとめた。有機揮発分を減圧蒸発させると、次々に複数の生成物が沈殿した。固体をろ過により単離し、５０℃で真空乾燥して２－（３－アミノ－５－ｍｅメトキシフェノキシ）エチル二水素ホスフェート１３ａ（総量（４生成物））を得た：１．８３ｇ）。

中間体１３ｂの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（３７．１ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、６－フルオロ－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ３９９－５１－９］（３．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（６．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物をろ別し、水および少量のＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。固形物を７０℃で終夜、真空乾燥して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｂ（４．９ｇ）を得た。

化合物１３－Ｐの合成ならびにエナンチオマー１３Ａ－Ｐおよび１３Ｂ－Ｐへのキラル分離：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（１．６３ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、撹拌した２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｂ（１．３１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に何回かに分けて添加した。この反応混合物を０℃で９０分間、室温で９０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄した（２×）。ろ液をまとめてジイソプロピルエチルアミン（４．２６ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。１３ａ（１．６２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間、４０℃で２日間撹拌した。揮発分を減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧下でキシレンと共蒸発させた。残留物を４５℃で６５時間真空乾燥し、ＣＨ_３ＣＮ中で撹拌し、ろ別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（３×）、４５℃で真空乾燥して、２－（３－（（１－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－５－メチキシフェノキシ）エチル二水素ホスフェート（化合物１３－Ｐ、８００ｍｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１３－ＰのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物含有画分をまとめて減圧蒸発させ、第１の溶出エナンチオマーとして１３Ａ－Ｐを、また第２の溶出エナンチオマーとして１３Ｂ－Ｐを得た。第１の溶出エナンチオマーを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によりさらに精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃと共蒸発させた。残留固形物を４５℃で真空乾燥して、エナンチオマー１３Ａ－Ｐ（１４８ｍｇ、ｉＰｒＮＨ_２塩）を得た。第２の溶出エナンチオマーをＤＩＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）に取った。固体をろ別し、ＤＩＰＥで洗浄し（５×）、４５℃で真空乾燥して、エナンチオマー１３Ｂ－Ｐ（２６６ｍｇ、ｉＰｒＮＨ_２塩）を得た。

化合物１３－Ｐ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８４－４．０４（ｍ，７Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－６．００（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ０．８１分、ＭＨ^－５７７

エナンチオマー１３Ａ－Ｐ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８７－３．９９（ｍ，７Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３－５．９８（ｍ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０７（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．５１分、ＭＨ^－５７７
［α］_Ｄ ^２０：＋６８．３°（ｃ０．４４５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｆ法）：Ｒ_ｔ１．４８分、ＭＨ^＋５７９，キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ｂ－Ｐ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８６－４．００（ｍ，７Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：Ｒ_ｔ１．５１分、ＭＨ^－５７７
［α］_Ｄ ^２０：－６９．５°（ｃ０．５２５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｆ法）：Ｒ_ｔ２．４９分、ＭＨ^＋５７９，キラル純度１００％。

実施例１３．２：エナンチオマー１３Ａ－Ｐ合成の代替法

中間体１３ｃの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（５．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｂ（４．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で２．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をまとめて減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。沈殿物が有機層中に生じたので、これをろ別し、乾燥して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｃの第１のバッチ（４．６ｇ）を得た。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化した。沈殿物をＥｔＯＡｃでろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｃ（１．６ｇ）の第２の画分を得た。

化合物１３の合成ならびにエナンチオマー１３Ａおよび１３Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１６ｍＬ）中の、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１３ｃ（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（９２４ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したチューブ内で、０～４００Ｗの範囲の出力（「Ｆｉｘｅｄ Ｈｏｌｄ Ｔｉｍｅ」モード付）を有するマイクロウェーブＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ ６０を用いて１００℃で３０分間加熱した。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。５０／５０～０／１００のヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いた、シリカゲル（１５～４０μｍ、８０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した。純粋な画分をまとめ、濃縮して、１．１ｇの化合物１３を得た。この画分を０．９３ｇの化合物１３の別のバッチと合わせ、その後アキラルＳＦＣ（固定相：ＣＹＡＮＯ ６μｍ １５０×２１．２ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１３、１．３６ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１３（１．３６ｇ）のエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）商標）ＯＪ ２０×２５０ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＭｅＯＨ）により分離し、６１１ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび５８６ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル／ヘプタンに取った。沈殿物をろ別し、乾燥して、エナンチオマー１３Ａ（４９６ｍｇ）の非晶質粉末を得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルルエーテル／ヘプタンに取った。沈殿物をろ別し、乾燥して、エナンチオマー１３Ｂ（４５８ｍｇ）の非晶質粉末を得た。

