EA003424B1

EA003424B1 - Новые соединения 1,2-дитиолана, способ их получения и содержащие их фармацевтические составы

Info

Publication number: EA003424B1
Application number: EA199901034A
Authority: EA
Inventors: Соло Гольдстейн; Клод Гиллонно; Ив Шартон; Пьер Лестаж; Бриан Локар
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 1998-12-15
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2003-04-24
Also published as: PL337172A1; BR9908661A; NO996179D0; SI1010698T1; CA2292248C; JP2000178270A; JP3256787B2; NO996179L; AU756213B2; NZ501783A; KR20000057059A; FR2787109B1; PT1010698E; DK1010698T3; HK1027348A1; EP1010698A1; EA199901034A1; HU9904592D0; FR2787109A1; ZA997707B

Abstract

Предложены соединения формулы (I)где Ra представляет линейную или разветвленную (С-С)алкиленовую группу, Rb представляет простую связь или линейную или разветвленную (С-С)алкиленовую группу, Z представляет собой тиокарбаматную или тиоамидную группу, причем каждая является необязательно замещенной, Т представляет собой необязательно замещенную морфолиновую группу, их изомеры и фармацевтически приемлемые соли их присоединения к кислотамили основаниям.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 1,2-дитиолана, способу их получения и фармацевтическим составам, которые их содержат.

Эти новые соединения являются антиоксидантами, ловушками для реакционно-способных окисляющих соединений, которые способны бороться с окислительным стрессом в церебральной области.

Согласно свободно-радикальной теории старения Хартмана последовательные окислительные атаки создают условия окислительного стресса, которые могут создать нарушение равновесия между защитными системами в пользу про-окислителей.

Такие атаки приводят к многочисленным молекулярным модификациям, особенно полиненасыщенных мембранных липидов, протеинов и нуклеиновых кислот. Организмы людей и животных обладают различными защитными механизмами, которые действуют в синергии. Эти механизмы бывают ферментативной природы (пероксид-дисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза) или не ферментативной природы (как, например, витамины Е и С, которые дают возможность физиологического контроля активности свободных радикалов). С возрастом, однако, защита становится менее эффективной, если не сказать неэффективной, особенно в результате окислительной инертности огромного числа ферментов, в том числе ферментов, включенных в такие защитные механизмы. Поэтому для некоторых болезней, связанных со старением, таких как атеросклероз, катаракта, не зависящий от инсулина диабет, рак или хронические нейродегенеративные расстройства, многочисленные исследования оказались способны показать, что такие расстройства связаны с этими условиями окислительного стресса.

Центральная нервная система является особенно чувствительной к окислительному стрессу из-за своего высокого потребления кислорода, относительно низкого уровня своей антиокислительной защиты и высокого содержания железа в некоторых церебральных областях. Это объясняет почему окислительный стресс может быть одним из главных этиологических факторов церебрального старения, также как хронических нейродегенеративных расстройств, особенно болезни Альцгеймера и нейродегенераций базального ганглия.

Кроме факта, что соединения по настоящему изобретению являются новыми, они, как доказано, являются более мощными антиоксидантами, чем тиоктовая кислота. Эти характерные свойства, таким образом, предоставляют соединениям по настоящему изобретению потенциальную пользу при лечении и профилактики патологий, которые, с одной стороны, связаны со старением, особенно церебральным старением, и, с другой стороны, являются результатом окислительного стресса.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению составляют терапевтические реагенты, которые способны бороться с расстройствами познавательной способности, связанными с церебральным старением или нейродегенеративными расстройствами, а также бороться со смертью нейронов, связанной не только с острыми нейродегенеративными расстройствами, такими как, например, ишемия и эпилепсия, но также с прогрессирующими болезнями, такими как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика или нейродегенерации базального ганглия.

Кроме факта, что соединения по настоящему изобретению являются новыми, они, как доказано, являются более мощными оксидантами, чем тиоктовая кислота.

