JP2019518029A - グルタチオンを標的に送達するための化合物ならびにその製造方法および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2016年6月9日に出願された米国仮特許出願第62/348,030号の利益を主張する。
以下の用語の説明は、本開示をより良く説明し、当業者を本開示の実施に導くために提供される。本明細書で使用される場合、「含む」は「含める」を意味し、単数形(「a」または「an」または「the」)は、文脈が明確に別段に指示しない限り、複数の言及を含む。「または」という用語は、文脈が明確に別段に指示しない限り、記載された代替要素の単一の要素または2つ以上の要素の組み合わせを指す。
(i)被験体において疾患もしくは病状が発生するのを防止すること、特に、そのような被験体がその病状に罹りやすいが、それに罹患しているとはまだ診断されていない場合;
(ii)疾患もしくは病状を阻害すること、例えば、その発症を阻止もしくは遅延させる;
(iii)疾患もしくは病状を軽減すること、例えば、疾患もしくは病状もしくはそれらの症状の退行を引き起こすこと;または
(iv)疾患もしくは病状を安定化させること。
グルタチオンを標的に送達するために使用することができる化合物および/またはグルタチオン前駆体を標的領域に送達することができる化合物の実施形態が、本明細書に開示される。特定の開示される実施形態では、化合物はグルタチオン系化合物である。さらなる実施形態では、化合物は、in vitroまたはin vivoでグルタチオンを形成するために組み立てることができるグルタチオンベースのフラグメント化合物である。本明細書に開示の化合物は、被験体におけるグルタチオンレベルを増加または補充するために使用され得る。特定の開示された実施形態では、本明細書に開示される化合物は、膜を通過することができ、したがって、細胞、被験体、または試料中の異なる生物学的構造内のグルタチオンレベルを増加させるために使用され得る。化合物は、ミトコンドリア、小胞体、核の膜、および膜を含む他の生物学的構造を通過することができる。いくつかの実施形態では、化合物はDNAおよび/またはRNAと会合することができる。開示された化合物が膜を透過または通過することができるため、それらは特定の生物学的構造におけるグルタチオン(もしくはグルタチオン前駆体)レベルを増加および/または維持するために使用することができる。被験体におけるグルタチオン(もしくはグルタチオン前駆体)レベルを維持および/または増加させることにより、本開示の化合物は、無数の疾患および/または病状を治療するために使用することができ、それらは本明細書でさらに詳細に議論される。特定の開示される実施形態では、本明細書に開示される化合物(ならびに化合物の使用方法)は、グルタチオンおよび/もしくはグルタチオン前駆体をミトコンドリアならびに他の細胞区画に特異的かつ選択的に送達することによって、ミトコンドリアまたは他の細胞区画内のグルタチオン(もしくはグルタチオン前駆体)レベルを維持および/もしくは増加させるために使用することができる。
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択することができ;各Xは、独立して、-P+(Rd)3、-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択することができる]から選択することができ;mおよびpの各々は、独立して、1〜30、例えば1〜20、または1〜10、または1〜5であり得る]から選択されるリンカー-X基。独立した実施形態では、リンカーが脂肪族リンカー基であり、Xがトリメチル置換アミン(すなわち、X=-N+(Me)3)である場合には、脂肪族リンカー基は、2つより多くのメチレン単位、例えば3〜30のメチレン単位、または5〜30のメチレン単位を含む。
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド。
式7〜12に関して、各Rは、独立して、保護基またはリンカー-X基から選択することができ、各R'は、独立して、水素または保護基から選択することができる。特定の開示された実施形態では、保護基は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ハロ脂肪族-アリール、ハロ脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択することができる。例示的な実施形態では、保護基は、以下から選択することができる:アルキル、アルケニル、またはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニル;ハロアルキル、ハロアルケニル、またはハロアルキニル;アルキル-アリール、アルケニル-アリール、またはアルキニル-アリール;ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルケニル-アリール、またはヘテロアルキニル-アリール;ハロアルキル-アリール、ハロアルケニル-アリール、またはハロアルキニル-アリール;ヘテロアルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルケニル-ヘテロアリール、またはヘテロアルキニル-ヘテロアリール;アルキル-ヘテロアリール、アルケニル-ヘテロアリール、またはアルキニル-ヘテロアリール;ハロアルキル-ヘテロアリール、ハロアルケニル-ヘテロアリール、またはハロアルキニル-ヘテロアリール。さらに別の例示的な実施形態では、保護基は、以下から選択することができる:メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル、フェニル、ナフチル、-(CH2)mPh[mは1〜20である]、フルオレニルメチル、シリルオキシエーテル(-[(CH2)nO]m-[(CH2)p]SiRa 3[nは1〜10に及び、mは0〜10に及び、pは1〜10に及ぶ])、トリハロアルキル、ジアリール、アルキルジアリール、またはそれらのエステル。
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択することができ;各Xは、独立して、-P+(Rd)3、-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択することができ;mおよびpは、独立して、1〜30、例えば1〜20、または1〜10、または1〜5であり得る]。特定の実施形態では、リンカー-X基は、以下から選択することができる:-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH2)3-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
本明細書に開示される化合物の実施形態は、以下に記載される方法の実施形態を用いて製造することができる。特定の開示された実施形態では、化合物は、1つ以上の保護基および/または標的化部位の付加と組み合わせたペプチドカップリング条件を用いて製造することができる。
スキーム1に関して、酸前駆体化合物100を、酸触媒およびアルコール;標的化部位試薬(例えば、Y-リンカー-X[Yは、リンカー基とアミンとの反応の際に置換され、スキーム1に示されるようにN-リンカー-X基を形成することができる基であるか、またはYは、スキーム1に示されるようにカルボニル部位に結合するようになる窒素含有基である])、カップリング試薬、および塩基;またはそれらの組み合わせにばく露させ、化合物102を形成することができる。アルコールは、式R'OHを有するアルコール[R'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される保護基である]であり得、酸触媒は、例えば、塩化チオニル、塩化トシル、塩化メシルなどから選択することができる。任意の適切な標的化部位試薬を、式Y-リンカー-X[リンカー-X基は本明細書に記載の通りである];または、本明細書に記載されるように、その後標的化部位と反応することができるY-リンカー基を有する特定の実施形態で使用することができる。適切なカップリング試薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなど、またはそれらの組み合わせ。適切な塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、イソプロピルアミンなどのアミン塩基が挙げられるが、これらに限定されない。スキーム1(および以下に示すスキーム)に関して、各Rは、独立して、本明細書で提供される式について記載したように、水素または保護基から選択することができる;各R'は、独立して、本明細書に記載されるような保護基であり得る;各リンカー-X基は、本明細書で提供される式について記載した通りである。スキーム1に示された工程が実行される順序は、異なる実施形態によって変化し得る。例えば、いくつかの実施形態では、酸前駆体化合物100を最初にアルコールおよび酸触媒と反応させて中間体104を得て、次に標的化部位試薬で生成物102を得ることができる(スキーム1Aを参照)。他の実施形態では、酸前駆体化合物100を最初に標的化部位試薬およびカップリング試薬と反応させて中間体106を得て、続いてアルコールおよび酸触媒と反応させて生成物102を得ることができる(スキーム1Bを参照)。
本明細書に開示される化合物は、細胞、被験体、または試料中のグルタチオンレベルを維持または増加させるために使用され得る。化合物の使用方法は、治療有効量の化合物を、細胞、被験体、または試料に投与する工程を含むことができる。特定の開示される実施形態では、化合物は、グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状を治療、改善、および/または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を、年齢に伴うグルタチオン喪失またはミトコンドリアを標的とする毒物学的損傷に関連する疾患などの、ミトコンドリアグルタチオンレベルの低下に関連する疾患および/または病状を治療、改善、および/または予防するために使用することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、以下のいずれか1つ以上を防止するまたは軽減させるために使用することができる:(1)特にETC複合体における重要なチオールの酸化による、電子伝達鎖(ETC)活性の減衰;(2)TCAサイクルを不利に遅らせる、ジカルボキシレート輸送のアロステリック阻害;(3)NADH/NAD+酸化還元対からのGSH/GSSG酸化還元ネットワークの脱共役、ミトコンドリア膜電位およびATP合成の低下;(4)ETCから発生し、GSH依存性ペルオキシダーゼが過酸化水素および脂質ヒドロペルオキシドを排除するのを妨げるオキシダントに対するミトコンドリア感受性;(5)高齢者の「多剤併用」に寄与する可能性がある薬物および毒素に対する感受性の増大;ならびに(6)透過性細孔開口およびプロアポトーシス因子(チトクロームc、AIF)の放出の開始。なおさらなる実施形態では、本明細書に開示される化合物は、以下を治療、改善、または予防するために使用することができる:神経変性(例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病など)、脳卒中、糖尿病、心血管疾患(または慢性心不全などの他の心臓関連疾患)、がんおよび化学療法に伴う副作用、筋障害およびミオパチー、ウイルス感染症、歯周病、血管障害、腎臓疾患、虚血-再灌流障害、創傷修復の問題、炎症、統合失調症および他の神経心理学的障害、ならびにアセトアミノフェン毒性または急性アルコール中毒。
