HU176486B - Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives - Google Patents

Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176486B
HU176486B HU78BO1740A HUBO001740A HU176486B HU 176486 B HU176486 B HU 176486B HU 78BO1740 A HU78BO1740 A HU 78BO1740A HU BO001740 A HUBO001740 A HU BO001740A HU 176486 B HU176486 B HU 176486B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
methyl
priority
Prior art date
Application number
HU78BO1740A
Other languages
English (en)
Inventor
Claus Schneider
Karl-Heinz Weber
Adolf Langbein
Wolf D Bechtel
Karin Boeke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772746443 external-priority patent/DE2746443C2/de
Priority claimed from DE19782833378 external-priority patent/DE2833378A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU176486B publication Critical patent/HU176486B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű, új
4-fenil-tieno[2,3-c]piperidinek és savaddiciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Ebben a képletben 5
R1 klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy, ha R1 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor klór- vagy brómatomot is jelenthet vagy
Rl és R2 együtt három- vagy négytagú alkilénláncot alkot,
R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, 1—2 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxil- vagy trifluormetilcsoportot, és 15
R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent.
Az új vegyületek a II általános képletű, nyitott gyűrűjű kiindulási vegyületek —ebben a képletben R1, R2, R3 20 és R4 a fenti jelentésűek — gyűrűzárásával állíthatókelő.
A ciklizálást végezhetjük közvetlenül savas ciklizálószerekkel, például foszfor- vagy polifoszforsavval, tömény kénsavval vagy trifluorecetsavval, oldószer nélkül vagy egy vagy több alkalmas iners oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, dioxánban, etiléndikloridban, benzolban, toluolban, xilolban vagy klórozott benzolban; szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer, illetve oldószerelegy visszafolyatási hőmérséklete között. 30
Úgy is eljárhatunk, hogy a II általános képletű vegyületet először egy alkalmas klórozó-, illetve észterezőszerrel kezeljük, és ezután megfelelő gyűrűzárószerrel, például foszforpentoxiddal vagy polifoszforsavval vagy Friedel-Crafts-katalizátor, például alumíniumklorid vagy ónklorid jelenlétében ci klizálj uk.
Alkalmas klórozó-, illetve észterezőszer előnyösen a foszfortriklorid, tionilkloríd vagy a p-toluolszulfonilklorid.
Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R1 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, klórozhatok vagy brómozhatók. Ennél az eljárásváltozatnál egy olyan terméket, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent, előnyösen savaddíciós só formájában, szerves savban, például ecetsavban vagy semleges, szerves oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, így széntetrakloridban, metilénkloridban vagy kloroformban hidegen vagy szoba hőmérsékleten elemi brómmal reagáltatunk; a klórozást célszerűen szulfurilklorid-felesleggel, gyenge melegítés közben végezzük.
Azok a vegyületek, amelyek képletében R4 hidrogén atomot jelent, ismert módszer szerint, például diíílkilszulfáttal vagy alkilhalogeniddel alkilezhetők.
A fenti eljárásokkal például az alábbi termékek — adott esetben savaddiciós sóik alakjában — állíthatók elő:
2-klór-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-kIór-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-klór-4-(p-metil-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2-klór-4-(p-klór-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2-bróm-4-(p-metil-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2-bróm-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-etil-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dimetil-4-fenil-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2-klór-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2-klór-4-(m-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dimetil-4-(p-klór-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2-metil-4-(p-klór-fenil)-6-(i-propil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dietil-4-(p-tolil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2-metil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-6-benzil-tieno[2,3-c]piperidin, 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-6-(fenil-etil)-tieno[2,3-c]piperi- din,
2-propil-4-(p-fluor-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dimetil-4-(m-trifluormetil-fenil)-tieno[2,3-c)piperidin,
2.6- dimetil-3-klór-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin,
2.6- dimetil-3-bróm-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin.
A II általános képletű kiindulási vegyületek az [A] reakcióséma szerint állíthatók elő, a) a tiofén-2-aldehid 2-fenil-2-hidroxi-etilaminnal képzett Schiff-bázisából vagy bt), 2-tienil-metilaminból, bróm-acetofenonnal, illetve b2), sztiroloxiddal, s a b}J esetben ezt követő redukcióval.
Az eljárással előállított II általános képletű kiindulási vegyületeket el lehet — de nem feltétlenül szükséges — különíteni; a kívánt végtermék előállításához közvetlenül is ciklizálhatók.
Az I általános képletű vegyületek kívánt esetben, ismert módon átalakíthatok fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká.
Alkalmas savak a szervetlen savak, például a hidrogénhalogenidek, a kénsav, foszforsav és aminoszulfonsav, valamint a szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, tejsav, gtikolsav, glukonsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, benzoesav, szalicilsav, citromsav, aszkorbinsav, p-toluolszulfonsav vagy oxietánszulfonsav.
Az I általános képletű új vegyieteknek és savaddíciós sóiknak értékes, depresszióellenes hatásuk van, különösen hangulatjavító és a központi idegrendszert élénkítő hatásúak.
Ismert, hogy különböző depressziós megbetegedéseknél az agykéreg egyes területein csökkennek a biogén aminok, elsősorban a noradrenalin és a szerotonin; a biogén aminok úgy növelhetők, hogy meggátolják felvételüket (uptake) a neuronokba. Megfelelő kísérlettel kimutatható, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek elsősorban a szerotoninnak a neuronokba való újrafelvételét gátolják, de gátolják a noradrenalinét is. Tehát sokkal hatásosabbak a kereskedelmi forgalomban kapható, ismert gyógyszereknél, például a Nomifensinnél, amely szintén a noradrenalin felvételét (uptake) gátolja.
