NO164505B - Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler. - Google Patents

Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler. Download PDF

Info

Publication number
NO164505B
NO164505B NO85854844A NO854844A NO164505B NO 164505 B NO164505 B NO 164505B NO 85854844 A NO85854844 A NO 85854844A NO 854844 A NO854844 A NO 854844A NO 164505 B NO164505 B NO 164505B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dibenzo
alkyl
general formula
residue
cycloheptadiene
Prior art date
Application number
NO85854844A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164505C (no
NO854844L (no
Inventor
Barry Charles Blake-Coleman
David John Clarke
Original Assignee
Health Lab Service Board
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Health Lab Service Board filed Critical Health Lab Service Board
Publication of NO854844L publication Critical patent/NO854844L/no
Publication of NO164505B publication Critical patent/NO164505B/no
Publication of NO164505C publication Critical patent/NO164505C/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/02—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance
    • G01N27/023—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance where the material is placed in the field of a coil
    • G01N27/025—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating impedance where the material is placed in the field of a coil a current being generated within the material by induction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/46—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of cellular or enzymatic activity or functionality, e.g. cell viability
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
    • G01N15/02—Investigating particle size or size distribution
    • G01N15/0266—Investigating particle size or size distribution with electrical classification

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av psykotolytisk aktive derivater av 10,11-dihydro-dibenzocyklohepten•
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte for fremstilling av nye psykotolytisk aktive derivater av lOjll-dihydro-dibenzo^a,^/- cyklohepten med den generelle formel
samt tilsvarende syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter.
I formel I betegner R et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl-, aralkylgruppe, i hvilken arylkjernen eventuelt'er substituert med en eller flere substituenter som halogenatomer og alkyl-, alkyloksy-, amino-og trifluormetylgrupper, X betyr et hydrogenatom eller halogenatom eller en trifluormetylgruppe eller en alkyl-, alkyloksy- eller alkyltiogruppe.
De ovenfor anførte alkylgrupper og alkyldeler i forskjellige andre grupper inneholder 1-5 karbonatomer og alkenyl- eller alkynylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R betegner en alkyl-, hydroksy-alkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe, hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper, som halogenatomer, alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper, reduserer et derivat av dibenzo-/~"a,d7-cyklohepten med den generelle formel
hvor X har samme betydning som ovenfor, Z betegner en rest av en
reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyreester og R har samme betydning som ovenfor, og at man om ønsket hydrogenolytisk debenzylerer en erholdt forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr benzylgruppen og at man om ønsket omsetter den herved erholdte forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr H med en reaktiv ester med den generelle formel Y-R^, hvor R1 har samme betydning som R, men ikke betyr hydrogen, og Y betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre-eller sulfonsyreester, f.eks. metoksysulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-,
og eventuelt omdanner produktene med formel I til tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter.
Den førstnevnte reduksjon tilveiebringes hensiktsmessig ved katalytisk hydrering i et medium av vann og en alkohol ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av platina som katalysator.
Den hydrogenolytiske debenzylering foregår hensiktsmessig ved hydrering på katalytisk måte i nærvær av palladium på kull i en alkohol som oppløsningsmiddel under et trykk på 50-100 bar og en temperatur på 50-100°C.
Den til slutt nevnte reaksjon med den reaktive ester
Y-R^ foregår hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel som etanol eller dimetylformamid, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets kokepunkt, og som kondensasjonsmiddel anvendes hensiktsmessig en alkalimetallforbindelse som natriumbikarbonat eller natriumkarbonat eller en organisk tertiær base.
De for fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen anvendte derivater av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med den generelle formel II kan fremstilles ved kvaternisering av derivat av dibenzo-£~a,d7-cyklohepten med formelen: der X har samme betydning som ovenfor ved hjelp av en reaktiv ester med den generelle formel
hvor Z og R har samme betydning som ovenfor.
Denne kvaternisering tilveiebringes i et organisk opp-løsningsmiddel ved værelsetemperatur eller hurtigere ved oppvarming.
Derivater av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med den generelle formel III kan fremstilles•ved dehydratisering av derivat av dibenzo/<->a,d7cyklohepten med formelen:
hvor X har samme betydning som ovenfor.
Denne dehydrering tilveiebringes på kjent måte for dehydrering av tertiære alkoholer. Man arbeider fordelaktig ved oppvarming av produktene med formelen V i vann eller vann og en organisk forbindelse i nærvær av en sterk syre som metansulfonsyre ved en temperatur mellom 50°C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur. Man kan likeledes tilveiebringe denne dehydrering ved hjelp av et syreanhydrid.
Produktene med den generelle formel V kan fremstilles ved
å omsette litiumpyridyl og okso-dibenzo^<->a,d7cykloheptadien med den generelle formel:
hvor X har.samme betydning som ovenfor, idet reaksjonen fordelaktig tilveiebringes i eter ved en temperatur på -70°C.
Ketonene med den generelle formel VI kan fremstilles ved cyklisering av produkter med den generelle formel:
der X betegner et halogenatom eller en alkyl-,' alkyloksy-, alkyltio-eller CP^-gruppe.
Denne cyklisering tilveiebringes fordelaktig ved å opp-varme produktene med den generelle formel VII i nærvær av pblyfosfor-syre eller dennes estere, fortrinnsvis ved en temperatur på 60-l80°C.
Man kan også på kjent måte omdanne produktene med den generelle formel VII til tilsvarende syreklorider, deretter tilveiebringe cykliseringen av sistnevnte ved hjelp av en reaksjon ifølge Friedel-Craft, eksempelvis ved hjelp av aluminiumklorid i et opp-løsningsmiddel som karbondisulfid.
Syrene med den generelle formel VII kan fremstilles ved forestring av en syre med den generelle formel:
ved hjelp av metanol og deretter redusere den dannede ster til en forbindelse med den generelle formel: som man behandler med et halogeneringsmiddel for å fremstille forbindelsen med den generelle formel: hvor X har samme betydning som ovenfor og Hal betegner et halogBnatom, fortrinnsvis klor eller brom, hvoretter man behandler forbindelsen med formelen X med et alkalimetallcyanid og endelig hydrolyserer den således dannede forbindelse med den generelle formel:
De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses på fysikalsk måte (destillering, krystallisering, kromatografi) eller på kjemisk måte (saltdannelse, krystallisering av denne og deretter nedbrytning i et alkalisk medium). Ved disse fremgangsmåter har ikke naturen av saltanionen betydning. Saltet må imidlertid være veldefinert og kunne krystallisere lett.
De nye produkter fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan omdannes til syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalt er.
Addisjonssaltene kan fremstilles ved å omsette de nye forbindelser og syrer i egnede oppløsningsmidler: egnede organiske opp-løsningsmidler er eksempelvis alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede salt faller ut etter even-tuell konsentrering fra sin oppløsning og kan adskilles ved filtrering eller dekantering.
De kvaternære ammoniumsalter kan fremstilles ved å omsette de nye forbindelser og estere eventuelt i et organisk oppløsnings-middel ved værelsetemperatur eller hurtigere ved lett oppvarming.
