FI63942B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-fenyl-tieno-(2,3-c)-piperidiner och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-fenyl-tieno-(2,3-c)-piperidiner och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI63942B FI63942B FI783125A FI783125A FI63942B FI 63942 B FI63942 B FI 63942B FI 783125 A FI783125 A FI 783125A FI 783125 A FI783125 A FI 783125A FI 63942 B FI63942 B FI 63942B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl group
- formula
- compound
- chlorine
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
RS^l ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKAISU ,-70/9 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0 0:74/ (45) Patent s?d;U-lat ^ ^ (S1) Kv.lk3/l*.CI.3 C 07 D 4-95/04 SUOMI—'FINLAND (21) Patentti htlctmus — PKantaratknlnf 703125 (22) Hakemiipllvi — AfwBknlnpdtg 13.10.78 (23) Alkupilvt — Glltifhatad«| 13.10.78 (41) Tulkit julktMlul — ΒΙΙνΚ offeMlig
Patentti- ja r.kl.frlh.llltu, NihUviWp™,kuuLMk*™ pv™.- ,, ' *
Patent· OCh rtgittarstyralMn ' Am6kan uttefd och utl.*krift*n publlcmd 11. U, . 0 (32)(33)(31) Pyydetty «uolk«t« —teflrd priorttet 15 · 10.77 29.O7.78 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 27^6143.3, p 2833378.0 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken l^yskland (DE) (72) Claus Schneider, Ingelheim/Rhein, Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim,
Adolf Langbein, Gau-Algesheim, Wolf Dietrich Bechtel, Appenheim,
Karin Böke, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (Jk) Leitzinger Oy (*J>1) Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-fenyyli~ -tieno/2,3-c7-piperidiinejä, seka niiden happoadditior.uoloja -Förfarande för framctällning av farmakologiskt värdeTulla l-fenyl-tieno-/2,3-c7-piperidiner och deras syraaddilions:;riJ.tor
Keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 4-fenyyli-tieno-C2,3-cJ-piperidiinien, joiden kaava (I) on r3 Ι^Λ, (i) \-4\ I ! I I 4 jossa R3- on kloori- tai bromiatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, 2 1 R on vety tai, mikäli R on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, kloori- tai bromiatomi tai R ja R muodostavat yhdessä kolmi- tai neli jäsenisen alkyleeni-ketjun,
_ - L
2 63942 R3 on vety, fluori-, kloori- tai bromiatomi, 1-2-hiiliatominen alkyyliryhmä, hydroksi- tai trifluorimetyyliryhmä ja R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi .
Keksinnön mukaan kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä: a) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste 4 — R3 v r! ho-ch ^ 4
R1 s N_R
jossa ryhmät R3· - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen, kun on ensin käsitelty sopivalla klooraus- tai esteröinti-aineella.
Syklisointi voidaan suorittaa suoraan happamien syklisointiaineiden, kuten fosfori- tai polyfosforihapon, väkevän rikkihapon tai trifluorietikkahapon avulla ilman liuotinta tai lisäämällä yhtä tai useampaa sopivaa inerttiä liuotinta, kuten metyleenikloridia, kloroformia, dioksaania, etyleenidikloridia, bentseeniä, tolueeni, ksyleeniä tai kloorattuja bentseenejä lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja kulloinkin käytetyn liuottimen tai liuotin-seoksen refluksointilämpötilan välillä.
Yleiskaavan II mukainen yhdiste voidaan kuitenkin ensin käsitellä sopivalla klooraus- tai esteröintiaineella ja sen jälkeen sykli-soida sopivalla renkaansulkemisaineella, kuten fosforipentoksi-dilla tai polyfosforihapolla tai myös Friedel-Crafts-katalyyteillä, kuten alumiinikloridillä tai tinakloridillä.