化合物１３：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１１．９６－１２．１７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９５分、ＭＨ^＋４９９

エナンチオマー１３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５７－３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７７－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７３－４．８７（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－５．９６（ｍ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０１－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１１．４５－１２．３１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９５分、ＭＨ^＋４９９
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．１°（ｃ０．２８１、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｄ法）：Ｒ_ｔ３．１７分、ＭＨ^＋４９９，キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．５７－３．６７（ｍ，５Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７０－５．７４（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）１１．６３－１２．４７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ２．９５分、ＭＨ^＋４９９
［α］_Ｄ ^２０：－１１３．９°（ｃ０．２８、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｄ法）：Ｒ_ｔ４．１２分、ＭＨ^＋４９９，キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ａ－Ｐの合成
Ｎ_２雰囲気下、エナンチオマー１３Ａ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１２５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてオキシ塩化リン（１４０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を９０分間撹拌した。追加のオキシ塩化リン（１４０μＬ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。砕氷（１２ｇ）の添加により、反応混合物の反応を停止させた。４５分間撹拌した後、残留体積が約１２ｍＬになるまで有機揮発分を減圧蒸発させた。水溶液を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。生成物含有画分をまとめ、有機揮発分を減圧蒸発させた。残りの水溶液をキシレンと共蒸発させて乾固した。残留物をＣＨ_３ＣＮに溶解し、減圧下で蒸発乾固した。残留物にＥｔ_２Ｏを加えた。固体をろ別し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄（２×）し、４５℃で真空乾燥して、エナンチオマー１３Ａ－Ｐ（４８ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１３Ａ－Ｐ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６０（ｓ，３Ｈ）３．８８－４．０１（ｍ，７Ｈ）５．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３－５．９９（ｍ，２Ｈ）６．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ０．８２分、ＭＨ^－５７７
［α］_Ｄ ^２０：＋７１．３°（ｃ０．４６、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｇ法）：Ｒ_ｔ２．８０分、ＭＨ^＋５７９，キラル純度９６．７％。

実施例１３．３：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－ジュウテリド－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１３－Ｄ）の合成ならびにエナンチオマー１３Ａ－Ｄおよび１３Ｂ－Ｄへのキラル分離。
重水素化エナンチオマー１３Ａ－Ｄと１３Ｂ－Ｄの合成

化合物１３－Ｄの合成、ならびにエナンチオマー１３Ａ－Ｄおよび１３Ｂ－Ｄへのキラル分離：
酢酸銅（ＩＩ）（６３４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー１３Ａ（８７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に撹拌しながら室温で添加した。反応混合物を６０℃に３．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、黒色残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に取った。層を分離した。水層を再度ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。粗中間体１３ｄを含有する残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。シアノ重水素化ホウ素ナトリウム１７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および酢酸（３００μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ_２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。水、水性ＮａＨＣＯ_３およびＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再度抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ５０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧濃縮し、５０℃で真空乾燥して、白色粉末のラセミ化合物２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－ジューテリオ－１－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）エタノン（化合物１３－Ｄ、３５６ｍｇ）を得た。

化合物１３－Ｄ（３５６ｍｇ）のエナンチオマーを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１３Ａ－Ｄを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１３Ｂ－Ｄを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ シリカ １０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、エナンチオマー１３Ａ－Ｄ（１１５ｍｇ、^１Ｈ ＨＭＲの測定で、９４％が重水素化）およびエナンチオマー１３Ｂ－Ｄ（１２５ｍｇ、^１Ｈ ＨＭＲの測定で、９４％が重水素化）の白色固体を得た。

