JP2000178270A - 新規な１，２―ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な１，２―ジチオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 強力な抗酸化剤としての特性を有し、大脳老
化などの治療に活性な新規な化合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 （式中、Ｒaは（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン基など；Ｒbは単
結合又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基など；Ｚは式（Ａ）
で表されるチオカルバミン酸基（酸素原子がＲａに結合
し、Ｒ1は水素原子などを表す）又は式（Ｂ）で表され
るチオアミド基（チオカルボニル基がＲａ基に結合して
いる）；Ｔは式（Ｃ）で表される基（Ｒ2及びＲ3はそれ
ぞれ他から独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基などを表す）の化合物、それらの異性体、及び薬学的
に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
化などの治療に活性な新規な化合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化４１】 （式中、Ｒaは（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン基など；Ｒbは単
結合又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基など；Ｚは式（Ａ）
で表されるチオカルバミン酸基（酸素原子がＲａに結合
し、Ｒ1は水素原子などを表す）又は式（Ｂ）で表され
るチオアミド基（チオカルボニル基がＲａ基に結合して
いる）；Ｔは式（Ｃ）で表される基（Ｒ2及びＲ3はそれ
ぞれ他から独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基などを表す）の化合物、それらの異性体、及び薬学的
に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１，２−ジ
チオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有
する医薬組成物に関する。
チオレン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】これらの新規化合物は、大脳部において”
酸化ストレス”に対抗することができる、反応性酸化核
種（reactive oxygenated species）に対するトラップ
としての酸化防止剤である。
酸化ストレス”に対抗することができる、反応性酸化核
種（reactive oxygenated species）に対するトラップ
としての酸化防止剤である。
【０００３】
【従来の技術】Hartmanの老化のフリーラジカル理論に
よれば、連続的な酸化攻撃は”酸化ストレス”状態を作
り出す、すなわち前酸化剤（pro-oxidants）のための保
護的システム（protective systems）間の不均衡を作
り出す。
よれば、連続的な酸化攻撃は”酸化ストレス”状態を作
り出す、すなわち前酸化剤（pro-oxidants）のための保
護的システム（protective systems）間の不均衡を作
り出す。
【０００４】こうした攻撃は、特にポリ不飽和膜脂質、
タンパク質及び核酸の分子修飾を非常に多く引き起こす
ことになる。ヒト及び動物有機体は、協同で作用する種
々の防御メカニズムを有する。それらのメカニズムは、
酵素特性（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラー
ゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ）か、又は非酵素特
性（フリーラジカル活性を生理学的に制御可能とする、
ビタミンＥ及びＣのような）である。しかしながら、年
齢と共に、特にこれらの防御メカニズムに含まれる酵素
を含めた、多数の酵素の酸化的不活性化の結果として、
その保護は、効果が無いとまではいわないまでも、効果
が少なくなる。それゆえ、アテローム性動脈硬化、白内
障、非インスリン依存性糖尿病、ガン、又は慢性神経変
性障害（chronic neurodegenerative disorders）のよ
うな老化に伴う障害に対し、多くの研究がこのような障
害がこれら”酸化ストレス”状態と関連していることを
説明することができるようになってきた。
タンパク質及び核酸の分子修飾を非常に多く引き起こす
ことになる。ヒト及び動物有機体は、協同で作用する種
々の防御メカニズムを有する。それらのメカニズムは、
酵素特性（スーパーオキシドジスムターゼ、カタラー
ゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ）か、又は非酵素特
性（フリーラジカル活性を生理学的に制御可能とする、
ビタミンＥ及びＣのような）である。しかしながら、年
齢と共に、特にこれらの防御メカニズムに含まれる酵素
を含めた、多数の酵素の酸化的不活性化の結果として、
その保護は、効果が無いとまではいわないまでも、効果
が少なくなる。それゆえ、アテローム性動脈硬化、白内
障、非インスリン依存性糖尿病、ガン、又は慢性神経変
性障害（chronic neurodegenerative disorders）のよ
うな老化に伴う障害に対し、多くの研究がこのような障
害がこれら”酸化ストレス”状態と関連していることを
説明することができるようになってきた。
【０００５】中枢神経系は、その高い酸素消費量、比較
的低レベルの抗酸化防御力、いくつかの大脳領域の高い
鉄含有量のため、特に”酸化ストレス”に敏感である。
このことは”酸化ストレス”が、慢性神経変性、特にア
ルツハイマー病及び脳幹神経節の変性と同じく、大脳の
老化の主な病因のひとつであろうことを説明している。
的低レベルの抗酸化防御力、いくつかの大脳領域の高い
鉄含有量のため、特に”酸化ストレス”に敏感である。
このことは”酸化ストレス”が、慢性神経変性、特にア
ルツハイマー病及び脳幹神経節の変性と同じく、大脳の
老化の主な病因のひとつであろうことを説明している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、新
規であることに加えて、それらはチオクト酸（リポ酸）
よりも強力な抗酸化剤であることが証明されている。そ
れゆえ、これらの特徴的な特性により、本発明の化合物
の、一方では老化、特に大脳の老化に関係し、もう一方
では酸化ストレスの結果に関する病理の処置及び阻害に
おける使用可能性をもたらす。
規であることに加えて、それらはチオクト酸（リポ酸）
よりも強力な抗酸化剤であることが証明されている。そ
れゆえ、これらの特徴的な特性により、本発明の化合物
の、一方では老化、特に大脳の老化に関係し、もう一方
では酸化ストレスの結果に関する病理の処置及び阻害に
おける使用可能性をもたらす。
【０００７】結果的に、本発明の化合物は、大脳老化又
は神経変性障害に関連する認知障害、及び、例えば脳虚
血及びてんかんのような急性神経変性障害だけでなく、
例えばアルツハイマー病やハンチントン病、又は脳幹神
経節の神経変性障害のような進行性神経変性障害にも関
連する神経細胞死に対抗することができる治療薬を構成