3 63942
Klooraus- tai esteröintiaineina tulevat tähän tarkoitukseen kyseeseen ensi sijassa fosforitrikloridi, tionyylikloridi tai p-tolueenisulfokloridi.
b) Alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyä, esimerkiksi saattamalla reagoimaan dialkyylisulfaatin tai alkyylihalogenidin kanssa.
c) Kloorataan tai bromataan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa vetyä.
Tätä varten lisätään kylmässä tai huoneen lämpötilassa alkuaine-bromia tuotteeseen, jossa R^ on vety ja joka parhaiten on happo-additiosuolana, kun tuote on orgaanisessa hapossa, esimerkiksi etikkahapossa tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi klooratussa hiilivedyssä, kuten hiilitetrakloridissä, metyleeni-kloridissa tai kloroformissa; kloori liitetään tarkoituksenmukaisesti käyttämällä ylimäärää sulfuryylikloridia lievästi lämmittäen.
d) Kloorataan tai bromataan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R tarkoittaa vetyä ja R-1- on 1-3-hiiliato-minen alkyyliryhmä. Klooraus ja bromaus suoritetaan edellä kuvatulla tavalla.
Yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti joko 2-fenyyli-2-hydroksietyyliamiinin kanssa muodostetun Schiffin emäksen kautta tai 2-tienyylimetyyli-amiinin kanssa, joka saatetaan reagoimaan bromiasetofenonin tai styrolioksidin kanssa lähtöyhdisteeksi II: 4 ro 6 3 9 4 2
έκ J
<°=V _ ή i Ϊ /Λ '(m *o! rt«: 3 >i
/ K
/ m a co .=/ \ » / \ "*
CM f-i ( °T
“ /-K /-S= t o-/7> ro Ä -* O r=r\
oi o K \ M
I \ n H
A
<f <* ^ ΐ g k k <*
£ « CQ OS
CM CO cO ^
« * ^ S C *L
ro 3 k [-&
• X >--/ O
u · I S5 o CM o as K k
K . K
- WM
* * %ί H0S
63942 Näin valmistetut yleiskaavan II mukaiset lähtöaineet on mahdollista eristää, mutta tämä ei ole kuitenkaan ehdottoman välttämätöntä; ne voidaan myös käyttää suoraan haluttujen lopputuotteiden syklisoin-nissa.
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet voidaan haluttaessa muuntaa tavallisilla menetelmillä fysiologisesti vaarattomiksi happoaddi-tiosuoloiksi. Hapoiksi soveltuvat sekä epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot, rikkihapot, fosforihappo ja aminosulfonihappo että myös orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, pro-pionihappo, maitohappo, glykolihappo, glukonihappo, maleiinihappo, meripihkahappo, viinihappo, bentsoehappo, salisyylihappo, sitruuna-happo, askorbiinihappo, p-tolueenisulfonihappo ja oksietaanisulfoni-happo.
Yleiskaavan I mukaiset uudet aineet ja niiden happoadditisuolat ovat arvokkaita farmaseuttisia aineita, joilla on andidepressiivisiä ominaisuuksia, ja joilla on erityisesti tymoleptinen ja keskushermostoa kiihottava vaikutus.
Keksinnön mukaan valmistettuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä suomalaisesta patenttihakemuksesta 772172 tunnettuja yhdisteitä on verrattu toisiinsa yhdisteiden antidepressiivisten, anti-inflamma-tooristen ja trombosyyttiaggregointia inhiboivien ominaisuuksien suhteen. Vertailukokeissa on tutkittu seuraavia yhdisteitä, joissa yhdisteet A-C ovat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja yhdisteet D-F tunnettuja yhdisteitä.
A. 2-kloori-4-(p-bromi-fenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro- B. 2-kloor i-4-(p-kloor i-fenyyli)-6-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-tieno|2,3-cJpyridiini, C. 2,6-dimetyyli-4-(p-bromi-fenyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-^2, 3-cJpyr idiini , __ - _ l 6 63942 D. 4-fenyyli~5,6,7,8-tetrahydro-tienot2,3-cJpyridiini, E. 4-fenyyli-6-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-tienoC2,3-cJpyridiini, F. 4-(p-bromi-fenyyli)-6-bentsyyli-5,6,7,8~tetrahydro-tieno-f2,3-clpyr idiini.