Более специфически, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I)

где Ка представляет линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкиленовую группу,

КЬ представляет простую связь или линейную или разветвленную (С₁-Сб)алкиленовую группу,

Ζ представляет тиокарбаматную группу

V* т где атом кислорода связан с Ка группой, и К₁ представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, арильную группу или арил(С₁-С₆)алкильную группу, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, или тиоамидную группу

где тиокарбонильная группа связана с Ка группой, и

К1 является таким, как определено выше, Т представляет группу

где К₂ и К₃, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого представляет группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группы, циклоалкильной группы, циклоалкил(С₁-С₆)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероциклоалкильной группы, гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, арильной группы, арил(С1-С6) алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, гетероарильной группой, гетероарил(С1-С₆)алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, и амино(С₁-С₆) алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной (причем аминогруппа является необязательно замещенной одной или двумя одинаковыми или различающимися группами, выбранными из линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, арила и арил(С₁-С₆)алкила, в которых алкильная часть является линейной или разветвленной), их изомеры и фармацевтически приемлемые соли их присоединения к кислотам или основаниям.

Под циклоалкилом понимают моно- или бициклическую, насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, причем каждая из этих групп является необязательно замещенной одной или более одинаковыми или различающимися группами, выбранными из атомов галогена, гидроксильных групп, линейных или разветвленных (С₁-С₆) алкильных групп, линейных или разветвленных (С₁-С₆)алкоксильных групп и аминогрупп (сама аминогруппа необязательно замещена одной или двумя одинаковыми или различающимися линейными или разветвленными (С₁-С₆)алкильными группами).

Под гетероциклоалкилом понимают циклоалкильную группу, в которой один или два атома углерода замещены гетероатомом, выбранным одинаково или различно, из азота, кислорода и серы.

Под арилом понимают фенильную, нафтильную, инденильную, тетрагидронафтильную, дигидронафтильную или инданильную группу, причем каждая из этих групп необязательно замещена одной или более одинаковыми или различающимися группами, выбранными из атомов галогена, линейных или разветвленных (С₁-С₆) алкильных групп, гидроксильных групп, линейных или разветвленных (С₁С₆)алкоксильных групп, аминогрупп, моно- или ди-(С₁-С₆)алкиламиногрупп, в которых (каждая) алкильная часть представляет собой линейные или разветвленные карбоксильные группы и линейные или разветвленные (С₁-С₆)алкоксикарбонильные группы.

Под гетероарилом понимают арильную группу, в которой один или два атома углерода заменены гетероатомом, выбранным, одинаково или различно, из кислорода, азота и серы.

Среди фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты в качестве не ограничивающего примера хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кисло та, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и так далее.

Среди фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты в качестве не ограничивающего примера гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и так далее.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где кольцо 1,2-дитиолана является замещенным в позиции 3.

Предпочтительная группа Ζ соединений по настоящему изобретению представляет собой тиокарбаматную группу

где К₁ является таким, как определено формулой (I).

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где Ζ представляет тиокарбаматную группу

Предпочтительная группа Т соединений по настоящему изобретению представляет собой группу

где К₂ и К₃ являются такими, как определено для формулы (I), и благоприятно, когда К₂ и К₃, каждый представляет собой водород.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), подобные

5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил Ы-(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид,

5-[(38)-(1,2-дитиолан-3-ил)] пентил N-(2морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид,

5-[(3К)-(1,2-дитиолан-3-ил)]пентил N-(2морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид,

5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентил №(3-морфолинопропил)тиокарбаматгидрохлорид и

5-(1,2-дитиолан-4-ил)пентил №(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

Изомеры и соли, полученные в результате присоединения предпочтительных соединений к фармацевтически приемлемым кислоте или основанию, составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), заключающемуся в том, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

где Ка является таким, как определено для формулы (I), которое обрабатывают в щелочной среде соединением формулы (III)

ΗΝ-КЬ-Т (III) где Κι, КЪ и Т являются такими, как определено для формулы (I), приводя к получению соединений формулы (IV) о

ζ^-Ка-С—Ν-КЬ-Т (IV) где Ка, КЪ, Κι и Т являются такими, как опреде лено ранее, которые подвергают действию реагента Лоуэссона, чтобы получить соединения формулы ^/а), частный случай соединений формулы (I)

где Ка, КЪ, Κι и Т являются такими, как определено ранее, или соединений формулы (V)

где Ка является таким, как определено для формулы (I), которое реагирует в присутствии бис(трибутилолово)оксида, с тиоизоцианатом формулы (VI)

8=С=^КЪ-Т (VI), где КЪ и Т являются такими, как определено для формулы (I), приводя к получению соединений формулы (ЕЪ), частный случай соединений формулы (I) / У-Ка-0—С—Ν—ВЬ-Т (1/Ь)

II I

Н где Ка, КЪ и Т являются такими, как определено ранее, соединения формулы (ЕЪ) обрабатывают, если это желательно, соединением формулы (VII)

К₁-Х (VII) где К₁ является таким, как определено для формулы (I) и Х представляет собой атом галогена, приводя к получению соединений формулы (Σ/с), частный случай соединений формулы (I)

- т* ^-Ка-о—С—-Ν—КЬ-Τ (1/с) где Ка, КЪ, К1 и Т являются такими, как определено ранее, соединения от (Еа) до (Ес), являющиеся соединениями настоящего изобретения, очищают, если это необходимо, используя обычные методики очистки, могут быть разделены, если это желательно, на их различные изомеры, используя обычные методики разделения и превращают, где это уместно, в их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или щелочи.

Соединения формул (II), (III), (V), (VI) и (VII) являются либо коммерческими соединениями, либо их получают согласно известным традиционным методам органического синтеза.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, включающим в себя в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I), его оптический изомер или его соль присоединения к приемлемым с фармацевтической точки зрения кислоте или щелочи, самостоятельно или в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

Среди фармацевтических составов по настоящему изобретению в особенности могут быть упомянуты составы, которые удобны для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), подкожного или накожного, носового, ректального, подъязычного, глазного или респираторного приема, и в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, желатиновые капсулы, лепешки, свечи, кремы, мази, кожные гели, рецептуры для впрыскивания или питья, аэрозоли, глазные или носовые капли и так далее.

Полезные дозировки различаются в соответствии с возрастом и весом пациента, способом приема, природой и серьезностью болезни, применением каких-либо других методов лечения и находятся в диапазоне от 10 до 500 мг в один или более приемов ежедневно.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.

Используемые исходные вещества являются известными продуктами или готовятся согласно известным процедурам.

Пример 1. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил) Ν-[2-(4морфолинил)этил]пентантиоамидгидрохлорид.

Стадия А. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил) Ν-[2-(4морфолинил)этил]пентанамид.

К раствору 6,2 г тиоктовой кислоты в 180 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 4,5 г гидроксибензотриазола, 10,5 г 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората, 7,8 г диизопропилэтиламина и 3,9 г 2-морфолино-1-этиламина. После 20 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток отбирают в этилацетат, промывают и затем сушат над №₂8С)|. Концентрированно при пониженном давлении дает 8,4 г продукта, указанного в заголовке. Стадия В. 5-(1,2-дитиолан-3-ил) Ν-[2-(4морфолинил)этил]пентантиоамидгидрохлорид.

Раствор 8,3 г соединения, полученного на стадии А, и 5,3 г реагента Лоуэссона в 250 мл толуола выдерживают при 80 °С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждают и экстрагируют 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. Затем водную фазу переводят в щелочную среду, добавляя №₂СС)₃, и затем экстрагируя этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем отбирают в этанол, переводят в кислую среду и снова

Ί концентрируют. После добавления эфира, растирания и отделения фильтрованием конечного остатка, выделяют указанный в заголовке про дукт.

Элементный микроанализ:

С Н N8 % вычисленный: 45,32 7,33 7,55 25,93 % найденный: 45,24 7,23 7,61 25,75

Температура плавления: 98-100°С.

С1

9,56

9,48

Пример 2. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентид Ν(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

Раствор 9,6 г 5-(1,2-дитиолан-3-ил)-1пентанола и 30 г бис(трибутилолово)оксида в 400 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждают до

60°С. Затем добавляют 1,2 эквивалентов 2(морфолин-4-ил)-1-этилизоцианата и температуру реакционной смеси поддерживают при 60°С в течение 22 ч. После охлаждения проводят экстракцию 1н. раствором хлористоводородной кислоты. Водную фазу затем ней трализуют и затем экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат и затем концентрируют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (дихлорметан/тетрагидрофуран 95/5) дает возможность выделить указанный в заголовке продукт. Элементный микроанализ:

С Н N 8 % вычисленный: 43,94 7,37 6,83 23,46 % найденный: 43,70 7,55 7,05 21,31

Температура плавления: 105-110°С.

С1

8,65

9,34

Пример 3. (К.)-5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил №(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

Процедура является такой, как для примера 2, с использованием (К.)-5-(1,2-дитиолан-3ил)пентанола в качестве субстрата.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
% вычисленный:	44,92	7,29	6,98	23,98	8,84
% найденный:	44,72	7,27	6,90	24,19	8,79

Температура плавления: 108-110°С.

Пример 4. (8)-5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил №(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

Процедура является такой, как для примера 2, с использованием (8)-5-( 1,2-дитиолан-3ил)пентанола в качестве субстрата.

Элементный микроанализ:

	С	Н	N	8	С1
% вычисленный:	44,92	7,29	6,99	23,98	8,84
% найденный:	44,08	7,49	6,88	24,00	8,84

Температура плавления: 112-116°С.

Пример 5. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил Ν(3-морфолинопропил)тиокарбаматгидрохлорид.

Процедура является такой, как для примера 2, с использованием 3-(морфолин-4-ил)-1пропилтиоизоцианата в качестве реагента.

Элементный микроанализ:

С Н N 8 С1 % вычисленный: 46,30 7,53 6,75 23,17 8,54 % найденный: 46,24 7,41 6,65 22,76 8,47

Температура плавления: 86-88°С.

Пример 6. 5-(1,2-Дитиолан-4-ил)пентил Ν(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

Процедура является такой, как для примера 2, с использованием 5-(1,2-дитиолан-4-ил)-1пентанола в качестве субстрата.

Элементный микроанализ:

С Н N 8 С1 % вычисленный: 44,92 % найденный: 44,50

7,29 6,98 23,98 8,81

7,56 7,27 24,17 8,84

Температура плавления: 80-85°С.

Пример 7. 5-(1,2-Дитиолан-3-ил)пентил N [2-(3,5-диметил)морфолиноэтил]тиокарбамат.

Процедура является такой, как для примера 2, с использованием 4-(2-изотиоцианатоэтил)-3,5-диметилморфолина в качестве реагента.

Пример 8. №[2-(4-6ензил-2-морфолинил) этил]-5-(1,2-дитиолан-3-ил)пентантиоамид.

Процедура является такой, как для примера 1, стадии А и В, с использованием 2-(4бензил-2-морфолинил)этиламина в качестве реагента на стадии А.

Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению

Пример 9. Тест на цитотоксичность с использованием Ь-гомоцистеина.

Этот тест дает оценку ίη νίίτο нейрозащитных свойств испытываемых соединений посредством определения их способности бороться с цитотоксичностью, вызванной воздействием Ьгомоцистеина на клетки мышиного НТ 22 гиппокампа (№игоп; 2, 1989, 1547-1885).

Клетки мышиного НТ 22 гиппокампа в культуре предварительно инкубируют в течение 1 ч в присутствии семи концентраций (5, 10, 25, 50, 75, 100 и 200 мкМ) изучаемого антиокислительного реагента. Культуры клеток затем подвергают действию 2 мМ Ьгомоцистеина в течение 48 ч в присутствии или отсутствии антиокислительных реагентов. Цитотоксичность оценивают методом восстановления 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромида (1ттипо1. МеШобк, 1983, 65, 55-63). Эти результаты выражают как РС50, концентрация, которая представляет 50% защиты, по сравнению с цитотоксичностью, измеренной в культурах клеток в отсутствии антиокислительных реагентов. В этом тесте соединение из примера 2 имеет РС50, равный 15,5 мкМ.

Пример 10. Измерение липидного перокисления.

Мембраны кортекса самца мыши ХМР1 (1 г/20 мл в Тпк НС1 20 мМ, рН 7,4) предварительно инкубируют в течение 15 мин при 37°С с изучаемым антиокислительным реагентом при концентрации 5 мМ. Затем мембраны в течение мин подвергают воздействию Ге8О₄ (100 мкМ)/аскорбиновой кислоты (1000 мкМ)/Н₂О2 (1000 мкМ). Реакцию останавливают трихлоруксусной кислотой (20 вес.%) при +4°С и затем образец центрифугируют при 1500 д в течение 5 мин при +4°С. Затем к надосадочной жидкости добавляют эквивалентный объем (1 мл) тиобарбитуровой кислоты (0,67%) и инкубируют при + 100°С в течение 20 мин. Реакцию останавливают льдом. Раствор изучают при 532 нм, используя спектрофотометр (определение концентраций малондиальдегида, выраженных как ТВАК8). Стандартный диапазон малондиальдегида (0-40 мкМ) устанавливают для каждого эксперимента. Для каждого испытываемого антиокислительного реагента результаты выражают как процент ингибирования по сравнению с контрольным самостоятельным испытанием (РеЗО₄/аскорбиновая кислота/Н₂О₂). В этом тесте соединение из примера 2 показывает ингибирование, равное 90%.

Пример 11. Тест на летальность.

Этот тест дает определение ΐη νίνο нейрозащитных свойств испытываемых соединений измерением их способности бороться с летальностью, вызываемой у мышей путем введения в желудочек головного мозга трет-бутилгидропероксида, окисляющего вещества, способного вызвать нейродегенерацию апоптозного типа (ГКее гай1еа1 ΒίοΙ. Мей., 1993, 15, 195-202 и Μοί. Сйет. №игора1йо1., 1991, 26, 95-106).

Введение в желудочек головного мозга трет-бутилгидропероксида (1 мкл 70%-ного раствора) вызывает смерть самца мыши ΝΜΚΙ (3035 г). Летальность измеряют двумя часами после введения трет-бутилгидропероксида и выражают как процент защиты по сравнению с летальностью в животных, которым был дан носитель изучаемых антиокислительных реагентов. Последние вводят внутрибрюшинным путем в дозе 150 мг/кг 30 мин ранее введения трет-бутилгидропероксида. В этом тесте соединение из примера 2 обеспечивает 100% защиту.

Пример 12. Гипергликемия, вызванная аллоксаном у мыши ΝΜΚΓ

В самце ΝΜΚΙ мыши (30-35 г, которого не кормили в течение 18-24 ч) внутривенное введение аллоксана (40 мг/кг) вызывает гипергликемию, измеренную через 24 ч после приема аллоксана. Гипергликемию определяют, измеряя И-глюкозу в плазме, как процент ингибирования гипергликемии в животных, которым был дан антиокислительный реагент (введенный рег оз при 400 мг/кг 1 или 3 ч ранее аллоксана) по сравнению с животными, подвергнутыми воздействию одного аллоксана. Соединение примера 2 также ингибирует гипергликемию на 100% (введение часом ранее) и на 92% (введение 3 ч ранее).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) где Ка представляет линейную или разветвленную (С1-С8)алкиленовую группу,

КЪ представляет простую связь или линейную или разветвленную (С1-С₆)алкиленовую группу,

Ζ представляет тиокарбаматную группу где атом кислорода связан с Ка группой и Κι представляет атом водорода, или тиоамидную группу где тиокарбонильная группа связана с Ка группой, и К1 является таким, как определено выше,

Т представляет группу где К₂ и К₃, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый независимо от другого представляет группу, выбранную из атома водорода, линейной или разветвленной (С1-С₆)алкильной группы, арильной группы, арил(С1-С6) алкильной группы, в которой алкильная часть является линейной или разветвленной, их изо меры и соли их присоединения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

2. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой соединение формулы (ΙΑ)

3. Соединения формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой со- единение формулы (ΙΒ) где все заместители имеют значения, определенные в п.1, их изомеры и соли их присоединения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что Ζ представляет тиокарбаматную группу

ΗΝ - КЬ - Т (III) где Κι является таким, как определено для формулы (I), их изомеры и соли их присоединения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что Ζ представляет тиокарбаматную группу

-ΟγΝΗ- , где К₁, КЬ и Т являются такими, как определено для формулы (I), приводя к получению соединений формулы (IV)

II —с—Ν—КЬ-Т

К.

(IV) где Ка, КЬ, К1 и Т являются такими, как определено ранее, которое подвергают действию реаих изомеры и соли их присоединения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что Т представляет гента Лоуэссона, чтобы получить соединения формулы ^/а), частный случай соединений формулы (I), собой группу где К₂ и К₃ являются такими, как определено для формулы (I), их изомеры и соли их присоегде Ка, КЬ, К1 и Т являются такими, как определено ранее, полученные соединения формулы (Ка) очищают, если это необходимо, используя обычные методики очистки, разделяют, если это необходимо, на их различные изомеры, используя обычные методики разделения, и преврадинения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

7. Соединения формулы (I) по п.6, отличающиеся тем, что К₂ и Κ₃, которые являются одинаковыми, представляют собой атом водощают, где это уместно, в их соли присоединения к приемлемым с фармацевтической точки зрения кислоте или щелочи.

8=С=Ы-КЬ-Т (VI), где КЬ и Т являются такими, как определено для формулы (I), приводя к получению соединений формулы (КЬ), частный случай соединений формулы (I), где Ка, КЬ и Т являются такими, как определено ранее, которое обрабатывают, если это желательно, соединением формулы (VII)

К₁-Х (VII), где К1 является таким, как определено для формулы (I) и Х представляет собой атом галогена, приводя к получению соединений формулы (Кс), частный случай соединений формулы (I), где Ка является таким, как определено для формулы (I), которое обрабатывают в щелочной среде соединением формулы (III) где Ка, КЬ, К1 и Т являются такими, как определено ранее, полученные соединения (КЬ) и (Кс) очищают, если это необходимо, используя обычные методики очистки, могут быть разделены, если это желательно, на их различные изомеры, используя обычные методики разделения, и превращают, где это уместно, в их соли присоединения к приемлемым с фармацевтической точки зрения кислоте или щелочи.

8—8 / γ-Ка—СО₂Н 01) ходного вещества используют соединение мулы (V) фор- где Ка является таким, как определено для формулы (I), которое реагирует в присутствии бис(трибутилолово)оксида, с тиоизоцианатом формулы (VI)

8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которые представляют собой 5-(1,2дитиолан-3-ил)пентил Ы-(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

8—8

Ка---Ζ -— КЬ- Т (IА) где все заместители имеют значения, определенные в п.1, их изомеры и соли их присоеди нения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которые представляют собой 5-[(38)(1,2-дитиолан-3-ил)] пентил Ы-(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которые представляют собой 5[(3К)-(1,2-дитиолан-3-ил)]пентил Ы-(2-морфолиноэтил)тиокарбаматгидрохлорид.

11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 2, которые представляют собой 5-(1,2дитиолан-3-ил)пентил Ы-(3-морфолинопропил) тиокарбаматгидрохлорид.

12. Соединения формулы (I) по любому из пп.1 или 3, которые представляют собой 5-(1,2дитиолан-4-ил)пентил Ы-(2-морфолиноэтил) тиокарбаматгидрохлорид.

13. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II)

14. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что в качестве исрода, их изомеры и соли их присоединения к кислотам или основаниям, приемлемым с фармацевтической точки зрения.

15. Фармацевтический состав, включающий в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, самостоятельно или в ком бинации с одним или более инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.

16. Фармацевтический состав по п.15, включающий, по крайней мере, один активный ингредиент по любому из пп.1-12, используемый в качестве антиокислительного реагента.