エナンチオマー１３Ａ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０６分、ＭＨ^＋５００
［α］_Ｄ ^２０：＋１０２．８°（ｃ０．４３５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．５７分、ＭＨ^＋５００，キラル純度１００％。

エナンチオマー１３Ｂ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．０９（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０６分、ＭＨ^＋５００
［α］_Ｄ ^２０：－９４．９°（ｃ０．４３５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．０９分、ＭＨ^＋５００、キラル純度１００％。

実施例１４：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－ジューテリオ－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１４－Ｄ）ならびにエナンチオマー１４Ａ－Ｄおよび１４Ｂ－Ｄへのキラル分離。

中間体１４ａの合成：
ジエチルアルミニウムクロリドの１Ｍヘキサン（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃で、６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ１０７１９７３－９５－９］（１．４５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液に滴下した。０℃で３０分後、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（２．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）溶液を０℃で徐々に添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、沈澱物をろ別し、水で洗浄した。固形物を真空乾燥して２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１４ａ（２．１ｇ）を得た。

中間体１４ｂの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液を、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１４ａ（２．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で２．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。残留物を最小量のジイソプロピルエーテルに取った。沈殿物をろ別し、真空乾燥して、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１４ｂ（２．３６ｇ）を得た。

化合物１４の合成ならびにエナンチオマー１４Ａおよび１４Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（１／１）（８０ｍＬ）中の、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１４ｂ（１．３５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メトキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（０．５８５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９．５／０．５）中８０ｇ）により精製した。Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮから少量を結晶化して、分析試料として２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１４）をラセミ混合物として得た。残りの粗化合物１４（７７５ｍｇ）を他のバッチと混合し（合計量１．１９ｇ）、キラル分離の前に、分取ＬＣ（固定相：不定形未修飾シリカ１５０ｇ、移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９８／２、次いでトルエン／ｉＰｒＯＨ（９５／５））によりさらに２回精製した。

化合物１４のエナンチオマー（９５０ｍｇ）を分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＭｅＯＨ）により分離し、４８５ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび４８０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏから固化して、エナンチオマー１４Ａ（４０６ｍｇ）の非晶質白色粉末を得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ_３ＣＮ／Ｅｔ_２Ｏから固化して、エナンチオマー１４ｂ（４３６ｍｇ、）を非晶質の白色粉末として得た。

化合物１４：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，５Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６８－５．７４（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ３．０２分、ＭＨ^＋５２５

エナンチオマー１４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ３．０４分、ＭＨ^＋５２５
［α］_Ｄ ^２０：＋１１６．８°（ｃ０．４５３６、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｅ法）：Ｒ_ｔ２．４０分、ＭＨ^＋５２５，キラル純度１００％。

エナンチオマー１４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：Ｒ_ｔ３．０４分、ＭＨ^＋５２５
［α］_Ｄ ^２０：－１２１．９°（ｃ０．３８５５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｅ法）：Ｒ_ｔ３．７５分、ＭＨ^＋５２５，キラル純度９９．８６％。

化合物１４の合成ならびにエナンチオマー１４Ａ－Ｄおよび１４Ｂ－Ｄのキラル分離：
酢酸銅（ＩＩ）（６９８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー１４Ｂ（１．０１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍｌ）溶液に撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱した後、終夜室温に保持した。反応混合物を蒸発乾固させ、黒色残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水に取った。層を分離した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で再度抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。粗中間体１４ｃ含有残留物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、溶液をＮ_２で１時間脱気した。シアノ重水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および酢酸（３３０μＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２雰囲気下、室温で反応混合物を１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ｓｉｌｉｃａ ５０ｇ、溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン 勾配０／１００～５０／５０）により精製した。生成物画分をまとめ、減圧蒸発させ、５０℃で真空乾燥して、黄色固体のラセミ化合物２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－ジューテリオ－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（６－メトキシ－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１４－Ｄ、５０４ｍｇ）を得た。