Vertailukokeissa on käytetty seuraavia menetelmiä: 1. Reserpiini-antaqonismi
Koe suoritettiin hiirillä ja annosta kohti käytetään 5 eläintä.
17 tuntia sen jälkeen, kun reserpiiniä on annettu 2 mg/kg i.p. mitataan 19°C huoneen lämpötilassa kehon lämpötila perifeerisesti. Tämän jälkeen annetaan oraalisesti testattavaa yhdistettä ja mitataan kehon lämpötila 1, 3, 5 ja 7 tunnin kuluttua. Jokaisen mittauksen ajankohdalle määritetään keskimääräinen vaikutusannos (ED^q). Tämä on se annos, jossa reserpiinillä käsiteltyjen eläinten kehon lämpötila on 50 % käsittelemättömien vertailueläinten normaalilämpötilasta.
2. Noradrenaliinin ja serotoniinin inhibointi
Koe suoritetaan homogenisoidulla eristetyllä rotan isoilla aivoilla. Näin saatua synaptosomi-suspensiota, deuteroitua noradrenaliinia tai serotoniinia ja koeyhdisteen eriväkevyisiä vesiliuoksia inkuboidaan 10 minuuttia 37°C:ssa. Inkuboinnin jälkeen medium erotetaan suodattamalla ja mitataan synaptosomi-suspension radioaktiivisuus.
3. Karrageenilla aiheutettu paikallinen turvotuskoe
Kirjallisuutta: Niemengeers et ai., J. Pharm. Pharmacol. 16, 810 (1964)
Winter et ai., Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)
Kokeissa käytettiin kuuden täysikasvuisen rotan muodostamia ryhmiä, joiden koe-eläimien paino oli noin 160 g. 16 tuntia ennen kokeen 7 63942 aloittamista koe-eläimille ei annettu ravintoa. Yksi ryhmistä muodosti vertailuryhmän ja tämän ryhmän koe-eläimille ei suoritettu minkäänlaista käsittelyä. Muille testiryhmän eläimille annettiin kokeiltavaa yhdiste peroraalisesti (3 mg/100 g).
Kokeissa mitattiin koe-eläinten takakäpälien tilavuus ja sen muutos kokeiden aikana.
Tunnin kuluttua koeyhdisteen annostuksen jälkeen koe-eläimille annettiin 0fl ml karrageeniä 1 prosenttisena suspensiona tislatussa vedessä, ruiskeena takakäpälään ja kolme tuntia ruiskeen jälkeen käpälän tilavuus mitattiin.
Turvotuksen inhibointi laskettiin ja esitettiin prosentteina seuraavan kaavan mukaisesti.
Δ CPV-Δ TPV
inhibointi-% = 2T"cPV x 100' jossa kaavassa ACPV tarkoittaa koe-eläimen takakäpälän tilavuuden lisäystä ja ΔΤΡν tarkoittaa käsitellyn koe-eläimen takakäpälän tilavuuden nousua.
4. Trombosyyttiaqqreqaation inhibointi
Kirjallisuutta: Born and Corss, J. Physiol. 170, 397 (164) .
(a) Aggregoinnin mittaaminen
Trombosyyttien aggregointi mitattiin verihiutalerikkaassa ihmis-plasmassa. Koaguloinnin estämiseksi vereen sekoitettiin 3,14 % natriumsitraattia tilavuussuhteissa 1:10.
(b) Kollageeni-indusoitu aggregointi
Verihiutalesuspensioon, johon oli lisätty aggregointia aikaansaavaa yhdistettä, optisen tiheyden aleneminen mitattiin fotometrisesti ja 8 63942 tallennettiin. Tiheyskäyrän kaltevuuskulma osoittaa aggregoimisen määrää, ja se kohta käyrällä, jossa valon läpäisy on suurin käytetään optisen tiheyden arvioimiseen.