アルゴン雰囲気下で、オーブン乾燥ガラス器具を用いて化学反応を行った。蛍光インジケータ(254nm)を備えたシリカプレート(60A)を用いて分析薄層クロマトグラフィー(TLC)を行い、UVランプおよびセリウムアンモニウムモリブデン酸(CAM)溶液で可視化した。シリカゲル(60A、72〜230メッシュ)で生成物のクロマトグラフィー精製を行った。プロトンNMRスペクトルをBruker 400MHz分光計で記録した。プロトン化学シフトは、内部標準(CDCl3: δH 7.26; MeOH-d4: δH 3.31; DMSO-d6: δH 2.50, DMF-d7: δH 8.03)としての残留溶媒シグナルに対する百万分率(ppm)(δ)で報告した。1H NMRスペクトルにおける多重度は、以下のように表される:s=一重線、bs=幅広一重線、d=二重線、t=三重線、bt=幅広三重線、q=四重線、m=多重線;カップリング定数はヘルツ(Hz)で報告される。カーボンNMRスペクトルは、完全プロトンデカップリングによりBruker 700(175MHz)分光計で記録した。カーボン化学シフトは、内部標準(CDCl3: δC 77.16; MeOH-d4: δC 49.0; DMSO-d6: δC 39.52, DMF-d7: δC 163.15)としての残留溶媒シグナルに対する百万分率(ppm)(δ)で報告した。高分解能エレクトロスプレー質量スペクトルをWaters/Micromass LCT分光計で記録した。グルタチオンジスルフィドは、商業的供給元から入手可能であり、および/または過酸化物(例えば、過酸化水素など)の存在下でグルタチオンを酸化することによって製造することができる。
老齢ラットから単離された肝細胞は、若齢成体動物よりも60%少ないミトコンドリアGSHを有する。この実施例では、GSH依存性機構がその解毒に関与し得るため、メナジオンを酸化還元サイクラーとして用いて、肝細胞中のミトコンドリアにストレスをかける。老齢肝細胞は、若齢動物と比較してメナジオンに対して顕著に感受性が高い(LC50若齢=〜500μM;LC50老齢=300μM)。メナジオンに対する受攻性の増加は、GSH合成能力の低下に起因するGSHの喪失に関連している。
7ヵ月齢の雌の非トランスジェニックマウス3匹(それぞれ約30g)に、3.8mg/kgのTPP-GSSGを100μL/マウスで腹腔内注射した。TPP-GSSGを最初にDMFに可溶化し、その後注射用にミリポア水で希釈して5.3%(v/v)ジメチルホルムアミドにした。全てのマウスは健全で、48時間活性であり、有害作用は認められなかった。全てのマウスは、48時間にわたって体重が増加した(0.1g〜2.3g)。上腕切断により採血し、遠沈させて血漿を採取し、小動物の肝臓化学プロファイルについてOSU獣医診断研究所に送付した。肝臓の損傷または異常は検出されなかった。
本明細書に記載の式1Aを満たす構造を有する化合物の実施形態が本明細書に開示されており、式中(式1Aに関して)、各Rは、独立して、水素、保護基、またはリンカー-X部位から選択され;Yは酸素または-NR'[R'は水素もしくは保護基である]から選択され;nは0または1であり;化合物は、以下のものではない、または以下のもの以外である:グルタチオン、
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-11-((トリチルチオ)メチル)-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド;もしくは
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド]。
から選択される。
[ここで、式Aは、
各Yは、酸素または-NRb[Rbは水素または保護基である]から選択され;各Rは、独立して、水素または保護基から選択され;各R'は、独立して保護基であり;各リンカー-X基は、独立して、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;各mおよびpは、独立して、1〜30である]から選択される]を有する。
[Rはメチルまたはエチルである]を有する化合物を形成する工程
を含むことができる。
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよびpは、独立して、1〜30である]から選択されるリンカー-X基を含む。
Claims (44)
- 式1Aを満たす構造を有する化合物:
[各Rは、独立して、水素、保護基、またはリンカー-X部位から選択され;Yは酸素または-NR'[R'は水素もしくは保護基である]から選択され;nは0または1であり;前記化合物は、以下のものではない、または以下のもの以外である:グルタチオン、(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-11-((トリチルチオ)メチル)-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド;もしくは
(6S,11R)-6-(tert-ブトキシカルボニル)-11-(メルカプトメチル)-N,N,N,2,2-ペンタメチル-4,9,12,15-テトラオキソ-3,16-ジオキサ-5,10,13-トリアザオクタデカン-18-アミニウムブロミド]。 - nが1である、請求項1に記載の化合物。
- nが0であり、前記化合物が式1Bを満たす構造を有する、請求項1に記載の化合物:
- 前記化合物が化学式1Cまたは1Dを満たす、請求項1に記載の化合物:
- 前記保護基が、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、ハロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ハロ脂肪族-アリール、ハロ脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記保護基が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル;ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アルキル-アリール、アルケニル-アリール、アルキニル-アリール、ヘテロアルキル-アリール、ヘテロアルケニル-アリール、ヘテロアルキニル-アリール、ハロアルキル-アリール、ハロアルケニル-アリール、ハロアルキニル-アリール、ヘテロアルキル-ヘテロアリール、ヘテロアルケニル-ヘテロアリール、ヘテロアルキニル-ヘテロアリール、アルキル-ヘテロアリール、アルケニル-ヘテロアリール、アルキニル-ヘテロアリール、ハロアルキル-ヘテロアリール、ハロアルケニル-ヘテロアリール、またはハロアルキニル-ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記保護基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、オクチル、ノニル、デシル、エチルアミン、フェニル、ナフチル、-(CH2)mPh[mは1〜20である]、フルオレニルメチル、シリル-オキシエーテル、トリハロアルキル、ジアリール、アルキルジアリール、またはそれらのエステルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記シリル-オキシエーテルが、式-[(CH2)nO]m-[(CH2)p]SiRa 3[nは1〜10に及び、mは0〜10に及び、pは1〜10に及ぶ]を有する、請求項7に記載の化合物。
- 前記リンカー-X基のリンカーが、カルボニル含有基、アルキレンオキシド、イミドエステルから選択されるか、またはマレイミド、ハロアセチル、もしくはピリジルジスルフィドから生成される、請求項1に記載の化合物。
- 前記リンカー-X基が、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよびpの各々は、独立して、1〜30である]から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記リンカー-X基が、-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-(CH2)3-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、式2A〜2Dのいずれか1つ以上を満たす、請求項1に記載の化合物:
- 各R1およびR2が、独立して、メチルまたはエチルから選択されるアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- 各リンカーが、独立して、-C(O)Rc-、-[(CH2)2O]m-、-C(=NH2 +)NRc-、-CH2C(O)NHRc-、-SRc-[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される;mは1〜30である]から選択される、請求項12に記載の化合物。
- Xが、-P+(Ph)3または-N+(Et)3から選択される、請求項12に記載の化合物。
- 前記化合物が、式3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、または6Bのいずれか1つを満たす、請求項1に記載の化合物:
[各R1およびR2は、独立して、水素または脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、もしくはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;R3は、水素、保護基、ニトロソ基、またはリンカー-X基から選択され;各mは、独立して、1〜30である]。 - 前記化合物が、以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
- 前記化合物が以下のものではない、または以下のもの以外である、請求項1に記載の化合物:
- 式7〜12のいずれか1つを満たす構造を有する化合物:
[各R'は、独立して、水素または保護基から選択され;各Rは、独立して、(1)カルボニル含有基、アルキレンオキシド、イミドエステルから選択されるリンカー基、または(2)マレイミド、ハロアセチル、またはピリジルジスルフィドから生成されるリンカー基を含むリンカー-X基であり;Xは-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択される]。 - 前記リンカー-X基が、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各mおよびpは、独立して、1〜30である]から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 前記リンカー-X基が、-C(O)(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-S(CH2)1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(P)+Ph3Br-、-C(O)(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)N(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-CH2C(O)NH(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-S(CH2)1-30(N)+Me3Br-、-C(O)[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-C(=NH2 +)NCH2[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、?CH2C(O)NH[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、-S[O(CH2)2]1-30(N)+Me3Br-、
から選択される、請求項19に記載の化合物。 - 前記化合物が、以下から選択される、請求項19に記載の化合物:
- 請求項1〜17または19〜22のいずれか一項に記載の化合物と;
薬学的に許容される担体
とを含む、医薬組成物。 - 前記組成物が、1つ以上の追加の治療剤をさらに含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の追加の治療剤が、N-アセチルシステイン、ビタミンE、ビタミンC、およびジアセチル-ビス(4-メチルチオセミカルバゾナト)銅IIから選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 被験体に、治療有効量の請求項1〜17もしくは19〜22のいずれか一項に記載の化合物、および/またはその医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記方法が、前記化合物を投与用に製剤化する工程をさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項26に記載の方法。
- 前記化合物および/または医薬組成物が、グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状を治療、改善、および/または予防するために使用される、請求項26に記載の方法。
- 前記グルタチオンレベルの低下もしくは減少に関連する疾患または病状が、ミトコンドリアグルタチオンレベルの低下によって引き起こされる、請求項29に記載の方法。
- 前記方法が、以下を防止するまたは軽減させる、請求項26に記載の方法:電子伝達鎖(ETC)活性の減衰、ジカルボキシレート輸送のアロステリック阻害、NADH/NAD+酸化還元対からのGSH/GSSG酸化還元ネットワークの脱共役、ETCから発生するオキシダントへのミトコンドリア感受性、薬物および毒素に対する感受性の増強、透過性細孔開口およびプロアポトーシス因子の放出の開始、またはそれらの組み合わせ。
- 前記方法が、神経変性、脳卒中、糖尿病、心血管疾患、がん、筋傷害、筋肉ミオパチー、ウイルス感染、歯周病、血管障害、腎臓疾患、虚血-再灌流傷害、創傷修復の問題、炎症、統合失調症および他の神経心理学的障害、アセトアミノフェン毒性、急性アルコール毒性、慢性アルコール毒性、もしくはそれらの組み合わせを治療、改善、または予防するために使用される、請求項26に記載の方法。
- 式Aを満たす構造を有する化合物を、酸触媒およびアルコール;標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基;またはそれらの組み合わせにばく露させ、式Bを満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む方法;
[ここで、式Aは、
であり、式Bは、
であり;および
各Yは、酸素または-NRb[Rbは水素または保護基である]から選択され;各Rは、独立して、水素または保護基から選択され;各R'は、独立して保護基であり;各リンカー-X基は、独立して、-C(O)RcX、-C(Rc 2)pX、-[(CH2)2O]mX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各mおよびpは、独立して、1〜30である;nは0または1である]から選択される]。 - 式Aを満たす構造を有する前記化合物を、(i)前記酸触媒およびアルコールならびに(ii)前記標的化部位試薬、前記カップリング試薬、および前記塩基に順次ばく露させる工程を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、式Aを満たす構造を有する前記化合物を、前記酸触媒および前記アルコールに最初にばく露させて1つ以上の保護基を含む化合物を形成し、次いで保護された生成物を前記標的化部位試薬、前記カップリング試薬、および前記塩基にばく露させて式Bを満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記方法が、式Aを満たす構造を有する前記化合物を、前記標的化部位試薬、前記カップリング試薬、および前記塩基に最初にばく露させて1つ以上の標的化部位を含む化合物を形成し、次いで前記生成物を前記酸触媒および前記アルコールにばく露させて式Bを満たす構造を有する化合物を形成する工程を含む、請求項33に記載の方法。
- 前記酸触媒が、塩化チオニル、塩化トシル、または塩化メシルである、請求項33に記載の方法。
- 前記アルコールが、式R'OH[R'は、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択される保護基である]を有する、請求項33に記載の方法。