する。
は神経変性障害に関連する認知障害、及び、例えば脳虚
血及びてんかんのような急性神経変性障害だけでなく、
例えばアルツハイマー病やハンチントン病、又は脳幹神
経節の神経変性障害のような進行性神経変性障害にも関
連する神経細胞死に対抗することができる治療薬を構成
する。
【０００８】本発明の化合物が新規であるという事実に
加えて、それらはチオクト酸（リポ酸）よりも強力な抗
酸化剤であることが証明されている。
加えて、それらはチオクト酸（リポ酸）よりも強力な抗
酸化剤であることが証明されている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】さらに特定すると、本発
明の化合物は、式（Ｉ）：
明の化合物は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化２５】
【００１１】（式中、Ｒaは、直鎖状若しくは分岐鎖状
の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン基を表し、Ｒbは単結合又は
直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を
表し、Ｚは
の（Ｃ1〜Ｃ8）アルキレン基を表し、Ｒbは単結合又は
直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を
表し、Ｚは
【００１２】
【化２６】
【００１３】（酸素原子がＲa基に結合し、及びＲ1は水
素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル
基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状若しくは分岐
鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
のチオカルバミン酸基、あるいは
素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル
基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状若しくは分岐
鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
のチオカルバミン酸基、あるいは
【００１４】
【化２７】
【００１５】（式中、チオカルボニル基は、Ｒａ基に結
合し、そしてＲ1基は先に定義したとおりである）のチ
オアミド基を表し、Ｔは、下記式：
合し、そしてＲ1基は先に定義したとおりである）のチ
オアミド基を表し、Ｔは、下記式：
【００１６】
【化２８】
【００１７】（Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なっ
てよく、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖状若
しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状で
あるヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
アリール基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状で
あるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリー
ル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルキル部分
が直鎖状若しくは分岐鎖状であるアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基（アミノ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖
状若しくは分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
から選択される、一つか又は二つの、同一か又は異なる
基によって場合により置換されている）から選択される
基を表す）の化合物、それらの異性体類、及び薬学的に
許容しうる酸又は塩基を伴うその付加塩類である。
てよく、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖状若
しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ヘテロシクロ
アルキル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状で
あるヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、
アリール基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状で
あるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリー
ル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるヘ
テロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルキル部分
が直鎖状若しくは分岐鎖状であるアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基（アミノ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖
状若しくは分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
から選択される、一つか又は二つの、同一か又は異なる
基によって場合により置換されている）から選択される
基を表す）の化合物、それらの異性体類、及び薬学的に
許容しうる酸又は塩基を伴うその付加塩類である。
【００１８】「シクロアルキル」とは、単環式又は二環
式の、炭素原子を３個から８個有する飽和又は不飽和の
基であって、それらの基は、それぞれ場合によりハロゲ
ン原子、水酸基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ基、アミノ基（場合により、アミノそれ自体は、
一つ又は二つの、同一又は異なる、直鎖状若しくは分岐
鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、から
選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる基によ
って置換されているものを意味すると解する。
式の、炭素原子を３個から８個有する飽和又は不飽和の
基であって、それらの基は、それぞれ場合によりハロゲ
ン原子、水酸基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ基、アミノ基（場合により、アミノそれ自体は、
一つ又は二つの、同一又は異なる、直鎖状若しくは分岐
鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、から
選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる基によ
って置換されているものを意味すると解する。
【００１９】「ヘテロシクロアルキル」とは、一つ又は
二つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から、同一に又