Kollageenin määrä valitaan niin pieneksi kuin mahdollista, mutta kuitenkin riittäväksi niin, että irreversiibeli reaktiokäyrä saadaan aikaseksi. Kokeeseen käytettiin kaupallista kollageenia, jota valmistaa Hormochemie, Munchen, Saksa. Ennen kollageenin lisäystä plasmaan inkuboitiin koeyhdistettä 10 minuuttia 37°C;ssa.
Näin saaduista tuloksista laskettiin optisen tiheyden prosentuaalinen muutos.
Saadut koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
___ 63942 9 σ o o o o 0 · λ: o o vo i r- i in o \ m i—i in k
O · en H H N
t-3 Dj E Λ Λ — p— — 1 <U CN O f-1
e ό en m i" (N
C >, O I I I I II
r-ι φ J-> o sz o σ -h d S _±L_E__ δ <*> a3
•H C
JJ e 0) JJ -t-t ·<-< e
>. 4J e --I
>* e e e ui ·ρ .h 3 k r*· <n o o o 4-i cn m cn
42 J3 fr 01 I I I I II
E -H g A3 0 £ & Ό
M C Oi "H
f-ι a3 ja _ 1 e
H Cl >*H
C 01 JJ
0) ji e Cl 3 ·η σ ό o as 42 ja <*p o cn k vo im W Cl -H i-l
M Ή 42 A3 3 C >S 4-> -M
•H
e
•M
•H
rH»f-f^\£U2V£ VC VO VO
o A3 4-» ιΗ I I I I II
JC e e o ooo o o o
V dl ··*«£ »H f—1 i-H »H iHiH
3 M O —
H Ό ΰ XXX X XX
3 <0 -H O 00 <0 U £ LT) O VO CN in o
Eh O C u 1 ‘ ‘ ** «H
SS ·<-« M <—) ι—I O m O Λ
•H
C -H — VO VC VC VO VO
-p 4J H I I I II
•rJCO OOO OO
e -PS rHr-lr-1 rH <H
0 0-- VO
jj ja xxxi xx
0 -rt O k O
Milloinkin iH o
C1CU - » » 00 *H
CO -H M CO tn Ο Λ Λ __ £ I I -w 01 ro e dl C J-> •M Oj A3 C2 Cl 01 C OO e r-ι Cl C Ο A3 0 r~ 00 I-H CO :fl .rl rl M 00 σ ή 4-1 as £ a σ A3 Ή Hi JJ JJ \ C cn in vo jj σ A3 in ».·.«. ο o <U £ 1 k o k k oo Cl
•Η Λ Λ JJ O
C -M 00 •h in t— >
•i-l A3 CN ·- - CO O ·<-· C
d, ·(—I m co cn iH cojJ;a3 U Cl Λ Λί :a3
C) JJ I— A3 M
WC ·> ΪΑ3
Cl 3 f-l O VO Ή O O *H '.AS
03 jj in>H k oo οι E
Λ
Ul
•rH
Ό < CQ u Q M Cn 42 Cl ?H JJ___
__ - I
10 63942
Saadut tulokset selvästi osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita reserpii-ni-antagonisteja, kun taas tunnetuilla yhdisteillä käytännöllisesti katsoen ei tälläistä ominaisuutta ole lainkaan. Lisäksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti tehokkampia kuin tunnetut yhdisteet noradrenaliini ja serotoniini-inhibointikokeissa. Toisaalta taas keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, päinvastoin kuin tunnetut yhdisteet ovat anti-inflammatoorisesti ja antitromboottisesti lähes tehottomia.