- 前記標的化部位試薬が、式Y-リンカー-X[前記リンカー-X基は、-C(O)RcX、-[(CH2)2O]mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;各mおよびpは、独立して、1〜30である]から選択される]を有する、請求項33に記載の方法。 - 前記カップリング試薬が、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、請求項33に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
グルタチオンジスルフィドを塩化チオニルおよびメタノールまたはエタノールから選択されるアルコールにばく露して保護されたグルタチオンジスルフィドを形成する工程;
前記保護されたグルタチオンジスルフィドを、(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジイソプロピルエチルアミン、およびアルコール溶媒にばく露して、構造
[Rはメチルまたはエチルである]を有する化合物を形成する工程
を含む、方法。 - グリシン、システイン、またはグルタミン酸から選択される1つ以上のペプチドを、標的化部位試薬、カップリング試薬、および塩基にばく露させる工程を含む、請求項19に記載の化合物の製造方法。
- 前記標的化部位試薬が、-C(O)RcX、-[(CH2)2O]mX、-C(Rc 2)pX、-C(=NH2 +)NRcX、-CH2C(O)NHRcX、-SRcX、または
[各Rcは、独立して、脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、脂肪族-アリール、ヘテロアリール、脂肪族-ヘテロアリール、ヘテロ脂肪族-アリール、またはヘテロ脂肪族-ヘテロアリールから選択され;各Xは、独立して、-P+(Rd)3または-N+(Rd)3[各Rdは、独立して、水素、脂肪族、アリール、または脂肪族-アリールから選択される]から選択され;mおよびpは、独立して、1〜30である]から選択されるリンカー-X基を含む、請求項42に記載の方法。 - 前記カップリング試薬が、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-ヘキサフルオロホスフェート、2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートから選択される、請求項42に記載の方法。
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Citations (5)
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US20030069208A1 (en) * | 1997-11-25 | 2003-04-10 | University Of Otago | Mitochondrially targeted antioxidants |
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US20080220093A1 (en) * | 1998-11-23 | 2008-09-11 | Novelos Therapeutics, Inc. | Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells |
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Non-Patent Citations (7)
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ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 5, no. 4, JPN6021024414, 2010, pages 405 - 414, ISSN: 0004538414 * |
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA, vol. 1762, JPN6021024417, 2006, pages 256 - 265, ISSN: 0004879182 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 33, no. 3, JPN6021024411, 1990, pages 1009 - 1014, ISSN: 0004538415 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 4, JPN6021024407, 1998, pages 515 - 529, ISSN: 0004538417 * |
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 135, JPN6021024410, 2013, pages 7693 - 7704, ISSN: 0004538416 * |
MOLECULES, vol. 15, JPN6021024403, 2010, pages 1242 - 1264, ISSN: 0004538418 * |
THE ANNUAL REVIEW OF PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, vol. 47, JPN6021024415, 2007, pages 629 - 656, ISSN: 0004879183 * |
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