は異なって選択されるヘテロ原子によって置換された、
シクロアルキル基を意味すると解する。
二つの炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から、同一に又
は異なって選択されるヘテロ原子によって置換された、
シクロアルキル基を意味すると解する。
【００２０】「アリール」とは、フェニル基、ナフチル
基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロ
ナフチル基又はインダニル基であって、場合によりそれ
らの基のそれぞれは、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分
岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、水酸基、直鎖状若しく
は分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、（そ
れぞれの）アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状のモ
ノ−又はジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ基、カルボ
キシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ 6）アルコ
キシカルボニル基から選択される一つ又はそれ以上の、
同一か又は異なる基によって置換されているものを意味
すると解する。
基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、ジヒドロ
ナフチル基又はインダニル基であって、場合によりそれ
らの基のそれぞれは、ハロゲン原子、直鎖状若しくは分
岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、水酸基、直鎖状若しく
は分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、アミノ基、（そ
れぞれの）アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状のモ
ノ−又はジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル−アミノ基、カルボ
キシ基、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ 6）アルコ
キシカルボニル基から選択される一つ又はそれ以上の、
同一か又は異なる基によって置換されているものを意味
すると解する。
【００２１】「ヘテロアリール」とは、一つ又は二つの
炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から、同一又は異なっ
て選択されるヘテロ原子によって置換された、アリール
基を意味すると解する。
炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄から、同一又は異なっ
て選択されるヘテロ原子によって置換された、アリール
基を意味すると解する。
【００２２】薬学的に許容しうる酸としては、非限定的
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、オキサル酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハ
ク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、オキサル酸、メタンスルホン
酸、ショウノウ酸などを挙げることができる。
【００２３】薬学的に許容しうる塩基としては、非限定
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げること
ができる。
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを挙げること
ができる。
【００２４】好ましい本発明の化合物は、１，２−ジチ
オレン環が３位において置換された式（Ｉ）の化合物で
ある。
オレン環が３位において置換された式（Ｉ）の化合物で
ある。
【００２５】好ましい本発明の化合物の基Ｚが、下記
式：
式：
【００２６】
【化２９】
【００２７】（式中、Ｒ1は式（Ｉ）で定義したとおり
である）のチオカルバミン酸基である。
である）のチオカルバミン酸基である。
【００２８】有利な実施態様によれば、本発明の好まし
い化合物は、Ｚが、下記式：
い化合物は、Ｚが、下記式：
【００２９】
【化３０】
【００３０】のチオカルバミン酸基を表す式（Ｉ）の化
合物である。
合物である。
【００３１】好ましい本発明の化合物の基Ｔは、下記
式：
式：
【化３１】
【００３２】（式中、Ｒ2及びＲ3は式（Ｉ）で定義した
とおりであり、有利にはＲ2及びＲ3はそれぞれ水素原子
を表す）の基である。
とおりであり、有利にはＲ2及びＲ3はそれぞれ水素原子
を表す）の基である。
【００３３】好ましい本発明の化合物は、以下に対応す
る式（Ｉ）の化合物である。
る式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】−５−（１，２−ジチオラン−３−イル）
ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカルバミ
ン酸塩酸塩、−５−［（３Ｓ）−１，２−ジチオラン−
３−イル］ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チ
オカルバミン酸塩酸塩、−５−［（３Ｒ）−１，２−ジ
チオラン−３−イル］ペンチル Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）チオカルバミン酸塩酸塩、−５−（１，２−ジ
チオラン−３−イル）ペンチル Ｎ−（３−モルホリノ
プロピル）チオカルバミン酸塩酸塩、及び、−５−
（１，２−ジチオラン−４−イル）ペンチル Ｎ−（２
−モルホリノエチル）チオカルバミン酸塩酸塩。
ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカルバミ
ン酸塩酸塩、−５−［（３Ｓ）−１，２−ジチオラン−
３−イル］ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チ
オカルバミン酸塩酸塩、−５−［（３Ｒ）−１，２−ジ
チオラン−３−イル］ペンチル Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）チオカルバミン酸塩酸塩、−５−（１，２−ジ
チオラン−３−イル）ペンチル Ｎ−（３−モルホリノ
プロピル）チオカルバミン酸塩酸塩、及び、−５−
（１，２−ジチオラン−４−イル）ペンチル Ｎ−（２
−モルホリノエチル）チオカルバミン酸塩酸塩。
【００３５】好ましい化合物の、異性体、及び薬学的に
許容しうる酸又は塩基との付加塩類は、本発明に不可欠
な一部を構成する。
許容しうる酸又は塩基との付加塩類は、本発明に不可欠
な一部を構成する。
【００３６】本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であ
って、 ｉ）式（II）：
って、 ｉ）式（II）：
【００３７】
【化３２】
【００３８】（式中、Ｒａは、式(Ｉ)で定義したとおり
である）の化合物を出発物質とし、この式(II)の化合物
を、塩基性媒体中、式(III)：