Esimerkki 1 2,6-dimetyyli-4-(p-bromifenyyli)-C2,3-cl-tieno-piperidiini
Liuokseen, jossa on 50 g (0,355 moolia) 2-metyyli~5-(metyyliamino-metyyli)-tiof eeniä ja 98,7 g p-bromi- (*> -bromiasetfenonia 500 ml:ssa etanolia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tunnin aikana ekviva-lenttimäärä kaliumkarbonaattia. 5°C:een jäähdytettyyn liuokseen lisätään annoksittain 16,9 g natriumboorihydridiä ja sekoitetaan 3 tuntia. Ylimääräisen natriumboorihydridin poistamiseksi kaadetaan seos jäille, uutetaan metyleenikloridillä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoi-daan piihappogeeli-metyleenikloridillä, jolloin saadaan 96 g eli 79,4 % teoreettisesta N-metyyli-N-(2-metyylitienyyli-(5)-metyyli-2-(p-bromifenyyli)-2-hydroksi-etyyliamiinia, sp. 145 - 147°C.
30 g (0,088 moolia) tätä etyyliamiinia ja 450 g polyfosforihappoa sekoitetaan 10 minuuttia 30°C:ssa, lämmitetään hetken 90°C:ssa ja jäähdytetään hitaasti. Tämän jälkeen seos hajotetaan vedellä, säädetään ammoniakilla alkaliseksi ja uutetaan etikkahappoesterillä. Tämä liuos lietetään aktiivihiilen kanssa ja suodatetaan piimään läpi. Haihduttamisen jälkeen jäännös liuotetaan 800 mitään isopropanolia; otsikkoyhdisteen hydrokloridi saostetaan eetteripitoisella suolahapolla.
Saadaan 20,5 g eli 65 % teoreettisesta yhdistettä, jonka sulamispiste on 258 - 260°C (isopropanolista).
11 63942
Esimerkki 2 2,6-dimetyyli-4- (p-bromifenyyli) -£2,3-cl-tieno-piperidiini
Sekoitetaan keskenään 2r35 g « 0,01 moolia 2-metyyli-4-(p-bromi-fenyyli)-£2,3-cJ-tieno-piperidiini-hydrokloridia, sp. 282 - 283°C, 50 ml eetteriä, 2,8 g = 0,02 moolia kaliumkarbonaattia ja 1,5 g = 0,01 moolia metyylijodidia ja lämmitetään 2 tuntia vesihauteella. Epäorgaaniset suolat erotetaan imulla, liuotin haihdutetaan ja hydrokloridi seostetaan jäännöksestä, eetteripitoisella suolahapolla. Se kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Otsikkoyhdisteen hydrokloridia saadaan 3,25 g = 91 % teoreettisesta, sp. 258 - 260°C.
Esimerkki 3 2-kloori-4-(m-hydroksifenyyli)-£2,3-cI-tieno-piperidiini 14,6 g (0,1 moolia) 2-kloori-5-tiofenaldehydiä, 18,9 g (0,1 moolia) 1-(m-hydroksifenyyli)-2-aminoetanoli-hydrokloridia ja 14 g kaliumkarbonaattia kiehutetaan 4 tuntia 200 ml:ssa bentseeniä, jossa on 0,2 ml tr ifluorietikkahappoa, vedenerotinta käyttäen. 5°C:een jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään hitaasti 4,2 g natriumboorihyd-ridiä liuotettuna 100 ml:aan metanolia. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia 5°C:ssa. Suurin osa liuottimesta poistetaan tyhjiössä ja jäännös tehdään happameksi suolahapolla ylimääräisen natriumboorihydridin hävittämiseksi. Sen jälkeen neutraloidaan ammoniakilla, uutetaan mety-leenikloridillä ja haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 29,6 g öljyä, joka liuotetaan 150 mitään metyleenikloridia. Liuokseen tiputetaan 0°C:ssa 120 ml väkevää rikkihappoa. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa, sen jälkeen se kaadetaan jäille, neutraloidaan ammoniakilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan 8,4 g = 32 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 188 - 189°C (etyyliasetaatista).
