KR100832047B1 - 퍼옥사이드 유도체를 함유하는 이중 분자, 이 분자의 합성 방법 및 치료적 용도 - Google Patents

퍼옥사이드 유도체를 함유하는 이중 분자, 이 분자의 합성 방법 및 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항말라리아 활성을 나타내는 분자 잔기와 생성물을 커플링함으로써 제조되는 이중 분자에 관한 것으로, 1개 또는 2개의 C1-C5 알킬렌 쇄는 2개의 쇄간에 결합을 제공하는 아민, 아미드, 설폰아미드, 카르복실, 에테르 또는 티오에테르 작용기, 4원 내지 8원의 시클릭 퍼옥사이드에 결합된 폴리시클릭 구조 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 산과의 부가 염을 포함한다. 본 발명은 항말라리아 활성을 가진 의약으로서 유용하다.

Description

퍼옥사이드 유도체를 함유하는 이중 분자, 이 분자의 합성 방법 및 치료적 용도{DUAL MOLECULES CONTAINING A PEROXIDE DERIVATIVE, SYNTHESIS AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF}
본 발명은 퍼옥사이드 유도체를 함유하고, 특히 항말라리아 활성을 나타내는 이중 분자(dual molecule), 이 분자의 합성 방법 및 그 치료적 용도에 관한 것이다.
말라리아는 세계에서 사망에 이르게 하는 주된 감염성 원인의 하나로서, 연간 1억 내지 2억명의 인간에게 영향을 미친다. 최근 관찰된 이 질병의 유의성 있는 급증은 다음을 포함하는 몇가지 인자에 기인한다:
- 보균체, 즉 DDR(트리클로로-1,1,1-디-(p-클로로페닐)-2,2 에탄의 약자임)와 같은 통상적인 저가의 살충제에 대하여 내성을 갖게 된 말라리아 모기;
- 위험 지역의 인구 증가, 그리고 주된 인자로서
- 통상적으로 사용되는 의약품, 예를 들어 클로로퀸 및 메플로퀸에 대한 다수의 플라스모듐 팔시파룸(치명적인 질병을 일으키는 기생균) 균주의 내성.
아르테미시아 아누아(Artemisia annua)에서 추출한 강력한 항말라리아제인 아르테미시닌 1, 2, a의 발견으로 인해, 아르테미시닌과 같이 엔도퍼옥사이드 작용 기 3, 4를 포함하는 분자에 주목하게 되었다. 아르테미시닌 및 그것의 일부 반-합성 유도체, 예를 들어 아르테메테르 및 아르테수네이트는 저항성 P. 팔시파룸 균주에 대하여 매우 활성을 가진 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이들 천연 화합물이 고가라는 점과 공급이 일정치 않다는 점은 대표적인 단점이다. 그러므로, 저가로 구할 수 있고 아르테미시닌과 유사한 작용 기전(혈액 및/또는 기생 단백질에 대하여 알킬화 작용을 가짐)을 나타내는 합성 항말라리아 화합물에 관심이 집중될 것이다.
본 발명자들은 이러한 화합물에 대하여 연구를 거듭하여, 기생균 내에 효과적으로 축적될 수 있고, 아르테미신과 같은 효과를 나타낼 수 있는 화합물을 사용하는 새로운 합성 기법을 개발하기에 이르렀다.
본 발명자들은 항말라리아 특성을 가진 화합물과 퍼옥사이드형 유도체 사이에 공유 결합을 형성하면, 놀랍게도 클로로퀸-내성 균주에 대하여 각각의 구성 성분의 침투능 및 활성의 상승적인 효과, 일반적으로 광범위한 기생균에 대한 높은 유효성을 가진 커플링 생성물이 얻어진다는 사실을 알게 되었다.
그러므로, 본 발명은 특히 항말라리아 활성, 더욱 구체적으로 플라스모듐 팔시파룸에 대하여 항말리라아 활성을 나타내는 커플링 생성물 형태의 이중 분자에 관한 것이다.
본 발명은 제한된 개수의 단계를 포함하며 저비용의 생성물을 포함하므로 산업적인 규모로 실시하기에 용이한, 상기 분자의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 분자의 생물학적 용도, 특히 의약품을 개발하는 데 있 어서 이들 항말라리아 특성을 이용하는 것에 관계된다.
본 발명의 이중 분자는 하기 화학식 I의 커플링 생성물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 산과의 부가염으로 이루어진 점을 특징으로 한다.
Figure 112002032723081-pct00001
여기서,
A는 항말라리아 활성을 가진 분자의 잔기를 나타내고,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, 경우에 따라 하나 이상의 아민, 아미드, 설폰아미드, 카르복실, 히드록실, 에테르 또는 티오에테르 라디칼을 함유할 수 있는 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타내고, 상기 C1-C5 알킬렌 쇄는 경우에 따라 C1-C5 알킬 라디칼로 치환될 수 있고, Y1 또는 Y2는 부재일 수 있으며,
U는 아민, 아미드, 설폰아미드, 카르복실, 에테르 또는 티오에테르 작용기이고, 상기 작용기는 Y1과 Y2를 결합시키고,
Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하며, 포화되거나 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 시 클릭 아릴렌 또는 알킬렌 라디칼을 나타내고, Z1 또는 Z2는 부재이거나, 또는 Z1 + Z2는 함께 결합부 탄소 Ci 및 Cj를 포함하는 폴리시클릭 구조를 나타내고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 이중 분자의 수용해도를 증가시킬 수 있는 작용기 또는 수소 원자를 나타내며, -COOH, -OH, -N(Ra, Rb)에서 선택되는 것이 바람직하고, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 C1-C5 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내며,
Rx 및 Ry는 4 내지 8개의 쇄 결합을 가진 시클릭 퍼옥사이드를 형성하고, Cj는 상기 시클릭 퍼옥사이드의 결합부 탄소 중 하나이거나, 또는
Rx 또는 Ry는 4 내지 8개의 쇄 결합을 가진 시클릭 퍼옥사이드이고, 이 시클릭 구조내에는 1개 이상 또는 2개의 추가 산소 원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 치환체 R3는 동일하거나 상이하며, 고리상에서 임의의 다른 위치에 존재하는데, 이 중 하나 이상은 할로겐 원자, -OH기, -CF3기, C1-C5 알킬 또는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, -NO2기를 나타내며, 다른 치환체(들)는 전술한 기에 상응하는 것 중 하나 또는 수소 원자를 가지며, 경우에 따라 시클릭 퍼옥사이드의 결합부 탄소는 하나 이상의 치환체(R3에 대하여 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고, 2개의 인접한 치환체는 포화되거나 불포화된, 경우에 따라 임의의 위치에서 하나 이상의 치환체 R3에 의해 치환되는 5개 내지 6개의 쇄 결합을 가진 시클릭 구조를 형성할 수 있고, 다른 치환체 Rx 또는 Ry는 R3일 수 있다.
잔기 A는 기생균의 내부에서 커플화된 화합물을 제거하는 것이 바람직한데, 이것은 추후에 혈액 및/또는 기생균 단백질에 대하여 알킬화 효과를 가진다.
본 발명에 따른 바람직한 부류의 유도체에서, A는 화학식 II의 아미노퀴놀린 또는 화학식 III에 따른 1,5-나프티리딘에서 선택되는 질소 헤테로사이클을 나타낸다.
Figure 112002032723081-pct00002
Figure 112002032723081-pct00003
Figure 112002032723081-pct00004
여기서,
R3는 다른 위치에 존재하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내며, 이들 중 하나 이상은 할로겐 원자, -OH기, -CF3기, C1-C5 알킬 또는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, -NO2기, 이들에 상응하는 것 중 하나를 가진 다른 치환체(들) 또는 수소 원자를 나타내고,
R4는 C1-C5의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 부류에서, A는 하기 화학식 IV에 따른 라디칼을 나타낸다.
R5-CHOH-
여기서, R5는 아릴 라디칼 또는 질소 헤테로시클릭 잔기를 나타내고,
R5에 대하여 바람직한 것은 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있는 9-페난트레닐 또는 4-퀴놀리닐 라디칼이고,
다른 바람직한 부류에서, A는 화학식 V의 페놀-2(아미노메틸) 잔기를 나타낸다.
Figure 112007087571559-pct00057
(여기서, R3, Ra 및 Rb는 전술한 바와 동일함).
본 발명에 따른 이중 분자의 다른 바람직한 부류는 화학식 VI에 따른 프로구아닐 유도체 또는 화학식 VII의 시클로구아닐로부터 선택되는 비구아니드 잔기를 나타내는 치환체 A를 포함한다.
Figure 112002032723081-pct00006
Figure 112002032723081-pct00007
(여기서, R3는 전술한 바와 동일함)
또다른 바람직한 부류에서, A는 피리미딘의 잔기, 보다 구체적으로 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 피리메타민의 잔기를 나타낸다.
Figure 112002032723081-pct00008
Figure 112002032723081-pct00009
(여기서, R3는 전술한 바와 동일함)
본 발명에 따른 또다른 바람직한 부류에서, A는 화학식 X의 아크리딘 잔기를 나타낸다.
Figure 112002032723081-pct00010
(여기서, R3 및 R4는 전술한 바와 동일함)
본 발명은 전술한 바와 같은 이중 분자, 특히 전술한 바람직한 부류의 이중 분자에 관한 것이며, 여기서 Rx 및 Ry는 함께 시클릭 퍼옥사이드를 형성한다.
이 형태의 보다 특히 바람직한 이중 분자에서, Rx 및 Ry는 하나 이상의 치환체 R3에 의해 치환된 트리옥산을 나타낸다.
전술한 구체예가 유리하게 사용되는 본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, Z1 및 Z2는 시클로헥실 또는 바이-시클로펜틸 라디칼을 나타낸다.
필요에 따라 하나 이상의 전술한 구체예가 사용되는 또다른 바람직한 구체예에서, Y1-U-Y2는 분자의 수용해도를 조절하여 최적의 활성을 부여하도록 선택된다.
본 발명은 또한 전술한 분자의 합성 방법에 관한 것이다.
이 방법은 잔기 Rx 및 Ry를 포함하는 퍼옥사이드 유도체와 A의 반응성 유도체를 반응시켜 이들 유도체 사이에 화학식 I과 관련하여 기술한 바와 같은 결합을 형성하는 것을 포함한다.
당업자는 통상의 기법을 사용하여 다양한 합성 방법을 용이하게 실시할 수 있을 것이다. 예를 들어, 퍼옥사이드 합성에 관해서는 문헌[S. Patai, "The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983]에 언급되어 있다.
이러한 방법으로, 유도체 A와 같은 아미노퀴놀린 및 퍼옥사이드와 같은 트리옥산을 포함하는 이중 분자를 제조하기 위하여, 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 디아민 유도체와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 생산한다.
Figure 112002032723081-pct00011
(여기서, R3는 전술한 바와 동일하고, "hal"은 할로겐 원자를 나타냄)
R4-NH-Y1-U1
(여기서, R4 및 Y1은 전술한 바와 동일하고, U1은 -NH2기를 나타냄)
Figure 112002032723081-pct00012
(여기서, R3, R4 및 Y1은 전술한 바와 동일함)
b) 하기 화학식 XIV 내지 화학식 XVII의 유도체를 분자 산소 및 감광제 존재하에서 방사선 조사한 후,
Figure 112002032723081-pct00013
Figure 112002032723081-pct00014
Figure 112002032723081-pct00015
Figure 112002032723081-pct00016
디케톤(예를 들어, 화학식 XVIII의 1,4-시클로헥사디온 또는 화학식 XIX의 시스-바이시클로[3.3.0]옥탄-3,7-디온)과 반응시켜 화학식 XX으로 표시되는, 케톤으로 작용화된 트리옥산을 생산한다.
Figure 112002032723081-pct00017
Figure 112002032723081-pct00018
Figure 112002032723081-pct00019
(여기서, Z1, Z2 및 R3는 전술한 바와 동일함)
(c) 환원성 아민화에 의해 화학식 XX의 트리옥산으로 화학식 XIII의 유도체를 커플링시킨 후, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 염 형태의 커플링 생성물을 얻는다.
단계 a는 80 내지 140℃의 온도에서 교반하면서 수행되는 것이 바람직하다. 디아민 유도체는 5몰 당량 비율로 사용되는 것이 바람직하다. 냉각시킨 후, 얻어진 생성물을 추출(예를 들어, 디클로로메탄을 사용한 유기 용매 추출)에 의해 수거한 다음, 경우에 따라 정제의 목적으로 처리한다.
단계 b를 수행하기 위하여, 분자 산소의 존재하에 초기 올레핀의 감광성 산소처리를 수행한다. 감광제는 테트라페닐포르피린 또는 벵갈 핑크와 같은 통상의 시약인 것이 바람직하다.
이어서, 이렇게 얻어진 퍼옥사이드를 디케톤과 바람직하게는 4 내지 10 몰 당량으로 반응시킨다. 반응은 트리메틸 실릴 트리플루오로메탄 설포네이트의 존재하에 -50℃ 이하, 특히 -70℃ 이하의 온도에서 수시간동안 수행하는 것이 바람직하다. 이어서, 작용화된 트리옥산을 정제한다. 예컨대, 컬럼 크로마토그래피를 사용 한다. 화학식 XIII의 트리옥사퀸의 전구체로서 트리옥산의 합성에 있어서 유사한 프로토콜을 사용한다: 2,3-디메틸부트-2-엔을 상기 조건하에서 광산소처리한 후, 옥소알데히드 2 내지 10 몰 당량, 몇 방울의 트리플로오루아세트산 및 2 몰 당량의 N-요오도숙신이미드의 존재하에 둔다. 반응은 주변 온도에서 수행하고, 수시간동안 광을 차단한다. 이어서, 예컨대 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 작용화된 트리옥산을 정제한다.
케톤과 1차 아민의 커플링 단계 c를 나트륨 트리아세토보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하 주변 온도에서 수행한다.
이들 화합물은 1차 아민/케톤의 몰비 약 1.25로 사용하고, 환원제는 1.25 당량/케톤의 비율로 사용한다. 염 형태의 커플링 생성물을 얻기 위해서는, 약리학적으로 허용가능한 산을 첨가함으로써 염기성 질소를 양성자 첨가반응시킨다. 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 및 푸마르산을 사용할 수 있다.
반응은 2 산 당량으로 수행될 수 있다. 이어서, 양성자 첨가된 생성물을 회수하고, 이것은 필요에 따라 하나 이상의 정제 단계를 거칠 수 있다.
본 발명의 커플링 생성물에 대한 약리학적 특성을 연구한 결과, 인간 적혈구 세포에서 배양된 플라스모듐 팔시파룸에 대한 항말라리아 효과가 확인되었다.
치명적 종인 플라스모듐 팔시파룸의 내성 현상은 표준 항말라리아 약제에 대하여 계속적으로 발달하고 있으며, 또한 상당한 연구의 대상인 백신 접종 보호는 수년간 이용될 수 없을 것이므로, 상기와 같은 효과를 얻었다는 것은 매우 중요하다.
따라서, 본 발명은 높은 안전성을 제공하는 이들 커플링 생성물의 특성을 사용하여 약학 제제을 제조하는 것에 관련된다.
본 발명의 약학 제제는 전술한 바와 같은 하나 이상의 커플링 생성물 유효량과 약학적 불활성 비히클을 포함하는 것을 특징으로 한다.
이들 제제는 필요에 따라 다른 의약품의 활성 성분을 포함한다. 이것은 임의의 다른 항말라리아 분자(아미노-퀴놀린, 아민 작용기를 포함하는 아릴-알코올, 오르토크레졸, 설폰, 설폰아미드, 비구아니드, 아미노-피리미니딘, 아미노-트리아진 또는 퀴나졸린의 아미노 유도체 및 항생제(특히, 테트라사이클린, 리팜피신, 그라미신딘 D, 발리노마이신 및 퀴놀론) 및 항말라리아 활성을 가진 항진균제)와의 조합물을 포함할 수 있다.
이들은 당(예를 들어, 글루코즈)과 같은 이들의 동화 작용을 증진시키는 화합물과 함께 사용하는 것이 유리할 것이다.
본 발명의 제제는 특히 말라리아의 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명은 의약품의 개발에 대하여 전술한 커플링 제품을 사용하여 말라리아를 치료하는 것에 관련된다.
판매용 포장재, 특히 라벨 및 포장 인서트(insert), 바람직하게 포장은 예정된 구체적인 치료적 적용에 따라서 생산된다.
본 발명의 약학 제제는 상이한 형태, 보다 구체적으로는 경구, 직장 또는 주사 경로로 투여될 수 있다.
경구 투여된 제제는 투여 단위 당 활성 성분을 40 내지 300 mg 포함하는 것 이 바람직하다. 이들은 구체적으로 정제, 환제, 캡슐 또는 점적액의 형태로 될 수 있다.
주사 형태는 투여 단위 당 활성 성분을 20 내지 300 mg, 바람직하게는 50 내지 100 mg 포함한다. 이들은 멸균 또는 멸균가능한 용액으로부터 제조된 정맥, 피하 또는 근육내 주사용 용액 형태일 수 있다. 현탁액 또는 에멀젼이 또한 사용될 수 있다.
직장 투여를 위해 좌제가 사용된다.
예를 들어, 인간에서 사용될 수 있는 투여량은 하기 용량에 상응한다: 환자에게는 예를 들어 말리리아 치료를 위해 1회 이상의 투여로 50 내지 300 mg/일이 투여된다.
본 발명은 또한 활성 성분이 전술한 유도체로 이루어지는 생물학적 제제에 관한 것이다.
이들 제제는 가능성있는 항말라리아 활성에 대한 연구에서 기준 물질 또는 표준 물질로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 퀴놀린 및 트리옥산 커플링 생성물(일명, "트리옥사퀴논"이라 칭함)의 제조와 관련된 하기 실시예 및 이들의 항-기생균 활성의 연구에서 보다 명확하게 제시될 것이다. 그 합성 방법이 하기 실시예에 기재되어 있는 화합물 1 내지 34의 화학식은 발명의 상세한 설명의 마지막 부분에 제시되어 있다.
7-클로로-4-[N-(2-아미노에틸)아미노퀴놀린 1의 합성
4,7-디클로로퀴놀린(2.0 g, 10 mmol) 및 1,2-디아미노에탄(2.7 g, 45 mmol)을 85℃로 5시간동안 교반하면서 가열하였다. 1N 소다(15 ml)를 첨가한 후, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트(100 ml)로 50℃에서 추출하였다. 유기상을 증류수, 포화 NaCl 용액, 증류수의 순서로 세척하고, 최종적으로 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 매질을 증발시키고, 얻어진 생성물을 진공 건조시켰다(1.3 g, 58%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.52 (d, 3JHH = 5.5Hz, 1H, H2'), 7.94 (d, 4JHH = 2.2 Hz, 1H, H8'), 7.72 (d, 3JHH = 8.9 Hz, 1H, H5'), 7.35 (dd, 3JHH = 8.9 Hz, 4JHH = 2.2 Hz, 1H, H6'), 6.40 (d, 3JHH = 5.5 Hz, 1H, H3'), 5.76(s large, 1H, HN9'), 3.32 (m, 2H, H2C10'), 3.11 (tr, 2H, H2C11'), 1.39 (s large, H2N12').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 221 (2), 222 (MH+, 100), 223 (14), 224 (33), 225 (4).
케톤 2로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(5 ml) 중 1,4-디페닐-1,3-시클로펜타디엔(50 mg, 0.223 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 1시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수 율로 얻어졌다. 디클로로메탄 중 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 1,4-시클로헥사디온(260 mg, 2.3 mmol) 및 0.5 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(20 ㎕, 0.11 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 -70℃에서 4시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(40 ㎕)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 용매를 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후 건조될 때까지 증발시켰다. 작용화된 트리옥산 2를 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트 용리제, 80/20, v/v) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 55%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 7.60-7.30 (m, 10H, H-페닐), 6.35 (d, JHH = 1.6 and 4.0 Hz, 1H, H6), 5.26 (s large, 1H, H5), 3.31 and 3.05 (2 x d, 2JHH = 17.0 Hz, 2 x 1H, H2C6), 2.56-2.43 (m, 5H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 2H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 363 (MH+, 24), 364 (7), 380(MNH4 +, 100), 381 (27), 382 (7).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 3의 제조
케톤 2(99 mg, 0.27 mmol) 및 1차 아민 1(76 mg, 0.34 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 18시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질 을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 87%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (2 x d, 1H, H2'), 7.95 (2 x d, 1H, H8'), 7.70 (m, 2 x d, 1H, H5'), 7.63-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.35 (m, 2H, H3' and H6), 5.99 (s 1arge, 1H, HN9'), 5.17 (2 x s large, 1H, H5), 3.31 (m, 3H, H2C10' and HC8), 3.05 (m, 3H, H2C11' and HC8), 2.61 (m, 2H, 시클로헥실), 2.42 (m, 1H, HC12), 2.10 -1.25 (m, 7H, 6H, 시클로헥실 and HN12').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 566 (11), 568 (MH+, 100), 569 (38), 5.70 (41), 571 (12).
트리옥사퀸 디사이트레이트 4의 제조
트리옥사퀸 3(25 mg, 0.04 mmol)을 아세톤(0.5 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(17 mg, 2.0 당량)을 아세톤(0.5 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르 중에서 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.59 (2 x d, 1H, H2'), 8.30 (2 x d, 1H, H5'), 7.95 (2 x d, 1H, H8'), 7.70 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.50 (m, 6H, 페닐), 6.73 (2 x d, 1H, H3'), 6.60 (2 x q, 1H, H6), 5.42 (2 x s large, 1H, H5), 3.71 (m, 2H, H2C10'), 3.55-3.25 (m, 4H, H2C11', HC8 and HC12), 3.12 (d, 1H, HC8), 2.76 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.10-1.50 (m, 8H, 시클로헥실).
MS (ES ) m/z (%) : 포지티브 모드에서 568.2 (M+)
네거티브 모드에서 190.9 (사이트레이트)
C46H50O17N3Cl에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 58.01 H 5.29 N 4.41
실측치 %: C 57.65 H 5.09 N 4.49
실시예 2: 트리옥사퀸 7
7-클로로-4-[N-(3-아미노프로필)아미노]퀴놀린 5의 합성
4,7-디클로로퀴놀린(5 g, 25 mmol) 및 1,3-디아미노프로판(9.3 g, 126 mmol)을 마그네틱 교반하면서 5시간동안 디아민 환류 가열(110℃)하였다. 냉각 후, 얻어진 고체를 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 환류 추출하였다. 유기상을 증류수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클르로메탄상을 농축한 후, 헥산 침전물을 첨가하여, 여과하고 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 미황색 고체 형태의 생성물을 얻었다(4.5 g, 수율 = 76%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.48 (d, 3JHH = 5.5Hz, 1H, H2'), 7.90 (d, 4JHH = 2.2 Hz, 1H, H8'), 7.70 (d, 3JHH = 8.9Hz, 1H, H5'), 7.50 (s large, 1H, HN9'), 7.29(dd, 3JHH = 8.9 Hz, 4JHH = 2.2 Hz, 1H, H6'), 6.30 (d, 3JHH = 5.5 Hz, 1H, H3'), 3.39 (m, 2H, H2C10'), 3.03 (tr, 2H, H2C11'), 1.87 (m, 2H, H2C11'), 1.58 (s large, H2N13').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 235 (2), 236 (MH+, 100), 237 (14), 238 (34), 239 (5).
환원적 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀸 6의 제조
케톤 2(199 mg, 0.55 mmol) 및 1차 아민 5(165 mg, 0.70 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중의 용액내에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(146 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조하였다(수율 : 96%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.51 (2 x d, 1H, H2'), 8.04 (s large, 1H, HN9'), 7.90 (2 x d, 1H, H8'), 7.80 (2 x d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and l0H 페닐), 6.30 (m, 2H, H3' and H6), 5.14 (2 x s large, 1H, H5), 3.39 (q, 2H, H2C10'), 3.29 (d, 1H, HC8), 2.95 (m, 3H, H2C12' and HC8), 2.60 (m, 2H, 시클로헥실), 2.42 (m, 2H, HC12 and HN13'), 2.10-1.25 (m, 10H, 8H, 시클로헥실 and H2C11').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 580 (S), 582 (MH+, 100), 583 (39), 584 (39), 585 (15).
트리옥사퀸 디사이트레이트 7의 제조
트리옥사퀸 4(81 mg, 0.14 mmol)를 아세톤(4 ml) 중의 용액에 두었다. 아세톤(5 ml) 중의 용액에 시트르산(80 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르에서 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.60 (2 x d, 1H, H2'), 8.42 (2 x d, 1H, H5'), 7.93 (2 x d, 1H, H8'), 7.65 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.45 (m, 6H, 페닐), 6.72 (2 x d, 1H, H3'), 6.61 (2 x q, 1H, H6), 5.43 (2 x s large, 1H, H5), 3.8-3.0 (m, 7H, H2C10', H2C12', HC8 and HC12), 2.76 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.20-1.40 (m, 10H, 8H 시클로헥실 and H2Cll').
MS (ES ) m/z (%) : 포지티브 모드에서 582.3 (M+)
네거티브 모드에서 190.8 (사이트레이트)
C47H52O17N3Cl, 1 H20에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 57.35 H 5.53 N 4.27
실측치 %: C 57.09 H 5.20 N 4.24
실시예 3: 트리옥사퀸 10
7-클로로-4-[N-(4-아미노부틸)아미노]퀴놀린 8의 합성
4,7-디클로로퀴놀린(5 g, 25 mmol) 및 1,4-디아미노부탄(13 ml, 129 mmol)을 마그네틱 교반하면서 5시간동안 디아민 환류 가열하였다. 냉각 후, 얻어진 고체를 디클로로메탄(3 x 100 ml)으로 환류 추출하였다. 유기상을 증류수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디클르로메탄상을 농축한 후, 헥산 침전물을 첨가하여, 여과하고 헥산으로 세척하고 진공 건조하여 미황색 고체 형태의 생성물을 얻었다(3.4 g, 수율 = 54%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (d, 3JHH = 5.5Hz, 1H, H2'), 7.92 (d, 4JHH = 2.2 Hz, 1H, H8'), 7.72 (d, 3JHH = 8.9 Hz, 1H, H5'), 7.31 (dd, 3JHH = 8.9 Hz, 4JHH =2.2 Hz, 1H, H6'), 6.36 (d, 3JHH = 5.5 Hz, 1H, H3'), 6.04(s large, 1H, HN9'), 3.29 (m, 2H, H2C10'), 2.81 (tr, 2H, H2C13'), 1.85 (m, 2H, H2C11'), 1.64 (m, 2H, H2C12'), 1.45 (s large, H2N14').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 249 (2), 250 (MH+, 100), 251 (18), 252 (36), 253 (5).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀸 9의 제조
케톤 2(170 mg, 0.47 mmol) 및 1차 아민 8(150 mg, 0.60 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중의 용액내에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(125 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조하였다(수율 : 69%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (2 x d, 1H, H2'), 7.89 (2 x d, 1H, H8'), 7.78 (2 x d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.35 (m, 2H, H3' and H6), 5.96 (s large, 1H, HN9'), 5.18 (2 x slarge, 1H, H5), 3.30 (m, 3H, H2C10, and HC8), 3.00 (2 x d, 1H, HC8), 2.74 (q, 2H, H2C13'), 2.61 (m, 2H, 시클로헥실), 2.46 (m, 1H, HC12 ), 2.10-1.25 (m, 11H, 6H, 시클로헥실 HN14', H2C11' and H2Cl2').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 596 (MH+).
트리옥사퀸 디사이트레이트 10의 제조
트리옥사퀸 9(51 mg, 0.09 mmol)를 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 아세톤(1 ml) 중의 용액에 시트르산(33 mg, 2.0 당량)을 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르에서 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.56 (2 x d, 1H, H2'), 8.45 (2 x d, 1H, H5'), 7.95 (m + 2 x d, 2H, HN9' and H8'), 7.68 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.48 (m, 6H, 페닐), 6.72 (2 x d, 1H, H3'), 6.60 (2 x q, 1H, H6), 5.41 (2 x s large, 1H, H5), 3.50 (m, 2H, H2C10'), 3.55-3.10 (m, 5H, H2C13', H2C8' and HC12), 2.75 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.10-1.50 (12H, 8H 시클로헥실, H2C11' and H2C12').
MS (ES ) m/z (%) : 포지티브 모드에서 596.2 (M+)
네거티브 모드에서 190.8 (사이트레이트)
C48H54O17N3Cl, 4 H20에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 54.78 H 5.94 N 3.99
실측치 %: C 54.88 H 5.08 N 4.06
실시예 4: 트리옥사퀸 13a 및 13b
케톤 11로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(5 ml) 중 1,4-디페닐-1,3-시클로펜타디엔(153 mg, 0.7 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 1시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄 중의 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 4 당량의 시스바이시클로(3.3.0)옥탄-3,7-디온(410 mg, 3.0 mmol) 및 0.4 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(50 ㎕, 0.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(100 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 작용화된 트리옥산 2를 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트 용리제, 70/30, v/v) 상에서 크로마토그래피에 의해 2개의 이성질체 트리옥산 11a, 및 11b를 분리하였다(총수율: 42%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 7.60-7.30 (m, 10H, 페닐), 6.29 (dd, 1H, H6), 5.27 (s large, 1H, H5), 3.21 and 3.02 (2 x d, 2JHH = 17.0 Hz, 2 x 1H, H2C8), 2.83 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.77 (m, 2H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%): 406 (MNH4 +, l00), 407 (30), 408 (8).
이성질체 11b:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 7.60-7.30 (m, 10H, 페닐), 6.32 (dd, 1H, H6), 5.25 (s large, 1H, H5), 3.22 and 3.02 (2 x d, 2JHH = 17.0 Hz, 2 x 1H, H2C8), 2.90 (m, 2H), 2.50-2.15 (m, 7H), 1.79 (m, 1H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%): 404 (3), 405 (3), 406(MNH4 +, 100), 407 (31), 408 (6), 409 (1).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 12a 및 12b의 제조
케톤 11a(163 mg, 0.42 mmol) 및 1차 아민 1(120 mg, 0.54 mmol)을 CH2Cl2(15 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(114 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 수주동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 66%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.42 (d, 1H, H2'), 7.86 (d, 1H, H8'), 7.75 (d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.30 (m, 1H, H3'), 6.23 (m, 1H, H6), 6.18 (s large, 1H, HN9'), 5.25 (s large, 1H, H5), 3.57 (s large, 1H, HN12'), 3.37 (m, 3H, H2C10', HC8), 3.20 (m, 2H, HC8 and 1H 바이시클로펜틸), 3.00 (m, 3H, H2C11' and HC8), 2.75 (m, 1H, 바이시클로펜틸), 2.45 (m, 2H, HC12 and 1H 바이시클로펜틸), 2.20 (m, 2H, 바이시클로펜틸), 1.74-1.10(m, 5H, 바이시클로펜틸).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 594(MH+).
케톤 11b(148 mg, 0.38 mmol) 및 1차 아민 1(110 mg, 0.50 mmol)을 CH2Cl2(15 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(154 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 일주일간 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율: 68%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.48 (d, 1H, H2'), 7.88 (d, 1H, H8'), 7.73 (d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.27 (m, 1H, H3' and H6), 6.06 (s large, 1H, HN9'), 5.25 (s large, 1H, H5), 3.25 (m, 2H, H2C10'), 3.21 (d, 1H, HC8), 3.01 (d, 1H, HC8), 2.94 (m, 3H, H2C11' and 3H 바이시클로펜틸), 2.54 (m, 3H, HC12 and 2H 바이시클로펜틸), 2.10 (m, 4H, HN12' and 3H 바이시클로펜틸), 1.77 (m, 1H, 바이시클로펜틸), 1.25 (m, 3H, bicyc lopentyl).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 594 (MH+, 100), 595 (44), 596 (44).
트리옥사퀸 디사이트레이트 13a 및 13b의 제조
트리옥사퀸 12a(166 mg, 0.28 mmol)을 아세톤(0.5 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(160 mg, 3.0 당량)을 아세톤 중의 용액(5 ml)에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) 5, ppm: 8 - 63 (d, 1H, H2'),8.40 (d, 1H, HS r ), 8.00 (d, 1H, H8'), 7.70 (m, 5H, H6'and 4H 페닐), 7.50 (m, 6H, 페닐), 6.79 (d, 1H, H3'), 6.60 (q, 1H, H6), 5.53 (s large, 1H, H5), 3.75(m, 3H, H2C10' and HC8), 3.30 (m, 2H, HC8 and HC12), 3.12 (m, 2H, H2C11'), 2.68 (d, 4H, 사이트레이트), 2.39 (m, 4H, 사이트레이트), 2.10-1.50 (m, 6H, 바이시클로펜틸).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 594.3 (M+)
C48H52O17N3Cl, 1 H2O에 대한 원소 미량 분석
이론치 %: C 57.86 H 5.46 N 4.22
실측치 %: C 58.11 H 5.02 N 4.66
트리옥사퀸 12b(153 mg, 0.26 mmol)를 아세톤(5 ml) 중의 용액에 두었다. 아세톤(5 ml) 중의 용액에 시트르산(160 mg, 3.0 당량)을 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리히고, 디에틸 에테르 중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.60 (d, 1H, H2'), 8.34 (d, 1H, H5'), 7.95 (d, 1H, H8'), 7.73 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.51 (m, 6H, 페닐), 6.73 (d, 1H, H3'), 6.60 (q, 1H, H6), 5.55 (s large, 1H, H5), 3.69 (m, 3H, H2C10' and HC8), 3.44 (m, 1H, HC12), 3.25(m, 1H, HC8), 3.16 (m, 2H, H2C11'), 2.77 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (m, 4H, 사이트레이트), 2.55-2.05 (m, 6H, 바이시클로펜틸), 1.80-1.40 (m, 4H, 바이시클로펜틸).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 594.3 (M+)
네거티브 모드에서 190.9 (사이트레이트)
C48H52O17N3Cl, 1 H2O에 대한 원소 미량 분석
이론치 %: C 57.86 H 5.46 N 4.22
실측치 %: C 58.19 H 5.05 N 4.17
실시예 5: 트리옥사퀸 15a 및 15b
환원성 아민화에 의한 1차 아민과 케톤의 커플링: 트리옥산 14a 및 14b의 제조
케톤 11a(29 mg, 0.075 mmol) 및 1차 아민 8(25 mg, 0.10 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(21 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 64%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.45 (d, 1H, H2'), 7.92 (d, 1H, H8'), 7.75 (d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.33 (m, 2H, H3, and HN9'), 6.27 (m, 1H, H6), 5.25 (s large, 1H, H5), 3.25 (m, 2H, H2C10'), 3.19 (d, 1H, HC8), 3.00 (m, 2H, HC8 and 1H 바이시클로펜틸), 2.8-2.0 (m, 8H, 4H 바이시클로펜틸, H2C13', HC12 and HN14'), 1.75-1.10 (m, 5H 바이시클로펜틸, H2C11' and H2C12').
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 622 (MH+).
케톤 11b(26 mg, 0.070 mmol) 및 1차 아민 8(21 mg, 0.084 mmol)을 CH2Cl2(15 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(18 mg, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 48시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다. 얻어진 혼합물은 70%의 트리옥사퀸 12b를 함유하였고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.44 (d, 1H, H2'), 7.90 (d, 1H, H8'), 7.75 (d, 1H, H5'), 7.65-7.25 (m, 11H, H6' and 10H 페닐), 6.30 (m, 3H, H3', H6 and HN9'), 5.24 (s large, 1H, H5), 3.25 (m, 2H, H2C10'), 3.20 (d, 1H, HC8), 3.00 (m, 1H, HC8), 2.85 (m, 1H, 바이시클로펜틸), 2.65-2.O (m, 9H, 5H 바이시클로펜틸, H2C13', HC12 and HN14'), 1.8-1.6 (m, 5H 바이시클로펜틸, 1H 바이시클로펜틸, H2C11' and H2C12'), 1.24 (m, 3H, 바이시클로펜틸).
트리옥사퀸 디사이트레이트 15a 및 15b의 제조
트리옥사퀸 14a(30 mg, 0.05 mmol)을 아세톤(0.4 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(22 mg, 2.4 당량)을 아세톤(0.4 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.59 (d, 1H, H2'), 8.48 (d, 1H, H5'), 8.17 (s large, 1H, HN9'), 7.97 (d, 1H, H8'), 7.70 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.50 (m, 6H, 페닐), 6.77 (d, 1H, H3'), 6.57 (q, 1H, H6), 5.50 (s large, 1H, H5), 3.51(m, 2H, H2C10' and HC8), 3.10 (m, 4H, H2C13' HC8 and HC12), 2.78 (d, 4H, 사이트레이트), 2.67 (m, 4H, 사이트레이트), 2.37 (m, 4H, 바이시클로펜틸), 2.10-1.50 (m, 10H, 6H 바이시클로펜틸, H2C11' and H2C12').
MS (ES) m/z (%) : 포지티브모드에서 622.3 (M+)
네거티브모드에서 191.2 (사이트레이트)
트리옥사퀸 14b(28 mg, 미처리된 혼합물)를 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 아세톤(2 ml) 중의 용액에 시트르산(30 mg, 4.0 당량)을 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리히고, 디에틸 에테르 중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.57 (d, 1H, H2'), 8.45 (d, 1H, H5'), 7.93 (d, 1H, H8'), 7.70 (m, 5H, H6' and 4H 페닐), 7.51 (m, 6H, 페닐), 6.70 (d, 1H, H3'), 6.61 (q, 1H, H6), 5.52 (s large, 1H, H5), 4.0-3.0 (m, 7H, H2C10', H2C13', H2C8 and HC12), 2.75 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (m, 4H, 사이트레이트), 2.55-2.05 (m, 6H, 바이시클로펜틸), 1.90-1.30 (m, 8H, 4H 바이시클로펜틸,
H2C11' and H2C12').
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 622.4 (M+)
네거티브 모드에서 191.2 (사이트레이트)
실시예 6: 트리옥사퀸 18
케톤 16으로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(5 ml) 중 α-테르피넨(420 mg, 3.0 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 7시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄중 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 6 몰 당량의 1,4-시시클로헥사디온(2.05 g, 18.3 mmol) 및 0.4 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(200 ㎕, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(400 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 작용화된 트리옥산 16을 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트 용리제, 85/15, v/v)에 의해 정제하였다(수율: 38%)
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.40 (m, 1H, H6), 4.00 (m, 1H, H5), 2.67 (m, 1H), 2.41 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 2.00 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.99 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 297 (26), 298 (MNH4+, 100), 299 (48), 300 (8), 301 (1).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 17의 합성
케톤 16(113 mg, 0.40 mmol) 및 1차 아민 1(115 mg, 0.52 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(109 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 20시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 82%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (2 x d, 1H, H2'), 7.92 (2 x d, 1H, H8'), 7.69 (2 x d, 1H, H5'), 7.35 (2 x dd, 1H, H6'), 6.36 (2 x d, 1H, H3'), 5.95 (s large, 1H, HN9'), 5.41 (m, 1H, H6), 4.00 (m, 1H, H5), 3.29 (m, 2H, H2C10'), 3.02 (m, 2H, H2C11'), 2.63 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 5H), 1.85 (m, 5H), 1.50 (m, 4H), 1.02 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 484 (2), 485 (6), 486 (MH+,100), 487 (36), 488 (42), 489 (12), 490 (2).