化合物１４－Ｄ（５０４ｍｇ）のエナンチオマーを分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１４Ａ－Ｄを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１４Ｂ－Ｄを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、溶液が濁るまで水を滴下した。次いで、白色固体が生じるまで混合物を撹拌した。白色固体をろ別し、少量のＭｅＯＨ／水（１／１）で洗浄し、５０℃で真空乾燥して、白色固体としてエナンチオマー１４Ａ－Ｄ（１１３ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲの測定で９４％の重水素化）およびエナンチオマー１４Ｂ－Ｄ（４０ｍｇ、^１Ｈ ＮＭＲの測定で９３％の重水素化）を得た。

エナンチオマー１４Ａ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０８分、ＭＨ^－５２４
［α］_Ｄ ^２０：＋１２１．９°（ｃ０．３７５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．０３分、ＭＨ^＋５２６，キラル純度１００％。

エナンチオマー１４Ｂ－Ｄ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７４－３．８８（ｍ，５Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１１．７７（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．０８分、ＭＨ^－５２４
［α］_Ｄ ^２０：－１１９．７°（ｃ０．３６、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ４．３１分、ＭＨ^＋５２６，キラル純度１００％。

実施例１５：２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－（（３－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－メトキシフェニル）アミノ）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン（化合物１５）の合成ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂへのキラル分離。

中間体１５ａの合成：
０℃、Ｎ_２流通下、水素化ナトリウム（オイル中６０％、１８９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール［ＣＡＳ６６６８４１－０１－６］（１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。０℃で２０分間混合物を撹拌した。塩化トシル（８６２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１時間激しく撹拌した。沈殿物をろ別し、水で洗浄（４×）し、５０℃で真空乾燥して、５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール１５ａ（１．６３ｇ）を得た。

中間体１５ｂの合成：
塩化チタン（ＩＶ）（９０２μＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＣＨ_２ＣＨ_２（５０ｍＬ）中の５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール１５ａ（１．６３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）アセチルクロリド９ａ’（１．８０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。砕氷（４０ｇ）を加え、４５分間撹拌した後、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ 勾配１００／０～０／１００）により精製した。生成物画分をまとめた。溶媒を減圧蒸発させ、ジオキサンと共蒸発させた。残留物を５０℃で真空乾燥して、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１５ｂ（１．０１ｇ）を得た。

中間体１５ｃの合成：
水酸化カリウム（２４６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１－トシル－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１５ｂ（１．０１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。氷水（５０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）を加え、生成物を２－Ｍｅ－ＴＨＦで抽出（２ｘ）した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。固形残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で撹拌した。沈殿物をろ別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、（２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン）１５ｃ（３９１ｍｇ）を得た。

中間体１５ｄの合成：
０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７－５６－１］（３６２ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１５ｃ（３９１ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を０℃で４５分間、室温で１．５時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ＴＨＦで洗浄（２×）した。ろ液をまとめて減圧濃縮し、２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１５ｄ（５１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１５の合成ならびにエナンチオマー１５Ａおよび１５Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－２－（４－クロロ－２－メトキシフェニル）－１－（５－（ペンタフルオロ－λ^６－スルファニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）エタノン１５ｄ（５１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２－（３－アミノ－５－メチキシフェノキシ）エタノール［ＣＡＳ７２５２３７－１６－１］（３３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を加え、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出（２×）した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ シリカ ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ 勾配１００／０／０～４０／４５／１５）により精製した。所望の画分をまとめ、減圧蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、３０×２５０ｍｍ；移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。生成物画分をまとめ、減圧濃縮して、ラセミ化合物１５（１３７ｍｇ）を得た。エナンチオマーを分取キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）により分離した。生成物画分をまとめて減圧蒸発させ、エナンチオマー１５Ａを第１の溶出生成物として、またエナンチオマー１５Ｂを第２の溶出生成物として得た。両エナンチオマーを、ＭｅＯＨおよび水の溶媒混合物から沈殿することにより固化した。固体をろ別し、５０℃で減圧乾燥して、エナンチオマー１５Ａ（１２ｍｇ）およびエナンチオマー１５Ｂ（２３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３－７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７０－７．７６（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，２Ｈ）１２．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．１９分、ＭＨ^＋６０７
［α］_Ｄ ^２０：＋８９．２°（ｃ０．２６９、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．３０分、ＭＨ^＋６０７，キラル純度１００％。