12 63942
Esimerkki 4 2,6-dimetyyli-3-bromi-4-(p-bromlfenyyli)-£2,3-c1-tieno-piperidiini 3 g (0,008 moolia) 2,6-dimetyyli-4-(p-bromifenyyli)-|2,3-cJ-tieno-piperidiini-hydrokloridia ja 8 g alumiinibromidia liuotetaan 100 ml saan jääetikkaa. 15°C:een jäähdytettyyn liuokseen tiputetaan hitaasti 1,4 g bromia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa useita tunteja, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun. Sen jälkeen seos hajotetaan jäävedellä, säädetään ammoniakilla alkaliseksi, uutetaan etyyliasetaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografioidaan pii-happogeelillä käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin seosta (95:5). Lisäämällä eetteripitoista suolahappoa saadaan 2,25 g * 61 % teoreettisesta otsikkoyhdisteen hydrokloridia, sp. 261 - 262°C.
Esimerkki 5 2-kloori-4-fenyyli-6-metyyli-£2,3-cl-tieno-piperidiini 11 g (0,068 moolia) 2-kloori-5-(metyyliaminometyyli)-tiofeeniä ja 8,2 g (0,068 moolia) styrolioksidia kuumennetaan 2 tuntia refluksoi-den 50 ml:ssa metanolia. Liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan piihappogeeli-metyleenikloridilla. Saadaan 12,1 g öljyä, jota kuumennetaan 100 mlsssa dioksaania yhdessä 6,5 g:n kanssa fosforioksikloridia ja sen jälkeen yhdessä 5,9 g:n kanssa fosfori-pentoksidia.
Ylimääräinen fosforioksikloridi ja liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännös hajotetaan vedellä, tehdään alkaliseksi, uutetaan metyleeni-kloridilla ja puhdistetaan piihappogeeli-metyleenikloridilla. Käsittelemällä eetteripitoisella suolahapolla saadaan 17,9 g ® 83 % teoreettisesta otsikkoyhdisteen hydrokloridia, sp. 223 - 225°C (etanolista).
Edellä kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet.
63942 13
Esim. Sp. °C
n:o__B?_R^_Rf_HCl-suola 6 Cl H p-Br CH3 257-259 7 Br H p-CH3 CH3 263-265 8 Cl H p-CH3 CH3 259-261 9 Br H H CH3 210-212 (emäs) 10 CH3 H H CH3 226-228 11 Cl H p-Cl CH3 226-228 12 Br H p-Br CH3 122-123 (emäs) 13 Br H p-Br C2H5 258-259 14 Cl H p-Br H 283-286 15 CH3 H p-Cl CH3 254-255 16 CH3 H p-Cl i-C3H7 165-166 17 C2H5 H P-CH3 C2H5 231-232 18 CH3 H p-Br H 282-283 19 CH3 H p-Br -CH2-C6H5 246-247 20 CH3 H p-Br -CH2-CH2-C6H5 144-146 21 C3H7 H p-F CH3 228-230 22 CH3 H m-CF3 CH3 246-248 23 CH3 Cl p-Br CH3 254-255 24 -(CH2)4- p-Br CH3 270-272 25 -(CH2)4- p-Br n-C3H? 249-250
Claims (1)
1 JK. s ^ N-R Rl S jossa R^· on kloori- tai bromiatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 on vety tai, mikäli R^- on 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, kloori- tai bromiatomi tai R^· ja R2 muodostavat yhdessä kolmi- tai neli jäsenisen alkyleeni-ketjun, r3 on vety, fluori-, kloori- tai bromiatomi, 1-2-hiiliatominen alkyyliryhmä, hydroksi- tai tr ifluorimetyyliryhmä ja R4 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai fenyylialkyyliryhmä, sekä niiden fysiologisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yleiskaavan (II) mukainen yhdiste γ r2 HO-CH rN- s II '4 63942 15 jossa ryhmät R^- - R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti sen jälkeen, kun on ensin käsitelty sopivalla klooraus- tai esteröinti-aineella, tai b) alkyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 tarkoittaa vetyä, tai c) kloorataan tai bromataan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa vetyä, tai d) kloorataan tai bromataan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vetyä ja R^ on 1-3-hiiliato-minen alkyyliryhmä ja näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste mahdollisesti muutetaan happoadditiosuolaksi. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 4-fenyl-tieno-12,3-cJ-piperidiner med formeln (I) R3 Ö R2 1 (I) \ I xl ' < R1^ s A^n-r där R1 avser en klor- eller bromatomen eller en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, 0 1 R avser väte eller, om Rx är en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, en klor- eller bromatom, eller Rl och R2 tillsammans bildar en alkylenked med 3 eller 4 leder, R avser väte, en fluor-, klor- eller bromatom, en alkylgrupp