De nye produkter fremstilt ifølge oppfinnelsen samt tilsvarende addisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter har interes-sante farmakodynamiske egenskaper. De er spesielt aktive på sentrale nervesystemer som beroligende midler, nevroleptika og sedativa. De har likeså en verdifull antihistamin-, antiserotonin-, antiallergi-, antimigrenevirkning samt antiemetisk og analgetisk virkning.
For medisinske formål kan man anvende de nye forbindelser enten i baseform eller i form av addisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter som er farmasøytisk godtagbare, dvs. ikke-toksiske ved effektiv administrering.
Egnede eksempler på farmasøytisk godtagbare addisjonssalter er salter av mineralsyrer (f.eks. klorhydrater, sulfater, nitrater, fosfater) eller organiske syrer (f.eks. acetater, propio-nater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, teofyllin-acetater, salicylater, fenolftaleinater, metylen-bis-g-oksynaftoater) eller substitusjonsderivater av disse syrer.
Egnede farmasøytisk godtagbare kvaternære ammoniumsalter
er f.eks. derivater av mineralsyreestere eller estere av organiske syrer som klor-, brom- eller jodmetylater, -etylater, -allylater eller -benzylater, metyl- eller etylsulfater, benzensulfonater eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved noen eksempler. I eksemplene refererer nomenklaturen seg til følgende skjemaer:
Eksempel 1.
En oppløsning av 14,1 g l-metyl-4-(dibenzo_/ a,d/-10-cykloheptatrienyl)-pyridiniumbromid i en blanding av 200 ml etanol og 60 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,4 g Adamsplatina. Etter 5 timer er hydreringen fullstendig. (Man absorberer 4 mol hydrogen pr. mol bromid i utgangsforbindelsen). Etter filtrering av katalysatoren inndampes etanolen. Resten oppløses på ny i 150 ml destillert vann og 50 ml av en vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre. Den dannede oppløsning vaskes med 100 ml eter og gjøres deretter basisk med 15 ml alkalimetallhydroksyd (d = 1,33). Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 400 ml eter. Eteroppløsningene forenes og tørkes med vannfritt kaliumkarbonat og inndampes. Resten (13,3 g) oppløses i 40 ml kokende acetonitril. Etter 2 timers avkjøling ved 3°C tørkes de dannede krystaller, vaskes to ganger med totalt 20 ml isavkjølt acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg).
Man får 10,9 g 10-(l-metyl-4-piperidyl)-_/<_>a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 105-106°C.
Utgangsf orbindelsen l-metyl-4-( 10-dibenzOj/ a,d_7-cyklo-heptatrienyl)-pyridiniumbromid kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 10-okso-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien ifølge N.J. Leonard et coil. J. Am. Chem. Soc. 77, 5081 (1955).
Fremstilling av 34,5 g 10-hydroksy-10-(4-pyridyl)-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien som smelter ved 2l8°C ved å omsettes med litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 126 g 4-brompyridin og 83,2 g 10-okso-dibenzo-/<->a,d7-cykloheptadien i eter ved -70°C.
Fremstilling av 7,7 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptatrien som smelter ved 134-135°C ved å omsette 80 ml av en vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre og 10,2 g 10-hydroksy-lO-(4-pyridyl )-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien under tilbakeløpskjøling i 72 timer.
Fremstilling av 17,8 g l-metyl-4-(I0-dibenzo_/~a,d7-cykloheptatrienyl)-pyridiniumbromid som smelter ved 230-235°C ved å omsette 55 g metylbromid i oppløsning i 60 ml acetonitril med 13,2 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo/-a,d7-cykloheptatrien i 3 timer ved 80°C. Eksempel 2.
En oppløsning av 9,2 g 4-(2-klor-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid i en blanding av 130 ml etanol og; 35 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,2 g Adams-platina i 13 timer^ Katalysatoren elimineres deretter ved filtrering og den dannede opp-løsning inndampes. Resten oppløses på nytt i 80 ml destillert vann, MO ml vannoppløsning av 2-n metansulfonsyre og 100 ml eter. Den dekanterte syreoppløsning vaskes med 80 ml eter og .gjøres basisk med 50 ml 10-n alkalimetallhydroksyd. Den dannede olje ekstraheres to ganger med totalt 300 ml ren eter. De forenede eteroppløsninger tørkes med kaliumkarbonat og inndampes. Resten (7,3 g) oppløses i en kokende blanding av 15 ml acetonitril og 5 ml destillert vann. Etter 17 timers avkjøling ved 5°C lufttørkes de dannede krystaller, vaskes med en blanding av 3 ml isavkjølt acetonitril og 1 ml isvann og tørkes under redusert trykk. Man får 4,55 g 2-klor^Il"-(l-métyl-4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/-cykloheptadien, som smelter ved 85-86°C.
Utgangsforbindelsen 4-(2-klor-dibenzo/<_>a,d7-ll-cyklo-heptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid kan fremstilles på følgende måte:
Fremstilling av metyl-2-(4-klorbenzyl)-benzoat, som er
et oljelignende produkt som destillerer ved 170-175°C under redusert trykk (0,3 mm Hg) ved forestring av 2-(4-klorbenzyl)-benzosyre.
Reduksjonen av ovennevnte ester ved hjelp av litium- og aluminiumhydrid i tetrahydrofuran, idet det dannes 2-(4-klgrbenz^T)-benzyalkohol som destillerer ved 180-184°C under nedsatt trykk (0,35 mm Hg).
Omdannelse av denne alkohol ved innvirkning av brom-hydrogensyre idet man får 2-(4-klorbenzyl)-benzylbromid som smelter ved 58°C
Fremstilling av 2-(4-klorbenzyl)-fenylacetonitril som destillerer ved 168-170°C under nedsatt trykk (0,3 mm Hg) ved å omsette ovennevnte bromid med kaliumcyanid i vann og etanol.
Hydrolyse av dette nitril til 2-(4-klorbenzyl)fenyl-eddiksyre som smelter ved 140°C.
Cyklisering av denne syre til 2-klor-ll-okso-dibenzo-l_ ajd/cykloheptadien som smelter ved 104°C ved oppvarming av en blanding av denne syre og en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
Fremstilling av 37,2 g 2-klor-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/_ a,d/cykloheptadien som smelter ved 238°C ved å omsette litium-4-pyridyl fremstilt ved å gå ut fra 111 g 4-brompyridin og 85,0 g 2-klor-ll-okso-dibenzo_/ a,d7-cykloheptadien.
Fremstilling av 5,6 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/"a,d7-cykloheptatrien (smp. = l84-l85°C) ved å omsette eddiksyreanhydrid og 7,0 g 2-klor-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/~a,d_7-cyklohepta-dien i eddiksyre i nærvær av perklorsyre.
Fremstilling av 7,1 g 4-(2-klordibenzo/<->a,d7-ll-cyklo-heptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 220-230°C) ved å omsette 30 g metylbromid i oppløsning i 30 ml acetonitril og 5,5 g 2-klor-ll-(4-pyridyl )-dibenzo/_ a,d/-cykloheptatrien i 4 timer ved 80°C. Eksempel 3.