트리옥사퀸 디사이트레이트 18의 제조
트리옥사퀸 17(45 mg, 0.09 mmol)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(53 mg, 3.0 당량)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시 켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.62 (2 x d, 1H, H2'), 8.35 (2 x d, 1H, H5'), 7.97 (2 x d, 1H, H8'), 7.69 (2 x dd, 1H, H6'), 6.75 (2 x d, 1H, H3'), 5.45 (m, 1H, H6), 4.17 (m, 1H, H5), 3.75 (m, 2H, H2C10'), 3.35(m, 2H, H2C11'), 3.05 (m, 1H), 2.76 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.29 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.72 (m, 3H), 1.57 (m, 3H), 1.10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 486.2 (M+)
이론치 %: C 53.84 H 6.03 N 4.83
실측치 %: C 54.25 H 5.43 N 5.04
실시예 7: 트리옥사퀸 20
환원성 아민화에 의한 1차 아민과 케톤의 커플링: 트리옥사퀸 19의 제조
케톤 16(100 mg, 0.36 mmol) 및 1차 아민 8(115 mg, 0.46 mmol)을 CH2Cl2(10 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(101 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 62%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.47 (2 x d, 1H, H2'), 7.89 (2 x d, 1H, H8'), 7.74 (2 x d, 1H, H5'), 7.35 (2 x dd, 1H, H6'), 6.34 (2 x d, 1H, H3'), 5.9-5.7(m, 1H, HN9'), 5.39 (m, 1H, 6H), 4.00 (m, 1H, H5), 3.27 (m, 2H, H2C10'), 2.70 (m, 2H, H2C13'), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.30-1.95 (m, 5H), 1.83 (m, 3H), 1.67 (m, 4H, H2C11' and H2C12'), 1.50 (m, 4H), 1.00 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%): 514 (3), 515 (MN+, 100), 516 (28), 517 (36), 518 (11).
트리옥사퀸 디사이트레이트 20의 제조
트리옥사퀸 19(46 mg, 0.09 mmol)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(44 mg, 2.6 당량)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.56 (2 x d, 1H, H2'), 8.45 (2 x d, 1H, H5'), 7.95 (2 x d, 1H, H8'), 7.67 (2 x dd, 1H, H6'), 6.72 (2 x d, 1H, H3'), 5.45 (m, 1H, H6), 4.15 (m, 1H, H5), 3.50 (m, 2H, H2C10'), 3.20(m, 1H), 3.05 (m, 2H, H2Cl3'), 2.76 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.29 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.80 (m, 7H), 1.55 (m, 3H), 1.10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 514.4 (M+)
C41H56O17N3Cl에 대한 원소 미량 분석
이론치 %: C 54.83 H 6.29 N 4.68
실측치 %: C 54.32 H 5.80 N 4.52
31
실시예 8: 트리옥사퀸 23a 및 23b
케톤 21a, 21b 및 21c로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(10 ml) 중 α-테르피넨(320 mg, 2.76 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 7시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄중 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 4 몰 당량의 시스바이시클로(3.3.0)옥탄-3.7-디온(1.62 g, 11.7 mmol) 및 0.5 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(250 ㎕, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 4시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(400 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 작용화된 트리옥산 2를 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트 용리제, 70/30, v/v)상의 크로마토그래피에 의해 3가지 이성질체 트리옥산 21a, 21b 및 21c(용출 순서)를 분리하였다(총수율: 35%)
이성질체 21a:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.37 (d large, 1H, H6), 3.85 (d large, 1H, H5), 3.10-2.60 (m, 3H), 2.48(m, 2H), 2.16 (m, 6H), 1.90-1.40 (m, 4H), 0.99 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 323 (4), 324 (MNH4 +, 100), 325 (21), 326 (5).
이성질체 21b:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.38 (d large, 1H, H6), 3.88 (d large, 1H, H5), 2.82 (m, 2H), 2.62 (m,1H), 2.5-2.0 (m, 10H), 1.72 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.99(m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 323 (14), 324 (MNH4 +, 100), 325 (23), 3.26 (5), 32.7 (1).
이성질체 21c:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.23 (m, 1H, H6), 4.40 (m, 1H, H5), 3.10-2.6 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.17(m, 6H), 1.9-1.5 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.00 (m, 6H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 323 (26), 324 (MNH4 +, 100), 325 (19), 326 (5), 327 (1).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 22a 및 22b의 합성
케톤 21a(70 mg, 0.23 mmol) 및 1차 아민 1(66 mg, 0.30 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 1주일동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 70%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.4 (d, 1H, H2'), 7.85 (d, 1H, H8'), 7.70 (d, 1H, H8'), 7.29 (dd, 1H, H6'), 6.31 (d, 1H, H3'), 6.09 (s large, 1H, HN9'), 5.36(d large, 1H, H6), 3.87 (d large, 1H, H5), 3.31 (m, 2H, H2C10'), 3.11 (m, 2H), 2.99 (m, 2H, H2C11'), 2.75-2.35 (m, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.90-1.40 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 0.98 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 512 (MH+, 100), 513 (32), 514 (46), 515 (15), 516 (7).
케톤 21b(35 mg, 0.11 mmol) 및 1차 아민 1(32 mg, 0.14 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(30 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 수주일동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 75%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.46 (d, 1H, H2'), 7.90 (d, 1H, H8'), 7.76 (d, 1H, H5'), 7.35 (dd, 1H, H6'), 6.34 (d, 1H, H3'), 6.03 (s large, 1H, HN9'), 5.42(d large, 1H, H6), 3.89 (d large, 1H, H5), 3.26 (m, 2H, H2C10'), 2.97 (m, 3H, H2C11' and 1H), 2.7-1.9 (m, 11H), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 0.98 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 510 (10), 512 (MH+, 100), 513 (35), 514 (51), 515 (16), 516 (7).
트리옥사퀸 디사이트레이트 23a 및 23b의 제조
트리옥사퀸 22a(82 mg, 0.16 mmol)을 아세톤(5 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(90 mg, 2.9 당량)을 아세톤(5 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.62 (d, 1H, H2'), 8.40 (d, 1H, H5'), 7.97 (d, 1H, H8'), 7.69 (dd, 1H, H6'), 6.78 (d, 1H, H3'), 5.49 (d large, 1H, H6), 4.02 (d large, 1H, H5), 3.78 (m, 2H, H2C10'), 3.65 (m, 1H), 3.32 (m, 2H, H2C11'), 2.79 (d, 4H, 사이트레이트), 2.68 (d, 4H, 사이트레이트), 2.60-1.90 (m, 9H), 1.80 (m, 4H), 1.10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 512.3 (M+)
네가티브 모드에서 190.8 (사이트레이트)
C41H54O17N13Cl에 대한 원소 미량 분석
이론치 %: C 54.95 H 6.08 N 4.69
실측치 %: C 55.07 H 6.15 N 4.52
트리옥사퀸 22b(44 mg, 0.09 mmol)을 아세톤(4 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(50 mg, 3.0 당량)을 아세톤(4 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.62 (d, 1H, H2'), 8.36 (d, 1H, H5'), 7.96 (d, 1H, H8'), 7.70 (dd, 1H, H6'), 6.75 (d, 1H, H3'), 5.48 (d large, 1H, H6), 4.05 (d large, 1H, H5), 3.73 (m, 2H, H2C10'), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 2H, H2C11'), 2.80 (d, 4H, 사이트레이트), 2.68 (d, 4H, 사이트레이트), 2.31 (m, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.8-1.4 (m, 5H), 1.10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 512.5 (M+)
네가티브 모드에서 191.2 (사이트레이트)
C41H54O17N3Cl, 2 H2O에 대한 원소 미량 분석
이론치 %: C 52.81 H 6.27 N 4.51
실측치 %: C 52.93 H 5.49 N 5.18
실시예 9: 트리옥산 25a 및 25b
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 24a 및 24b의 합성
케톤 21a(70 mg, 0.23 mmol) 및 1차 아민 1(71 mg, 0.28 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(61 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 1주일동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 51%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.49 (d, 1H, H2'), 7.92 (d, 1H, H8'), 7.74 (d, 1H, H5'), 7.32 (m, 1H, H6'), 6.35 (m, 1H, H3'), 6.0-5.8 (m, 1H, HN9'), 5.39 (d large, 1H, H6), 3.88 (d large, 1H, H5), 3.26 (m, 2H, H2C10'), 2.91 (m, 2H), 2.68 (m, 2H, H2C11'), 2.48 (m, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.90-1.40 (m, 8H), 1.22 (m, 2H), 0.97 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 538 (7), 539 (S), 540 (MH+, 100), 541 (37), 542 (70), 543 (21), 544 (13).
케톤 21b(35 mg, 0.11 mmol) 및 1차 아민 8(40 mg, 0.16 mmol)을 CH2Cl2(5 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(33 mg, 0.16 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 수주일동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 76%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.48 (d, 1H, H2'), 7.90 (d, 1H, H8'), 7.75 (d, 1H, H5'), 7.33 (dd, 1H, H6'), 6.33 (d, 1H, H3'), 6.02 (s large, 1H, HN9'), 5.41(d large, 1H, H6), 3.90 (d large, 1H, H5), 3.25 (m, 2H, H2C10'), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 2H, H2C11'), 2.45 (m, 3H), 2.20 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 6H), 1.48(m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 9H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 538 (10), 539 (9), 540(MH+, 100), 541 (40), 542 (40), 542 (67), 543 (23), 544(14).