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772746443 DE2746443C2 (de) | 1977-10-15 | 1977-10-15 | 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2746443 | 1977-10-15 | ||
| DE19782833378 DE2833378A1 (de) | 1978-07-29 | 1978-07-29 | Neue 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE2833378 | 1978-07-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783125A FI783125A (fi) | 1979-04-16 |
| FI63942B true FI63942B (fi) | 1983-05-31 |
| FI63942C FI63942C (fi) | 1983-09-12 |
Family
ID=25772905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783125A FI63942C (fi) | 1977-10-15 | 1978-10-13 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-fenyl-tieno-(2,3-c)-piperidiner och deras syraadditionssalter |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322423A (fi) |
| JP (1) | JPS5470296A (fi) |
| AT (1) | AT368504B (fi) |
| AU (1) | AU522759B2 (fi) |
| BG (1) | BG28715A3 (fi) |
| CA (1) | CA1113095A (fi) |
| CH (1) | CH644126A5 (fi) |
| CS (1) | CS204036B2 (fi) |
| DD (1) | DD139581A5 (fi) |
| DK (1) | DK150158C (fi) |
| ES (1) | ES474218A1 (fi) |
| FI (1) | FI63942C (fi) |
| FR (1) | FR2405948A1 (fi) |
| GB (1) | GB2007219B (fi) |
| GR (1) | GR65251B (fi) |
| HU (1) | HU176486B (fi) |
| IE (1) | IE47455B1 (fi) |
| IL (1) | IL55727A (fi) |
| IT (1) | IT1109215B (fi) |
| LU (1) | LU80366A1 (fi) |
| NL (1) | NL7810307A (fi) |
| NO (1) | NO151324C (fi) |
| NZ (1) | NZ188645A (fi) |
| PL (1) | PL126597B1 (fi) |
| PT (1) | PT68656A (fi) |
| RO (1) | RO75532A (fi) |
| SE (1) | SE442510B (fi) |
| SU (1) | SU718011A3 (fi) |
| YU (1) | YU240178A (fi) |
| ZA (1) | ZA785769B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2927294A1 (de) * | 1979-07-06 | 1981-01-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| US4282227A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-04 | Smithkline Corporation | Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines |
| DD210278A5 (de) * | 1982-03-05 | 1984-06-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine |
| IL71661A0 (en) * | 1983-04-27 | 1984-07-31 | Boehringer Ingelheim Kg | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3651068A (en) * | 1969-11-13 | 1972-03-21 | Colgate Palmolive Co | Derivatives of 1 2 3 4-tetrahydrobenzothieno(2 3-c)pyridines |
| FR2315274A1 (fr) * | 1975-06-27 | 1977-01-21 | Parcor | Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications |
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| GB1576511A (en) * | 1977-03-29 | 1980-10-08 | Parcor | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
-
1978
- 1978-10-03 AT AT0710978A patent/AT368504B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-05 GR GR57383A patent/GR65251B/el unknown
- 1978-10-10 RO RO7895375A patent/RO75532A/ro unknown
- 1978-10-10 SU SU782673554A patent/SU718011A3/ru active
- 1978-10-11 CH CH1056578A patent/CH644126A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-12 YU YU02401/78A patent/YU240178A/xx unknown
- 1978-10-12 DD DD78208420A patent/DD139581A5/de unknown
- 1978-10-13 PT PT68656A patent/PT68656A/pt unknown