En oppløsning av 40,5 g 4-(dibenzo/<->a,d7-10-cyklohepta-trienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid i en blanding av 700 ml metanol og 140 ml destillert vann hydreres under atmosfæretrykk og ved værelsetemperatur i nærvær av 5,0 g Adams-platina. Hydreringen er avsluttet etter 10 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 150 ml metanol og oppvarmes under tilbakeløpskjøling (for å oppløse brom-hydrogenutfellingen som dannes under reaksjonen). Katalysatoren frafiltreres varmt og oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk (20 mm Hg). Resten oppløses på nytt i 500 ml destillert vann, 30 ml 10-n alkalimetallhydroksyd og 150 ml metylenklorid. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes to ganger med tilsammen 300 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (29,3 g) omkrystalliseres i 65 ml kokende acetonitril. Etter avkjøling på isbad (3 timer) lufttørkes de dannede krystaller, vaskes med 8 ml isavkjølt acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg). Man får 24,0 g 10-(l-benzyl-4-piperidyl)-dibenzo/~a,d7-cykloheptadien som smelter ved 132-133°C.
Man får 40,5 g 4-(dibenzo/<->a,d7-10-cykloheptatrienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid ved å omsette 25,6 g benzylbromid og 26,9 g 10-(4-pyridyl)-dibenzo/<->a,d7cykloheptatrien i 400 ml acetonitril under tilbakeløpskjøling i løpet av 7 timer.
Eksempel 4.
93,8 g 10-(1-benzy1-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/-cyklohepta-dien oppløst i 1800 ml etanol hydreres i nærvær av 10 g palladium på kullsot (inneholdende 1 g aktivt palladium) under et begynnelses-trykk på 80 bar ved 80°C i løpet av 8 timer. Etter avkjøling filtreres katalysatoren og vaskes to ganger med tilsammen 2500 ml aceton. Filtratet inndampes. Resten (70,4 g) omkrystalliseres i 250 ml kokende etylacetat. Etter avkjøling og lufttørking får man 61,0 g I0-( 4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/-cykloheptadien som smelter ved 138-139°C.
Eksempel 5-
En blanding av 8,5 g 10-( 4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 5,0 g etyljodid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i en time ved 85°C, deretter 2 timer ved 120°C og endelig 4 timer ved 135°C. Etter avkjøling inndampes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Resten oppløes på nytt i 50 ml metylenklorid og 50 ml destillert vann. Den organiske oppløsning dekanteres og vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (9,6 g) krystalliseres i 30 ml acetonitril. Man får 5,3 g 10-(l-etyl-4-piperidyl)-dibenzo/~a,d7-cykloheptadien, som smelter ved 94-95°C. Eksempel 6.
En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 2,55 g glykolklorhydrin, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes ved l40°C i 7 timer. Etter inndamping av oppløsningsmidlet oppløses resten på nytt i 100 ml benzen og 100 ml destillert vann. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann, tørkes med vannfritt natriumsulfat og inndampes. Resten (10 g) krystalliseres i 30 ml acetonitril. Man får 6,7 g 10-(l-hydroksyetyl-4-piperidyl)-dibenzo/~"a,d7-cykloheptadien, som smelter ved 108-110 C.
Eksempel 7 -
En blanding av 8,5 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptadien, 3,9 g propylbromid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 2 timer ved 100°C, deretter 2 timer ved 120°C og 4 timer ved 130°C. Etter inndamping av oppløsningsmidlet oppløses resten på nytt i 100 ml metylenklorid og 100 ml destillert vann. Den organiske oppløsning vaskes tre ganger med tilsammen 150 ml destillert vann. Tørkes med vannfritt natriumsulf at og L JL_:._ inndampes. Resten (9,4 g) oppløses i 250 ml benzen og kromatograferes på 120 g aluminiumoksyd. Elueringen tilveiebringes med benzen. De seks første fraksjoner (250 ml) forenes og inndampes. Resten (7,8 g) behandles med 3,6-maleinsyre i 100 ml kokende isopropanol. Etter avkjøling lufttørkes, vaskes og tørkes de dannede krystaller. Man får 90,3 g maleat, som omkrystalliseres i 80 ml isopropanol. Til slutt kan man isolere 7,7 g 10-(l-propyl-4-piperidyl)-dibenzo/_ ' _/cykloheptadienmaleat, som smelter ved 162-163°C.
Eksempel 8.
En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo_/ a,d/- cykloheptadien, 4,3 g kloretoksyetanol, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i seks timer ved 135°c- Etter vanlig opparbeidelse kromatograferes den dannede rest (10,7 g) på
120 g aluminiumoksyd, idet man eluerer med benzen. De forskjellige fraksjoner forenes og inndampes. Resten (9,4 g) behandles med 7,0 g fumarsyre i 160 ml kokende etanol. Etter avkjøling lufttørkes, vaskes og tørkes det krystalliserte fuma-ratet. Man får 9,6 g 10-(1-hydroksyetoksyety1-4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/-cykloheptadien-fumarat, som smelter ved 154-155°C.
Eksempel 9 .
En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d/- cykloheptadien, 2,4 g allylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 20 timer ved 60°C. Etter vanlig'opp-arbeiding krystalliseres resten (8,7 g) i 30 ml acetonitril. Man får 6,4 g 10-{l-allyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptadien,
som smelter ved 80-82°C.
Eksempel 10.
En blanding av 8,3 g 10-(4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadien, 2,4 g propargylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 20 timer ved 60°C. Etter vanlig opparbeidelse og kromatografering på aluminiumoksyd (eluering med en blanding av like volumer av benzen og cykloheksan) får man 8,7 g rå-produkt, som krystalliserer i 50 ml cykloheksan. Man får 6,4 g 10-(l-propargyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/-cykloheptadien som smelter ved 104-105°C.
Eksempel II.
En blanding av 8,3 g 10-( 4-piperidyl)-dibenzo/-a,d_7-cykloheptadien, 4,9 g 4-metoksybenzylklorid, 5,4 g natriumbikarbonat og 100 ml dimetylformamid oppvarmes ved 130°C i 7 timer. Etter kjent behandling krystalliseres resten i 50 ml acetonitril. Man får 10,2 g 10- r 1-(4-metoksybenzy1)-4-piperidyl/-dibenzo/-a,d/-cyklo-heptadien, som smelter ved 132-133°C
Eksempel 12.
12 g 4-( 2-klor-dibenzo_/-a,d7-ll-cykloheptatrienyl )-l-(4-metoksyberizyl )-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 300 ml etanol og 100 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,5 g Adams-platina. Reaksjonen er avsluttet etter 24 timer. Etter behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 9>5 g rå base, som oppløses i vannfri aceton og behandles med eter og klorhydrogensyre, idet man får 8,4 g 2-klor-ll-/<->l-(4-metoksy)-4-piperidyl/-dibenzo_/—a,d7-cykloheptadienklorhydrat, som smelter først ved 210°C, deretter ved 224-228°C.
Man får 19,2 g 4-(2-klordibenzo_/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-(4-metoksybenzyl)-pyridiniumbromid (smp. = 263-265°C) ved å om-
sette 11,2 g 4-metoksybenzylbromid og 12,15 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien i acetonitril under tilbakeløpskjøling i 7 timer.
Eksempel 13.
9,2 g 4-(2-klor-dibenzo_/ a,d7-cykloheptatrienyl)-1— benzyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 300 ml etanol og 100 ml destillert vann behandles ifølge eksempel 10. Råproduktet omkrystalliseres i etylacetat. Man får 3,6 g 2-klor-ll-(1-benzyl-4-piperidyl)-dibenzo/_ a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 156-158°C.
Man får 17,9 g 4-(2-klor-dibenzo/~a,d7-ll-cyklohepta-trienyl)-l-benzyl-pyridiniumbromid, smp. = 266-268°C, ved å omsette 9,5 g benzylbromid og 12,15 g 2-klor-ll-(4-pyridyl)-dibenzo_/—a,d7-cykloheptatrien i acetonitril under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Eksempel 14.
11,8 g 4-(2-metoksy-dibenzo/~a,d/-ll-cykloheptatrienyl)-1-metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 150 ml etanol og 37 ml destillert vann hydreres ved atmosfæretrykk og værelsetemperatur i nærvær av 1,2 g Adams-platina. Reaksjonen er avsiuttet etter 7 timer. Etter filtrering av katalysatoren og konsentrering behandles resten med fumarsyre i etanol. Man får 10,1 g 2-metoksy-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/cykloheptadienfumarat, som smelter ved 207-209°C.
Utgangsproduktet kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 13,5 g 2-metoksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzoj_ a,d/-cykloheptatrien (smp. = 196-197°C) ved å omsette en blanding av eddiksyreanhydrid og perklorsyre i eddiksyre og 15,6 g 2-metoksy-11-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo <_>/<->a,d7-cykloheptadien.
Fremstilling av 16,3 g 4-(2-metoksy-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 263-267°C) ved å omsette et overskudd av metylbromid og 13,2 g 2-metoksy-ll—(4-pyridyl)-dibenzo/<_>a,d7-cykloheptatrien i acetonitril ved 80°C.
2-metoksy-ll-hydroksy-ll- (4-pyridyl) -dibenzo_/_a ,d7-cykloheptadien, som smelter ved 226°C og anvendes ved denne fremstilling, kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, 2-metoksy-ll-okso-dibenzo-£~a,d/-cykloheptadien i eter ved -70°C.
2-metoksy-ll-okso-dibenzo/. a,d_7-cykloheptadien kan
fremstilles over følgende mellomprodukter: 2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre fremstillet ifølge Lin-Che-Kin, A.Ch. 13, 317 (1940)
2-(4-metoksybenzyl)-benzosyre', som smelter ved 111-112°C metyl-2-(4-metoksybenzyl)-benzoat (kpQ ^ = 150-l60°C) 2-(4-metoksybenzyl)-benzylalkohol (kpQ'2 = 170-l80°C) 2-(4-metoksybenzyl)-benzylklorid (kp„ „ = 150-158°C) 2-(4-metoksybenzyl)-fenylacetonitril s9 o* m smelter ved 65 oC '2-(4-metoksybenzyl)-fenyleddiksyre som smelter ved 70°C, som man cykliserer til 2-metoksy-ll-okso-dibenzo/~a,d7cykloheptadien, som smelter ved 82-84°C ved å omsette med en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
Eksempel 15.
9,5 g 4-(2-metyltio-dibenzo/~a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-I- metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 115 nil etanol og 28,5 ml destillert vann hydreres ved værelsetemperatur under et trykk på 50 bar i 24 timer. Etter filtrering av katalysatoren og behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 5,5 g rå base. Ved behandling med oksalsyreanhydrid i aceton får man 6,6 g 2-metyltio-II- (1-mety1-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/cykloheptadienoksalat, som smelter ved 165-169°C.
tytgangsproduktet kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 16,5 g 2-metyltio-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien, smp. = 177-179°C, ifølge'eksempel 12, idet man går ut fra 20,0 g 2-metyltio-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo-£~ a,d7-cykloheptadien.
Fremstilling av 9,6 g 4-(2-metyltio-dibenzo/ a,d/-ll-cykloheptatrienyl)-l-metylpyridiniumbromid (smp. = 245-249°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 8,0 g 2-metyltio-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/<->a,d/cykloheptatrien.
2-metyltio-ll-hydroksy-ll- (4-pyridyl) -dibenzo/-a ,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 244-245°C og anvendes ved denne fremstilling, kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, og 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/-a,d/cykloheptadien i eter ved -70°C.
2-metyltio-ll-okso-dibenzo/—a,d_7cykloheptadien kan fremstilles over følgende mellomprodukter: 2-(4-metyltiobenzyl)-benzosyre som smelter ved 129°C, metyl-2-(4-metyltiobenzyl)-benzoat,
2-(4-metyltiobenzyl)-benzylalkohol som smelter ved 70°C, 2-(4-metyltiobenzyl)-benzylklorid,
2-(4-metyltiobenzyl)-fenylacetonitril, som smelter ved 75-76°C,
2-(4-metyltiobenzyl)-fenyleddiksyre som smelter ved 138°C og som kan cyklisere til 2-metyltio-ll-okso-dibenzo/-a,d7-cyklo-heptadien, som smelter ved 104°C ved oppvarming i nærvær av en blanding av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
Eksempel 16.
4,65 g 4-(2-brom-dibenzo/<_>a,d7-ll-cyklohepefatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid oppløst i en blanding av 80 ml etanol og 20 ml destillert vann hydreres ved værelsetemperatur under et trykk på 50 bar i" en time, i nærvær av 0,45 g Adams-platina. Etter filtrering av katalysatoren og behandling ifølge eksempel 1 kan man isolere 3,4 g rå base. Etter behandling med eter og klorhydrogensyre i aceton får man 2,9 g 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadienklorhydrat, som smelter ved 208-2l2°C.
Utgangsforbindelsen kan fremstilles på følgende måte: Fremstilling av 17,6 g 2-brom~ll-(4-pyridyl)-dibenzo-ra,d7-cykloheptatrien (smp. = 202-204°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 20,1 g 2-brom-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d/- cykloheptadien.
Fremstilling av 20,2 g 4-(2-brom-dibenzo/<->a,d7-ll-cykloheptatrienyl)-l-metyl-pyridiniumbromid (smp. = 270°C) ifølge eksempel 12, idet man går ut fra 17,4 g 2-brom-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/ a,d/-cykloheptatrien.
2-brom-ll-hydroksy-ll-(4-pyridyl)-dibenzo/~a,d/-cyklo-heptadien, som smelter ved 263°C og anvendes ved denne fremstilling kan fremstilles ved å omsette litium-4-pyridyl, som fremstilles ved å gå ut fra 4-brompyridin, og 2-brom-ll-okso-dibenzo/<->a,d7-cyklo-heptadien i eter ved -70°C.
2-brom-ll-okso-dibenzo_/ a,d/cykloheptadien kan fremstilles over følgende mellomprodukter: metyl-2-(4-brombenzyl)-benzoatj som smelter ved 56°C, 2-(4-brombenzyl)-benzylalkohol (kpQ2= 165167°C), 2-(4-brombenzyl)-benzylbromid, som smelter ved 72°C, 2-(4-brombenzyl)-fenylacetonitril, kpQ ^ = 175-178°C, 2-(brom-4-benzyl)fenyleddiksyre, smp. l66°C og som cykliseres til 2-brom-ll-okso-dibenzo./<->a,d_7-cykloheptadien, som smelter ved 106°C, ved oppvarming i nærvær av ortofosforsyre og fosforsyreanhydrid.
For å belyse de farmakodynamiske egenskaper ved de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser, er det utført følgende for-søksserier : A. Toksisitet. Man bestemmer en dose av forbindelsen (DL,-,, mg/kg per os) som oralt administrert på mus fremkaller døden hos 50% av dem.
B. Nevroleptisk virkning.
a) Teknikk ved metalltrådprøve (mus). Denne teknikk består i å henge opp mus i fremlabbene på en horisontalt utspent metalltråd. Man
anser hvert dyr underkastet sedativ virkning, som i løpet av 5 sek. ikke lykkes å trekke seg opp, således at minst én av baklabbene berører tråden. De studerte forbindelser administreres oralt eller subkutant 1,5 resp. 1 time før prøven. Man bestemmer den dose av forbindelsen som gjør 50% (DA^q) av musene uegnet til å trekke seg opp, som alle kontrolldyr utfører i løpet av mindre enn 5 sekunder.
b) Kataleptisk virkning (rotte). Den kataleptiske virkning på rotte bestemmes ved hjelp av "teknikken med tre korker", som består
i at man plaserer en rotte på baklabbene, mens fremiabbene hviler på toppen av en 12,5 cm høy kolonne som er dannet av tre ovenpå hverandre plaserte gummikorker (prøve på ubevegelighet og passivitet). Rotten bør tåle denne unaturlige og påtvungede stilling i 15 sek. uten å forsøke å endre den.
Forbindelsen studeres oralt. Man bestemmer under '« anvendelse av 6 rotter per dose og 3-4 doser av forbindelsen DA^q, dvs. den dose som ved toppen av sin effekt fremkaller katalepsi hos 50% av rottene.
c) Anti- apomorfinvirkning hos hund. Apomorfin administreres subkutant i doser 0,1 mg/kg, hvilke doser' viser seg å være brekningsfremkallende
i 100$ av tilfellene. Brekningene skjer innen de 30 min. som følger etter injeksjonen. De undersøkte forbindelser administreres oralt 1,5 time før apomorfinet.
Følsomhetene hos hundene for apomorfin kontrolleres regelmessig. Hvert behandlingsforsøk omfatter to kontrollforsøk,
4 døgn før resp. 4 døgn etter.
Kontrollforsøk og behandlingsforsøkene avløser hverandre altså alternerende i intervall på,4 døgn for samme hunder. For hver måte å innføre en studert forbindelse anvender man vanligvis 2-4 hunder per dose og 3-4 doser pr. forbindelse. For hver dose bestemmer man prosenttallet for minskning av middeltall brekninger etter behandling i forhold til kontrollmiddeltallet (i dette sistnevnte beregnes for de to kontrollforsøk som omgir behandlingsforsøket).
DE,_~, den dose som minsker 50$ av middeltall brekninger, .bestemmes
5U -
grafisk idet man etter abcissen har logaritmen av dosene og etter ordinaten har ^-verdien av tilsvarende minskning av antall brekninger.
C. Sedativ og tranquilliservirkning.
a) Teknikk som ved metalltrådprøven ( mus) : Se A- a.
b) Teknikk ved fremkallelse av aggressivitet ved elektrisk sjokk ( mus).
Mus (mannlige) som plaseres to og to på et metallgulv
og får motta et elektrisk sjokk med regelmessig intervall, reiser seg på bakbene og sloss i 20-60 sek. Man bestemmer den dose DA._»
50
som 1,5 time etter sin administrering undertrykker den aggressive oppførsel hos 50% av museparene.
D. Antihistaminvirkning.
Man bestemmer den dose DA^q av den undersØkte forbindelse som beskytter 50$ av marsvin mot døden fremkalt av intravenøs injeksjon av 500 letale doser av histamin, som representerer omtrent halvparten av antall letale doser, som maksimalt tolereres av marsvin etter beskyttelse av de mest aktive forbindelser (ca. 1000 doser).
Den undersøkte forbindelse administreres oralt 1,5 time før den intravenøse injeksjon av histamin.
E. Antiserotoninvirkning'.'
Forsøket utføres på livmor isolert fra jomfruelig rotte
som er subkutant behandlet dagen før med 0,1 mg østradiol. Et stykke av livmoren tas ut og holdes i live i et væskeformet Tyrodbad
på 10 ml. Den undersøkte forbindelse tilsettes i badet og deretter serotonin i konsentrasjonen 0,010 mg/liter 20 min. etter. Vaskinger og tilsetninger av serotonin avløser hverandre hvert 10. min. Aktiviteten ved forbindelsen måles ved størrelsen av dens effekt, gjennom den prosentuelle inhibering av sammentrekningen av stykket av livmoren. Etterat spasmen har gått tilbake til det normale, studeres en ytterligere dose.
Man bestemmer så CF^q, den dose som inhiberer 50% av spasmen sammenlignet med en referanseforbindelse.
F. Analgetisk effekt ( Siegmunds teknikk).
Denne teknikk består i på hanmus som veier 17-21 g, intraperitonealt å injisere 0,25 ml av en 0,02^-ig vannholdig alkoholoppløsning av -fenylbenzokinon.. Denne injeksjon fremkaller hos flertallet av kontrolldyrene i løpet av mindre enn 10 min. et smertesyndrom som karakteriseres av intermittente sammentrekninger av buken ved vridning av kroppen og oftest utstrekning av baklabbene. De mus som er ufølsomme i 10 min. etter injeksjonen (maks. 5%) fjernes. De øvrige mottar umiddelbart det produkt som skal under-søkes og de plaseres da i grupper på 10 dyr i kasser inndelt i kvadratiske fag med 13 cm side, så at hver mus forblir isolert under hele forsøkstiden. Etter administrering av den undersøkte forbindelse iåkttas musene i 5 min. hvert 15. minutt. Man anser hver mus som bedøvet, som i dette intervall på 5 minutter ikke viser noen smerte-reaksjon.
DA^q for et produkt er den dose som ved maksimum av sin effekt ved 50% av dyrene undertrykker de smerteytringer som fremkalles av fenylbenzokinon.
G. Antemetisk effekt.
Anti- apomorfineffekt hos hund, se B- c.
Resultatet av disse forsøk utført med forbindelsene fremstilt ifølge utførelseseksemplene gjengis i nedenstående tabell.
Som sammenligningsforbindelse (0) er det anvendt 5-(N-metyl-1l-piperidyl)-dibenzo/ a,d7-cykloheptatrien, som omtalt i US-patent nr. 2.985.660.
Resultatet av disse forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne overfor sammenligningsforbindelsen. Det må desauten fremheves at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er mindre toksiske enn sammenligningsforbindelsen.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av psykotolytisk aktive
    derivater av dibenzo/~a,d7-cyklohepten med den generelle formel
    samt tilsvarende syreaddisjonssalter og kvaternære ammoniumsalter, idet
    R betegner et hydrogenatom eller alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe,
    hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper som halogenatomer og alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper ,
    X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom eller trifluormetyl-gruppen eller en alkyl-, alkyloksy-, eller alkyltiogruppe, idet alkylgruppene og alkyIdelene av nevnte hydroksyalkyl-, hydroksyalkoksyalkyl-, aralkyl-, alkyloksy- og alkyltiogrupper, inneholder 1-5 karbonatomer og alkenyl- og alkynylgruppene inneholder 2-5 karbonatomer, karakterisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R betegner en alkyl-, hydroksy-alkyl-, hydroksyalkoksyalkyl- eller en aralkylgruppe, hvori arylkjernen eventuelt er substituert med en eller flere grupper, som halogenatomer, alkyl-, alkyloksy-, amino- og trifluormetylgrupper, reduserer et derivat av dibenzo/-a,d_7-cyklohepten med den generelle formel
    hvor X har samme betydning som ovenfor, Z betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyreester og R har samme betydning som ovenfor, og at man om ønsket hydrogenolytisk debenzylerer en erholdt forbindelse av den generelle formel I, hvor R betyr benzylgruppen og at man om ønsket omsetter den herved erholdte forbindelse av den generelle formel I hvor R betyr H med en reaktiv ester med den generelle formel Y-R^, hvor R-^ har samme betydning som R men ikke betyr hydrogen, og Y betegner en rest av en reaktiv ester som et halogenatom eller en rest av en svovelsyre- eller sulfonsyreester, f.eks. metoksysulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksy-,
    og eventuelt omdanner produktene med formel I til tilsvarende syreaddisjonssalter eller kvaternære ammoniumsalter.
NO85854844A 1984-04-03 1985-12-02 Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler. NO164505C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848408529A GB8408529D0 (en) 1984-04-03 1984-04-03 Concentration of biological particles
PCT/GB1985/000150 WO1985004481A1 (en) 1984-04-03 1985-04-03 Investigation of condition of biological particles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854844L NO854844L (no) 1985-12-02
NO164505B true NO164505B (no) 1990-07-02
NO164505C NO164505C (no) 1990-10-17

Family

ID=10559081

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85854844A NO164505C (no) 1984-04-03 1985-12-02 Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler.

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4810963A (no)
EP (1) EP0176544B1 (no)
JP (1) JPS61501728A (no)
AT (1) ATE46219T1 (no)
AU (1) AU4213585A (no)
BR (1) BR8506431A (no)
CA (1) CA1239442A (no)
DE (1) DE3572864D1 (no)
DK (1) DK559785D0 (no)
GB (1) GB8408529D0 (no)
HU (1) HU200842B (no)
NO (1) NO164505C (no)
WO (1) WO1985004481A1 (no)
ZA (1) ZA852504B (no)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8805488D0 (en) * 1988-03-08 1988-04-07 Health Lab Service Board Measuring electrical impedance of low conductivity samples
GB8920130D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Dynapert Ltd Sensing device
US5063937A (en) * 1990-09-12 1991-11-12 Wright State University Multiple frequency bio-impedance measurement system
US5156298A (en) * 1991-04-11 1992-10-20 Eastman Kodak Company Method and apparatus for detecting a limit of the usable portion of a batch of fluent material flowing in a conduit
GB9121496D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Barnes Christopher New methods and a device for measurements on all matter including whole blood
GB9200246D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 Aber Instr Ltd Method and apparatus for determining biomass
WO1993014394A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Palm Instruments, Inc. Conductivity sensor using energy conservation principle
US5583432A (en) * 1994-04-11 1996-12-10 Sci-Nostics Limited Electrical method and apparatus for non-contact determination of physical and/or chemical properties of a sample, particularly of blood
US5612622A (en) * 1994-12-28 1997-03-18 Optical Solutions, Inc. Apparatus for identifying particular entities in a liquid using electrical conductivity characteristics
GB9526684D0 (en) 1995-12-29 1996-02-28 Shine Thomas A Method for testing a cell sample
JP4160117B2 (ja) * 1995-12-29 2008-10-01 アダム シャイン，トーマス 細胞サンプルを試験するための方法
WO1998046985A1 (en) * 1997-04-16 1998-10-22 Kaiku Limited Assessing the composition of liquids
US6437563B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-20 Quantum Design, Inc. Method and apparatus for making measurements of accumulations of magnetically susceptible particles combined with analytes
US6046585A (en) * 1997-11-21 2000-04-04 Quantum Design, Inc. Method and apparatus for making quantitative measurements of localized accumulations of target particles having magnetic particles bound thereto
US6251615B1 (en) 1998-02-20 2001-06-26 Cell Analytics, Inc. Cell analysis methods
EP1056501B1 (en) 1998-02-24 2005-11-16 Boston Scientific Limited High flow rate dialysis catheters and related methods
EP1058830B1 (en) 1998-12-29 2012-07-11 Ian Basil Shine A method of analysing a sample of free cells
US7053063B2 (en) * 1999-07-21 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Controlled electroporation and mass transfer across cell membranes in tissue
US6300108B1 (en) * 1999-07-21 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Controlled electroporation and mass transfer across cell membranes
US6927049B2 (en) * 1999-07-21 2005-08-09 The Regents Of The University Of California Cell viability detection using electrical measurements
AU2001273057A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Fluidigm Corporation A microfluidic design automation method and system
US6892099B2 (en) 2001-02-08 2005-05-10 Minnesota Medical Physics, Llc Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits, virtual face lift and body sculpturing by electroporation
US8251986B2 (en) 2000-08-17 2012-08-28 Angiodynamics, Inc. Method of destroying tissue cells by eletroporation
US6795728B2 (en) 2001-08-17 2004-09-21 Minnesota Medical Physics, Llc Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits by electroporation
US6697670B2 (en) * 2001-08-17 2004-02-24 Minnesota Medical Physics, Llc Apparatus and method for reducing subcutaneous fat deposits by electroporation with improved comfort of patients
WO2002030486A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Fluidigm Corporation Microfluidic device based sample injection system for analytical devices
US6518747B2 (en) 2001-02-16 2003-02-11 Quantum Design, Inc. Method and apparatus for quantitative determination of accumulations of magnetic particles
US7315767B2 (en) 2001-03-06 2008-01-01 Solianis Holding Ag Impedance spectroscopy based systems and methods
JP4855639B2 (ja) * 2001-03-06 2012-01-18 ソリアニス・ホールディング・アーゲー 体液中の物質の濃度を決定する方法および装置
US6960437B2 (en) 2001-04-06 2005-11-01 California Institute Of Technology Nucleic acid amplification utilizing microfluidic devices
US6994706B2 (en) * 2001-08-13 2006-02-07 Minnesota Medical Physics, Llc Apparatus and method for treatment of benign prostatic hyperplasia
USRE42016E1 (en) 2001-08-13 2010-12-28 Angiodynamics, Inc. Apparatus and method for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US7130697B2 (en) * 2002-08-13 2006-10-31 Minnesota Medical Physics Llc Apparatus and method for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US8440093B1 (en) 2001-10-26 2013-05-14 Fuidigm Corporation Methods and devices for electronic and magnetic sensing of the contents of microfluidic flow channels
US7691333B2 (en) 2001-11-30 2010-04-06 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
WO2003085379A2 (en) 2002-04-01 2003-10-16 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
EP1691671B1 (en) 2002-09-04 2009-10-21 Solianis Holding AG Method and device for measuring glucose
ATE419783T1 (de) 2002-09-24 2009-01-15 Solianis Holding Ag Vorrichtung zur messung von glukosekonzentrationen
EP2213615A3 (en) 2002-09-25 2012-02-29 California Institute of Technology Microfluidic Large Scale Integration
JP5695287B2 (ja) 2002-10-02 2015-04-01 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー 微小流体の核酸解析
US20050145496A1 (en) 2003-04-03 2005-07-07 Federico Goodsaid Thermal reaction device and method for using the same
US7476363B2 (en) 2003-04-03 2009-01-13 Fluidigm Corporation Microfluidic devices and methods of using same
AU2004228678A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Fluidigm Corp. Microfluidic devices and methods of using same
US8828663B2 (en) 2005-03-18 2014-09-09 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US7604965B2 (en) 2003-04-03 2009-10-20 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
US7413712B2 (en) 2003-08-11 2008-08-19 California Institute Of Technology Microfluidic rotary flow reactor matrix
EP1694197B1 (en) 2003-12-02 2011-11-02 Solianis Holding AG A device and method for measuring a property of living tissue
US8298222B2 (en) * 2003-12-24 2012-10-30 The Regents Of The University Of California Electroporation to deliver chemotherapeutics and enhance tumor regression
ES2729378T3 (es) * 2003-12-24 2019-11-04 Univ California Ablación de tejido con electroporación irreversible
JP4443278B2 (ja) * 2004-03-26 2010-03-31 テルモ株式会社 拡張体付カテーテル
US20060264752A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-23 The Regents Of The University Of California Electroporation controlled with real time imaging
US20060293725A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Boris Rubinsky Methods and systems for treating fatty tissue sites using electroporation
US20060293731A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Boris Rubinsky Methods and systems for treating tumors using electroporation
US8114070B2 (en) * 2005-06-24 2012-02-14 Angiodynamics, Inc. Methods and systems for treating BPH using electroporation
US20060293730A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Boris Rubinsky Methods and systems for treating restenosis sites using electroporation
WO2007004833A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Lg Electronics Inc. Method and apparatus for encoding and decoding an audio signal
EP2329764A3 (en) * 2005-11-10 2011-10-19 Solianis Holding AG Device for determining the glucose level in body tissue
US20070156135A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-05 Boris Rubinsky System and methods for treating atrial fibrillation using electroporation
WO2008048620A2 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 The Regents Of The University Of California Gels with predetermined conductivity used in irreversible electroporation of tissue
US20080132884A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Boris Rubinsky Systems for treating tissue sites using electroporation
US8728025B2 (en) * 2008-03-10 2014-05-20 S.E.A. Medical Systems, Inc. Intravenous fluid monitoring
WO2009121017A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 The Regents Of The University Of California Balloon catheter for reducing restenosis via irreversible electroporation
US20100004623A1 (en) * 2008-03-27 2010-01-07 Angiodynamics, Inc. Method for Treatment of Complications Associated with Arteriovenous Grafts and Fistulas Using Electroporation
US11272979B2 (en) 2008-04-29 2022-03-15 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies
US8992517B2 (en) 2008-04-29 2015-03-31 Virginia Tech Intellectual Properties Inc. Irreversible electroporation to treat aberrant cell masses
US9867652B2 (en) 2008-04-29 2018-01-16 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Irreversible electroporation using tissue vasculature to treat aberrant cell masses or create tissue scaffolds
US9198733B2 (en) 2008-04-29 2015-12-01 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning for electroporation-based therapies
US10702326B2 (en) 2011-07-15 2020-07-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Device and method for electroporation based treatment of stenosis of a tubular body part
US11254926B2 (en) 2008-04-29 2022-02-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Devices and methods for high frequency electroporation
US10272178B2 (en) 2008-04-29 2019-04-30 Virginia Tech Intellectual Properties Inc. Methods for blood-brain barrier disruption using electrical energy
US9598691B2 (en) 2008-04-29 2017-03-21 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Irreversible electroporation to create tissue scaffolds
US10245098B2 (en) 2008-04-29 2019-04-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Acute blood-brain barrier disruption using electrical energy based therapy
US10117707B2 (en) 2008-04-29 2018-11-06 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating tissue heating of a target ablation zone for electrical-energy based therapies
US10238447B2 (en) 2008-04-29 2019-03-26 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for ablating a tissue site by electroporation with real-time monitoring of treatment progress
US9283051B2 (en) 2008-04-29 2016-03-15 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. System and method for estimating a treatment volume for administering electrical-energy based therapies
US20090281477A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Angiodynamics, Inc. Electroporation device and method
US9173704B2 (en) * 2008-06-20 2015-11-03 Angiodynamics, Inc. Device and method for the ablation of fibrin sheath formation on a venous catheter
US9681909B2 (en) * 2008-06-23 2017-06-20 Angiodynamics, Inc. Treatment devices and methods
US20100152725A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Angiodynamics, Inc. Method and system for tissue treatment utilizing irreversible electroporation and thermal track coagulation
WO2010085765A2 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Moshe Meir H Therapeutic energy delivery device with rotational mechanism
US8231603B2 (en) * 2009-02-10 2012-07-31 Angiodynamics, Inc. Irreversible electroporation and tissue regeneration
US11382681B2 (en) 2009-04-09 2022-07-12 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Device and methods for delivery of high frequency electrical pulses for non-thermal ablation
US11638603B2 (en) 2009-04-09 2023-05-02 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Selective modulation of intracellular effects of cells using pulsed electric fields
WO2010118387A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Integration of very short electric pulses for minimally to noninvasive electroporation
USD630321S1 (en) 2009-05-08 2011-01-04 Angio Dynamics, Inc. Probe handle
WO2010138919A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Angiodynamics, Inc. System and method for synchronizing energy delivery to the cardiac rhythm
US9052276B2 (en) 2009-06-08 2015-06-09 S.E.A. Medical Systems, Inc. Systems and methods for the identification of compounds using admittance spectroscopy
EP2545851A3 (en) * 2009-06-08 2013-05-08 S.E.A. Medical Systems, Inc. Systems and methods for the identification of compounds in medical fluids using admittance spectroscopy
US9895189B2 (en) 2009-06-19 2018-02-20 Angiodynamics, Inc. Methods of sterilization and treating infection using irreversible electroporation
US20110118732A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 The Regents Of The University Of California Controlled irreversible electroporation
WO2012034084A2 (en) 2010-09-09 2012-03-15 S.E.A. Medical Systems, Inc. Systems and methods for intravenous drug management using immittance spectroscopy
EP2627274B1 (en) 2010-10-13 2022-12-14 AngioDynamics, Inc. System for electrically ablating tissue of a patient
WO2012088149A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. High-frequency electroporation for cancer therapy
US9078665B2 (en) 2011-09-28 2015-07-14 Angiodynamics, Inc. Multiple treatment zone ablation probe
US9414881B2 (en) 2012-02-08 2016-08-16 Angiodynamics, Inc. System and method for increasing a target zone for electrical ablation
US9888956B2 (en) 2013-01-22 2018-02-13 Angiodynamics, Inc. Integrated pump and generator device and method of use
US9410910B1 (en) * 2013-05-23 2016-08-09 D-2 Inc. Hybrid conductivity sensor
US9274071B2 (en) 2013-12-30 2016-03-01 General Electric Company Methods for assessing cell culture fluid by impedance spectra
US10166321B2 (en) 2014-01-09 2019-01-01 Angiodynamics, Inc. High-flow port and infusion needle systems
US10471254B2 (en) 2014-05-12 2019-11-12 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Selective modulation of intracellular effects of cells using pulsed electric fields
WO2016100325A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Devices, systems, and methods for real-time monitoring of electrophysical effects during tissue treatment
US10660691B2 (en) 2015-10-07 2020-05-26 Angiodynamics, Inc. Multiple use subassembly with integrated fluid delivery system for use with single or dual-lumen peristaltic tubing
DE102016203576A1 (de) * 2016-03-04 2017-09-07 Hamilton Bonaduz Ag Verfahren zur Kalibration von impedanzspektroskopischen Biomassesensoren und Verwendung einer Suspension zur Durchführung eines solchen Verfahrens
DE102016119508A1 (de) * 2016-10-13 2018-04-19 Krohne Messtechnik Gmbh Leitfähigkeitssensor und Verfahren zur Bestimmung der elektrischen Leitfähigkeit eines flüssigen Mediums
US10905492B2 (en) 2016-11-17 2021-02-02 Angiodynamics, Inc. Techniques for irreversible electroporation using a single-pole tine-style internal device communicating with an external surface electrode
US11607537B2 (en) 2017-12-05 2023-03-21 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Method for treating neurological disorders, including tumors, with electroporation
US11925405B2 (en) 2018-03-13 2024-03-12 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning system for immunotherapy enhancement via non-thermal ablation
US11311329B2 (en) 2018-03-13 2022-04-26 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Treatment planning for immunotherapy based treatments using non-thermal ablation techniques
DE102019204668A1 (de) * 2019-04-02 2020-10-08 Qundis Gmbh Messvorrichtung zur Erfassung von Partikeln in einer Rohrleitung und Rohrleitung
EP3966559A4 (en) * 2019-05-08 2023-02-08 Orbital Systems AB METHOD OF MEASURING WATER QUALITY AND/OR DETECTING ONE OR MORE SUBSTANCES IN A WATER FLOW
US11950835B2 (en) 2019-06-28 2024-04-09 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cycled pulsing to mitigate thermal damage for multi-electrode irreversible electroporation therapy
WO2023192983A1 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 Corning Incorporated Contactless sensor for measurement of contents of a reactor

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2709785A (en) * 1951-05-03 1955-05-31 Robertshaw Fulton Controls Co Measurement of conductivity of liquids
US2795759A (en) * 1951-11-07 1957-06-11 Fox Prod Co Methods of and means for measuring the density of periodic current
US3007107A (en) * 1959-01-08 1961-10-31 Schlumberger Well Surv Corp Well logging apparatus
FR1344459A (fr) * 1962-10-18 1963-11-29 Procédé et appareil pour l'étude électrique des organismes vivants
US3417329A (en) * 1965-06-25 1968-12-17 Beckman Instruments Inc Toroidal conductivity measuring system
US3433057A (en) * 1966-04-14 1969-03-18 Reserve Mining Co Automatic iron ore assayer
US3477018A (en) * 1966-12-02 1969-11-04 Exxon Research Engineering Co Method to measure and control the catalytic activity of metallic catalyst systems
DE2021102C3 (de) * 1970-04-29 1974-01-03 Siemens Ag, 1000 Berlin U. 8000 Muenchen Induktiver Meßumformer zum berührungslosen Registrieren von Gegenständen
US3719882A (en) * 1970-11-12 1973-03-06 A Pincus Resonant circuit apparatus for detecting electromagnetic conductive bodies
SU480967A1 (ru) * 1973-01-03 1975-08-15 Предприятие П/Я Р-6577 Устройство дл определени плотности электрического тока в электролитах
US4282487A (en) * 1979-09-26 1981-08-04 Trw Inc. Subsea hydrocarbon sensor system
US4580096A (en) * 1981-07-06 1986-04-01 Coulter Electronics, Inc. Isotachophoresis analyzer for inductively detecting boundaries between adjoining substances having different conductivities
DE3567971D1 (en) * 1985-06-13 1989-03-02 Ibm Deutschland Methods and arrangements for characterizing magnetic coating compositions as well as improving magnetic particle dispersions

Also Published As

Publication number Publication date
DK559785A (da) 1985-12-03
AU4213585A (en) 1985-11-01
BR8506431A (pt) 1986-04-15
DE3572864D1 (en) 1989-10-12
NO164505C (no) 1990-10-17
WO1985004481A1 (en) 1985-10-10
HU200842B (en) 1990-08-28
US4876504A (en) 1989-10-24
GB8408529D0 (en) 1984-05-16
EP0176544A1 (en) 1986-04-09
US4810963A (en) 1989-03-07
CA1239442A (en) 1988-07-19
JPS61501728A (ja) 1986-08-14
HUT39015A (en) 1986-07-28
ATE46219T1 (de) 1989-09-15
EP0176544B1 (en) 1989-09-06
JPH0523624B2 (no) 1993-04-05
ZA852504B (en) 1985-11-27
DK559785D0 (da) 1985-12-03
NO854844L (no) 1985-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164505B (no) Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler.
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
US2684965A (en) Aminoalkylpiperidines
NO831466L (no) Nye derivater av aren- og heteroaren-karboksamider
US4999355A (en) Isoindolinone derivatives, processes for preparing them and medicines containing them
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
NO142400B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, nye benzimidazolinon-derivater
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
NO163504B (no) Ekspansjonsbolt, samt denne kombinert med en gjenget trekkbolt.
DE69829317T2 (de) Tetrahydrobenzindol-derivate
DK155793B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner samt 3-substituerede pyrrolidiner eller piperidiner til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
FI60558B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt vaerdefulla 1-substituerade 4-aroyl-4-hydroxipiperidiner
NO121042B (no)
CA1189858A (en) 6-fluoro-3-¬3-(1-heterocyclo)propyl|-1,2- benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
Sarges et al. Synthesis of aryl-substituted 1, 3-and 1, 4-diazocine derivatives
DE1695228C2 (de) 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NO159793B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt 1-(4-arylcykloheksyl)-piperidinderivat.
EP1147084B1 (en) Phenylsulphonyl derivatives as 5-ht receptor ligands
Mailey et al. Synthesis of derivatives of alkylated and arylated piperidones and piperidinols
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
US3476761A (en) 10- and 11-(4-piperidyl)dibenzo (a,d)cycloheptatrienes
GB2094790A (en) Tricycle compounds
US3479356A (en) 5h - dibenzo (a,d)-cycloheptatriene 10 or 11-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) and derivatives thereof
US3075986A (en) (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole
FI63942B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-fenyl-tieno-(2,3-c)-piperidiner och deras syraadditionssalter