である）の化合物を出発物質とし、この式(II)の化合物
を、塩基性媒体中、式(III)：
【００３９】
【化３３】
【００４０】(式中、Ｒ1、Ｒｂ及びＴは、式(Ｉ)で定義
したとおりである)、の化合物と処理して、式(ＩＶ)：
したとおりである)、の化合物と処理して、式(ＩＶ)：
【００４１】
【化３４】
【００４２】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは、先に
定義したとおりである）を得て、Lawesson試薬の作用に
付して、式(Ｉ)の化合物の特定のケースである式（Ｉ/
ａ）：
定義したとおりである）を得て、Lawesson試薬の作用に
付して、式(Ｉ)の化合物の特定のケースである式（Ｉ/
ａ）：
【００４３】
【化３５】
【００４４】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは、先に
定義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは ii）式(Ｖ)：
定義したとおりである）の化合物を得るか、あるいは ii）式(Ｖ)：
【００４５】
【化３６】
【００４６】（式中、Ｒａは、式(Ｉ)で定義したとおり
である）を出発物質とし、ビス（トリブチルスズ）酸化
物の存在下で、式（ＶＩ）：
である）を出発物質とし、ビス（トリブチルスズ）酸化
物の存在下で、式（ＶＩ）：
【００４７】
【化３７】
【００４８】（式中、Ｒｂ及びＴは、式（Ｉ）で定義し
たとおりである）のチオイソシアネートと反応させ、式
（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）：
たとおりである）のチオイソシアネートと反応させ、式
（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）：
【００４９】
【化３８】
【００５０】（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＴは、先に定義し
たとおりである）の化合物を得て、この式（Ｉ／ｂ）の
化合物を、望むなら、式（ＶII）：
たとおりである）の化合物を得て、この式（Ｉ／ｂ）の
化合物を、望むなら、式（ＶII）：
【００５１】
【化３９】
【００５２】（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の化合物
で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｃ）：
りであり、そしてＸは、ハロゲン原子を表す）の化合物
で処理して、式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式
（Ｉ／ｃ）：
【００５３】
【化４０】
【００５４】（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは先に定
義したとおりである）の化合物を得て、
義したとおりである）の化合物を得て、
【００５５】本発明の化合物の全体を構成するこれらの
化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｃ）を、必要ならば、従来
の精製技術に従って精製し、望むならば、従来の分離技
術に従ってそれらの異なる異性体に分離することがで
き、適切ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩類に転換することを特徴とする方法にも関す
る。
化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｃ）を、必要ならば、従来
の精製技術に従って精製し、望むならば、従来の分離技
術に従ってそれらの異なる異性体に分離することがで
き、適切ならば、薬学的に許容しうる酸又は塩基とのそ
の付加塩類に転換することを特徴とする方法にも関す
る。
【００５６】式（II）、（III）、（Ｖ）、（ＶＩ）及
び（ＶII）の化合物は、市販の化合物であるか、又は有
機合成の既知の従来の方法によって得られる。
び（ＶII）の化合物は、市販の化合物であるか、又は有
機合成の既知の従来の方法によって得られる。
【００５７】本発明は、また、活性成分として、式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、その光学異性体又は
薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩を、それ
自体又は不活性な非毒性の薬学的に許容しうる賦型剤又
は担体の１種以上と組み合わせて含む、薬学的組成物に
も関する。
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、その光学異性体又は
薬学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩を、それ
自体又は不活性な非毒性の薬学的に許容しうる賦型剤又
は担体の１種以上と組み合わせて含む、薬学的組成物に
も関する。
【００５８】本発明の医薬組成物として、より具体的に
は、経口、非経口（静脈の、筋内の又は皮下の）、経
皮、経鼻、直腸、舌下、目又は呼吸性の投与に適したも
の、及び具体的には錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sa
chet）、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐薬、クリー
ム、軟こう、皮膚ゲル、注射用又は飲用剤、エアロゾ
ル、点眼薬、点鼻薬などを挙げることができる。
は、経口、非経口（静脈の、筋内の又は皮下の）、経
皮、経鼻、直腸、舌下、目又は呼吸性の投与に適したも
の、及び具体的には錠剤又は糖衣錠、舌下錠、薬袋（sa
chet）、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐薬、クリー
ム、軟こう、皮膚ゲル、注射用又は飲用剤、エアロゾ
ル、点眼薬、点鼻薬などを挙げることができる。
【００５９】有効な投与量は、患者の年齢及び体重、投
与経路、障害の性質及び重度、他の治療薬が用いられて
いるかに応じて異なり、一日一回又はそれ以上の投与で
１０mgから５００mgの範囲である。
与経路、障害の性質及び重度、他の治療薬が用いられて
いるかに応じて異なり、一日一回又はそれ以上の投与で
１０mgから５００mgの範囲である。
【００６０】
【実施例】以下の例は、本発明を説明するが、それをい
かなるふうにも限定するものではない。
かなるふうにも限定するものではない。
【００６１】使用した出発物質は、既知の製品である
か、既知の手法にしたがって調製したものである。
か、既知の手法にしたがって調製したものである。
【００６２】例１：５−（１，２−ジチオラン−３−イ
ル）Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ペンタン
チオアミド 塩酸塩 工程Ａ： ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）Ｎ−
［２−（４−モルホリニル）エチル］ペンタンアミド ヒドロキシベンゾトリアゾール ４．５ｇ、２−（１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート １
０．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン ７．８ｇ、及
び２−モルホリノ−１−エチルアミン ３．９ｇを、室
温で、テトラヒドロフラン１８０ml中のチオクト酸
６．２ｇの溶液に加えた。２０時間後、反応混合液を減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄後、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下での濃縮により目的生
成物８．４ｇを得た。
ル）Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ペンタン
チオアミド 塩酸塩 工程Ａ： ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）Ｎ−
［２−（４−モルホリニル）エチル］ペンタンアミド ヒドロキシベンゾトリアゾール ４．５ｇ、２−（１Ｈ
−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート １
０．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン ７．８ｇ、及
び２−モルホリノ−１−エチルアミン ３．９ｇを、室
温で、テトラヒドロフラン１８０ml中のチオクト酸
６．２ｇの溶液に加えた。２０時間後、反応混合液を減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄後、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。減圧下での濃縮により目的生
成物８．４ｇを得た。
【００６３】工程Ｂ： ５−（１，２−ジチオラン−３
−イル）Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ペン
タン チオアミド 塩酸塩 トルエン２５０ml中、工程Ａで得られた化合物８．３ｇ
及びLawesson試薬５．３ｇの溶液を８０℃で４時間保持
した。次に反応混合液を冷却し、１Ｎ塩酸溶液で抽出し
た。液相はＮａ2ＣＯ3を加えることによりアルカリ性に
し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、酸
性にして再び濃縮した。エーテルを加えた後、最終残渣
を粉砕及びろ過して目的生成物を単離した。 元素分析：
−イル）Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］ペン
タン チオアミド 塩酸塩 トルエン２５０ml中、工程Ａで得られた化合物８．３ｇ
及びLawesson試薬５．３ｇの溶液を８０℃で４時間保持
した。次に反応混合液を冷却し、１Ｎ塩酸溶液で抽出し
た。液相はＮａ2ＣＯ3を加えることによりアルカリ性に
し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールに溶解し、酸
性にして再び濃縮した。エーテルを加えた後、最終残渣
を粉砕及びろ過して目的生成物を単離した。 元素分析：
【００６４】
【表１】
【００６５】融点：９８〜１００℃
【００６６】例２： ５−（１，２−ジチオラン−３−
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリニル）チオカルバ
ミン酸塩酸塩 トルエン４００ml中、５−（１，２−ジチオラン−３−
イル）−１−ペンタノール９．６ｇ及びビス（トリブチ
ルスズ）酸化物３０ｇ溶液を２０時間還流し、６０℃に
冷却した。次に１．２当量の２−（モルホリン−４−イ
ル）−１−エチルイソシアネートを加え、反応混合液を
６０℃で２２時間保持した。冷却した後、１Ｎ塩酸溶液
で抽出を行なった。水相は酢酸エチルで中和し、続けて
抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し、減圧下において
濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／テトラヒドロフラン／９５／５）により、目
的生成物を得た。 元素分析：
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリニル）チオカルバ
ミン酸塩酸塩 トルエン４００ml中、５−（１，２−ジチオラン−３−
イル）−１−ペンタノール９．６ｇ及びビス（トリブチ
ルスズ）酸化物３０ｇ溶液を２０時間還流し、６０℃に
冷却した。次に１．２当量の２−（モルホリン−４−イ
ル）−１−エチルイソシアネートを加え、反応混合液を
６０℃で２２時間保持した。冷却した後、１Ｎ塩酸溶液
で抽出を行なった。水相は酢酸エチルで中和し、続けて
抽出し、及び合わせた有機相を乾燥し、減圧下において
濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／テトラヒドロフラン／９５／５）により、目
的生成物を得た。 元素分析：
【００６７】
【表２】
【００６８】融点：１０５〜１１０℃
【００６９】例３： （Ｒ）−５−（１，２−ジチオラ
ン−３−イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として（Ｒ）−５−（１，２−ジチオラン
−３−イル）ペンタノールを用いる例２の手順と同様で
ある。 元素分析：
ン−３−イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として（Ｒ）−５−（１，２−ジチオラン
−３−イル）ペンタノールを用いる例２の手順と同様で
ある。 元素分析：
【００７０】
【表３】
【００７１】融点：１０８〜１１０℃
【００７２】例４： （Ｓ）−５−（１，２−ジチオラ
ン−３−イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として（Ｓ）−５−（１，２−ジチオラン
−３−イル）ペンタノールを用いる例２の手順と同様で
ある。元素分析：
ン−３−イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として（Ｓ）−５−（１，２−ジチオラン
−３−イル）ペンタノールを用いる例２の手順と同様で
ある。元素分析：
【００７３】
【表４】
【００７４】融点：１１２〜１１６℃
【００７５】例５： ５−（１，２−ジチオラン−３−
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノプロピル）チオ
カルバミン酸塩酸塩 手順は、試薬として３−（モルホリン−４−イル）−１
−プロピルチオイソシアネートを用いる例２の手順と同
様である。 元素分析：
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノプロピル）チオ
カルバミン酸塩酸塩 手順は、試薬として３−（モルホリン−４−イル）−１
−プロピルチオイソシアネートを用いる例２の手順と同
様である。 元素分析：
【００７６】
【表５】
【００７７】融点：８６〜８８℃
【００７８】例６： ５−（１，２−ジチオラン−４−
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカ
ルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として５−（１，２−ジチオラン−４−イ
ル）−１−ペンタノールを用いる例２の手順と同様であ
る。 元素分析：
イル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカ
ルバミン酸塩酸塩 手順は、基質として５−（１，２−ジチオラン−４−イ
ル）−１−ペンタノールを用いる例２の手順と同様であ
る。 元素分析：
【００７９】
【表６】
【００８０】融点：８０〜８５℃
【００８１】例７： ５−（１，２−ジチオラン−３−
イル）ペンチル Ｎ−（２−（３，５−ジメチル）モル
ホリノエチル）チオカルバミン酸 手順は、試薬として４−（２−イソチオシアネートエチ
ル）−３，５−ジメチルモルホリンを用いる例２の手順
と同様である。
イル）ペンチル Ｎ−（２−（３，５−ジメチル）モル
ホリノエチル）チオカルバミン酸 手順は、試薬として４−（２−イソチオシアネートエチ
ル）−３，５−ジメチルモルホリンを用いる例２の手順
と同様である。
【００８２】例８： Ｎ−［２−（４−ベンジル−２−
モルホリニル）エチル］−５−（１，２−ジチオラン−
３−イル）ペンタンチオアミド 手順は、工程Ａで試薬として２−（４−ベンジル−２−
モルホリニル）エチルアミンを用いる、例１の工程Ａ及
びＢの手順と同様である。
モルホリニル）エチル］−５−（１，２−ジチオラン−
３−イル）ペンタンチオアミド 手順は、工程Ａで試薬として２−（４−ベンジル−２−
モルホリニル）エチルアミンを用いる、例１の工程Ａ及
びＢの手順と同様である。
【００８３】本発明の化合物の薬理学的研究 例９： Ｌ−ホモシステインを用いた細胞毒性試験 この試験は、ネズミ（murine）ＨＴ ２２海馬細胞を、
Ｌ−ホモシステインに暴露することにより起こされる細
胞毒に対抗する試験化合物の能力を決定することによ
り、試験化合物の神経保護特性（neuroprotective prop
erties）を試験管内で測定できるものである。
Ｌ−ホモシステインに暴露することにより起こされる細
胞毒に対抗する試験化合物の能力を決定することによ
り、試験化合物の神経保護特性（neuroprotective prop
erties）を試験管内で測定できるものである。
【００８４】培養中のネズミＨＴ ２２海馬細胞を、７
段階の濃度の（５、１０、２５、５０、７５、１００及
び２００μM）の研究対象の”抗酸化”剤の存在下で、
１時間前保温した。次に、培養細胞を、抗酸化剤の存在
下又は不存在下で２mMのＬ−ホモシステインに４８時間
暴露した。細胞毒性は、３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルーテトラゾリウ
ム ブロミド リダクション法（Immunol. Methods., 1
983, 65, 55-63）で測定した。結果は、ＰＣ50、すなわ
ち抗酸化剤不存在下における培養細胞中での細胞毒性の
５０％保護を示す濃度、により表した。この試験で、例
２の化合物は１５．５μMのＰＣ50を有した。
段階の濃度の（５、１０、２５、５０、７５、１００及
び２００μM）の研究対象の”抗酸化”剤の存在下で、
１時間前保温した。次に、培養細胞を、抗酸化剤の存在
下又は不存在下で２mMのＬ−ホモシステインに４８時間
暴露した。細胞毒性は、３−（４，５−ジメチルチアゾ
ール−２−イル）−２，５−ジフェニルーテトラゾリウ
ム ブロミド リダクション法（Immunol. Methods., 1
983, 65, 55-63）で測定した。結果は、ＰＣ50、すなわ
ち抗酸化剤不存在下における培養細胞中での細胞毒性の
５０％保護を示す濃度、により表した。この試験で、例
２の化合物は１５．５μMのＰＣ50を有した。
【００８５】例１０： 脂質の過酸化の測定 オスＮＭＲＩマウスの皮質膜（cortex membranes）（１
ｇ／２０ｍＴｒｉｓＨＣｌ ２０mM pH７．４中）を濃度
５mMの研究対象の抗酸化剤とともに３７℃で１５分間前
保温した。膜は、ＦｅＳＯ4（１００μM）／アスコルビ
ン酸（１０００μM）／Ｈ2Ｏ2（１０００μM）に１５分
間暴露した。反応は、４℃でトリクロロ酢酸（２０％ｖ
／ｖ）により中止し、サンプルを４℃、１５００ｇで５
分間遠心分離した。同量（１ml）のチオバルビツール酸
（０．６７％）を上清に加え１００℃で２０分間保温し
た。反応は氷上で止めた。溶液は分光光度計を用いて５
３２ｎｍの値を測定した（マロンジアルデヒドの濃度測
定、ＴＢＡＲＳで表される）。マロンジアルデヒドのス
タンダード範囲（０〜４０μM）は実験毎に確立した。
試験された抗酸化剤ごとに、結果は、そのコントロール
（ＦｅＳＯ4／アスコルビン酸／Ｈ2Ｏ2）のみのものと
比較した阻害の百分率で表した。この試験では例２の化
合物は９０％の阻害を抑制した。
ｇ／２０ｍＴｒｉｓＨＣｌ ２０mM pH７．４中）を濃度
５mMの研究対象の抗酸化剤とともに３７℃で１５分間前
保温した。膜は、ＦｅＳＯ4（１００μM）／アスコルビ
ン酸（１０００μM）／Ｈ2Ｏ2（１０００μM）に１５分
間暴露した。反応は、４℃でトリクロロ酢酸（２０％ｖ
／ｖ）により中止し、サンプルを４℃、１５００ｇで５
分間遠心分離した。同量（１ml）のチオバルビツール酸
（０．６７％）を上清に加え１００℃で２０分間保温し
た。反応は氷上で止めた。溶液は分光光度計を用いて５
３２ｎｍの値を測定した（マロンジアルデヒドの濃度測
定、ＴＢＡＲＳで表される）。マロンジアルデヒドのス
タンダード範囲（０〜４０μM）は実験毎に確立した。
試験された抗酸化剤ごとに、結果は、そのコントロール
（ＦｅＳＯ4／アスコルビン酸／Ｈ2Ｏ2）のみのものと
比較した阻害の百分率で表した。この試験では例２の化
合物は９０％の阻害を抑制した。
【００８６】例１１： 致死試験 この試験は、細胞死型の神経退化（neurodegeneracie
s）を引き起こす作用がある酸化剤である、tert−ブチ
ルヒドロペルオキシドの大脳内脳室投与により、マウス
に誘発される致死性に対抗する能力を測定することによ
り、試験化合物の神経保護特性を試験管内で測定するこ
とを可能とするものである。
s）を引き起こす作用がある酸化剤である、tert−ブチ
ルヒドロペルオキシドの大脳内脳室投与により、マウス
に誘発される致死性に対抗する能力を測定することによ
り、試験化合物の神経保護特性を試験管内で測定するこ
とを可能とするものである。
【００８７】tert−ブチルヒドロペルオキシドの大脳内
脳室投与（７０％溶液を１μｌ）は、オスＮＭＲＩマウ
ス（３０〜３５ｇ）を死亡させた。致死率は、tert−ブ
チルヒドロペルオキシドの投与の２時間後に測定され、
研究対象の”抗酸化”剤の担体を与えられたマウスにお
ける致死率と比較した保護の百分率で表した。後者は、
tert−ブチルヒドロペルオキシドを、大脳内脳室投与の
３０分前に１５０mg／kgの量で腹腔内経路で投与したも
のである。この試験では、例２の化合物は１００％の保
護をもたらした。
脳室投与（７０％溶液を１μｌ）は、オスＮＭＲＩマウ
ス（３０〜３５ｇ）を死亡させた。致死率は、tert−ブ
チルヒドロペルオキシドの投与の２時間後に測定され、
研究対象の”抗酸化”剤の担体を与えられたマウスにお
ける致死率と比較した保護の百分率で表した。後者は、
tert−ブチルヒドロペルオキシドを、大脳内脳室投与の
３０分前に１５０mg／kgの量で腹腔内経路で投与したも
のである。この試験では、例２の化合物は１００％の保
護をもたらした。
【００８８】ＮＭＲＩマウスにおける、アロキサンによ
り誘発される高血糖症 アロキサン（４０mg／kg）の静脈投与により、オスＮＭ
ＲＩマウス（３０〜３５ｇ；１８〜２４時間絶食）に、
アロキサンの投与から２４時間後に測定された高血糖症
が引き起こされた。高血糖症は、血漿中のＤ−グルコー
ス量を測定することにより、アロキサン単独で処理した
マウスと比較した、”抗酸化”剤を与えられたマウス
（アロキサンの１又は３時間前に４００mg／kgで経口的
に投与）の高血糖症の阻害の百分率として決定した。例
２の化合物は高血糖症も１００％まで（１時間前投与）
及び９２％まで（３時間前投与）阻害した。
り誘発される高血糖症 アロキサン（４０mg／kg）の静脈投与により、オスＮＭ
ＲＩマウス（３０〜３５ｇ；１８〜２４時間絶食）に、
アロキサンの投与から２４時間後に測定された高血糖症
が引き起こされた。高血糖症は、血漿中のＤ−グルコー
ス量を測定することにより、アロキサン単独で処理した
マウスと比較した、”抗酸化”剤を与えられたマウス
（アロキサンの１又は３時間前に４００mg／kgで経口的
に投与）の高血糖症の阻害の百分率として決定した。例
２の化合物は高血糖症も１００％まで（１時間前投与）
及び９２％まで（３時間前投与）阻害した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (72)発明者 イブ・シャルトン フランス国、エフ−92330 ソ、アレ・エ ストレル、９ (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ ン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テ ール、９ (72)発明者 ブリアン・ロッカール フランス国、エフ−78290 クロワシ・シ ュール・セーヌ、リュ・デ・ポン、60
Claims (15)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒaは、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキレン基を表し、Ｒbは、単結合又は直鎖状若
しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｚ
は、下記式： 【化２】 （式中、酸素原子は、Ｒa基に結合し、そしてＲ1は、水
素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状若しくは分岐
鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）
のチオカルバミン酸基、あるいは下記式： 【化３】 （ここで、チオカルボニル基は、Ｒａ基に結合し、そし
てＲ1は、先に定義したとおりである）のチオアミド基
を表し、Ｔは、下記式： 【化４】 （式中、Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なってもよ
く、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖状若しく
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるシク
ロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリ
ール基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるヘテ
ロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、及びアルキル部
分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるアミノ−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基（アミノ部分は、直鎖状若しくは分岐
鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、及びアルキル
部分が直鎖状若しくは分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキルから選択される、一つか又は二つの、同
一又は異なる基によって場合により置換されている）か
ら選択される基を表す）の化合物、若しくはそれらの異
性体類、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのそ
の付加塩類。 - 【請求項２】 式(ＩＡ)： 【化５】 （式中、Ｒaは、直鎖状若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜
Ｃ8）アルキレン基を表し、Ｒbは、単結合又は直鎖状若
しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｚ
は、下記式： 【化６】 （ここで、酸素原子は、Ｒa基に結合し、そしてＲ1は、
水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状若しくは分
岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す）のチオカルバミン酸基、あるいは下記式： 【化７】 （ここで、チオカルボニル基は、Ｒａ基に結合し、Ｒ1
は、先に定義したとおりである）のチオアミド基を表
し、Ｔは、下記式： 【化８】 （式中、Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なってよ
く、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖状若しく
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるシク
ロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリ
ール基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるヘテ
ロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルキル部分が
直鎖状若しくは分岐鎖状であるアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル基（アミノ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状の
（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖
状若しくは分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
から選択される、一つか又は二つの、同一か又は異なる
基によって場合により置換されている）から選択される
基を表す）の化合物を表す、請求項１記載の式(Ｉ) の
化合物、若しくはそれらの異性体類、又は薬学的に許容
しうる酸若しくは塩基とのその付加塩類。 - 【請求項３】 式(ＩＢ)： 【化９】 （式中、Ｒaは、直鎖状または分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ8）
アルキレン基を表し、Ｒbは、単結合又は直鎖状若しく
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン基を表し、Ｚは、 【化１０】 （ここで、酸素原子は、Ｒa基に結合し、そしてＲ1は、
水素原子、直鎖状若しくは分岐鎖状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、アリール基又はアルキル部分が直鎖状若しくは分
岐鎖状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表
す）のチオカルバミン酸基、あるいは下記式： 【化１１】 （ここで、チオカルボニル基は、Ｒａ基に結合し、そし
てＲ1は、先に定義したとおりである）のチオアミド基
を表し、Ｔは、下記式： 【化１２】 （ここで、Ｒ2及びＲ3は、同一であるか又は異なってよ
く、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖状若しく
は分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、シクロアルキル
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるシク
ロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基、ヘテロシクロアル
キル基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
ヘテロシクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリ
ール基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状である
アリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、ヘテロアリール
基、アルキル部分が直鎖状若しくは分岐鎖状であるヘテ
ロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルキル部分が
直鎖状若しくは分岐鎖状であるアミノ−（Ｃ1〜Ｃ6）ア
ルキル基（アミノ部分は、直鎖状若しくは分岐鎖状の
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アリール、アルキル部分が直鎖
状若しくは分岐鎖状のアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
から選択される、一つか又は二つの、同一か又は異なる
基によって場合により置換されている）から選択される
基を表す）の化合物を表す、請求項１記載の式(Ｉ) の
化合物、若しくはそれらの異性体類、又は薬学的に許容
しうる酸若しくは塩基とのその付加塩。 - 【請求項４】 Ｚが、下記式： 【化１３】 （Ｒ1は式(Ｉ)で定義されたとおりである）のチオカル
バミン酸基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の
式(Ｉ) の化合物、若しくはそれらの異性体類、又は薬
学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩類。 - 【請求項５】 Ｚが、下記式： 【化１４】 のチオカルバミン酸基を表す、請求項１〜４のいずれか
１項記載の式(Ｉ) の化合物、若しくはそれらの異性体
類、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付
加塩類。 - 【請求項６】 Ｔが、下記式： 【化１５】 （式中、Ｒ2及びＲ3は、式(Ｉ)で定義されたとおりであ
る）の基を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の式
(Ｉ) の化合物、若しくはそれらの異性体類、又は薬学
的に許容しうる酸若しくは塩基とのその付加塩類。 - 【請求項７】 Ｒ2およびＲ3が、同一であり、水素原子
を表す、請求項６記載の式(Ｉ) の化合物、若しくはそ
れらの異性体類、又は薬学的に許容しうる酸若しくは塩
基とのその付加塩類。 - 【請求項８】 ５−（１，２−ジチオラン−３−イル）
ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカルバミ
ン酸塩酸塩である、請求項１又は２記載の式(Ｉ)の化合
物。 - 【請求項９】 ５−[（３Ｓ）−（１，２−ジチオラン
−３−イル）]ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩である、請求項１又は２記
載の式(Ｉ)の化合物。 - 【請求項１０】 ５−[（３Ｒ）−（１，２−ジチオラ
ン−３−イル）]ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチ
ル）チオカルバミン酸塩酸塩である、請求項１又は２記
載の式(Ｉ)の化合物。 - 【請求項１１】 ５−（１，２−ジチオラン−３−イ
ル）ペンチル Ｎ−（３−モルホリノプロピル）チオカ
ルバミン酸塩酸塩である、請求項１又は２記載の式(Ｉ)
の化合物。 - 【請求項１２】 ５−（１，２−ジチオラン−４−イ
ル）ペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）チオカル
バミン酸塩酸塩である、請求項１又は３記載の式(Ｉ)の
化合物。 - 【請求項１３】 請求項１記載の式(Ｉ)の化合物の製造
方法であって、ｉ）式（II）： 【化１６】 （式中、Ｒａは式(Ｉ)で定義したとおりである）の化合
物を出発物質とし、この式(II)の化合物を、塩基性媒体
中で式(III)： 【化１７】 (式中、Ｒ1、Ｒｂ及びＴは、式(Ｉ)で定義したとおりで
ある)の化合物で処理して式(ＩＶ)： 【化１８】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは先に定義したとおり
である）を得て、Lawesson試薬の作用に付して、式(Ｉ)
の化合物の特定のケースである式（Ｉ/a）： 【化１９】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは先に定義したとおり
である）の化合物を得るか、あるいはii）式(Ｖ)： 【化２０】 （式中、Ｒａは、式(Ｉ)で定義したとおりである）を出
発物質とし、ビス（トリブチルスズ）酸化物の存在下
で、式（VI）： 【化２１】 （式中、Ｒｂ及びＴは、式（Ｉ）で定義したとおりであ
る）のチオイソシアネートと反応させ、式（Ｉ）の化合
物の特定のケースである式（Ｉ／ｂ）： 【化２２】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＴは、先に定義したとおりであ
る）の化合物を得て、この式（Ｉ／ｂ）の化合物を、望
むなら、式（ＶＩＩ）： 【化２３】 （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、そ
してＸは、ハロゲン原子を表す）の化合物で処理して、
式（Ｉ）の化合物の特定のケースである式（Ｉ／ｃ）： 【化２４】 （式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ1及びＴは、先に定義したとお
りである）の化合物を得て、本発明の化合物の全体を構
成するこれらの化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｃ）を、必
要ならば、従来の精製技術に従って精製し、望むなら
ば、従来の分離技術に従ってそれらの異なる異性体に分
離することができ、適切ならば、薬学的に許容しうる酸
又は塩基とのその付加塩類に転換することを特徴とする
方法。 - 【請求項１４】 活性成分として、請求項１〜１２のい
ずれか１項記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物そ
れ自体、又は１種以上の、薬学的に許容しうる不活性な
非毒性の賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組
成物。 - 【請求項１５】 抗酸化剤として使用するための、請求
項１〜１２のいずれか１項記載の少なくとも１種の活性
成分を含む、請求項１４記載の医薬組成物。
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