- 1978-10-13 DK DK458078A patent/DK150158C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-10-13 NL NL7810307A patent/NL7810307A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-10-13 NZ NZ188645A patent/NZ188645A/xx unknown
- 1978-10-13 NO NO783481A patent/NO151324C/no unknown
- 1978-10-13 SE SE7810728A patent/SE442510B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-10-13 GB GB7840431A patent/GB2007219B/en not_active Expired
- 1978-10-13 ZA ZA785769A patent/ZA785769B/xx unknown
- 1978-10-13 JP JP12605578A patent/JPS5470296A/ja active Pending
- 1978-10-13 BG BG7841084A patent/BG28715A3/xx unknown
- 1978-10-13 LU LU80366A patent/LU80366A1/de unknown
- 1978-10-13 HU HU78BO1740A patent/HU176486B/hu unknown
- 1978-10-13 IT IT51501/78A patent/IT1109215B/it active
- 1978-10-13 CA CA313,339A patent/CA1113095A/en not_active Expired
- 1978-10-13 PL PL1978210271A patent/PL126597B1/pl unknown
- 1978-10-13 FI FI783125A patent/FI63942C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-13 IE IE2050/78A patent/IE47455B1/en unknown
- 1978-10-13 FR FR7829335A patent/FR2405948A1/fr active Granted
- 1978-10-13 CS CS786668A patent/CS204036B2/cs unknown
- 1978-10-13 IL IL55727A patent/IL55727A/xx unknown
- 1978-10-13 AU AU40698/78A patent/AU522759B2/en not_active Expired
- 1978-10-14 ES ES474218A patent/ES474218A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-03-27 US US06/134,441 patent/US4322423A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet | |
| NO164505B (no) | Fremgangsmaate og apparat for undersoekelse av tilstanden for biologiske partikler. | |
| FI71734B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US4156732A (en) | Certain pharmaceutical sulfamoylbenzoyl benzofurans, benzothiophenes, and indoles | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| NZ211272A (en) | Pharmaceutical compositions containing quaternary 3,4-dihydroisoquinolinium salts | |
| FI63942B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-fenyl-tieno-(2,3-c)-piperidiner och deras syraadditionssalter | |
| US4017632A (en) | Phenoxyacetic acid derivatives | |
| FI85265C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2- oxindol-1-karboxamider och vid foerfarandet anvaenda mellanprodukter. | |
| Faust et al. | Antispasmodics: esters of heterocyclic alcohols | |
| US4255585A (en) | Benzoheterocyclic derivatives of phenoxyacetic acid | |
| US3420823A (en) | Dibenzothiazines | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| Anderson et al. | Carboxyarylindoles as nonsteroidal antiinflammatory agents | |
| Connor et al. | Synthesis of the 3a, 8a-dihydrofuro [2, 3-b] benzofuran-2 (3H)-one and 1, 3, 3a, 8a-tetrahydro-2H-benzofuro [2, 3-b] pyrrol-2-one ring systems from 4-formylcoumarin via acyllactone and iminolactone rearrangements | |
| US4001245A (en) | 2-[2-(Piperidino)ethyl]-10,10a-dihydro-1H,5H-imidazo[1,5-b]isoquinolin-1,3(2H)-dione | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| Perrine et al. | SYNTHESIS OF 6-DIMETHYLAMINO-4, 4-DIPHENYLHEPTANE AND OTHER COMPOUNDS RELATED TO METHADONE | |
| US3337623A (en) | Cyanamide derivatives of tetrahydrodibenzo[a, d]cyclooctene | |
| EP0197533B1 (en) | Dioxolobenzisoxazole derivatives and process for preparing the same | |
| NO771033L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av ( (tenoyl-3)-4-fenyl)-2-propionsyre med analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-blodplatesammenklumpende virkning | |
| JP3042732B2 (ja) | ２−置換−１−ヒドロキシインドール化合物 | |
| JPH0174A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| Snyder et al. | Amine Replacement Reactions of α-Dimethylaminomethyl-β-methoxynaphthalene |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |