KR20000057059A - 신규한 1,2-디티올란 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 제공한다:
화학식(1)
상기 식에서,
Ra는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8)알킬렌기를 나타내고,
Rb는 단일 결합 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,
Z는 치환되거나 비치환된 티오카르바메이트 또는 티오아미드기를 나타내고,
T는 치환되거나 비치환된 모르폴리노기를 나타낸다.
Description
본 발명은 신규한 1,2-디티올란 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
이들 신규한 화합물은 대뇌 영역에서 "강압된 산화"를 억제할 수 있는 반응성 산소 첨가된 종의 트랩인 산화방지제이다.
노화에 있어 하트만(Hartman)의 자유 라디칼 이론에 따르면, 연속적인 산화 개시는 "강압된 산화" 상태를 생성시킨다. 즉, 산화촉진제에 의한 보호 시스템간의 불균형을 생성시킨다.
이러한 산화 개시는 특히 다중불포화된 막 지질, 단백질 및 핵산의 다양한 분자적 변형을 유발시킨다. 사람 또는 동물 유기체는 공동으로 작용하는 다양한 방어 메카니즘을 지닌다. 이들 메카니즘은 효소 성질(수퍼옥사이드 디스뮤타아제, 카탈라아제, 글루타티온 페록시다아제) 또는 비효소 성질(예, 자유 라디칼 활성의 생리학적인 조절을 가능하게 하는 비타민 E 및 C)을 지닌다. 그러나, 나이가 들어감에 따라, 이러한 보호작용은 이러한 방어 메카니즘에 수반된 활성을 포함하는 다수의 효소의 산화적 비활성의 결과로서 효과가 없다고는 말할 수 없겠지만 덜 효과적이게 된다. 결과적으로, 아테롬성동맥경화증, 백내장, 인슐린 비의존성 당뇨병, 암 또는 만성적인 신경퇴행성 장애와 같은 노화와 관련된 일부 장애의 경우에, 다수의 연구는 이러한 장애가 "강압된 산화" 상태와 관련되어 있음을 입증할 수 있었다.
중추신경계는 이의 높은 산소 소모, 비교적 저수준의 산화방지 방어 및 일부 대뇌 영역의 높은 철 함량 때문에 "강압된 산화"에 특히 민감하다. 이것은 만성적인 신경퇴행성 장애, 특히 알쯔하이머 질환 및 기부 신경절의 신경퇴행 뿐만 아니라 "강압된 산화"가 대뇌 노화의 주된 병인학적인 요소 중의 하나일 수 있음을 설명한다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실에 더하여, 본 발명의 화합물은 티옥트산 보다 더 강력한 산화방지제임이 임증되었다. 이러한 특성은 본 발명의 화합물이 한편으로는 노화, 특히 대뇌 노화와 관련되고, 다른 한편으로는 강압된 산화로부터 생기는 병리의 치료 및 예방에서 효능적으로 사용되게 한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 대뇌 노화 또는 신경퇴행성 장애와 관련된 인식 장애를 억제하거나 예를 들어 국소빈혈 및 간질과 같은 급성 신경퇴행성 장애 뿐만 아니라, 예를 들어 알쯔하이머 질환, 피크(Pick) 질환 또는 기부 신경절의 신경퇴화와 같은 진행성 신경퇴행성 장애와 관련된 신경세포사를 억제할 수 있는 치료제를 구성한다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실에 더하여, 본 발명의 화합물은 티옥트산 보다 더 강력한 산화방지제임이 입증되었다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다:
상기 식에서,
Ra는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8)알킬렌기를 나타내고,
Rb는 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고;
Z는
· 산소 원자가 Ra기에 결합되고, R1이 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내는 티오카르바메이트:또는
· 티오카르보닐기가 Ra기에 결합되고, R1이 상기 정의한 바와 같은 티오아미드기:를 나타내고,
T는기를 나타내고, 여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아미노-(C1-C6)알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 아미노-(C1-C6)알킬기에서 아미노 잔기는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬, 아릴, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 각각의 기가 할로겐 원자, 히드록시기, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(아미노 자체는 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로 구성된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소 원자수가 3 내지 8개인 모노 또는 비시클릭 포화 또는 불포화기를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 헤테로 원자에 의해 치환된 시클로알킬기를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 각각의 기가 할로겐 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-(C1-C6)알킬-아미노기(각각의 알킬기는 직쇄 또는 측쇄이다), 카르복시기, 및 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알콕시카르보닐기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 디히드로나프틸 또는 인다닐기를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 또는 두 개의 탄소 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 동일하거나 상이하게 선택된 헤테로 원자에 의해 치환된 아릴기를 의미하는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 특히 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 캄포르산 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 1,2-디티올란 고리가 3 위치에서 치환되는 화학식(1)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 기 Z는 R1이 화학식(1)에서 정의한 바와 같은 티오카르바메이트기:이다.
유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 티오카르바메이트:인 화학식(1)의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 기 T는 R2및 R3가 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같으며 유리하게는 R2및 R3가 각각 수소 원자를 나타내는이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물에 상응하는 화학식(1)의 화합물이다:
5-(1,2-디티올란-3-일)페닐 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드,
5-[(3S)-1,2-디티올란-3-일]페닐 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드,
5-[(3R)-1,2-디티올란-3-일]페닐 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드,
5-(1,2-디티올란-3-일)페닐 N-(3-모르폴리노프로필)티오카르바메이트 하이드로클로라이드 및
5-(1,2-디티올란-4-일)페닐 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드.
바람직한 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명은 또한 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(2)의 화합물 및 하기 화학식(5)의 화합물을 사용하며, 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1a)의 화합물은 출발 물질인 하기 화학식(2)의 화합물을 염기성 매질의 존재하에 하기 화학식(3)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(4)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(4)의 화합물을 로에슨 시약(Lawesson's reagent)으로 처리하여 제조하며; 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1b)의 화합물은 출발 물질인 하기 화학식(5)의 화합물을 비스(트리부틸틴) 옥사이드의 존재하에 하기 화학식(6)의 티오이소시아네이트와 반응시켜 제조하며; 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1c)의 화합물은 상기 화학식(1b)의 화합물을 요망되는 경우에 하기 화학식(7)의 화합물로 처리하여 제조하는데, 화학식(1a) 내지 (1c)는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요하다면, 통상의 정제 기술에 따라 정제하게 되면 통상의 분리 기술에 따른 이들의 상이한 이성질체들로 분리될 수 있고, 적합한 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
Ra, Rb, R1및 T는 화학식(1)에서 정의한 바와 같고, X는 수소 원자이다.
화학식(2), (3), (5), (6) 및 (7)의 화합물은 구입 가능하거나 공지된 통상의 유기 합성 방법에 따라 수득된다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식(1)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 그 자체를 포함하는 약제 조성물 또는 하나 이상의 불활성 및 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 조합되어진 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는 특히 경구, 비경구(정맥내, 근내 또는 피하), 피부 관통 또는 경피적, 코, 직장, 혀, 눈 또는 호흡 투여에 적합한 조성물, 특히 정제 또는 당의정, 설하 정제, 향정, 젤라틴 캡슐, 마름모꼴 정제, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사할 수 있거나 마실 수 있는 제제, 에어로졸, 안약 또는 점비제 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 성질 및 중증도에 따라 다르며, 어느 경우에든 매일 10mg 내지 500mg의 범위로 1회 이상 투여된다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하며 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예 1: 5-(1,2-디티올란-3-일) N-[2-(4-(모르폴리닐)에틸]펜탄 티오아미드 하이드로클로라이드
단계 A : 5-(1,2-디티올란-3-일) N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]펜탄아미드
4.5g의 히드록시벤조트리아졸, 10.5g의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 7.8g의 디이소프로필에틸아민 및 3.9g의 2-모르폴리노-1-에틸아민을 실온에서 180ml의 테트라히드로푸란중의 6.2g의 티옥트산 용액에 첨가하였다. 20시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고, 세척한 후 Na2SO4상에서 건조하였다. 이것을 감압하에 농축하여 예기된 생성물 8.4g을 수득하였다.
단계 B : 5-(1,2-디티올란-3-일) N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]펜탄 티오아미드 하이드로클로라이드
단계 A에서 수득된 화합물 8.3g의 용액 및 250ml의 톨루엔중에 로에슨 시약 5.3g을 4시간 동안 80℃에서 유지시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 1N 염산 용액으로 추출하였다. 그런 다음, Na2CO3를 첨가하여 수성상을 알칼리화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 그런 다음, 잔류물을 에탄올중에 취하고, 산성화시키고 다시 농축시켰다. 에테르를 첨가한 후, 최종 생성물을 분쇄시키고 여과하여 예기된 생성물을 분리하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 45.32 7.33 7.55 25.93 9.56
실측치(%) 45.24 7.23 7.61 25.75 9.48
융점 : 98-100℃
실시예 2 : 5-(1,2-디티올란-3-일)페틸 N-(2-모르폴리노에틸) 티오카르바메이트 하이드로클로라이드
톨루엔 400ml중의 9.6g의 5-(1,2-디티올란-3-일)-1-펜탄올 및 30g의 비스(트리부틸틴)옥시드 용액을 20분 동안 환류시킨 후 60℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 1.2 당량의 2-(모르폴린-4-일)-1-에틸 이소시아네이트를 첨가하고 반응 혼합물을 22시간 동안 60℃에 유지시켰다. 냉각 후, 1N 염산 용액으로 추출하였다. 그런 다음, 수성상을 중화시키고 연속적으로 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 건조한 후 감압하에 농축시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그래피하여(디클로로메탄/테트라히드로푸란/95/5) 예기된 생성물을 분리하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 43.94 7.37 6.83 23.46 8.65
실측치(%) 43.70 7.55 7.05 21.31 9.34
융점 : 105-110℃
실시예 3 : (R)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드
기재로서 (R)-5-(1,2-디티올란-3-일)-1-펜탄올을 사용하여 실시예 2와 같은 과정을 수행하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 44.92 7.29 6.98 23.98 8.84
실측치(%) 44.72 7.27 6.90 24.19 8.79
융점 : 108-110℃
실시예 4 : (S)-5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드
기재로서 (S)-5-(1,2-디티올란-3-일)-1-펜탄올을 사용하여 실시예 2와 같은 과정을 수행하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 44.92 7.29 6.99 8.84 23.98
실측치(%) 44.08 7.49 6.88 8.84 24.00
융점 : 112-116℃
실시예 5 : 5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-(2-모르폴리노프로필)티오카르바메이트 하이드로클로라이드
시약으로서 3-(모르폴린-4-일)-1-프로필 티오이소시아네이트를 사용하여 실시예 2와 같은 과정을 수행하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 46.30 7.53 6.75 23.17 8.54
실측치(%) 46.24 7.41 6.65 22.76 8.47
융점 : 86-88℃
실시예 6 : 5-(1,2-디티올란-4-일)펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드
기재로서 5-(1,2-디티올란-4-일)-1-펜탄올을 사용하여 실시예 2와 같은 과정을 수행하였다.
원소의 미량 분석 :
C H N S Cl
계측치(%) 44.92 7.29 6.98 23.98 8.81
실측치(%) 44.50 7.56 7.27 24.17 8.84
융점 : 80-85℃
실시예 7 : 5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-[2-(3,5-디메틸)모르폴리노에틸]티오카르바메이트
시약으로서 4-(2-이소티오시아나토에틸)-3,5-디메틸모르폴린을 사용하여 실시예 2와 같은 과정을 수행하였다.
실시예 8 : N-(2-(4-벤질-2-모르폴리닐)에틸]-5-(1,2-디티올란-3-일)펜탄 티오아미드
단계 A에서 시약으로서 2-(4-벤질-2-모르폴리닐)에틸아민을 사용하여 실시예 1의 단계 A 및 B와 같은 과정을 수행하였다.
본 발명의 화합물의 약물학적인 연구
실시예 9 : L-호모시스테인을 사용하는 세포독성 시험
뮤린 HT 22 히포캄펄(hippocampal) 세포를 L-호모시스테인에 노출시킴으로써 야기된 세포독성을 억제하는 이들의 능력을 결정함으로써 시험 화합물의 신경 보호 특성의 시험관내 평가를 수행하였다[참고문헌 : Neuron; 2, 1989, 1547-1885].
배양액중의 뮤린 HT 22 히포캄펄 세포를 연구된 7 종류의 농도(5, 10, 25, 50, 75, 100 및 200μM)의 "산화방지제"의 존재하에 1시간 동안 사전 인큐베이션시켰다. 그런 다음, 세포 배양액을 산화방지제의 존재 및 부재하에 2mM L-호모시스테인에 48시간 동안 노출시켰다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드 환원 방법에 의해 세포독성을 평가하였다[참고문헌 : Immunol. Methods., 1983, 65, 55-63]. 결과를 산화방지제의 부재하에 세포 배양액에서 측정된 세포독성과 비교하여 50% 보호를 나타내는 농도인 PC50으로 표현하였다. 이러한 시험에서, 실시예 2의 화합물의 PC50은 15.5μM였다.
실시예 10 : 지질 과산화의 측정
수컷 NMRI 마우스의 피질막(트리스 HCl 20mM 중의 1g/20ml, pH 7.4)을 5mM의 농도에서 연구되는 산화방지제와 함께 37℃에서 15분 동안 사전 인큐베이션시켰다. 그런 다음, 막을 15분 동안 FeSO4(100μM)/아스코르브산(1000μM)/H2O2(1000μM)에 노출시켰다. 반응을 +4℃에서 트리클로로아세트산(20% v/v)으로 중지시킨 후, 샘플을 +4℃에서 5분 동안 1500g로 원심분리시켰다. 그런 다음, 등용적(1ml)의 티오바르비투르산(0.67%)을 상청액에 첨가하고 20분 동안 +100℃에서 인큐베이션시켰다. 반응을 얼음상에서 중지시켰다. 분광광도계를 사용하여 532nm에서 용액을 판독하였다(말론디알데히드의 농도 측정, TBARS로 표현). 각 실험에 대해 말론디알데히드의 표준 범위(0-40μM)를 수립하였다. 시험된 각각의 산화방지제에 대해, 각 산화방지제에 대한 대조군(FeSO4/아스코르브산/H2O2)의 억제율(%)로 결과를 표현하였다. 이러한 시험에서, 실시예 2의 화합물은 90%의 억제율을 나타냈다.
실시예 11 : 치사율 검정 시험
아포프토틱(apoptotic) 유형의 신경퇴행을 야기시킬 수 있는 산화제인 3차-부틸 히드로퍼옥시드의 뇌실내 투여에 의해 마우스에서 유도된 치사율을 억제하는 이들의 능력을 측정함으로써 시험 화합물의 신경 보호 특성을 생체내에서 측정하였다[참고문헌 : Free radical Biol. Med., 1993, 15, 195-202 and Mol. Chem. Neuropathol., 1991, 26, 95-106].
3차-부틸 히드로퍼옥시드(70% 용액의 1㎕)의 뇌실내 투여는 수컷 NMRI 마우스(30-35g)에게 치명적이었다. 3차-부틸 히드로퍼옥시드를 투여한 지 2시간 후에 치사율을 측정하고 연구된 "산화방지제"의 담체를 주어진 동물의 치사율과 비교한 보호율(%)로서 표현하였다. 전자는 3차-부틸 히드로퍼옥시드의 투여 30분 전에 150mg/kg의 용량으로 복막내 경로에 의해 투여하였다. 이러한 시험에서, 실시예 2의 화합물은 100% 보호를 제공하였다.
실시예 12 : NMRI 마우스에서 알록산에 의해 야기된 과혈당증
수컷 NMRI 마우스(30-35g; 18-24시간 지속)에서, 알록산(40mg/kg)의 정맥내 투여는 알록산을 투여한 지 24시간 후에 측정한 바 과혈당증을 야기시켰다. 알록산으로 처리된 동물과 비교하여 "산화방지제"(1시간 또는 3시간 전에 알록산이 400mg/kg으로 투여됨)가 제공된 동물에서의 과혈당증 억제율(%)로서 혈장에서의 D-글루코오스를 측정함으로써 과혈당증을 결정하였다. 실시예 2의 화합물은 또한 100%(1시간 전에 투여) 및 92%(3시간 전에 투여)까지 과혈당증을 억제하였다.
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제 조성물을 사용하게 되면 대뇌 노화 또는 신경퇴행성 장애와 관련된 인식 장애를 억제하거나 국소빈혈 및 간질과 같은 급성 신경퇴행성 장애 뿐만 아니라, 예를 들어 알쯔하이머 질환, 피크(Pick) 질환 또는 기부 신경절의 신경퇴화와 같은 진행성 신경퇴행성 장애와 관련된 신경세포사를 억제할 수 있다.
Claims (15)
- 하기 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:화학식(1)상기 식에서,Ra는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8)알킬렌기를 나타내고,Rb는 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고;Z는· 산소 원자가 Ra기에 결합되고, R1이 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내는 티오카르바메이트:또는· 티오카르보닐기가 Ra기에 결합되고, R1이 상기 정의한 바와 같은 티오아미드기:를 나타내고,T는기를 나타내고, 여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아미노-(C1-C6)알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 아미노-(C1-C6)알킬기에서 아미노 잔기는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬, 아릴, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
- 제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1A)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:화학식(1A)상기 식에서,Ra는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8)알킬렌기를 나타내고,Rb는 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,Z는· 산소 원자가 Ra기에 결합되고, R1이 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내는 티오카르바메이트기:또는· 티오카르보닐기가 Ra기에 결합되고 R1이 상기에서 정의한 바와 같은 티오아미드기:를 나타내고,T는기를 나타내고, 여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아미노-(C1-C6)알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 아미노-(C1-C6)알킬기에서 아미노 잔기는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬, 아릴, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
- 제 1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1B)의 화합물을 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:화학식(1B)상기 식에서,Ra는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C8)알킬렌기를 나타내고,Rb는 단일 결합, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬렌기를 나타내고,Z는· 산소 원자가 Ra기에 결합되고, R1이 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 또는 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기를 나타내는 티오카르바메이트기:또는· 티오카르보닐기가 Ra기에 결합되고 R1이 상기에서 정의한 바와 같은 티오아미드기:를 나타내고,T는기를 나타내고, 여기에서, R2및 R3는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬기, 시클로알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 헤테로시클로알킬기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬기, 헤테로아릴기, 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아미노-(C1-C6)알킬기로 구성된 군으로부터 선택된 기를 나타내며, 상기 아미노-(C1-C6)알킬기에서 아미노 잔기는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬, 아릴, 및 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 아릴-(C1-C6)알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 R1이 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같은 티오카르바메이트기:를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 티오카르바메이트기:를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, T가 R2및 R3가 화학식(1)에 대하여 정의한 바와 같은 기:를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 6항에 있어서, R2및 R3가 동일하며 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물, 이들의 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 5-[(3S)-1,2-디티올란-3-일]펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 제 1항 또는제 2항에 있어서, 5-[(3R)-1,2-디티올란-3-일]펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 5-(1,2-디티올란-3-일)펜틸 N-(3-모르폴리노프로필)티오카르바메이트 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 5-(1,2-디티올란-4-일)펜틸 N-(2-모르폴리노에틸)티오카르바메이트 하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 화학식(1)의 화합물.
- 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(2)의 화합물 및 하기 화학식(5)의 화합물을 사용하며, 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1a)의 화합물은 출발 물질인 하기 화학식(2)의 화합물을 염기성 매질의 존재하에 하기 화학식(3)의 화합물로 처리하여 하기 화학식(4)의 화합물을 생성시키고, 상기 화학식(4)의 화합물을 로에슨 시약으로 처리하여 제조하며, 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1b)의 화합물은 출발 물질인 하기 화학식(5)의 화합물을 비스(트리부틸틴) 옥사이드의 존재하에 하기 화학식(6)의 티오이소시아네이트와 반응시켜 제조하며, 화학식(1)의 특정 형태인 하기 화학식(1c)의 화합물은 상기 화학식(1b)의 화합물을 요망되는 경우 하기 화학식(7)의 화합물로 처리하여 제조하며, 화학식(1a) 내지 (1c)는 본 발명의 화합물의 전체를 구성하며, 필요하다면, 통상의 정제 기술에 따라 정제하게 되면 통상의 분리 기술에 따른 이들의 상이한 이성질체들로 분리될 수 있고, 적합한 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있는 방법.화학식(2)화학식(3)화학식(4)화학식(1a)화학식(5)화학식(6)화학식(1b)화학식(7)화학식(1c)상기 식에서,Ra, Rb, R1및 T는 화학식(1)에서 정의한 바와 같고,X는 수소 원자이다.
- 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(1)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 불활성 및 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
- 제 14항에 있어서, 산화방지제로서 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 따른 1종 이상의 활성 성분을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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