エナンチオマー１５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．６１（ｓ，３Ｈ）３．６２－３．６７（ｍ，２Ｈ）３．７６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４－７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７１－７．７５（ｍ，１Ｈ）８．６５（ｓ，２Ｈ）１２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ１．２０分、ＭＨ^＋６０７
［α］_Ｄ ^２０：－８６．９°（ｃ０．２５５５、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：Ｒ_ｔ３．６１分、ＭＨ^＋６０７，キラル純度９９．４％。

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質（ｅＧＰＦ）で標識したＤＥＮＶ－２ １６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した。培地は、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンで補強した最小必須培地で構成される。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに２５μＬを加えた（２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎＬ）。さらに、各化合物濃度の試験は４回行われる（最終濃度範囲：２５μＭ－０．００００６４μＭまたは最も高活性の化合物については２．５μＭ－０．０００００６４μＭ）。最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウイルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮＶ－２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青色レーザー）で、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ－Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ－Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイルス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイルス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終わった時点で、４０μＬの生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅを、３８４ウェルプレートの全ウェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクローシスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセイシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ－ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プレートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）アッセイ：
ＲＴ－ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ－１株ＴＣ９７４♯６６６（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ－２株１６６８１、ＤＥＮＶ－３株Ｈ８７（ＮＣＰＶ）およびＤＥＮＶ－４株Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）に対する抗ウイルス活性を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３またはＤＥＮＶ－４をベロ細胞に感染させた。感染３日後に、細胞を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細胞の参照遺伝子（β－アクチン、表２）の両ｃＤＮＡの調製に使用した。その後、デュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０装置により行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試験化合物が細胞毒性を有する場合、β－アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基づいている。さらに、ＣＣ_５０値を、ハウスキーピング遺伝子（β－アクチン）で得たＣｐ値に基づいて決定した。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活ウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ－グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、既に抗ウイルス化合物を含む９６ウェルプレートに７５μＬ／ウェルを、加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：２５μＭ～０．００００６４μＭまたは最も高活性の化合物については２．５μＭ～０．０００００６４μＭ）。さらに、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２～２４のＣｐ値を得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがって、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）内で３日間インキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷冷ＰＢＳ（約１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも１日間、－８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ－ｔｏ－ＣＴ（商標）溶解キットを使用し、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。細胞溶解物は－８０℃で貯蔵するか、または、直ちに逆転写工程で使用することができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工程を行った（表３Ｂ）。その後、７．４３μＬのミックスＢを加え（表３Ｃ）、逆転写工程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ－ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０により、表４Ｂの条件にしたがってｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）を決定した（表５～８）。

従来技術の例。
国際公開第２０１３／０４５５１６号パンフレットに開示された化合物（３５０）は、本発明の化合物と類似のＤＥＮＶ－２抗ウイルスアッセイで試験されており、それらの報告された活性を以下に記す。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉａ）が

によって表される、一置換または二置換インドール基を含む、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＨであり、Ｒ _３ はＣＨ _３ である；
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、Ｒ _３ はＨである；
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦ、ＯＣＦ _３ 、ＨまたはＯＣＨ _２ ＣＨ _３ であり、Ｒ _３ はＨである；
Ｒ _１ およびＲ _２ は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ _３ はＨである；
Ｒ _２ およびＲ _３ は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ _１ はＨである；
あるいは、式（Ｉｂ）が

によって表される、一置換または二置換インドール基を含む、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体であって、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ _４ はＣＨ _３ であり、Ｒ _５ はＦであり、Ｒ _６ およびＲ _７ はいずれもＨである；
Ｒ _４ はＣＨ _３ であり、Ｒ _５ はＯＣＨ _３ であり、Ｒ _６ はＨであり _、 Ｒ _７ はＦである；
Ｒ _４ はＳＦ _５ であり、Ｒ _５ ＝Ｒ _６ ＝Ｒ _７ は全てＨである；
Ｒ _４ およびＲ _５ は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ _６ およびＲ _７ はいずれもＨである；
Ｒ _５ およびＲ _６ は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ _４ およびＲ _７ はいずれもＨである
ならびに、化合物（ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ）がそれぞれ

によって表される、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。
［２］ 前記化合物は以下の群から選択される、上記［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多形体。

［３］ 上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］ 薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 生物学的試料中でまたは患者の体内でデングウイルスの複製を予防するために、一置換または二置換のインドール基を含む、上記［１］～［５］に記載の構造式のいずれかで表される化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体の使用。
［７］ 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される上記［７］に記載の使用。
［９］ 下記から選択される、上記［１］に記載の化合物

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体。
［１０］ 上記［９］に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［１１］ 薬剤として使用するための、上記［９］に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］ デング熱の治療に使用するための、上記［９］に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［１０］に記載の医薬組成物。
［１３］ 生物学的試料中または患者の体内でのデングウイルスの複製を阻害するための、一置換または二置換のインドール基を含む、上記［９］に記載の構造式のいずれかで表される化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体の使用。
［１４］ 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む上記［１３］に記載の使用。
［１５］ 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される上記［１４］に記載の使用。

Claims (25)

1. 

   によって表される、式（Ｉａ）の化合物、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物であって、前記化合物は以下の群から選択される：
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３はＣＨ_３である；
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨである；
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦ、ＯＣＦ_３、ＨまたはＯＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ_３はＨである；
   Ｒ_１およびＲ_２は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_３はＨである；
   Ｒ_２およびＲ_３は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_１はＨである；
   あるいは、
   

   

   によって表される、式（Ｉｂ）の化合物、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物であって、前記化合物は以下の群から選択される：
   Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＦであり、Ｒ_６およびＲ_７はいずれもＨである；
   Ｒ_４はＣＨ_３であり、Ｒ_５はＯＣＨ_３であり、Ｒ_６はＨであり_、Ｒ_７はＦである；
   Ｒ_４はＳＦ_５であり、Ｒ_５＝Ｒ_６＝Ｒ_７は全てＨである；
   Ｒ_４およびＲ_５は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_６およびＲ_７はいずれもＨである；
   Ｒ_５およびＲ_６は結合して、１個の酸素原子を有する５員ヘテロ環を形成し、Ｒ_４およびＲ_７はいずれもＨである、
   あるいは、
   

   

   によって表される、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、その立体異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物。
2. 前記化合物は以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、またはその溶媒和物。
   

   

   
3. 請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１または２に記載の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
6. 薬剤として使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
7. デング熱の治療に使用するための、請求項３に記載の医薬組成物。
8. 生物学的試料中でまたは患者の体内でデングウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、請求項１～２に記載の構造式のいずれかで表される化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物の使用。
9. 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項８に記載の使用。
10. 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項９に記載の使用。
11. 生物学的試料中でまたは患者の体内でデングウイルスの複製を阻害するための方法における使用のための医薬組成物であって、請求項１～２に記載の構造式のいずれかで表される化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。
12. 前記方法は、追加の治療薬を同時投与することをさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 下記から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物。
    

    

    
15. 請求項１４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
16. 薬剤として使用するための、請求項１４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
17. 薬剤として使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
18. デング熱の治療に使用するための、請求項１４に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物。
19. デング熱の治療に使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
20. 生物学的試料中または患者の体内でのデングウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造における、請求項１４に記載の構造式のいずれかで表される化合物、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物の使用。
21. 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項２０に記載の使用。
22. 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項２１に記載の使用。
23. 生物学的試料中または患者の体内でのデングウイルスの複製を阻害するための方法における使用のための医薬組成物であって、請求項１４に記載の構造式のいずれかで表される化合物、薬学的に許容されるその塩またはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
24. 前記方法は、追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 前記追加の治療薬は、抗ウイルス剤もしくはデングワクチン、またはその両方から選択される請求項２４に記載の医薬組成物。