JP2022137094A - グルタチオンを標的に送達するための化合物ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年6月9日に出願された
米国仮特許出願第62/348,030号の利益を主張する。
化合物、ならびにそのような化合物の製造方法および使用方法に関する。
ある。それは、ほとんど全ての哺乳動物細胞にミリモル濃度で存在する。グルタチオンは
、酸化還元サイクル、タンパク質フォールディング、細胞増殖の調節、および重金属の代
謝において重要な役割を果たすトリペプチドである。グルタチオンは、細胞質ゾル中で、
2工程のATP媒介プロセスで合成される。グルタミン酸-システインリガーゼは、律速第1工
程の、グルタミン酸とシステインとの結合を触媒し、γ-グルタミルシステインを形成す
る。グルタチオンの生成は、グルタチオンシンターゼによって触媒されるグリシンのγ-
グルタミルシステインへの結合を経る。グルタチオンは、細胞質にミリモル濃度で存在し
、通常(例えば、96~99%は)還元状態で存在する。少量のグルタチオンは、混合ジスル
フィドを介してまたはジスルフィドGSSGとしてタンパク質に結合する。細胞は、グルタチ
オンの3つの追加の区画化されたプールを、核、小胞体、およびミトコンドリアに含有す
る。
す。酸素の主要な消費者として、ミトコンドリアは、酸化的損傷およびそれに続くミトコ
ンドリア機能不全をもたらす活性酸素種(ROS)を生成し得る。ミトコンドリア機能不全
は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および心臓血管疾患を含む、生物学的老化お
よび広範囲の病理学的過程に関与している。ミトコンドリアグルタチオンは、通常の好気
性代謝の間に生成される酸化的ストレスを緩和するとともに、有毒な損傷または他の病的
状態の下で生成される付加的な活性酸素種(ROS)に応答する役割を果たす。
、酸化的損傷および酸化還元摂動に先行するか、またはそれらと同時に起こり、ミトコン
ドリア駆動アポトーシスの閾値を直接低下させる。グルタチオンを送達するための従来の
方法は、GSHが制限されたときに毒物学的損傷を予防する長い臨床歴を有する;しかしな
がら、GSH前駆体(例えば、N-アセチルシステイン)またはGSH-エステルは、主に細胞質
ゾルGSHを増加させる。したがって、現在の治療法は、加齢に伴う、またはミトコンドリ
アを標的とする毒物学的損傷の下でのミトコンドリアGSH喪失を持続的には改善しない。
したがって、ミトコンドリアGSH修復の欠如は、ミトコンドリア崩壊の程度を制限するこ
との明確な障壁となり、それに付随する多くの疾患プロセスをもたらす。したがって、GS
H(例えば、N-アセチルシステイン)、GSHエステル、または酸化防止剤のアミノ酸前駆体
を供給してGSHを「節約する」直接的な経路は、細胞質ゾルGSHが修復されても、ミトコン
ドリアにおける定常状態レベルを確実には維持しないことは明らかである。GSHの送達剤
として、例えば膜構造を介して使用することができる化合物およびそのような化合物の製
造方法が、当該技術分野で必要とされている。
試料中の特定の標的への送達を促進することにより、細胞、被験体、または試料中のグル
タチオンレベルを増加および/または維持するために使用することができる化合物の実施
形態が、本明細書に開示される。特定の開示される実施形態では、化合物は、本明細書に
記載の式のいずれか1つを満たす構造を有する。化合物は、典型的には、化合物の送達を
促進する少なくとも1つの標的化部位を含む。特定の開示された実施形態では、標的化部
位は、膜を介する化合物の輸送を促進する。
化合物の使用方法も開示される。特定の開示された実施形態では、グルタチオンレベルの
低下もしくは減少に関連する疾患または病状を治療、改善、および/または予防するため
に化合物を使用することができる。例示的な実施形態では、グルタチオンレベルの低下も
しくは減少は、ミトコンドリアグルタチオンレベルの低下に起因する。
れる以下の発明を実施するための形態からより明らかになるであろう。
以下の用語の説明は、本開示をより良く説明し、当業者を本開示の実施に導くために提
供される。本明細書で使用される場合、「含む」は「含める」を意味し、単数形(「a」
または「an」または「the」)は、文脈が明確に別段に指示しない限り、複数の言及を含
む。「または」という用語は、文脈が明確に別段に指示しない限り、記載された代替要素
の単一の要素または2つ以上の要素の組み合わせを指す。
が、以下に記載の特定の言語によって特定の順序が要求されない限り、この説明の様式は
再配列を包含することを理解されたい。例えば、逐次記載された工程は、場合によっては
再配列されるか、または同時に実行されてもよい。さらに、説明は、「生成する」および
「提供する」のような用語を使用して、開示された方法を説明する場合がある。これらの
用語は、実施される実際の工程の上位レベルの抽象化である。これらの用語に対応する実
際の工程は、特定の実装形態に応じて変化し、当業者によって容易に認識される。
開示が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載さ
れているものと類似のまたは等価な方法および化合物を本開示の実施または試験に使用す
ることができるが、適切な方法および化合物を以下に記載する。化合物、方法、および実
施例は、例示に過ぎず、別段に指示しない限り、限定することを意図するものではない。
本開示の他の特徴は、以下の発明を実施するための形態および特許請求の範囲から明らか
である。
パーセント、温度、時間などを表す全ての数字は、用語「約」で修飾されると理解される
べきである。したがって、別段に指示しない限り、黙示的にまたは明示的に、記載の数値
パラメーターは、標準試験条件/方法の下での所望の追求される特性および/または検出
限界によって決まる近似値である。実施形態を、説明した先行技術と直接的かつ明示的に
区別する場合、実施形態番号は、「約」という語句が列挙されていない限り、近似ではな
い。さらに、本明細書に列挙される全ての代替が等価であるとは限らない。
できるように、立体中心、立体中心軸などのような1つ以上の非対称要素、例えば不斉炭
素原子を含有していてもよい。これらの化合物は、例えば、ラセミ体または光学活性体で
あり得る。2つ以上の不斉要素を有する化合物の場合、これらの化合物はさらにジアステ
レオマーの混合物であってもよい。不斉中心を有する化合物については、純粋な形態の全
ての光学異性体およびそれらの混合物が包含される。これらの状況では、単一エナンチオ
マー、すなわち光学活性体は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、またはラセ
ミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での
結晶化、または、例えばキラルHPLCカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の方法
によっても達成することができる。全ての形態は、それらを得るために使用される方法に
かかわらず、本明細書で考慮される。
遊離化合物および塩)は、単独でまたは組み合わせて使用されてもよい。
w-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;
およびEliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John
Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。多くの有機化合物は光学活性形態で存在する、す
なわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際
に、接頭辞DおよびLまたはRおよびSを使用して、そのキラル中心(単数または複数)につ
いての分子の絶対配置を示す。接頭辞dおよびlまたは(+)および(-)を使用し、化合物
による平面偏光の回転の符号を指定し、(-)またはlは、化合物が左旋性であることを意
味する。接頭辞が(+)またはdの化合物は、右旋性である。
の説明を提供する:
は、多くの場合、薬理学的および/または免疫学的薬剤である。アジュバントは、免疫応
答を増加させることによって有効成分の効果を修正し得る。アジュバントは、製剤用の安
定化剤としても作用し得る。例示的なアジュバントには、水酸化アルミニウム、ミョウバ
ン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油、お
よびフロイント完全アジュバントまたはフロイント不完全アジュバントなどの併用アジュ
バントが挙げられるが、これらに限定されない。
は1~10個の炭素原子を有する炭化水素、またはそのラジカルであって、アルカン(また
はアルキル)、アルケン(またはアルケニル)、アルキン(またはアルキニル)が、それ
らの環式バージョンを含んで、さらには直鎖および分岐鎖配置、ならびに全ての立体異性
体および位置異性体も含んで挙げられる。
ング可能なアリール基であって、アリール基が脂肪族基を介してカップリングしているか
、またはカップリングする。
ップリング可能なヘテロアリール基であって、ヘテロアリール基が脂肪族基を介してカッ
プリングしているか、またはカップリングする。
または2~10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合とを有する不飽和一価
炭化水素であって、不飽和一価炭化水素が、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原
子を除去することで得ることができる。アルケニル基は、分岐、直鎖、環状(例えば、シ
クロアルケニル)、シス、またはトランス(例えば、EまたはZ)であり得る。
プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシが
挙げられるが、これらに限定されない。
たは1~10個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素であって、飽和一価炭化水素が、親化
合物(例えば、アルカン)の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することで得ること
ができる。アルキル基は、分岐、直鎖、または環状(例えば、シクロアルキル)であり得
る。
または2~10個の炭素原子と、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合とを有する不飽和一価
炭化水素であって、不飽和一価炭化水素が、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原
子を除去することで得ることができる。アルキニル基は、分岐、直鎖、または環状(例え
ば、シクロアルキニル)であり得る。
物にカップリングしている、またはカップリング可能なアリール基であって、アリール基
が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基をそれぞれ介してカップリングしている
か、またはカップリングする。
明細書に開示の化合物にカップリングしている、またはカップリング可能なヘテロアリー
ル基であって、ヘテロアリール基が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基をそれ
ぞれ介してカップリングしているか、またはカップリングする。
脂肪族、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。
ル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘ
テロアリール、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
み、単環または複数の縮合環を有する芳香族炭素環式基であって、結合点が芳香族炭素環
式基の原子を介していれば、その縮合環が芳香族であってもなくてもよい。アリール基は
、水素以外の1つ以上の基、例えば、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール
、他の官能基、またはそれらの任意の組み合わせなどで置換されていてもよい。
、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール、水素、およ
びそれらの任意の組み合わせである。
かの実施形態では、担体は、懸濁助剤、可溶化助剤、またはエアロゾル化助剤であり得る
。一般に、担体の性質は、使用される特定の投与様式次第である。例えば、非経口製剤は
、通常、溶媒として、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロー
ルなどの薬学的および生理学的に許容される流体が挙げられる注射液を含む。いくつかの
例では、薬学的に許容される担体は、被験体への投与(例えば、非経口、筋肉内、または
皮下注射による)に適するように滅菌されていてもよい。生物学的に中性の担体に加えて
、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、防腐剤
、およびpH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを含むこ
とができる。
ブロモ、クロロ、またはヨードなどのハロゲン原子で置換されている脂肪族基。
プリング可能なアリール基であって、アリール基が、ハロ脂肪族基を介してカップリング
しているか、またはカップリングする。
はカップリング可能なヘテロアリール基であって、ヘテロアリール基が、ハロ脂肪族基を
介してカップリングしているか、またはカップリングする。
から選択することができるが、これらに限定されない少なくとも1個のハロゲン原子~20
個のハロゲン原子、例えば1~15個のハロゲン原子、または1~5個のハロゲン原子を含む
アルキル、アルケニル、またはアルキニル基(分岐、直鎖、もしくは環状であり得る)。
ことができるが、これらに限定されない少なくとも1個のヘテロ原子~20個のヘテロ原子
、例えば1~15個のヘテロ原子、または1~5個のヘテロ原子をその基内に含む脂肪族基。
ップリング可能なアリール基であって、アリール基が、ヘテロ脂肪族基を介してカップリ
ングしているか、またはカップリングする。
リン、およびそれらの酸化型から選択することができるが、これらに限定されない少なく
とも1個のヘテロ原子~20個のヘテロ原子、例えば1~15個のヘテロ原子、または1~5個の
ヘテロ原子をその基内に含むアルキル、アルケニル、またはアルキニル基(分岐、直鎖、
もしくは環状であり得る)。
:本明細書に開示の化合物にカップリングしている、またはカップリング可能なアリール
基であって、アリール基が、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニ
ル基をそれぞれ介してカップリングしているか、またはカップリングする。
ル-ヘテロアリール:本明細書に開示の化合物にカップリングしている、またはカップリ
ング可能なヘテロアリール基であって、アリール基が、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ
ル、またはヘテロアルキニル基をそれぞれ介してカップリングしているか、またはカップ
リングする。
ることができるが、これらに限定されない少なくとも1個のヘテロ原子~6個のヘテロ原子
、例えば1~4個のヘテロ原子をその環内に含むアリール基。そのようなヘテロアリール基
は、単環または複数の縮合環を有していてもよく、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原
子を介していれば、縮合環が芳香族であってもなくてもよく、および/またはヘテロ原子
を含んでいてもいなくてもよい。ヘテロアリール基は、水素以外の1つ以上の基、例えば
、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、他の官能基、またはそれらの任意
の組み合わせなどで置換されていてもよい。
テロアリール、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。
有効成分の製剤に含まれる物質。本明細書で使用される場合、賦形剤は、医薬組成物の粒
子内に組み込まれてもよく、または医薬組成物の粒子と物理的に混合されてもよい。賦形
剤は、例えば、活性薬剤を希釈するために、および/または医薬組成物の特性を修正する
ために使用され得る。賦形剤には、抗付着剤、結合剤、コーティング剤、腸溶コーティン
グ剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、着色剤、滑沢剤、流動促進剤、吸着剤、防腐剤、アジュ
バント、担体または溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤は、デンプンお
よび加工デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、二糖類、多糖類および糖アルコ
ールなどの糖類およびそれらの誘導体、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化
防止剤、アミノ酸または防腐剤であってもよい。例示的な賦形剤には、以下が挙げられる
が、これらに限定されない:ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリ
ン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール(PEG)、コハク酸トコフェリルポリ
エチレングリコール1000(ビタミンE TPGS、またはTPGSとしても知られている)、カルボ
キシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ビタミンA、ビ
タミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン
酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖類、シリカ、タルク、
炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、
塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはラノ
リン。
ンから誘導された、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩であって、
単なる例示としては、以下が挙げられる:ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;分子が塩基性官能基を含有する
場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩などの有機酸または無機酸の塩。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物
学的有効性を保持しながら、酸パートナーによって形成される「薬学的に許容される塩」
のサブセットである。特に、開示されている化合物は、以下を含むが、これらに限定され
ないさまざまな薬学的に許容される酸との塩を形成する:無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸など、ならびに有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、
イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル
酸、キシナホ酸など。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニ
ウム塩などの無機塩基から誘導される「薬学的に許容される塩」のサブセットである。例
示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネ
シウム塩である。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、以下が挙げられる
が、これらに限定されない:第一級、第二級、および第三級アミンの塩、天然に存在する
置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロ
ピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジ
シクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒ
ドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、
テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂
など。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、
トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。(例え
ば、参照により本明細書に組み込まれるS. M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,
” J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照)。
上を改善もしくは根絶する、および/または疾患もしくは障害の発生を予防するのに十分
な化合物の量。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患の状態およびその
重症度、治療を受ける患者の年齢などに応じて変化する。治療有効量は、当業者によって
決定され得る。
物学的に活性な化合物、特に親化合物を得る、本明細書に開示の化合物。プロドラッグ部
位の一般的な例には、カルボン酸部位を持つ活性型を有する化合物の薬学的に許容される
エステルおよびアミド形態が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物の薬
学的に許容されるエステルの例には、リン酸基とカルボン酸のエステル、例えば脂肪族エ
ステル、特にアルキルエステル(例えばC1-6アルキルエステル)が挙げられるが、これら
に限定されない。他のプロドラッグ部位には、CH2-O-P(O)(ORd)2またはその塩[RdはHま
たはC1-6アルキルである]などのリン酸エステルが含まれる。許容されるエステルには、
シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステル、例えば、限定されないが、ベ
ンジルなども含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、第一級ア
ミド、ならびに第二級および第三級アルキルアミド(例えば、約1~約6個の炭素を有する
)が含まれるが、これらに限定されない。本開示による化合物の開示された例示的実施形
態のアミドおよびエステルは、従来の方法に従って調製することができる。プロドラッグ
の徹底的な議論は、その両方が参照により本明細書に組み込まれるT. Higuchi and V. St
ella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14 of the A.C.S. Symposium Ser
ies、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供されている。
、ネコ、ウサギなど)、実用動物、および飼料動物など;したがって、開示された方法は
、ヒトの治療および獣医学的応用での両方に適用可能である。
または病状の治療であり、例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:
(i)被験体において疾患もしくは病状が発生するのを防止すること、特に、そのよう
な被験体がその病状に罹りやすいが、それに罹患しているとはまだ診断されていない場合
;
(ii)疾患もしくは病状を阻害すること、例えば、その発症を阻止もしくは遅延させる
;
(iii)疾患もしくは病状を軽減すること、例えば、疾患もしくは病状もしくはそれら
の症状の退行を引き起こすこと;または
(iv)疾患もしくは病状を安定化させること。
が、以下の場合は異なり得る:特定の病気もしくは病状が既知の原因物質を有さず(その
ため病因が未だ決定されていおらず)、したがってそれが疾患とはまだ認識されていない
が、望ましくない病状または症候群としてのみ認識されており、多かれ少なかれ特定の症
状のセットが臨床医によって確認されている。
グルタチオンを標的に送達するために使用することができる化合物および/またはグル
タチオン前駆体を標的領域に送達することができる化合物の実施形態が、本明細書に開示
される。特定の開示される実施形態では、化合物はグルタチオン系化合物である。さらな
る実施形態では、化合物は、in vitroまたはin vivoでグルタチオンを形成するために組
み立てることができるグルタチオンベースのフラグメント化合物である。本明細書に開示
の化合物は、被験体におけるグルタチオンレベルを増加または補充するために使用され得
る。特定の開示された実施形態では、本明細書に開示される化合物は、膜を通過すること
ができ、したがって、細胞、被験体、または試料中の異なる生物学的構造内のグルタチオ
ンレベルを増加させるために使用され得る。化合物は、ミトコンドリア、小胞体、核の膜
、および膜を含む他の生物学的構造を通過することができる。いくつかの実施形態では、
化合物はDNAおよび/またはRNAと会合することができる。開示された化合物が膜を透過ま
たは通過することができるため、それらは特定の生物学的構造におけるグルタチオン(も
しくはグルタチオン前駆体)レベルを増加および/または維持するために使用することが
できる。被験体におけるグルタチオン(もしくはグルタチオン前駆体)レベルを維持およ
び/または増加させることにより、本開示の化合物は、無数の疾患および/または病状を
治療するために使用することができ、それらは本明細書でさらに詳細に議論される。特定
の開示される実施形態では、本明細書に開示される化合物(ならびに化合物の使用方法)
は、グルタチオンおよび/もしくはグルタチオン前駆体をミトコンドリアならびに他の細
胞区画に特異的かつ選択的に送達することによって、ミトコンドリアまたは他の細胞区画
内のグルタチオン(もしくはグルタチオン前駆体)レベルを維持および/もしくは増加さ
せるために使用することができる。
はそれらの薬学的に許容される塩、両性イオン、もしくはプロドラッグに対応する構造を
有することができる。化合物が以下に示す式の薬学的に許容される塩である実施形態では
、化合物は、式1Aおよび1Bで以下に示されるR基の少なくとも1つの除去から生じる1つ以
上の荷電基を含む。例えば、示されたカルボキシル基の酸素に結合した1つ以上のR基を除
去して、負に荷電したカルボキシレートを提供することができる。さらに別の実施形態で
は、示されたアミン基(例えば、-NR-または-N(R)2基)の1つ以上を四級化して、正に荷
電したアミン基を提供することができる。そのような実施形態では、アミンは、アミン基
のプロトン化またはアルキル化によって四級化され得る。化合物が薬学的に許容される塩
である実施形態では、1つ以上の対イオン、例えば薬学的に許容される塩について上述し
た有機および/または無機塩が存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は双性イオ
ンであり得、したがって、正に荷電した基および負に荷電した基(例えば、四級化された
窒素原子およびカルボキシレート)を含み得る。
することができる。適切な保護基は、アミン基、チオール基、またはカルボン酸に結合す
ることができ、それらから除去することができる(例えば、官能基の置換により、または
基の加水分解もしくは他の開裂により)官能基から選択することができる。いくつかの実
施形態では、保護基は、脂肪族基、アリール基、ヘテロ脂肪族基、脂肪族-アリール基、
ヘテロアリール基、脂肪族-ヘテロアリール基、ヘテロ脂肪族-アリール基、またはヘテロ
脂肪族-ヘテロアリール基から選択することができる。リンカー-X部位に関して、この部
位は、化合物の標的への送達を促進するのに適した官能基を含む。いくつかの実施形態で
は、リンカーは、カルボニル含有基、アルキレンオキシド、脂肪族基、イミドエステルか
ら選択することができる;またはリンカーは、マレイミド、ハロアセチル、もしくはピリ
ジルジスルフィドから生成することができる;Xは、膜を介した化合物の透過を促進また
は容易にすることができる標的化部位であり得る。引き続き式1Aおよび1Cに関して、nは0
または1であり得る。式1Aおよび1Bに関して、Yは酸素または-NR'[R'は水素または保護基
である]から選択される。特定の開示される実施形態では、Yは酸素または-NHである。
とができる、例えば、(標的化部位を含まない類似化合物と比較して)化合物の送達を10
倍増加させる、および/または(標的化部位を含まない類似化合物と比較して)ミトコン
ドリアへ100倍増加させることができる部位であり得る。いくつかの実施形態では、nが0
である場合、式1Aおよび1CにおいてSとS'との間に形成されるジスルフィド部位は含まれ
ず、代わりにS原子は、以下から選択されるR基に結合する:水素;脂肪族基、アリール基
、ヘテロ脂肪族基、脂肪族-アリール基、ヘテロアリール基、脂肪族-ヘテロアリール基、
ヘテロ脂肪族-アリール基、もしくはヘテロ脂肪族-ヘテロアリール基から選択される保護
基;ニトロソ基;または本明細書に記載のリンカー-X基(式1Bおよび1D)。
形態において、対イオンをさらに含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、
各Xは、独立して、ホスホニウム基、アンモニウム基、または正に荷電した部位を含む他
のそのような基から選択することができる。特定の開示された実施形態では、疎水性の正
電荷部位と組み合わせて使用される対イオンは、負に荷電した対イオンであり得、典型的
には薬学的に許容される負に荷電した対イオンである。例示的な負に荷電した対イオンに
は、ハロゲン(例えば、Br-、Cl-、F-、I-)、スルホン酸塩(例えばメシル酸塩)、硫酸
塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、硝酸塩、
サリチル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。独立し
た実施形態では、Xは、金ナノ粒子などのナノ粒子ではないか、またはナノ粒子以外の標
的化部位である。
アルキル、アルケニル、またはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、または
ヘテロアルキニル;ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルケニルアリール、またはヘテロ
アルキニルアリール;ヘテロアルキルヘテロアリール、ヘテロアルケニルヘテロアリール
、またはヘテロアルキニルヘテロアリール;アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロ
アリール、またはアルキニルヘテロアリール;-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(
=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択することができ;各Xは、独立して、-P+(Rd)3、-N+(Rd)3[各Rdは、独立
して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択することができる]か
ら選択することができ;mおよびpの各々は、独立して、1~30、例えば1~20、または1~1
0、または1~5であり得る]から選択されるリンカー-X基。独立した実施形態では、リン
カーが脂肪族リンカー基であり、Xがトリメチル置換アミン(すなわち、X=-N+(Me)3)で
ある場合には、脂肪族リンカー基は、2つより多くのメチレン単位、例えば3~30のメチレ
ン単位、または5~30のメチレン単位を含む。
り得る:メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル
、ノニル、デシルから選択されるアルキル;アルキルアミン(例えば、-エチルアミン、-
プロピルアミン、-ブチルアミンなど)から選択されるヘテロ脂肪族;フェニルまたはナ
フチルから選択されるアリール;または-(CH2)mPh[mは1~20である]から選択される脂
肪族-アリール;-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)
NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)
2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(
P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1
-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH2)3-30(
N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-
CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
る塩もしくはプロドラッグを満たす構造を有することができる。化合物が、以下に示す式
の薬学的に許容される塩である実施形態では、化合物は、式2A~2Cに示されるR1および/
またはR2基の少なくとも1つの除去から生じる1つ以上の荷電基を含む。例えば、示された
カルボキシル基の酸素に結合した1つ以上のR1および/またはR2基を除去して、負に荷電
したカルボキシレートを提供することができる。さらに別の実施形態では、示されたアミ
ン基(例えば、-NH-または-N(H)-リンカー-X基)の1つ以上を四級化して、正に荷電した
アミン基を提供することができる。そのような実施形態では、アミンは、アミン基のプロ
トン化またはアルキル化によって四級化され得る。化合物が薬学的に許容される塩である
実施形態では、1つ以上の対イオン、例えば薬学的に許容される塩について上述した有機
および/または無機塩が存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物は双性イオンであ
り得、したがって、正に荷電した基および負に荷電した基(例えば、四級化された窒素原
子およびカルボキシレート)を含み得る。
な保護基から選択することができる;各リンカーは、式1について上記したもののいずれ
かから選択することができる;各Xは、独立して、式1A~1Dについて上記した通りであり
得る;nは0または1であり得る。式2Aおよび2Dに示すように、nが1である場合、化合物は
ジスルフィド含有化合物であり得る(したがって、両方の硫黄原子、SおよびS'が含まれ
る)。さらに、nが0である別の実施形態では、化合物は、チオール含有化合物(S原子が
水素原子に結合している)、チオ-ニトロソ基(例えば、式2C)、またはチオエーテル含
有化合物もしくはチオエステル含有化合物(S原子が、式1A~1Dについて記載したR基から
選択されるR基に結合する)であり得る。
を満たす構造を有することができる。
細書に記載の通りであり得る。式3B、4B、5B、および6Bに関して、各R3は、水素、ニトロ
ソ基、リンカー-X基、または保護基から選択することができる;各mは、独立して、1~30
、例えば1~20、または1~10、または1~5であり得る。特定の開示された実施形態では、
R3は、以下から選択することができる:水素;ニトロソ;-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-CH2C(O
)NHRcX、もしくは-SRcXから選択されるリンカー-X基;または脂肪族、アリール、ヘテロ
脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-ア
リール、もしくはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される保護基。いくつかの実施
形態では、R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、またはナフチル
から選択することができる。
化合物であり得る。二量体化合物では、二量体は、式1A、1C、2A、3A、4A、5A、および6A
に示される硫黄-硫黄結合を介して結合された2つのフラグメントを含む。各フラグメント
は二量体化合物において同一である;すなわち、ジスルフィド結合を介して結合した2つ
の成分は同一である。ヘテロ二量体化合物において、ヘテロ二量体は、同様に、式1A、1C
、2A、3A、4A、5A、および6Aに示される硫黄-硫黄結合を介して結合された2つのフラグメ
ントを含む;しかしながら、2つのフラグメントは同一ではない。ヘテロ二量体化合物の
いくつかの実施形態では、一方のフラグメントは標的化部位を含んでいてもよく、他方の
フラグメントは標的化部位を含んでいなくてもよい。そのような実施形態は、二重送達を
容易にするために使用することができる。例えば、ヘテロ二量体の2つのフラグメントの
フラグメント化(例えば、還元的フラグメント化)の際に、標的部位を使用して1つのフ
ラグメントをミトコンドリアに送達することができ、他方のフラグメントを細胞質ゾルに
送達することができる。
返しアルキレンオキシドおよび/またはメチレン単位を含むリンカーが使用される化合物
を企図する。本開示はまた、上記の化合物構造/名称で提供される任意のメチルまたはエ
チル保護基が、脂肪族基(例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、
オクチル、ノニル、デシルなど)または本明細書に開示される他の保護基などの別の保護
基で置き換えられる化合物の実施形態を企図する。
または以下のもの以外である:
ソ-11-((トリチルチオ)メチル)-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミ
ニウムブロミド;または
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチ
ル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウ
ムブロミド。
ある;しかしながら、化合物は、送達の際または送達後に、グルタチオンに変換され得る
。
る化合物フラグメントも、本明細書に記載の方法において有用であり得る。いくつかの化
合物は、下記の式7~12のいずれか1つを満たす構造を有することができる。
式7~12に関して、各Rは、独立して、保護基またはリンカー-X基から選択することができ
、各R'は、独立して、水素または保護基から選択することができる。特定の開示された実
施形態では、保護基は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、脂肪族-アリー
ル、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ハロ脂肪族-アリール、ハロ脂肪族-ヘテ
ロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択する
ことができる。例示的な実施形態では、保護基は、以下から選択することができる:アル
キル、アルケニル、またはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテ
ロアルキニル;ハロアルキル、ハロアルケニル、またはハロアルキニル;アルキル-アリ
ール、アルケニル-アリール、またはアルキニル-アリール;ヘテロアルキル-アリール、
ヘテロアルケニル-アリール、またはヘテロアルキニル-アリール;ハロアルキル-アリー
ル、ハロアルケニル-アリール、またはハロアルキニル-アリール;ヘテロアルキル-ヘテ
ロアリール、ヘテロアルケニル-ヘテロアリール、またはヘテロアルキニル-ヘテロアリー
ル;アルキル-ヘテロアリール、アルケニル-ヘテロアリール、またはアルキニル-ヘテロ
アリール;ハロアルキル-ヘテロアリール、ハロアルケニル-ヘテロアリール、またはハロ
アルキニル-ヘテロアリール。さらに別の例示的な実施形態では、保護基は、以下から選
択することができる:メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、フェニル、ナフチル、-(CH2)mPh[mは1~20である]、
フルオレニルメチル、シリルオキシエーテル(-[(CH2)nO]m-[(CH2)p]SiRa 3[nは1~10に
及び、mは0~10に及び、pは1~10に及ぶ])、トリハロアルキル、ジアリール、アルキル
ジアリール、またはそれらのエステル。
れるリンカー基、またはマレイミド、ハロアセチル、もしくはピリジルジスルフィドから
生成されるリンカー基を含むことができる。いくつかの実施形態では、リンカー-X基は、
以下から選択することができる:-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、
-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択することができ;各Xは、独立して、-P+(Rd)3、-N+(Rd)3[各Rdは、独立
して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択する
ことができ;mおよびpは、独立して、1~30、例えば1~20、または1~10、または1~5で
あり得る]。特定の実施形態では、リンカー-X基は、以下から選択することができる:-C
(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph
3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-
、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(
CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me
3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH2)3-30(N)+Me3Br-
、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
本明細書に開示される化合物の実施形態は、以下に記載される方法の実施形態を用いて
製造することができる。特定の開示された実施形態では、化合物は、1つ以上の保護基お
よび/または標的化部位の付加と組み合わせたペプチドカップリング条件を用いて製造す
ることができる。
スキーム1に関して、酸前駆体化合物100を、酸触媒およびアルコール;標的化部位試薬(
例えば、Y-リンカー-X[Yは、リンカー基とアミンとの反応の際に置換され、スキーム1に
示されるようにN-リンカー-X基を形成することができる基であるか、またはYは、スキー
ム1に示されるようにカルボニル部位に結合するようになる窒素含有基である])、カッ
プリング試薬、および塩基;またはそれらの組み合わせにばく露させ、化合物102を形成
することができる。アルコールは、式R'OHを有するアルコール[R'は、脂肪族、アリール
、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂
肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される保護基である]であ
り得、酸触媒は、例えば、塩化チオニル、塩化トシル、塩化メシルなどから選択すること
ができる。任意の適切な標的化部位試薬を、式Y-リンカー-X[リンカー-X基は本明細書に
記載の通りである];または、本明細書に記載されるように、その後標的化部位と反応す
ることができるY-リンカー基を有する特定の実施形態で使用することができる。適切なカ
ップリング試薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:2-(7-アザ-1H-ベン
ゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2
-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキ
サフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカ
ルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ
-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートなど、またはそれらの組み合わせ。適切な塩基には、ジイソプロ
ピルエチルアミン、イソプロピルアミンなどのアミン塩基が挙げられるが、これらに限定
されない。スキーム1(および以下に示すスキーム)に関して、各Rは、独立して、本明細
書で提供される式について記載したように、水素または保護基から選択することができる
;各R'は、独立して、本明細書に記載されるような保護基であり得る;各リンカー-X基は
、本明細書で提供される式について記載した通りである。スキーム1に示された工程が実
行される順序は、異なる実施形態によって変化し得る。例えば、いくつかの実施形態では
、酸前駆体化合物100を最初にアルコールおよび酸触媒と反応させて中間体104を得て、次
に標的化部位試薬で生成物102を得ることができる(スキーム1Aを参照)。他の実施形態
では、酸前駆体化合物100を最初に標的化部位試薬およびカップリング試薬と反応させて
中間体106を得て、続いてアルコールおよび酸触媒と反応させて生成物102を得ることがで
きる(スキーム1Bを参照)。
キーム2に示すように、GSSG(グルタチオンジスルフィド)200を塩化チオニルおよびアル
コール(例えば、メタノールおよび/またはエタノール)と反応させて、エステル生成物
202Aおよび/または202Bを得る。次いで、エステル生成物202Aおよび202Bを、スキーム2
に示すホスホニウム塩204およびカップリング試薬と反応させて、TPP含有グルタチオン化
合物206Aおよび206Bを得る。
、ジスルフィド前駆体300を、グリシン酸エチル塩酸塩とペプチドカップリングさせてア
ミド生成物302を得ることができる。アミド生成物302上のBoc保護基の脱保護を適切な酸
で実施して遊離アミン生成物304を得て、それを保護されたペプチド306とカップリングさ
せて保護されたジスルフィド生成物308を得ることができる。保護されたジスルフィド生
成物308の酸の脱保護は遊離酸生成物310をもたらし、それをトリホスホニウム塩312と反
応させて標的部位含有生成物314を得ることができる。塩基で処理すると、生成物314のア
ミン部位が選択的に脱保護され、標的化化合物316を得ることができる。
ン、システイン、またはグルタミン酸から選択される1つ以上のペプチドを、本明細書に
記載の標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基にばく露させることによって製造
することができる。いくつかの実施形態では、グリシン、システイン、またはグルタミン
酸から選択される1つ以上のペプチドを、本明細書に記載のものなどの適切なペプチドカ
ップリング試薬を用いて最初にカップリングさせ、次いでカップリングしたジまたはトリ
ペプチドを、標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基にばく露させることができ
る。さらに別の実施形態では、1つ以上のペプチドを、最初に標的化部位試薬、カップリ
ング試薬、および塩基にばく露し、次に別のペプチドにカップリングさせて標的化ジまた
はトリペプチドを形成することができる。
本明細書に開示される化合物は、細胞、被験体、または試料中のグルタチオンレベルを
維持または増加させるために使用され得る。化合物の使用方法は、治療有効量の化合物を
、細胞、被験体、または試料に投与する工程を含むことができる。特定の開示される実施
形態では、化合物は、グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状
を治療、改善、および/または予防するために使用することができる。いくつかの実施形
態では、本明細書に開示される化合物を、年齢に伴うグルタチオン喪失またはミトコンド
リアを標的とする毒物学的損傷に関連する疾患などの、ミトコンドリアグルタチオンレベ
ルの低下に関連する疾患および/または病状を治療、改善、および/または予防するため
に使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、以下のいずれか1つ以上
を防止するまたは軽減させるために使用することができる:(1)特にETC複合体における
重要なチオールの酸化による、電子伝達鎖(ETC)活性の減衰;(2)TCAサイクルを不利
に遅らせる、ジカルボキシレート輸送のアロステリック阻害;(3)NADH/NAD+酸化還元対
からのGSH/GSSG酸化還元ネットワークの脱共役、ミトコンドリア膜電位およびATP合成の
低下;(4)ETCから発生し、GSH依存性ペルオキシダーゼが過酸化水素および脂質ヒドロ
ペルオキシドを排除するのを妨げるオキシダントに対するミトコンドリア感受性;(5)
高齢者の「多剤併用」に寄与する可能性がある薬物および毒素に対する感受性の増大;な
らびに(6)透過性細孔開口およびプロアポトーシス因子(チトクロームc、AIF)の放出
の開始。なおさらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、以下を治療、改善
、または予防するために使用することができる:神経変性(例えば、パーキンソン病、筋
萎縮性側索硬化症、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病など)、脳卒中、糖尿病
、心血管疾患(または慢性心不全などの他の心臓関連疾患)、がんおよび化学療法に伴う
副作用、筋障害およびミオパチー、ウイルス感染症、歯周病、血管障害、腎臓疾患、虚血
-再灌流障害、創傷修復の問題、炎症、統合失調症および他の神経心理学的障害、ならび
にアセトアミノフェン毒性または急性アルコール中毒。
では、化合物を、医薬組成物として製剤化することができる。本開示によって企図される
医薬組成物には、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物と、例えば、アジュバン
ト、担体、安定化剤、またはそれらの組み合わせから選択される薬学的に許容される賦形
剤とを含む医薬組成物を含めることができるが、これらに限定されない。医薬組成物は、
希釈剤、充填剤、結合剤、保湿剤、防腐剤、酸なども含むことができる。本明細書に記載
の化合物は、単独で、1つ以上の追加の化合物と組み合わせて、または確立された療法の
補助剤として、またはそれと組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、
化合物は、治療される障害または病状に有用な他の治療剤と併用されてもよい。これらの
化合物は、同時に、任意の順序で連続して、同じ投与経路によって、または異なる経路に
よって投与されてもよい。そのような化合物の例には、N-アセチルシステイン、ビタミン
E、ビタミンC、およびジアセチル-ビス(4-メチルチオセミカルバゾナト)銅(II)(CuATSM
)が挙げられる。
ョンの形態の薬学的に許容される製剤として投与することができる。適切な固体の投与形
態としては、錠剤、カプセル、粉末、固体分散剤などが挙げられるが、これらに限定され
ない。適切な液体またはローション形態には、以下が挙げられるが、これらに限定されな
い:水中油型または油中水型エマルジョン、水性ゲル組成物、または泡、フィルム、スプ
レー、軟膏、ペッサリー形態、坐剤形態、クリーム、リポソームまたはそれが塗布された
もしくは接触している皮膚または表面への化合物の徐放もしくは制御放出のためにマトリ
ックス中に埋め込まれた他の形態としての使用のために製剤化された液体もしくはローシ
ョン。
、経鼻、注射(静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、もしくはくも膜下腔内など)、経皮、直
腸、経膣など、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を含むが、これらに限定
されないさまざまな投与様式に適するように製剤化され得る。
手段によって調製されたロゼンジ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤または
カプセル剤は、例えば、糖、フィルム、または腸溶性コーティングを用いて、当該技術分
野でよく知られている方法によってコーティングすることができる。
剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとることができ、または使用前に水または他の適
切な溶媒で構成する乾燥製品として提供することができる。経口投与用の調製物も、化合
物の制御放出をもたらすように適切に製剤化され得る。
して製剤化することができる。経粘膜投与の場合、透過する障壁に適した浸透剤を製剤に
使用することができる。
射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口または肺投与用に設計され
たものが含まれる。有用な注射用製剤には、水性もしくは油性溶媒中の化合物の滅菌懸濁
液、溶液またはエマルジョンが含まれる。医薬組成物はまた、懸濁化剤、安定化剤および
/または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。
グリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する溶液(停留浣腸用)坐剤または軟膏として製
剤化されてもよい。
、適切な噴射剤の使用により、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態
で好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を
送達するための弁を備えることによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するた
めのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ
)は、化合物とラクトースもしくはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含む
ように製剤化することができる。
健康、および病状の重症度を含むさまざまな要因によって決まる。投与量は、個体の性別
に合わせて調整する必要もあり得る。化合物の投与量および投与頻度は、化合物が病状の
急性発作の治療用に製剤化されるか、または障害の予防的処置のために製剤化されるか次
第でもある。
における使用の初期投与量を製剤化して、in vitroアッセイで測定した特定の化合物のIC
50またはEC50以上の活性化合物の循環血液濃度または血清濃度を達成することができる。
投与量は、特定の化合物の生物学的利用能を考慮して、そのような循環血液濃度または血
清濃度を達成するように計算することができる。
約0mg/kg/日超、例えば約0.0001mg/kg/日または0.001mg/kg/日または0.01mg/kg/日から、
最大約100mg/kg/日の範囲である。より典型的には、投与量(または有効量)は、約0.002
5mg/kg~約1mg/kgの少なくとも1日1回の投与、例えば0.01mg/kg~約0.5mg/kgまたは約0.0
5mg/kg~約0.15mg/kgに及び得る。総1日投与量は、典型的には、1日当たり約0.1mg/kg~
約5mg/kgまたは~約20mg/kg、例えば1日当たり0.5mg/kg~約10mg/kgまたは1日当たり約0.
7mg/kg~約2.5mg/kg/日に及ぶ。
トで0超~最大99%の化合物を含む。より典型的には、本明細書に開示される化合物の1つ
以上を含む組成物は、約1~約20総重量%の化合物、および約80~約99重量%の少なくとも1
つの薬学的に許容される成分、例えばアジュバントを含む。
アルゴン雰囲気下で、オーブン乾燥ガラス器具を用いて化学反応を行った。蛍光インジ
ケータ(254nm)を備えたシリカプレート(60A)を用いて分析薄層クロマトグラフィー(
TLC)を行い、UVランプおよびセリウムアンモニウムモリブデン酸(CAM)溶液で可視化し
た。シリカゲル(60A、72~230メッシュ)で生成物のクロマトグラフィー精製を行った。
プロトンNMRスペクトルをBruker 400MHz分光計で記録した。プロトン化学シフトは、内部
標準(CDCl3: δH 7.26; MeOH-d4: δH 3.31; DMSO-d6: δH 2.50, DMF-d7: δH 8.03)
としての残留溶媒シグナルに対する百万分率(ppm)(δ)で報告した。1H NMRスペクト
ルにおける多重度は、以下のように表される:s=一重線、bs=幅広一重線、d=二重線、t=
三重線、bt=幅広三重線、q=四重線、m=多重線;カップリング定数はヘルツ(Hz)で報告
される。カーボンNMRスペクトルは、完全プロトンデカップリングによりBruker 700(175
MHz)分光計で記録した。カーボン化学シフトは、内部標準(CDCl3: δC 77.16; MeOH-d4
: δC 49.0; DMSO-d6: δC 39.52, DMF-d7: δC 163.15)としての残留溶媒シグナルに対
する百万分率(ppm)(δ)で報告した。高分解能エレクトロスプレー質量スペクトルをW
aters/Micromass LCT分光計で記録した。グルタチオンジスルフィドは、商業的供給元か
ら入手可能であり、および/または過酸化物(例えば、過酸化水素など)の存在下でグル
タチオンを酸化することによって製造することができる。
精製を行った:試料をMilliQ水、0.1%TFA中25%ACNに希釈し、RP-HPLCにより分離した。カ
ラムはC18 Phenomenex 4μm、150mm×4.6mmであった。緩衝液A(99.9%MilliQ水、0.1%TFA
)およびB(99.9%HPLC-等級CAN、0.1%TFA)のグラジエントを、1mL/分(%B):0~5分、5
~15%;5~31分、15~100%;31~40分、100~5%で実施した。100μLの試料ループおよび
~10nmolの試料負荷をいくつかの実施形態で使用した。ピークは、220nmにおいて、Water
s 2487 UV分光光度計を用いて検出した。いくつかの実施形態では、Supelco C8 Supelcos
il SPLC-8-D85μm、250mm×10mmなど、セミ分取カラムを使用して画分回収を促進するこ
とができる。使用した試料ループは、100μLループであった。そのような実施形態では、
緩衝液A(99.9%MilliQ水、0.1%TFA)およびB(99.9%HPLC-等級CAN、0.1%TFA)のグラジエ
ントを、3.8mL/分(%B):0~11分、5~15%;11~65分、15~95%;65~73分、95%、73~8
3分、95~5%で実施した。さらに他の実施形態では、緩衝液A(99.9%MilliQ水、0.1%TFA)
およびB(99.9%HPLC-等級CAN、0.1%TFA)のグラジエントを、3.8mL/分(%B):0~5分、5
~50%;5~40分、50~95%;40~45分、95%、45~50分、95~5%で実施した。
溶解し、氷上で冷却し、塩化チオニル(5.0mL、68.8mmol)を注射器からゆっくりと滴加
した。溶液を振り混ぜ、4℃で7日間反応させた。反応混合物を減圧濃縮して塩化チオニル
を除去し、白色油状残留物を得た。
の標準的なペプチドカップリング反応を用いて、テトラメチルGSSGのアミノ基を親油性ト
リフェニルホスホニウム(TPP)カチオンと結合させた。上記のグルタチオンジスルフィ
ドテトラエチルエステル合成からの油状残渣(~591mg、0.816mmol)をジクロロメタン(
80mL)に溶解し、次いでカルボキシブチル-トリフェニルホスホニウムブロミド(709mg、
1.6mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウ
ム3-オキシヘキサフルオロホスフェート(HATU 608mg、1.6mmol)、およびN,N-ジイソプ
ロピルエチルアミン(600μL、3.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し
た。有機層を飽和NaHCO3水溶液(120mL)、飽和NaBr水溶液(120mL)で洗浄し、Na2SO4で
乾燥させ、減圧濃縮して油状クルード残留物を得た。これを最小容量のジクロロメタンに
溶解し、次いで酢酸エチルでトリチュレートした。溶媒を減圧下で除去し、最終化合物を
白色粉末として得た(802mg、収率62.5%の最小収率)。図1は、Et4GSSG-TPP2(トリフェ
ニルホスホニウムテトラエチルグルタチオンジスルフィド)の質量スペクトルを提供する
。図1に関して、m/z 707.42のピークは、実際の質量1415(対イオンの質量を含まない)
を反映する二重荷電ピークである。
造することができる。
、2.27mmol)、グリシンエチルエステル塩酸塩(697mg、4.99mmol)、およびHOBt(675mg
、4.99mmol)のDMF(25mL)溶液に、EDCI(957mg、4.99mmol)およびトリエチルアミン(
1.40mL、9.99mmol)を0℃で添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。高真空ポンプを
用いてDMFを除去し、油状クルード生成物をEtOAc(50mL)、および飽和NaHCO3水溶液(50
mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン
(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して白色クルード物質を得た
。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:Hex=2:1)により標記化合物(1.314
g、94.5%)を得た;1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.92 (dd
, J = 14.8, 10.8 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.8, 3.8 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 17.6, 5
.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.95 (m, 2H), 5.
53 (d, J = 9.2 Hz, 2H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): δ 14.3, 28.4, 41.2, 54.7, 61.
5, 80.5, 156.0, 169.4, 171.0.
ンジエチルエステル(1.2g、1.97mmol)を含む丸底フラスコに、ジオキサン(14mL)中の
4M HClを0℃で添加し、さらにRTで45分間撹拌した。溶媒を回転蒸発器を用いてフードの
下で除去し、クルード物質を高真空ポンプを用いて完全に乾燥させ、標記化合物(942mg
、99%)を得た;1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.14 (dd,
J = 14.4, 8.8 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H); 13C NMR (175 MHz, MeOH-d
4): δ 14.6, 39.0, 42.1, 52.6, 62.6, 169.2, 171.0.
-シスチニルジグリシンジエチルエステル二塩酸塩(700mg、1.45mmol)、およびN-Fmoc-L
-グルタミン酸α-tert-ブチルエステル(1.417g、3.33mmol)のDMF(25mL)溶液に、ジイ
ソプロピルアミン(656μL、3.76mmol)、およびHATU(1.431g、3.76mmol)をRTで添加し
た。RTで6時間撹拌した後、追加量のHATU(275mg、0.124mmol)およびジイソプロピルア
ミン(126μL、0.124mmol)を反応混合物に添加した。RTで15時間さらに撹拌した後、高
真空ポンプを用いてDMFを除去した。クルード物質をCH2Cl2(120mL)、および飽和NaHCO3
水溶液(120mL)で希釈し、水層をEtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機層
をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してクルード物質
を得た。第1カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH=15:1)からの所望
の生成物を含む画分を合わせ、第2カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtO
Ac:MeOH=20:2:1)により標記化合物(1.669g、94.1%)を得た;1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.45 (s, 18H), 1.97-2.15 (m, 4H), 2.32-2.44 (m
, 4H), 2.89-3.01 (m, 4H), 3.94 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.10-4.24 (m, 8H), 4.33-4.4
3 (m, 6H), 5.53 (m, 2H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27
(m, 2H), 7.38 (t, J= 7.6, 4H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 4
H), 8.38 (s, 2H); 13C NMR (175 MHz, CDCl3): δ 14.2, 28.2, 31.7, 41.8, 45.8, 47.
3, 53.1, 54.6, 61.9, 67.3, 81.1, 120.1, 125.3, 127.1, 127.9, 141.4, 143.9, 144.1
, 156.6, 169.9, 170.1, 172.4, 172.7. HRMS (ESI) m/z 1225.4807 (C62H76N6O16S2[M +
H]+の計算値: 1225.4832).
オンジスルフィドジ-tert-ブチルエステルジエチルエステル(620mg、0.51mmol)のCH2Cl
2(7.0mL)溶液に、TFA(7.0mL)およびトリエチルシラン(178μL、1.11mmol)を0℃で
添加し、RTで3時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器を用いてフード下で除去し、クルード物
質をCH2Cl2でさらに乾燥させた。白色クルード物質をEtOAc(10mL)で懸濁し、濾過して
標記化合物(544mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMF-d7): δ 1.19 (t, J = 7.2 Hz
, 6H), 1.85-2.23 (m, 4H), 2.57 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 3.10 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz,
2H), 3.30 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.06-4.12 (m, 4H
), 4.25-4.35 (m, 8H), 4.87 (m, 2H), 7.35 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz
, 4H), 7.71 (d, J = 7.2, 2H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 4H)
, 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (175 MHz, DMF-d7):
δ 14.8, 28.7, 31.3, 41.7, 42.2, 48.1, 53.5, 55.9, 61.7, 67.6, 121.2, 126.6, 12
8.3, 128.8, 142.2, 145.2, 145.4, 157.8, 170.7, 171.7, 173.2, 175.2. HRMS (ESI) m
/z 1113.3583 (C54H60N6O16S2[M + H]+の計算値: 1113.3580).
ィドジエチルエステルジブロミド。N,N'-ジ-Fmoc-L-グルタチオンジスルフィドジエチル
エステル(200mg、0.18mmol)のDMF(7.0mL)溶液に、DMF(7mL)中の6-(トリフェニルホ
スホニウム)ヘキサン-1-アミンクロリド塩酸塩1(203mg、0.47mmol)、ジイソプロピルエ
チルアミン(81μL、0.47mmol)、およびHATU(178mg、0.47mmol)をRTで添加し、さらに
RTで6時間撹拌した。高真空ポンプを使用して溶媒を除去し、クルード物質をCH2Cl2(150
mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL)、20%NaBr水溶液で洗浄し、Na2SO4
で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してクルード物質を得た。油状クルード物質を最小量のCH
2Cl2に溶解し、EtOAcでトリチュレートし、白色沈殿物を濾過して、標記化合物(261mg、
74%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMF-d7): δ 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.33-1.47 (m
, 8H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.97-2.17 (m, 4H), 2.36 (t, J = 7.2
Hz, 4H), 3.06-3.16 (m, 6H), 3.30 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 2H), 3.63-3.71 (m, 4H),
3.96 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 4.22-4.32 (m, 8H), 4.83-4.8
7 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.44 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 7.73-7.85 (m, 20H)
, 7.92-7.98 (m, 20H), 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NM
R (175 MHz, DMF-d7): δ 14.8, 21.9 (d, J = 50.8 Hz, -CH2-P), 23.2, 27.0, 29.4, 3
3.1, 39.8, 41.9, 42.2, 48.1, 53.5 (d, J = 8.8 Hz, -CH2-CH2-P), 56.2 (d, J = 10.5
Hz, -CH2-CH2-CH2-P), 61.7, 67.6, 120.0 (d, J = 84.0 Hz, Ph3P ipso C), 121.2, 12
6.5 (d, J = 10.5 Hz, Ph3P ortho/meta), 128.3, 128.8, 131.4 (d, J = 12.3 Hz, Ph3P
ortho/meta), 134.9 (d, J = 10.5 Hz, Ph3P para), 136.1, 142.2, 145.2 (d, J = 42.
0 Hz), 157.7, 170.7, 171.8, 173.0, 173.3. HRMS (ESI) m/z 900.3662 (C102H114N8 O1
4 P2 S2[M ]2+の計算値: 900.3680).
ステルジブロミド。ビス-トリフェニルホスホニウムヘキシルアミド-N,N'-ジ-Fmoc-L-グ
ルタチオンジスルフィドジエチルエステルジブロミド(100mg、50.97μmol)のDMF(4.5m
L)溶液に、ピペリジン(0.5ml)を添加し、RTで15分間撹拌した。高真空ポンプを用いて
溶媒を除去し、クルード物質をEt2Oで洗浄した。クルード物質を最小量のMeOHに溶解し、
Et2Oでトリチュレートし、白色沈殿物を濾過して、標記化合物(53mg、77%)を得た。1H
NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.33-1.39 (m, 4H), 1.42-1.4
7 (m, 4H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.84-2.01 (m, 4H), 2.28 (t, J =
7.6 Hz, 4H), 2.99 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.23 (d
d, J = 14.0, 4.8 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 4H), 3.94 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 4.14 (q,
J = 7.2 Hz, 4H), 7.73-7.91 (m, 30H); 13C NMR (175 MHz, MeOH-d4): δ 14.5, 22.5 (
d, J = 50.75 Hz, -CH2-P), 23.4, 27.1, 30.1, 31.1 (d, J = 15.75 Hz, -CH2-CH2-P),
32.2, 33.2, 40.1, 42.0, 42.2, 53.7, 54.0, 55.5, 62.4, 119.9 (d, J = 85.8 Hz, Ph3
P ipso C), 131.5 (d, J = 12.5 Hz, Ph3P ortho/meta), 134.8 (d, J = 8.8 Hz, Ph3P o
rtho/meta), 136.3, 171.7, 172.8, 175.2, 176.9. HRMS (ESI) m/z 678.2978 (C72H94N8
O10 P2 S2 [M ]2+の計算値: 678. 2999)
老齢ラットから単離された肝細胞は、若齢成体動物よりも60%少ないミトコンドリアGSH
を有する。この実施例では、GSH依存性機構がその解毒に関与し得るため、メナジオンを
酸化還元サイクラーとして用いて、肝細胞中のミトコンドリアにストレスをかける。老齢
肝細胞は、若齢動物と比較してメナジオンに対して顕著に感受性が高い(LC50若齢=~500
μM;LC50老齢=300μM)。メナジオンに対する受攻性の増加は、GSH合成能力の低下に起
因するGSHの喪失に関連している。
させて肝細胞を処理した(図2および図3を参照、GSHが枯渇したミトコンドリアをTPP-G
SHが30分以内に補充することを示す)。メナジオン単独投与は陽性対照として機能した。
未処理の肝細胞における生存率も2時間にわたって測定した。1μMのTPP前処理は保護的で
はなかったが、10および100μMのTPP-GSHは高齢ラットの肝細胞のメナジオンへの感受性
を低下させた。トリフェニルホスホニウム単独では、生存率に影響を与えなかった。図7
および8は、老齢ラットの肝細胞が、若齢動物の細胞のほぼ2倍メナジオン感受性である
ことを立証する結果を提供する(LC50=老齢では232μM対若齢では401μM、n=6、p<0.05)
。このより高い受攻性は、年齢に伴うミトコンドリアGSHの喪失と一致する(図7、「A」
)。しかし、メナジオンの30分前に50μMのTPP-GSHで細胞を前処理すると、肝毒性を防ぐ
(図8)。TPP-GSH処理後のLC50は、若齢ラット(n=1)の未処理細胞と変わらない。
の処理によって阻害されなかった。8ヶ月齢の雄Fischer344ラット腎臓ミトコンドリアに
対する呼吸調節率(RCR)は、溶媒対照(平均2.6)、10μMTPP-GSH処理(2.8)、および1
00μMTPP-GSH処理(2.3)の間で有意差はなかった。図4によって提供される情報は、ミ
トコンドリア(黒四角で表される)および細胞質ゾル(「●」(丸)で表される)GSHに
対する3HPの影響を示す。図5は、若齢ラット肝臓におけるミトコンドリアGSHレベルに対
する3HPの影響対若齢および老齢ラット肝臓におけるミトコンドリアGSHを示す。さらに、
図6は、3HP依存性GSH喪失が、(1)基礎呼吸、(2)ATP代謝回転、(3)プロトン流出、
または(4)非ミトコンドリア呼吸を変化させないことを示している;しかしながら、3HP
処理のレベルが高くなるにつれて呼吸機能が失われ、ミトコンドリアGSHの喪失により、
細胞はもはや増加するエネルギー需要に応答できなくなることを示している。
7ヵ月齢の雌の非トランスジェニックマウス3匹(それぞれ約30g)に、3.8mg/kgのTPP-G
SSGを100μL/マウスで腹腔内注射した。TPP-GSSGを最初にDMFに可溶化し、その後注射用
にミリポア水で希釈して5.3%(v/v)ジメチルホルムアミドにした。全てのマウスは健全
で、48時間活性であり、有害作用は認められなかった。全てのマウスは、48時間にわたっ
て体重が増加した(0.1g~2.3g)。上腕切断により採血し、遠沈させて血漿を採取し、小
動物の肝臓化学プロファイルについてOSU獣医診断研究所に送付した。肝臓の損傷または
異常は検出されなかった。
本明細書に記載の式1Aを満たす構造を有する化合物の実施形態が本明細書に開示されて
おり、式中(式1Aに関して)、各Rは、独立して、水素、保護基、またはリンカー-X部位
から選択され;Yは酸素または-NR'[R'は水素もしくは保護基である]から選択され;nは
0または1であり;化合物は、以下のものではない、または以下のもの以外である:グルタ
チオン、
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキ
ソ-11-((トリチルチオ)メチル)-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミ
ニウムブロミド;もしくは
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチ
ル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウ
ムブロミド]。
載の式1Bを満たす構造を有する。
は1Dを満たす。
脂肪族、ハロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ハロ
脂肪族-アリール、ハロ脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ
脂肪族-ヘテロアリールから選択される。
たはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル
、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキル-アリール、アルケニル-アリール、アルキ
ニル-アリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルケニル-アリール、ヘテロアルキ
ニル-アリール、ハロアルキル-アリール、ハロアルケニル-アリール、ハロアルキニル-ア
リール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルケニル-ヘテロアリール、ヘテロア
ルキニル-ヘテロアリール、アルキル-ヘテロアリール、アルケニル-ヘテロアリール、ア
ルキニル-ヘテロアリール、ハロアルキル-ヘテロアリール、ハロアルケニル-ヘテロアリ
ール、またはハロアルキニル-ヘテロアリールから選択される。
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル、エチルアミン、
フェニル、ナフチル、-(CH2)mPh[mは1~20である]、フルオレニルメチル、シリル-オキ
シエーテル、トリハロアルキル、ジアリール、アルキルジアリール、またはそれらのエス
テルから選択される。
nO]m-[(CH2)p]SiRa 3[nは1~10に及び、mは0~10に及び、pは1~10に及ぶ]を有する。
ル含有基、アルキレンオキシド、イミドエステルから選択されるか、またはマレイミド、
ハロアセチル、もしくはピリジルジスルフィドから生成される。
X-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、
水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよ
びpの各々は、独立して、1~30である]から選択される。
Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-3
0(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O
(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3
Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-3
0(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH2)3-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+
Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-
、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
から選択される。
いずれか1つ以上を満たし、式中(式2A~2Dに関して)、各R1およびR2は、独立して、水
素または脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-
ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、もしくはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選
択され;各リンカーは、(1)カルボニル含有基、アルキレンオキシド、イミドエステル
から選択されるか、または(2)マレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィ
ドから生成される;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水
素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;nは0ま
たは1である。
たはエチルから選択されるアルキルである。
-[(CH2)2O]m-、-C(=NH2 +)NRc-、-CH2C(O)NHRc-、-SRc-[各Rcは、独立して、脂肪族、ア
リール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘ
テロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される;mは1~30で
ある]から選択される。
択される。
、4A、4B、5A、5B、6A、または6Bのいずれか1つを満たし、式中(式3A、3B、4A、4B、5A
、5B、6A、または6Bに関して)、各R1およびR2は、独立して、水素または脂肪族、アリー
ル、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ
脂肪族-アリール、もしくはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;R3は、水素、保
護基、ニトロソ基、またはリンカー-X基から選択され;各mは、独立して、1~30である。
および/または2に列挙される化合物から選択することができる。
本明細書に記載されており、式中(式7~12に関して)、各R'は、独立して、水素または
保護基から選択され;各Rは、独立して、(1)カルボニル含有基、アルキレンオキシド、
イミドエステルから選択されるリンカー基、または(2)マレイミド、ハロアセチル、ま
たはピリジルジスルフィドから生成されるリンカー基を含むリンカー-X基であり;Xは-P+
(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリ
ールから選択される]から選択される。
X、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各mおよびpは、独立して、1~30である]から選択される。
Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-3
0(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-
、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N
)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1
-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br
-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
および/または表4に列挙される化合物から選択される。
担体とを含む医薬組成物の実施形態も、本明細書に記載される。
さらに含む。
ルシステイン、ビタミンE、ビタミンC、およびジアセチル-ビス(4-メチルチオセミカルバ
ゾナト)銅IIから選択される。
または医薬組成物を投与する工程を含む方法の実施形態も、本明細書に記載される。
る工程をさらに含む。
グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状を治療、改善、および
/または予防するために使用される。
少に関連する疾患または病状は、ミトコンドリアグルタチオンレベルの低下によって引き
起こされる。
させる:電子伝達鎖(ETC)活性の減衰、ジカルボキシレート輸送のアロステリック阻害
、NADH/NAD+酸化還元対からのGSH/GSSG酸化還元ネットワークの脱共役、ETCから発生する
オキシダントへのミトコンドリア感受性、薬物および毒素に対する感受性の増強、透過性
細孔開口およびプロアポトーシス因子の放出の開始、またはそれらの組み合わせ。
、心血管疾患、がん、筋傷害、筋肉ミオパチー、ウイルス感染、歯周病、血管障害、腎臓
疾患、虚血-再灌流傷害、創傷修復の問題、炎症、統合失調症および他の神経心理学的障
害、アセトアミノフェン毒性、急性アルコール毒性、慢性アルコール毒性、もしくはそれ
らの組み合わせを治療、改善、または予防するために使用される。
プリング試薬、および塩基;またはそれらの組み合わせにばく露させ、式Bを満たす構造
を有する化合物を形成する工程を含む方法も、本明細書に開示される;
[ここで、式Aは、
各Yは、酸素または-NRb[Rbは水素または保護基である]から選択され;各Rは、独立して
、水素または保護基から選択され;各R'は、独立して保護基であり;各リンカー-X基は、
独立して、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX
、または
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各mおよびpは、独立して、1~30である;nは0または1である]から
選択される]。
前記化合物を、(i)酸触媒およびアルコールならびに(ii)標的化部位試薬、カップリ
ング試薬、および塩基に順次ばく露させる工程を含む。
化合物を、酸触媒およびアルコールに最初にばく露させて1つ以上の保護基を含む化合物
を形成し、次いで保護された生成物を標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基に
ばく露させて式Bを満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む。
化合物を、標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基に最初にばく露させて1つ以
上の標的化部位を含む化合物を形成し、次いで生成物を酸触媒およびアルコールにばく露
させて式Bを満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む。
、または塩化メシルである。
、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール
、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される保護基で
ある]を有する。
リンカー-X基は、-C(O)RcX、-[(CH2)2O]mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX
、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、
水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;各mお
よびpは、独立して、1~30である]から選択される]を有する。
ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホス
フェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェー
ト、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウム
ヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチ
ルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリ
ジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートから選択される。
な方法は、グルタチオンジスルフィドを塩化チオニルおよびメタノールまたはエタノール
から選択されるアルコールにばく露して保護されたグルタチオンジスルフィドを形成する
工程;保護されたグルタチオンジスルフィドを、(4-カルボキシブチル)トリフェニルホス
ホニウムブロミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ジイソプロピルエチルアミン、およびアルコール溶媒にば
く露して、構造
[Rはメチルまたはエチルである]を有する化合物を形成する工程
を含むことができる。
的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基にばく露させる工程を含む、表3および/
または4に記載の化合物を製造するための実施形態も、本明細書に開示される。
)2O]mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、
水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよ
びpは、独立して、1~30である]から選択されるリンカー-X基を含む。
ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホス
フェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェー
ト、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウム
ヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチ
ルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリ
ジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェートから選択される。
本開示の好ましい例であり、本開示の範囲または特許請求される発明を限定するものとし
て解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、特許請求される発明の
範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。本発明者らは、したがって、これら
の特許請求の範囲と主旨に含まれる全てを特許請求する。
Claims (44)
- 式1Aを満たす構造を有する化合物:
[各Rは、独立して、水素、保護基、またはリンカー-X部位から選択され;Yは酸素または
-NR'[R'は水素もしくは保護基である]から選択され;nは0または1であり;前記化合物
は、以下のものではない、または以下のもの以外である:グルタチオン、(6S,11R)-6-(te
rt-ブトキシカルボニル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-11-((トリチ
ルチオ)メチル)-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド
;もしくは
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチ
ル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウ
ムブロミド]。 - nが1である、請求項1に記載の化合物。
- 前記保護基が、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘ
テロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ハロ脂肪族-アリール、ハロ脂肪族-ヘテロアリ
ール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される、請
求項1に記載の化合物。 - 前記保護基が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロア
ルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキ
ル-アリール、アルケニル-アリール、アルキニル-アリール、ヘテロアルキル-アリール、
ヘテロアルケニル-アリール、ヘテロアルキニル-アリール、ハロアルキル-アリール、ハ
ロアルケニル-アリール、ハロアルキニル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、
ヘテロアルケニル-ヘテロアリール、ヘテロアルキニル-ヘテロアリール、アルキル-ヘテ
ロアリール、アルケニル-ヘテロアリール、アルキニル-ヘテロアリール、ハロアルキル-
ヘテロアリール、ハロアルケニル-ヘテロアリール、またはハロアルキニル-ヘテロアリー
ルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記保護基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、
オクチル、ノニル、デシル、エチルアミン、フェニル、ナフチル、-(CH2)mPh[mは1~20
である]、フルオレニルメチル、シリル-オキシエーテル、トリハロアルキル、ジアリー
ル、アルキルジアリール、またはそれらのエステルから選択される、請求項1に記載の化
合物。 - 前記シリル-オキシエーテルが、式-[(CH2)nO]m-[(CH2)p]SiRa 3[nは1~10に及び、mは0
~10に及び、pは1~10に及ぶ]を有する、請求項7に記載の化合物。 - 前記リンカー-X基のリンカーが、カルボニル含有基、アルキレンオキシド、イミドエス
テルから選択されるか、またはマレイミド、ハロアセチル、もしくはピリジルジスルフィ
ドから生成される、請求項1に記載の化合物。 - 前記リンカー-X基が、-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-
CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)
[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)
2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)
N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH
2)3-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me
3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式2A~2Dのいずれか1つ以上を満たす、請求項1に記載の化合物:
リール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、もしくはヘ
テロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各リンカーは、(1)カルボニル含有基、アル
キレンオキシド、イミドエステルから選択されるか、または(2)マレイミド、ハロアセ
チル、またはピリジルジスルフィドから生成される;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-
N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択
される]から選択され;nは0または1である]。 - 各R1およびR2が、独立して、メチルまたはエチルから選択されるアルキルである、請求
項12に記載の化合物。 - 各リンカーが、独立して、-C(O)Rc-、-[(CH2)2O]m-、-C(=NH2 +)NRc-、-CH2C(O)NHRc-、
-SRc-[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロ
アリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテ
ロアリールから選択される;mは1~30である]から選択される、請求項12に記載の化合
物。 - Xが、-P+(Ph)3または-N+(Et)3から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 前記リンカー-X基が、-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-
CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br
-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O
(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、
-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3B
r-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[
O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 請求項1~17または19~22のいずれか一項に記載の化合物と;
薬学的に許容される担体
とを含む、医薬組成物。 - 前記組成物が、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物
。 - 前記1つ以上の追加の治療剤が、N-アセチルシステイン、ビタミンE、ビタミンC、およ
びジアセチル-ビス(4-メチルチオセミカルバゾナト)銅IIから選択される、請求項23に
記載の医薬組成物。 - 被験体に、治療有効量の請求項1~17もしくは19~22のいずれか一項に記載の化
合物、および/またはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。 - 前記方法が、前記化合物を投与用に製剤化する工程をさらに含む、請求項26に記載の
方法。 - 前記被験体がヒトである、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物および/または医薬組成物が、グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関
連する疾患または病状を治療、改善、および/または予防するために使用される、請求項
26に記載の方法。 - 前記グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状が、ミトコンド
リアグルタチオンレベルの低下によって引き起こされる、請求項29に記載の方法。 - 前記方法が、以下を防止するまたは軽減させる、請求項26に記載の方法:電子伝達鎖
(ETC)活性の減衰、ジカルボキシレート輸送のアロステリック阻害、NADH/NAD+酸化還元
対からのGSH/GSSG酸化還元ネットワークの脱共役、ETCから発生するオキシダントへのミ
トコンドリア感受性、薬物および毒素に対する感受性の増強、透過性細孔開口およびプロ
アポトーシス因子の放出の開始、またはそれらの組み合わせ。 - 前記方法が、神経変性、脳卒中、糖尿病、心血管疾患、がん、筋傷害、筋肉ミオパチー
、ウイルス感染、歯周病、血管障害、腎臓疾患、虚血-再灌流傷害、創傷修復の問題、炎
症、統合失調症および他の神経心理学的障害、アセトアミノフェン毒性、急性アルコール
毒性、慢性アルコール毒性、もしくはそれらの組み合わせを治療、改善、または予防する
ために使用される、請求項26に記載の方法。 - 式Aを満たす構造を有する化合物を、酸触媒およびアルコール;標的化部位試薬、カッ
プリング試薬、および塩基;またはそれらの組み合わせにばく露させ、式Bを満たす構造
を有する化合物を形成する工程を含む方法;
[ここで、式Aは、
であり、式Bは、
であり;および
各Yは、酸素または-NRb[Rbは水素または保護基である]から選択され;各Rは、独立して
、水素または保護基から選択され;各R'は、独立して保護基であり;各リンカー-X基は、
独立して、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX
、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各mおよびpは、独立して、1~30である;nは0または1である]から
選択される]。 - 式Aを満たす構造を有する前記化合物を、(i)前記酸触媒およびアルコールならびに(
ii)前記標的化部位試薬、前記カップリング試薬、および前記塩基に順次ばく露させる工
程を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記方法が、式Aを満たす構造を有する前記化合物を、前記酸触媒および前記アルコー
ルに最初にばく露させて1つ以上の保護基を含む化合物を形成し、次いで保護された生成
物を前記標的化部位試薬、前記カップリング試薬、および前記塩基にばく露させて式Bを
満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記方法が、式Aを満たす構造を有する前記化合物を、前記標的化部位試薬、前記カッ
プリング試薬、および前記塩基に最初にばく露させて1つ以上の標的化部位を含む化合物
を形成し、次いで前記生成物を前記酸触媒および前記アルコールにばく露させて式Bを満
たす構造を有する化合物を形成する工程を含む、請求項33に記載の方法。 - 前記酸触媒が、塩化チオニル、塩化トシル、または塩化メシルである、請求項33に記
載の方法。 - 前記アルコールが、式R'OH[R'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリー
ル、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂
肪族-ヘテロアリールから選択される保護基である]を有する、請求項33に記載の方法
。 - 前記標的化部位試薬が、式Y-リンカー-X[前記リンカー-X基は、-C(O)RcX、-[(CH2)2O]
mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、
水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;各mお
よびpは、独立して、1~30である]から選択される]を有する、請求項33に記載の方法
。 - 前記カップリング試薬が、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テ
トラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)
-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1
-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、
請求項33に記載の方法。 - グリシン、システイン、またはグルタミン酸から選択される1つ以上のペプチドを、標
的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基にばく露させる工程を含む、請求項19に
記載の化合物の製造方法。 - 前記標的化部位試薬が、-C(O)RcX、-[(CH2)2O]mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(
O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリ
ール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロア
リールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、
水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよ
びpは、独立して、1~30である]から選択されるリンカー-X基を含む、請求項42に記載
の方法。 - 前記カップリング試薬が、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テ
トラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)
-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、
N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1
-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、
請求項42に記載の方法。
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---|---|---|---|---|
US20030069208A1 (en) * | 1997-11-25 | 2003-04-10 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
US20080220093A1 (en) * | 1998-11-23 | 2008-09-11 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
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US20160129070A1 (en) * | 2014-11-10 | 2016-05-12 | South Dakota Board Of Regents | Glutathione Disulfide Compositions and Related Methods for the Treatment of Cancer |
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THE ANNUAL REVIEW OF PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, vol. 47, JPN6023026553, 2007, pages 629 - 656, ISSN: 0005099721 * |
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