CN1257072A - 新的1,2－二硫戊环化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐:其中Ra代表直链或支链(C1－C8)亚烷基,Rb代表单键或直链或支链(C1－C6)亚烷基,Z代表硫代氨基甲酸酯基团或硫代酰胺基团,各基团可以是未取代的或取代的,T代表未取代的或取代的吗啉代基团。药物。

Description

新的1，2-二硫戊环化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物
本发明涉及新的1，2-二硫戊环化合物、其制备方法及包含它们的药物组合物。
这些新的化合物是抗氧化剂，用于捕获活性氧化物质，它们能够抵御脑区域“氧化应激反应”。
按照Hartman关于老化的自由基理论，连续氧化发作引起“氧化应激反应”状态，也就是说，引起有利于助氧化剂(pro-oxidant)的保护系统之间的不平衡。
该发作导致大量分子发生改变，特别是多不饱和膜脂，蛋白质和核酸。人和动物有机体拥有各种以协同形式发挥作用的防卫机构。那些机构是具有酶特性的(超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶)或非酶特性的(如维生素E和C，它们能够在生理上控制自由基活性)。然而，随着年龄的增长，保护作用的功效降低(但不是说无效)，尤其是由于大量酶(包括在该抵御机构中所涉及到的那些酶)氧化灭活。所以，对于某些与老化有关的疾病如动脉粥样硬化、白内障、非胰岛素依赖型糖尿病、癌或慢性神经变性疾病来说，大量研究已经能够证明，这些疾病与那些“氧化应激反应”状态有关。
中枢神经系统由于耗氧量大，抗氧化防御水平相对低和脑某些区域的铁含量高，所以对“氧化应激反应”特别敏感。这解释了为什么“氧化应激反应”可能是脑老化以及慢性神经变性疾病，特别是早老性痴呆和基底神经节神经变性的一个主要病因学因素。
除了本发明化合物是新的这个事实外，已证明它们是比硫辛酸更有效的抗氧化剂。这些特性使得本发明化合物可有效地用于治疗和预防病变，所述病变一方面与老化特别是脑老化有关，另一方面由氧化应激反应引起。
因此，本发明化合物构成治疗剂，所述治疗剂能够抵御与脑老化或神经变性疾病有关的认知性疾病，并且也能够抵御不仅与急性神经变性疾病如局部缺血和癫痫有关的而且与进行性神经变性疾病如早老性痴呆、皮克病或基底神经节神经变性有关的神经元死亡。
除了本发明化合物是新的这个事实外，已证明它们是比硫辛酸更有效的抗氧化剂。
更具体而言，本发明化合物是式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：其中：
Ra代表直链或支链(C1-C8)亚烷基，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基，
Z代表：
·硫代氨基甲酸酯基团 ，其中氧原子与Ra基团连接，并且R1代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者
·硫代酰胺基团 ，其中硫代羰基与Ra基团连接，并且R1如上定义，
T代表基团：其中R2和R3可以是相同的或不同的，它们彼此独立地代表选自下列基团的基团：
氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，环烷基，其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，杂环烷基，其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直链或支链的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)。
“环烷基”是指具有3-8个碳原子的单环或二环、饱和或不饱和的基团，这些基团中的各基团是未取代的或由一个或多个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和氨基(氨基本身是未取代的或由一个或两个相同的或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)。
“杂环烷基”是指其中一个或两个碳原子由相同或不同的杂原子替代的环烷基，所述杂原子选自氮、氧和硫。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢化萘基、二氢化萘基或2，3-二氢化茚基，这些基团中的各基团是未取代的或由一个或多个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、氨基、其中(各)烷基部分是直链或支链的一或二-(C1-C6)烷基-氨基、羧基和直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基。
“杂芳基”是指其中一个或两个碳原子由相同或不同的杂原子替代的芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫。
在可药用酸中，可以非限定实例方式提到的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以非限定实例方式提到的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的化合物是式(I)化合物，其中1，2-二硫戊环环的3-位被取代。
本发明化合物优选的Z基团是硫代氨基甲酸酯基团
Figure A9912616400101
其中R1如式(I)的定义。
按照有利的实施方案，本发明优选的化合物是式(I)化合物，其中Z代表硫代氨基甲酸酯基团
Figure A9912616400111
本发明化合物优选的T基团是基团 ，其中R2和R3如式(I)的定义并且有利的是R2和R3各代表氢原子。
本发明优选的化合物是式(I)化合物，对应于：
-N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐，
-N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1，2-二硫戊环-3-基]戊基酯盐酸盐，
-N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1，2-二硫戊环-3-基]戊基酯盐酸盐，
-N-(3-吗啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐，和
-N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-4-基]戊基酯盐酸盐。
本发明优选化合物的异构体和与可药用酸或碱的加成盐形成本发明整体部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于将下列化合物用作起始物质：·式(II)化合物：
Figure A9912616400113
其中Ra如式(I)的定义，在碱性介质中，将式(II)化合物用式(III)化合物处理：
Figure A9912616400114
其中R1、Rb和T如式(I)的定义，得到式(IV)化合物：
Figure A9912616400121
其中Ra、Rb、R1和T如上定义，将式(IV)化合物用Lawesson’s试剂处理，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure A9912616400122
其中Ra、Rb、R1和T如上定义，或者·式(V)化合物：
Figure A9912616400123
其中Ra如式(I)的定义，在双(三丁基锡)氧化物存在下，将式(V)化合物与式(VI)硫代异氰酸酯反应：
         S＝C＝N-Rb-T            (VI)其中Rb和T如式(I)的定义，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure A9912616400124
其中Ra、Rb和T如上定义，如果需要，将式(I/b)化合物用式(VII)化合物处理：
            R1-X                         (VII)其中R1如式(I)的定义并且X代表卤原子，得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例：其中Ra、Rb、R1和T如上定义，化合物(I/a)-(I/c)构成本发明化合物的全部，如果需要，可按照常规纯化技术将其纯化，如果需要，可按照常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且如果合适，用药用酸或碱将其转化为其加成盐。
式(II)、(III)、(V)、(VI)和(VII)化合物或者为市售化合物或者按照已知的常规有机合成方法得到。
本发明也涉及药物组合物，其单独包含至少一种式(I)化合物、其光学异构体或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性组分，或联合含有一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂或载体。
在本发明药物组合物中，可特别提到那些适用于口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或呼吸道给药的药物组合物，并且特别是片剂或糖锭剂、舌下片剂、小药囊、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶、可注射的或可口服的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂等。
有用的剂量可根据病人的年龄和体重、给药途径、疾病的性质和严重程度以及是否进行其它任何治疗而改变，并且在每天一次或多次给药中，变化范围从10mg-500mg。
下列实施例用于说明但不以任何方式限制本发明。
所使用的起始物质是已知的产品或者可按照已知的方法制备。实施例1：5-(1，2-二硫戊环-3-基)N-[2-(4-吗啉基)乙基]戊烷硫代酰胺盐酸盐步骤A：5-(1，2-二硫戊环-3-基)N-[2-(4-吗啉基)乙基]戊酰胺
在室温下，将4.5g羟基苯并三唑，10.5g 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐，7.8g二异丙基乙胺和3.9g 2-吗啉代-1-乙胺加到6.2g硫辛酸在180ml四氢呋喃的溶液中。20小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，洗涤然后在Na2SO4上干燥。减压浓缩得到8.4g预期产品。步骤B：5-(1，2-二硫戊环-3-基)N-[2-(4-吗啉基)乙基]戊烷硫代酰胺盐酸盐
将8.3g步骤A得到的化合物和5.3g Lawesson’s试剂在250ml甲苯中的溶液在80℃下保持4小时。然后，将反应混合物冷却并用1N盐酸溶液萃取。通过加入Na2CO3将水相碱化并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并减压浓缩。将残余物溶于乙醇中，酸化并再次浓缩。加入乙醚后，研制并过滤最终残余物，分离得到预期产品。元素微分析：
          C   H     N      S   Cl％计算值    45.32  7.33    7.55    25.93  9.56％实测值    45.24  7.23    7.61    25.75  9.48熔点：98-100℃实施例2：N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐
将9.6g 5-(1，2-二硫戊环-3-基)-1-戊醇和30g 双(三丁基锡)氧化物在400ml甲苯中的溶液回流20小时，然后冷却至60℃。加入1.2当量异氰酸2-(吗啉-4-基)-1-乙基酯并将反应混合物在60℃下保持22小时。冷却后，用1N盐酸溶液萃取。将水相中和并接着用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并减压浓缩。在硅胶上(二氯甲烷/四氢呋喃/95/5)色谱层析可将预期产品分离。元素微分析：
           C   H    N      S  Cl％计算值    43.94  7.37    6.83    23.46  8.65％实测值    43.70  7.55    7.05    21.31  9.34熔点：105-110℃实施例3：N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸(R)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐
该方法如实施例2所述，利用(R)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)-1-戊醇作为反应物。元素微分析：
           C    H    N    S    Cl％计算值    44.92  7.29    6.98    23.98       8.84％实测值    44.72  7.27    6.90    24.19       8.79熔点：108-110℃实施例4：N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸(S)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐
该方法如实施例2所述，利用(S)-5-(1，2-二硫戊环-3-基)-1-戊醇作为反应物。元素微分析：
          C   H      N   S    Cl％计算值    44.92  7.29    6.99  8.84    23.98％实测值    44.08  7.49    6.88  8.84    24.00熔点：112-116℃实施例5：N-(2-吗啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐
该方法如实施例2所述，利用硫代异氰酸3-(吗啉-4-基)-1-丙基酯作为反应物。元素微分析：
          C    H    N     S   Cl％计算值    46.30  7.53    6.75    23.17  8.54％实测值    46.24  7.41    6.65    22.76  8.47熔点：86-88℃实施例6：N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-4-基)戊基酯盐酸盐
该方法如实施例2所述，利用5-(1，2-二硫戊环-4-基)-1-戊醇作为反应物。元素微分析：
          C   H     N     S     Cl％计算值    44.92  7.29    6.98    23.98    8.81％实测值    44.50  7.56    7.27    24.17    8.84熔点：80-85℃实施例7：N-[2-(3，5-二甲基)吗啉代乙基]硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯
该方法如实施例2所述，利用4-(2-异硫氰基乙基)-3，5-二甲基吗啉作为反应物。实施例8：N-[2-(4-苄基-2-吗啉基)乙基]-5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊烷硫代酰胺
该方法如实施例1步骤A和步骤B所述，在步骤A中利用2-(4-苄基-2-吗啉基)乙胺作为反应物。本发明化合物的药理研究实施例9：利用L-高半胱氨酸进行细胞毒性试验
该试验通过体外测定试验化合物抵御由于鼠HT 22海马细胞暴露到L-高半胱氨酸中引起的细胞毒性的能力来评估试验化合物的神经保护性(Neuron；2，1989，1547-1885)。
在所研究的七种浓度(5，10，25，50，75，100和200μM)“抗氧化”剂存在下，将鼠HT 22海马细胞在培养基中预培养1小时。然后，在含或不含抗氧化剂下，将细胞培养物暴露到2mM L-高半胱氨酸中48小时。通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑鎓(tetrazolium)溴化物还原方法来评估细胞毒性(Immunol.Methods.，1983，65，55-63)。将该结果用PC50表示，它代表与不含抗氧化剂的细胞培养物中测到的细胞毒性相比，产生50％保护作用时所需要的化合物浓度。在该试验中，实施例2化合物的PC50为15.5μM。实施例10：脂质过氧化的测定
在37℃下，用5mM所研究的抗氧化剂将雄性NMRI小鼠的皮质膜(1g/20ml，Tris HCl 20mM pH 7.4)预培养15分钟。然后将该膜在FeSO4(100μM)/抗坏血酸(1000μM)/H2O2(1000μM)中暴露15分钟。在+4℃下，将该反应用三氯乙酸(20％v/v)中止，然后在+4℃下，将该样品在1500g下离心5分钟。将等体积(1ml)的硫代巴比土酸(0.67％)加到上清液中并在+100℃下培养20分钟。将该反应在冰上中止。将该溶液用分光光度计在532nm波长读数(测定丙二醛的浓度，用TBARS表示)。确定各试验的丙二醛标准范围(0-40μM)。将各抗氧化剂的试验结果用抑制百分数表示，它是相对对照(FeSO4/抗坏血酸/H2O2)而言的。在该试验中，实施例2化合物的抑制作用为90％。实施例11：致死率试验
该试验通过体内测定试验化合物抵御脑室内给予叔丁基过氧化氢(一种能够引起细胞程序死亡型神经变性的氧化剂)引起的小鼠死亡的能力来估试验化合物的神经保护性(Free radical Biol.Med.，1993，15，195-202和Mol.Chem.Neuropathol.，1991，26，95-106)。
脑室内给予叔丁基过氧化氢(1μl 70％溶液)引起雄性NMRI小鼠(30-35g)死亡。给予叔丁基过氧化氢2小时后测定死亡率并用保护百分数表示，它是相对给予所研究“抗氧化”剂的载体的动物死亡率而言的。后者是在给予叔丁基过氧化氢前30分钟以150mg/kg的剂量通过腹膜内途径给予的。在该试验中，实施例2化合物提供100％保护。实施例12：由阿脲(alloxane)引起NMRI小鼠高血糖
雄性NMRI小鼠(30-35g；禁食18-24小时)，静脉内给予阿脲(40mg/kg)引起高血糖，24小时后进行测定。通过测定血浆中的D-葡萄糖来测定高血糖并用给予“抗氧化”剂(在给予阿脲前1或3小时以400mg/kg的剂量口服给予)的动物中高血糖的抑制百分数表示，其是与只用阿脲处理的动物相比较得到的。实施例2化合物抑制高血糖的作用为100％(在给予阿脲前1小时给予)和92％(在给予阿脲前3小时给予)。

Claims (15)

1、式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：其中：
Ra代表直链或支链(C1-C8)亚烷基，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基，
Z代表：
·硫代氨基甲酸酯基团
Figure A9912616400022
，其中氧原子与Ra基团连接，并且R1代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者
·硫代酰胺基团
Figure A9912616400023
，其中硫代羰基与Ra基团连接，并且R1如上定义，
T代表基团：
Figure A9912616400024
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它们彼此独立地代表选自下列基团的基团：
氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，环烷基，其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，杂环烷基，其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直链或支链的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)。
2、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IA)化合物：
Figure A9912616400031
其中
Ra代表直链或支链(C1-C8)亚烷基，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基，
Z代表：
·硫代氨基甲酸酯基团 ，其中氧原子与Ra基团连接，并且R1代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者
·硫代酰胺基团
Figure A9912616400033
，其中硫代羰基与Ra基团连接，并且R1如上定义，
T代表基团：
Figure A9912616400034
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它们彼此独立地代表选自下列基团的基团：
氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，环烷基，其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，杂环烷基，其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直链或支链的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)。
3、根据权利要求1的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于它们代表式(IB)化合物：其中
Ra代表直链或支链(C1-C8)亚烷基，
Rb代表单键或直链或支链(C1-C6)亚烷基，
Z代表：
·硫代氨基甲酸酯基团 ，其中氧原子与Ra基团连接，并且R1代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，芳基或其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，或者
·硫代酰胺基团
Figure A9912616400043
，其中硫代羰基与Ra基团连接，并且R1如上定义，
T代表基团：
Figure A9912616400044
其中R2和R3可以是相同的或不同的，它们彼此独立地代表选自下列基团的基团：
氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，环烷基，其中烷基部分是直链或支链的环烷基-(C1-C6)烷基，杂环烷基，其中烷基部分是直链或支链的杂环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基，其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基和其中烷基部分是直链或支链的氨基-(C1-C6)烷基(氨基部分是未取代的或由一个或两个相同的或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基，芳基和其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基)。
4、根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Z代表硫代氨基甲酸酯基团
Figure A9912616400051
，其中R1如式(I)的定义。
5、根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于Z代表硫代氨基甲酸酯基团
6、根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于T代表基团
Figure A9912616400053
，其中R2和R3如式(I)的定义。
7、根据权利要求6的式(I)化合物、其异构体及其与可药用酸或碱的加成盐，其特征在于R2和R3是相同的并且各代表氢原子。
8、根据权利要求1或2的式(I)化合物，该化合物为N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐。
9、根据权利要求1或2的式(I)化合物，该化合物为N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3S)-1，2-二硫戊环-3-基]戊基酯盐酸盐。
10、根据权利要求1或2的式(I)化合物，该化合物为N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-[(3R)-1，2-二硫戊环-3-基]戊基酯盐酸盐。
11、根据权利要求1或2的式(I)化合物，该化合物为N-(3-吗啉代丙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-3-基)戊基酯盐酸盐。
12、根据权利要求1或3的式(I)化合物，该化合物为N-(2-吗啉代乙基)硫代氨基甲酸5-(1，2-二硫戊环-4-基]戊基酯盐酸盐。
13、一种制备式(I)化合物的方法，其特征在于将下列化合物用作起始物质：·式(II)化合物：
Figure A9912616400054
其中Ra如式(I)的定义，在碱性介质中，将式(II)化合物用式(III)化合物处理：
Figure A9912616400061
其中R1、Rb和T如式(I)的定义，得到式(IV)化合物：
Figure A9912616400062
其中Ra、Rb、R1和T如上定义，将式(IV)化合物用Lawesson’s试剂处理，得到式(I/a)化合物，它是式(I)化合物的特例：其中Ra、Rb、R1和T如上定义，或者·式(V)化合物：
Figure A9912616400064
其中Ra如式(I)的定义，在双(三丁基锡)氧化物存在下，将式(V)化合物与式(VI)硫代异氰酸酯反应：
        S＝C＝N-Rb-T              (VI)其中Rb和T如式(I)的定义，得到式(I/b)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure A9912616400065
其中Ra、Rb和T如上定义，如果需要，将式(I/b)化合物用式(VII)化合物处理：
           R1-X                        (VII)其中R1如式(I)的定义并且X代表卤原子，得到式(I/c)化合物，它是式(I)化合物的特例：
Figure A9912616400071
其中Ra、Rb、R1和T如上定义，化合物(I/a)-(I/c)构成本发明化合物的全部，如果需要，可按照常规纯化技术将其纯化，如果需要，可按照常规分离技术将其分离成不同的异构体，并且如果合适，用药用酸或碱将其转化为其加成盐。
14、一种药物组合物，其单独包含至少一种权利要求1-12任一项的式(I)化合物作为活性组分，或联合含有一种或多种惰性、无毒、可药用赋形剂或载体。
15、权利要求14中的药物组合物，包含权利要求1-12任一项的至少一种活性组分作为抗氧化剂。
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