트리옥사퀸 디사이트레이트 25a 및 25b의 제조
트리옥사퀸 24a(63 mg, 0.12 mmol)을 아세톤(5 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(70 mg, 3.0 당량)을 아세톤(5 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMS0-d6) δ, ppm: 8.58 (d, 1H, H2'), 8.49 (d, 1H, H5'), 8.14 (s large, 1H, HN9'), 7.97(d, 1H, H8'), 7.70 (dd, 1H, H6'), 6.77 (d, 1H, H3'), 5.48 (d large, 1H, H6), 4.03 (d large, 1H, H5), 3.50(m, 2H, H2C10'), 3.36 (m, 1H), 3.04 (m, 2H, H2C13'), 2.75 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.60-1.95(m, 9H), 1.90-1.45 (m, 10H), 1.10 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 540.3 (M+)
네거티브 모드에서 191.2 (사이트레이트)
C43H58O17N3Cl에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 55.88 H 6.33 N 4.55
실측치 %: C 55.35 H 6.27 N 4.37
트리옥사퀸 24b(47 mg, 0.09 mmol)을 아세톤(4 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(50 mg, 3.0 당량)을 아세톤(4 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.58 (d, 1H, H2'), 8.45 (d, 1H, H5'), 8.01 (s large, 1H, HN9'), 7.95(d, 1H, H8'), 7.69 (dd, 1H, H6'), 6.75 (d, 1H, H3'), 5.47 (d large, 1H, H6), 4.05 (d large, 1H, H5), 3.48 (m, 2H, H2C10'), 3.35 (m, 1H), 3.03 (m, 2H, H2C13'), 2.76 (d, 4H, 사이트레이트), 2.65 (d, 4H, 사이트레이트), 2.30 (m, 6H), 2.06 (m, 4H), 1.9-1.4 (m, 9H), 1.09 (m, 9H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 540.4 (M+)
네거티브 모드에서 191.0 (사이트레이트)
C43H58O17N3Cl, 1H2O에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 54.80 H 6.42 N 4.46
실측치 %: C 54.93 H 6.01 N 4.44
실시예 10: 트리옥사퀸 28a 및 28b
케톤 26a 및 26b로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(10 ml) 중 1,3-시클로헥사디엔(400 mg, 5 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 1시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄중 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 4 몰 당량의 1,4 시시클로헥산디온(2.3 g, 20 mmol) 및 0.4 당량의 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트(500 ㎕, 2.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 4시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(1000 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 주변 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카 컬럼(헥산/에틸 아세테이트 용리제, 70/30, v/v) 상에서의 크로마토그래피에 의해 2개의 이성질체 트리옥산 26a 및 26b를 분리하였다(총수율: 2%).
이성질체 26a:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.70 (m, 1H, H6), 5.57 (m, 1H, H7), 4.50 (m, 1H, H5), 4.25 (ddd, 1H, H10), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
MS (DCl/NH3+) m/z (%) : 241 (2), 242 (MNH4 +, 100), 243 (16), 244 (5).
이성질체 26b:
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 6.00 (m, 1H), 5.73(m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.60-1.80 (m, 12H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 241 (2), 242 (MNH4 +, 100), 243 (17), 244 (5).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 27a 및 27b의 제조
케톤 26a(9 mg, 0.04 mmol) 및 1차 아민 1(12 mg, 0.05 mmol)을 CH2Cl2(3 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(21 mg, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 15시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 35%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.49 (d, 1H, H2'), 7.93 (2 x d, 1H, H8'), 7.75 (2 x d, 1H, H5'), 7.37 (m, 1H, H6'), 6.35 (m, 2H, H3' and HN9'), 5.66 (a large, 1H, H6), 5.55 (d large, 1H, H7), 4.48 (d large, 1H, H5), 4.15 (d large, 1H, H10), 3.38 (m, 2H, H2C10'), 3.10 (m, 2H, H2C11'), 2.67 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.30(m, 2H), 2.10-1.30 (m, 7H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 430 (MH+, 100), 431 (30), 432 (47).
케톤 26b(7 mg, 0.03 mmol) 및 1차 아민 1(15 mg, 0.07 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 일주일간 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율: 45%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8. 50 (2 x d, 1H, H2'), 7.92 (2 x d, 1H, H8'), 7.70 (2 x d, 1H, H5'), 7.36 (2 x dd, 1H, H6'), 6.34 (2 x d, 1H, H3'), 6.06 (s large, 1H, HN9'), 5.99 (m, 1H, H6), 5.72 (m, 1H, H7), 4.41 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.32 (m, 2H, H2C10'), 3.05(m, 2H, H2C11'), 2.63 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m,1H), 2.00-1.35 (m, 7H).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) = 428 (15), 429 (9), 430(MH+, 100), 431 (30), 432 (49), 433 (14).
트리옥사퀸 디사이트레이트 28b의 제조
트리옥사퀸 27b(6 mg, 0.014 mmol)를 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(10 mg, 3.7 당량)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디 사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.65(d, 1H, H2'), 8.37 (d, 1H, H5'), 7.98 (d, 1H, H8'), 7.69 (dd, 1H, H6'), 6.75 (d, 1H, H3'), 6.05 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.75 (m, 2H, H2C10'), 3.34 (m, 3H, H2C13' and 1H), 2.80 (d, 4H, 사이트레이트), 2.68 (d, 4H, 사이트레이트), 2.50-1.50 (m, 12H).
MS (ES ) m/z (%) : 포지티브 모드에서 430.2 (M+)
네거티브 모드에서 191.2 (사이트레이트)
C35H44O17N3Cl에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 51.65 H 5.45 N 5.17
실측치 %: C 51.69 H 5.18 N 4.66
실시예 11: 트리옥사퀸 32
옥소알데히드 4-옥소펜타날 29의 합성
디클로로메탄(25 ml)중의 피리디늄 클로로크로메이트 PCC(6.4 g, 30 mmol)의 현탁액 중에, 3-아세틸프로판-1-올(2.0 g, 20 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도하에서 2시간동안 교반한 후, 실리카 겔 상에서 에테르로 여과하였다. 흑색 잔류물을 에테르로 2회 세척하고, 여과시킨 에테르로 처리된 상을 모아 서 증발시켰다. 어두운 색의 액체 형태의 알데히드가 얻어졌다(80% 순도, 84% 수율).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 9.75 (s, 1H), 2.70(s large, 4H), 2.14 (s, 3H).
케톤 30으로 작용화된 트리옥산의 합성
디클로로메탄(5 ml) 중 2,3-디메틸부트-2-엔(270 mg, 3.2 mmol) 및 테트라페닐포르피린(5 mg)의 혼합물을 분자 산소(1.15 바아)의 존재하에 5℃에서 백색 전구(200 W)를 사용하여 7시간동안 조사하였다. 퍼옥사이드가 정량적인 수율로 얻어졌다. 디클로로메탄중 용액에서 미처리 퍼옥사이드를 -70℃의 배취에 두었다: 10 몰 당량의 4-옥소펜타날 29(2.2 mg, 22 mmol) 및 몇방울의 트리플루오로아세트산 CF3COOH를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 90분간 교반한 후, 2 당량의 N-요오도숙신이미드(1.35 g, 6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하였고, 3시간동안 광을 차단하였다. 그 후, 반응 매질을 20% 나트륨 티오설페이트로 세척하고, 증류수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 건조시킨 다음, 작용화된 트리옥산 30을 알루미나 컬럼(헥산/에테르 용리제, 50/50, v/v) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(수율: 14%)
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 5.39 (t, 1H, H3), 3.31 (d, 2JHH = 11 Hz, 1H, HC10), 3.12 (d, 2JHH = 11 Hz, 1H, HC10), 2.55 (m, 2H, H2C12), 2.15 (s, 3H, H3C14), 1.83 (m, 2H, H2C11), 1.48 (2 s, 6H, H3C8 and H3C7), 1.06(s, 3H, H3C9).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 359 (22), 360 (MNH4 +, 100), 361 (14), 262 (2).
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 31의 합성
케톤 30(13 mg, 0.04 mmol) 및 1차 아민 1(15 mg, 0.07 mmol)을 CH2Cl2(4 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(11 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 10일간 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 59%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (d, 1H, H2'), 7.95 (d, 1H, H8'), 7.72 (d, 1H, H5'), 7.39 (2 x dd, 1H, H6'), 6.37 (2 x d, 1H, H3'), 6.00 (s large, 1H, HN9'), 5.37 (t, 1H, H3), 3.30 (m, 3H, H2C10' and HC10), 3.l1(d, 2J HH = 11 Hz, 1H, HC10), 3.00 (m, 2H, H2C11'), 2.74(m, 1H, HC13), 1.8 (s large, 1H, HN12'), 1.65-1.55 (m, 4H, H2C11 and H2C12), 1.50 (2 s, 6H, H3C8 and H3C7 ), 1.10 (d, 3H, H3C14), 1.05 (s, 3H, H3C9).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 547 (6), 548 (MH+, 100), 549 (29), 550 (37), 551 (9).
트리옥사퀸 디사이트레이트 32의 제조
트리옥사퀸 31(40 mg, 0.073 mmol)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(52 mg, 3.7 당량)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMS0-d6) δ, ppm: 8.63 (d, 1H, H2'), 8.37 (d, 1H, H5'), 7.99 (d, 1H, H8'), 7.71 (dd, 1H, H6'), 6.77 (d, 1H, H3'), 5.37 (t, 1H, H3), 3.7 (m, 4H, H2C10', HC10 and HCl3), 3.34 (m, 3H, H2C11' and HC10), 2.78 (d, 4H, 사이트레이트), 2.67 (d, 4H, 사이트레이트), 2.0-1.6 (m, 4H), 1.54-1.35 (m, 6H), 1.22 (m, 6H).
MS (ES ) m/z (%) : 포지티브 모드에서 548.2 (M+)
네거티브 모드에서 191.2 (사이트레이트)
C34H47O17N3Cl에 대한 원소 미량분석
이론치 %: C 43.81 H 5.08 N 4.51
실측치 %: C 44.08 H 4.69 N 4.72
실시예 12: 트리옥사퀸 34
환원성 아민화에 의한 케톤과 1차 아민의 커플링: 트리옥사퀴논 33의 합성
케톤 30(23 mg, 0.07 mmol) 및 1차 아민 8(27 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2(4 ml) 중의 용액에 두었다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(27 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도하에서 7일간 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 증류수로 세척하고, 유기상을 건조시키고, 용매를 증발시켜 건조시켰다(수율 : 10%).
NMR 1H (250 MHz, CDCl3) δ, ppm: 8.50 (d, 1H, H2'), 7.90 (d, 1H, H8'), 7.75 (d, 1H, H5'), 7.34 (2 x dd, 1H, H6'), 6.38 (2 x d, 1H, H3'), 6.00-5.70 (s large, 1H, HN9' ), 5.35 (t, 1H, H3), 3.30 (m, 3H, H2C10' and HC10), 3.11 (d, 2JHH = 11 Hz, 1H, HC10), 2.71 (m, 2H, H2C13'), 2.51 (m, 1H, HC13), 1.78 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.48 (2 s, 6H, H3C8 and H3C7), 1.25 (m, 3H), 1.09 (s, 2H, H3C9).
MS (DCI/NH3+) m/z (%) : 576 (MH+).
트리옥사퀸 디사이트레이트 34의 제조
트리옥사퀸 33(20 mg, 0.035 mmol)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 두었다. 시트르산(24 mg, 4.5 당량)을 아세톤(1 ml) 중의 용액에 첨가하였다. 트리옥사퀸 디사이트레이트 침전물을 원심분리하고, 디에틸 에테르중에 2회 세척하여 진공 건조시켰다.
NMR 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 8.62 (d, 1H, H2'), 8.46 (d, 1H, H5'), 7.96 (m, 2H, H8' and HN9'), 7.70 (m, 1H, H6'), 6.73 (d, 1H, H3'), 5.50 (t, 1H, H3), 4.0-3.0 (m, 7H, H2C10', H2C13, H2C10' and HC13), 2.77 (d, 4H, 사이트레이트), 2.66 (d, 4H, 사이트레이트), 1.9-1.6 (m, 8H), 1.53 (m, 6H), 1.4-1.1 (m, 6H).
MS (ES) m/z (%) : 포지티브 모드에서 576.2 (M+)
실시예 13: 플라스모듐 팔시파룸에 대한 트리옥사퀸의 항말리라아 활성 연구
인간 적혈구에서 배양된 플라스모듐 팔시파룸에 대하여 얻어진 시험관내 결과를 다음에 제시한다.
실험 부분
플라스모듐 팔시파룸 균주를 하기의 변경 사항을 제외하고는 트라거 및 얀센의 방법 5에 따라 연속적으로 배양하였다: 기생균을 25 mM Hepes + 30 mM NaHCO3로 보충하고 5% AB + 인간 혈청을 보완한 RPMI 1640 배지에서 1% 헤마토크릿으로 희석한, 인간 적혈구 세포(0±)에서 유지시켰다. 기생균 집단은 젤라틴 용액을 사용한 부상 분리에 의해 4시간에 걸쳐 동조화시키고, 5% D-소르비톨 7,8을 사용하여 용해시켰다. 나이지리아 균주는 클로로퀸에 감수성이 있는 것으로 여겨졌고, FcM29-카메룬 및 FcB1-콜롬비아 균주는 클로로퀸에 대해 내성을 가지는 것으로 나타났다(클로로퀸에 대한 IC50 > 100 nM) 9,10. 항말라리아 활성 시험은 데스쟈딘의 방사성 마이크로법 11을 사용하여 수행되었다. 이 시험은 96-웰 마이크로플레이트에서 3회 수행되었고, 판독은 1% 헤마토크릿 및 0.5-1% 기생충혈증(parasitaemia)에서 였다. 각각의 시험에 있어서, 감소하는 약물 농도를 사용하여 32시간 또는 72시간동안 기생충을 항온처리하였다(4개의 웰은 기준 물질로서 클로로퀸 디포스페이트를 함유함). 첫번째 약물 희석은 디메틸설폭사이드에서 10 mg/ml로 수행되었고, 다음번 희석은 RPMI 1640을 사용하여 이루어졌다. 기생균 성장은 약물 부재시의 혼입(100%로 함)과 비교하여 삼중수소화 하이포크산틴의 혼입으로써 측정하였다. 12 및 IC50 수치는 약물 농도의 함수로서 저해 백분율을 그래프로 플롯하여 결정하였다. 트로포조이트(trophozoite) 단계의 마지막에 상당하는 32시간 후 측정된 IC50을 사용하여 화합물이 기생균 성장에 미치는 영향력을 평가하였다. 생명 주기의 1.5에 상당하는 72시간 후에 측정된 IC50 수치는 적혈구 재침입에 대한 가능성 있는 영향을 의미하였다.
시험된 트리옥사퀸의 구조
결과
트리옥사퀸 9, 3 및 6 및 트리옥사퀸 사이트레이트 4를 각각 나이지리아, FcB1 및 FcM29 균주에 대하여 시험하였고; 얻어진 결과를 클로로퀸 디포스페이트 및 두개의 트리옥사퀸 단편(퀴놀린-아민 1(n=2) 및 트리옥산-케톤 2)에 대한 결과와 비교하였다.
결과는 하기 표와 같이 요약된다.
3가지 플라스모듐 팔시파룸 균주에 대하여 각각 시험된 9, 3, 6, 4에 대하 여 측정된 IC 50 수치
Figure 112002032723081-pct00020
aCQS = 클로로퀸 내성 균주, CQR + = 고도의 클로로퀸 내성 균주, CQS = 클로로퀸에 대하여 감수성이 있는 균주, b 측정되지 아니함, c 비교용으로 제공됨.
화합물 3, 4, 6 및 9에 대하여 얻어진 IC50 수치는 5 내지 50 ng/ml였는데, 이것은 8 내지 86 nM의 농도에 상당하였다.
모든 트리옥사퀸 샘플은 감수성이 있는 균주 및 내성 균주 둘다에 대해 클로 로퀸 보다 더욱 활성을 나타내었다(나이지리아 감수성 균주에 대한 6은 제외함). 감수성 있는 균주 및 내성 균주에 대하여, 클로로퀸 뿐만 아니라 2개의 단편(퀴놀린-아민 1(n=2) 및 트리옥산-케톤 2) 각각의 활성에 비해 유의성 있는 정도로 큰 9, 3 및 4의 고도의 유효성은 이들 화합물의 클로로퀴놀린 단편 및 트리옥산 간의 유의성 있는 상승적 효과를 의미하였다.
화합물 4의 사이트레이트 형태는 수성 매질에서 그것의 용해도를 상당히 증가시키면서 고도의 활성을 유지하였다. 시트르산 이외의 다른 산에 의한 양성자 첨가 반응에 의해 동일한 이점을 보유한 염(염산염, 황산염, 타르트레이트)이 얻어졌다.
FcB1, FcM29 균주 및 나이지리아 균주(각각 9 nM, 18 nM 및 1.8 nM 각각)에 대하여 트리옥사퀸 3, 9 및 사이트레이트 4에 의해 얻어진 낮은 IC50 수치는 이들 화합물이 광범위한 기생균에 대하여 유효성을 가지고 있음을 의미하였다.
실시예 14
본 발명에 따른 분자를 주성분으로 하는 약학 제제의 제조
- 스코어화(scored) 정제 형태
· 활성 성분 : 100 mg
· 부형제 : 전분, 수화 실리카, 전분성의 당 분말, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트
- 필름 코팅된 정제 형태
· 활성 성분 : 300 mg
· 부형제 : 코어 : 밀 전분, 전분성의 당 분말(전분으로 보충한 수크로즈 분말), 수화 실리카, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트. 코팅 : 메틸히드록시 프로필셀룰로즈, 폴리옥시에틸렌글리콜 20 000.
- 시럽 형태
· 활성 성분 : 25 mg/ml
· 부형제: 시트르산, 수크로즈, 커피 추출물, 캐러멜, 정제수
- 주사용 용액 형태
· 활성 성분 : 1 ml 앰플의 경우 100 mg, 2 ml 앰플의 경우 200 mg, 4 ml 앰플의 경우 400 ml.
· 부형제 : 염화나트륨 및 주사용수
- 주사용 25% 용액 형태
· 활성 성분 : 500 mg
· 부형제 : 락트산(가용화제), 포름산, 주사용수
· 보존제: 황 무수물 0.61 mg/amp에 해당하는 무수 아황산나트륨.
- 경구 현탁액 100 mg/ml 형태
·활성 성분 : 20 mg/ml
·부형제 : 미소결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 무수 시트르산, 나트륨 사이트레이트, 나트륨 벤조에이트, 바나나-바닐라 향, 디메틸폴리실록산 에멀젼, 정제수.
실시예 15
인간 분리물에 대한 트리옥사퀸-사이트레이트 4의 활성
트리옥산 사이트레이트 4(DU-1102로 부름)를 인간 플라스모듐 팔시파룸 분리물에 대하여 시험하였다. 분리물 중 일부는 클로로퀸 내성이고/거나 피리메타민 내성이었다. 얻어진 중간 저해 농도치인 IC50은 기하 평균인 41 ng/ml, 즉 43 nM에 상응하는 11 내지 68 ng/ml였다.
이들 분리물에 대한 DU-1102의 활성은 시험된 다른 항말라리아제에 대한 이들의 내성 또는 감수성과 무관하였다.
DU-1102과 클로로퀸 또는 피리메타민 등은 연관성이 없었는데, 이것은 이미 사용된 상기 항말라리아제와 DU-1102 사이에 교차 내성의 개연성이 존재하지 아니함을 의미하였다.
이들 결과는 야생형 플라스모듐 팔시파룸 균주에 대한 트리옥사퀸의 만족스러운 효능을 의미하였다.
이하에 제시된 트리옥사퀸-사이트레이트 DU-1302의 활성:
Figure 112002032723081-pct00021
2.1. 시험관내에서, 이 화합물은 배양액 중의 플라스모듐 팔시파룸에 대하여 LC50=6 nM의 활성을 나타내었다.
2.2. 트리옥사퀸 사이트레이트 DU-1302는 플라스모듐 빈케이(P. vinckei)로 감염시킨 마우스 생체내에서 활성을 나타내었다("4일" 시험: 기생균을 접종한 후 24시간에 시작하여 연속된 4일간이 치료)
- ED50 = 복강내 경로로 5 mg/kg/일 또는 6 μmol/kg/일 투여시 2달간 재출현이 관찰되지 않았다.
- ED50 = 경구로 18 mg/kg/일 또는 20 μmol/kg/일 투여.
2.3 트리옥사퀸-사이트레이트 DU-1302를 건강한 마우스에 100 mg/kg/일의 용량으로 3일 연속해서 경구 투여하였을 때 임의의 명백한 독성을 나타내지 않았다.
3. 트리옥사퀸-사이트레이트 DU-1102 및 DU-1302의 돌연변이원성의 부재
상기 2가지 화합물은 DNA 복구를 유도하지 않았다(5, 10, 15 및 20 μM 농도의 E. coli GE864에서 SOS 응답 없음: 사용된 대조군은 3 μM의 미토마이신 C였음). 그러므로, 이들은 이러한 농도에서 E. coli에 대한 돌연변이원성을 가지지 않는다.
실시예에서 합성된 화합물의 화학식을 하기에 제시한다.
Figure 112002032723081-pct00022
Figure 112002032723081-pct00023
Figure 112002032723081-pct00024
Figure 112002032723081-pct00025
Figure 112002032723081-pct00026
Figure 112002032723081-pct00027
Figure 112002032723081-pct00028

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 커플링 생성물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 산과의 부가염으로 이루어진 것을 특징으로 하는 이중 분자.
    [화학식 I]
    Figure 112007087571559-pct00029
    (여기서, A는 항말라리아 활성을 가진 분자의 잔기를 나타내고,
    A는
    - 화학식 II의 아미노퀴놀린 또는 화학식 III의 1,5-나프티리딘에서 선택되는 질소 헤테로사이클,
    [화학식 IIa]
    Figure 112007087571559-pct00048
    [화학식 IIb]
    Figure 112007087571559-pct00049
    [화학식 III]
    Figure 112007087571559-pct00050
    (여기서, R3는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내며, 이들 중 하나 이상은 할로겐 원자, -OH기, -CF3기, C1-C5 알킬 또는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, -NO2기를 나타내고, 다른 치환체(들)는 전술한 의미들 중 하나 또는 수소 원자를 가지며,
    R4는 C1-C5의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타냄)
    - 화학식 IV의 라디칼,
    [화학식 IV]
    R5-CHOH-
    (여기서, R5는 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있는 9-페난트레닐 또는 4-퀴놀레이닐 라디칼이고, R3는 상기 정의한 바와 같음)
    - 화학식 V의 페놀-2(아미노메틸) 잔기,
    [화학식 V]
    Figure 112007087571559-pct00058
    (여기서, R3는 상기 정의한 바와 같고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 C1-C5 알킬 라디칼을 나타냄)
    - 화학식 VI의 프로구아닐 유도체 또는 화학식 VII의 시클로구아닐로부터 선택되는 비구아니드 잔기,
    [화학식 VI]
    Figure 112007087571559-pct00052
    [화학식 VII]
    Figure 112007087571559-pct00053
    (여기서, R3는 상기 정의한 바와 동일함)
    - 피리미딘 잔기, 보다 구체적으로 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 피리메타민 잔기,
    [화학식 VIII]
    Figure 112007087571559-pct00054
    [화학식 IX]
    Figure 112007087571559-pct00055
    (여기서, R3는 상기 정의한 바와 동일함)
    또는
    - 화학식 X의 아크리딘 잔기이고,
    [화학식 X]
    Figure 112007087571559-pct00056
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, 아민, 아미드, 설폰아미드, 카르복실, 히드록실, 에테르 또는 티오에테르 라디칼을 함유할 수 있는 C1-C5 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타내고, 상기 C1-C5 알킬렌 쇄는 C1-C5 알킬 라디칼로 치환될 수 있고, Y1 또는 Y2는 부재일 수 있으며,
    U는 아민, 아미드, 설폰아미드, 카르복실, 에테르 또는 티오에테르 작용기이고, 상기 작용기는 Y1과 Y2를 결합시키고,
    Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하며, 포화되거나 불포화된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 아릴 또는 상기 정의한 바와 같은 C1-C5 알킬렌 라디칼을 나타내고, Z1 또는 Z2는 부재이거나, 또는 Z1 + Z2는 함께 결합부 탄소 Ci 및 Cj를 포함하는 폴리시클릭 구조를 나타내고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 이중 분자의 수용해도를 증가시킬 수 있는 작용기 또는 수소 원자를 나타내며, -COOH, -OH, -N(Ra, Rb)에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며 C1-C5 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내며,
    Rx 및 Ry는 4 내지 8개의 쇄 결합을 가진 시클릭 퍼옥사이드를 형성하고, 이 시클릭 구조 내에는 1개 또는 2개의 추가 산소 원자를 포함할 수 있으며, Cj는 상기 시클릭 퍼옥사이드의 결합부 탄소 중 하나이거나, 또는
    Rx 또는 Ry는 4 내지 8개의 쇄 결합을 가진 시클릭 퍼옥사이드이고, 이 시클릭 구조 내에는 1개 이상 또는 2개의 추가 산소 원자를 포함할 수 있고, 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체 R3를 포함할 수 있고, 치환체 R3 중 하나 이상은 할로겐 원자, -OH기, -CF3기, C1-C5 알킬 또는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, -NO2기를 나타내고, 다른 치환체 R3(들)는 전술한 의미들 중 하나를 가지거나 수소 원자이며, 시클릭 퍼옥사이드의 결합부 탄소는 하나 이상의 치환체(R3에 대하여 정의된 바와 같음)에 의해 치환될 수 있고, 2개의 인접한 치환체는 포화되거나 불포화된 5개 내지 6개의 쇄 결합을 가진 시클릭 구조를 형성할 수 있고, 다른 치환체 Rx 또는 Ry는 R3일 수 있음)
  2. 제1항에 있어서, A는 화학식 II의 아미노퀴놀린 또는 화학식 III의 1,5-나프티리딘에서 선택되는 질소 헤테로사이클을 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 IIa]
    Figure 112002032723081-pct00030
    [화학식 IIb]
    Figure 112002032723081-pct00031
    [화학식 III]
    Figure 112002032723081-pct00032
    (여기서, R3는 다른 위치에 존재하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내며, 이들 중 하나 이상은 할로겐 원자, -OH기, -CF3기, C1-C5 알킬 또는 알콕시 라디칼, 아릴 라디칼, -NO2기를 나타내고, 다른 치환체(들)는 전술한 기에 상응하는 것 중 하나 또는 수소 원자를 가지며,
    R4는 C1-C5의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타냄)
  3. 제1항에 있어서, A는 하기 화학식 IV의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 IV]
    R5-CHOH-
    (여기서, R5는 하나 이상의 R3기로 치환될 수 있는 9-페난트레닐 또는 4-퀴놀레이닐 라디칼이고, R3는 제1항에서 정의한 바와 같음)
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, A는 화학식 V의 페놀-2(아미노메틸) 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 V]
    Figure 112007087571559-pct00059
    (여기서, R3, Ra 및 Rb는 제1항에서 정의한 바와 동일함)
  6. 제1항에 있어서, A는 화학식 VI의 프로구아닐 유도체 또는 화학식 VII의 시클로구아닐로부터 선택되는 비구아니드 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 VI]
    Figure 112002032723081-pct00034
    [화학식 VII]
    Figure 112002032723081-pct00035
    (여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 동일함)
  7. 제1항에 있어서, A는 피리미딘 잔기, 보다 구체적으로 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 피리메타민 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 VIII]
    Figure 112002032723081-pct00036
    [화학식 IX]
    Figure 112002032723081-pct00037
    (여기서, R3는 제1항에 정의한 바와 동일함)
  8. 제1항에 있어서, A는 화학식 X의 아크리딘 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
    [화학식 X]
    Figure 112002032723081-pct00038
    (여기서, R3 및 R4는 제1항 및 제2항에서 각각 정의한 바와 동일함)
  9. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Rx 및 Ry가 함께 시클릭 퍼옥사이드를 형성하는 것을 특징으로 하는 분자.
  10. 제9항에 있어서, Rx 및 Ry는 하나 이상의 치환체 R3에 의해 치환된 트리옥산을 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
  11. 제1항에 있어서, R3는 단일 치환체(이것은 F, Cl, Br, I에서 선택되는 할로겐 원자임), 또는 다른 위치에 존재하는 2개의 치환체(그 중 하나는 F, Cl, Br, I에서 선택되는 할로겐 원자를 나타내고 다른 하나는 그 알킬기가 C1-C5 알킬기인 알콕시기임)를 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
  12. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 시클로헥실 또는 바이-시클로펜틸 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 분자.
  13. 제1항의 이중 분자(여기서, A는 아미노-퀴놀린이고 Rx 및 Ry는 트리옥산을 형성함)의 제조 방법으로서,
    a) 화학식 XI의 화합물을 화학식 XII의 디아민 유도체와 반응시켜 화학식 XIII의 화합물을 생산하는 단계,
    [화학식 XI]
    Figure 112007035390001-pct00039
    (여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, "hal"은 할로겐 원자를 나타냄)
    [화학식 XII]
    R4-NH-Y1-U1
    (여기서, R4 및 Y1은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, U1은 -NH2기를 나타냄)
    [화학식 XIII]
    Figure 112007035390001-pct00040
    (여기서, R3, R4 및 Y1은 제1항에서 정의한 바와 동일함)
    b) 하기 화학식 XIV 내지 화학식 XVII의 유도체를 분자 산소 및 감광제 존재하에서 방사선 조사한 후,
    [화학식 XIV]
    Figure 112007035390001-pct00041
    [화학식 XV]
    Figure 112007035390001-pct00042
    [화학식 XVI]
    Figure 112007035390001-pct00043
    [화학식 XVII]
    Figure 112007035390001-pct00044
    화학식 XVIII의 1,4-시클로헥사디온 또는 화학식 XIX의 시스-바이시클로[3.3.0]옥탄-3,7-디온과 같은 디케톤과 반응시켜 화학식 XX으로 표시되는, 케톤으로 작용화된 트리옥산을 생산하는 단계,
    [화학식 XVIII]
    Figure 112007035390001-pct00045
    [화학식 XIX]
    Figure 112007035390001-pct00046
    [화학식 XX]
    Figure 112007035390001-pct00047
    (여기서, Z1, Z2 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 동일함)
    c) 환원성 아민화에 의해 화학식 XX의 트리옥산과 화학식 XIII의 유도체를 커플링시킨 후, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 염 형태의 커플링 생성물을 얻는 단계를 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 정의된 하나 이상의 분자의 유효량 및 약학적으로 불활성인 비히클을 포함하는 것을 특징으로 하는 말라리아 치료용 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 경구, 직장 또는 주사 경로에 의해 투여될 수 있는 것인 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 경구 투여용으로 투여 단위당 활성 성분을 10 내지 100 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 경구 투여용으로 정제, 환제, 캡슐제, 또는 점적액 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 주사 투여용으로 투여 단위당 활성 성분을 10 내지 50 mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 멸균 또는 멸균가능한 용액 또는 현탁액 또는 에멀젼으로부터 제조된, 정맥, 피하 또는 근육내 주사용 용액 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 주사 투여용 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
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