A kísérletet patkányok homogenizált, elkülönített nagyagyán végeztük. Az így előállított szinaptoszóma-szuszpenziót deuterált noradrenalinnal, illetve szerotoninnal és a hatóanyag különböző töménységű vizes oldatával 10 percig 37 °C-on inkubáltuk. Az inkubáció befejezése után a közeget szűréssel elválasztottuk, és megmértük a szinaptoszóma-szuszpenzió radioaktivitását.
A radioaktív aminok felvett mennyiségének meghatározására hatóanyag nélkül ellenőrző vizsgálatot végeztünk.
IC 50 azt a hatóanyagmennyiséget jelenti mól-ban, amely képes a noradrenalin, illetve szerotonin felvételnek (uptake) 50%-át megakadályozni.
A depresszióellenes hatás egy másik vizsgálattal is meghatározható, ez a rezerpin-antagonizmus, vagyis a rezerpinnel előidézett lehűlési hatás megszüntetése. A kísérletet egereken végeztük, adagonként 5 állaton. 2 mg/kg testsúly rezerpin i. p. beadása után 17 órával 19 °C-on külsőleg megmértük a testhőmérsékletet. Ezután a vizsgálandó hatóanyagot perorálisan beadtuk, és a test hőmérsékletet 1, 3,5 és 7 óra eltelte után mértük. A mérés minden időpontjában megállapítottuk az átlagos hatékony adagot (ED50). Ez az az adag, amelynek hatására a rezerpinnel kezelt állatok testhőmérséklete, a kezelésben nem részesített kontroli-állatok rendes testhőmérsékletét 50%-kal megközelíti.
Az alábbi táblázat a kísérletek eredményeit foglalja össze.
Vegyület Rezerpin-antagonizmus Szerotonin-gátláe (IC 501) mól Noradrenalin-gátíás (IC 50) mól
1 3 óra múlv 5 a (mg/kg) 7
2-Klór-4-feníl-6-metiI-tieno[2,3-c]piperidin-hidroklorid 13 30 90 90 =-105 1,40- 106
2-Klór-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c] piperidin-hidroklorid 50 3 4,2 38 3,50· 106 1,00· 106
2-Bróm-4-(p-tolil)-6-metil-tieno[2,3-cJ- 48 80 80 80 9,00· ΙΟ'6 0,64· 10-6
piperidin-hidroklorid 2-Klór-4-(p-tolil)-6-metil-tieno[2,3-cJ- piperidin-hidroklorid 44 12,5 18 20 =»io-5 0,90· ΙΟ6
2-Klór-4-(p-klór-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]- piperidin-hidroklorid 16 8,5 9,5 10 5,40 · 10-6 1,60· 10~6
2,6- Dimet i 1 -4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-cJpiperidin-hidroklorid 1,7 2,7 4,6 80 0,54· 10~6 0,28· 10“6
Rezerpin antagonizmus Szerotonin-gátlás 1 Noradrenalin-gátlás
Vegyület 1 3
5 7 (IC 50) mól (IC 50) mól
óra múlva (mg/kg)
2-bróm-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin 2,6-Dimetil-4-fenil-tieno[2,3-c]piperidin- 55 7,5 32 100 4,10· 10-6 1,60- 106
-hidroklorid 19 25 80 80 8,00- 105 0,56· 10 6
2-Bróm-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin — — — 5,40· 105 2,30- ΙΟ” 6
A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa
2,6-Dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin g (0,355 mól) 2-metil-5-(metilamino-metil)-tiofén és 98,7 g p-bróm-m-brómacetofenon 500 ml etanolial készült oldatát egyenértéknyi mennyiségű káliumkarbonáttal szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Az 5°-ra lehűtött oldathoz részletekben 16,9 g nátriumbórhidridet adunk, és további 3 órán át keverjük. A felesleges nátriumbórhidrid eltávolítására a keveréket jégre öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon metilénkloriddal kromatografáljuk; 96 g (79,4%) N-metil-N-[(2-metil-tienil-5)-metil]-2-(p-bróm-feniI)-2-hidroxi-etilamint kapunk. Olvadáspontja 145—147 °C.
A kapott etilaminból 30 g-ot (0,088 mól) 450 g polifoszforsavval 10 percen át 30 °C-on keverünk, rövid ideig 90°-ra melegítjük, és lassan lehűtjük. Ezután a keverékhez vizet adunk, ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot aktívszénnel derítjük, és kovaföldön szűrjük. Bepárlás után a maradékot 800 ml izopropanolban feloldjuk; éteres sósavval leválasztjuk a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját.
Kitermelés 20,5 g (65%); olvadáspontja 258—260° (izopropanolból).
2. példa
2,6-Dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin
3,45 g (0,01 mól) 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-cJpiperidin-hidrokloridot (olvadáspontja 282—283°), 50 ml étert, 2,8 g (0,02 mól) káliumkarbonátot és 1,5 g (0,01 mól) metiljodidot Összekeverünk, és 2 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. A kivált szervetlen sókat leszívatjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékból éteres sósavval leválasztjuk a hidroklorid-sót. Ezután izopropanolból átkristályosítjuk.
3,25 g-ot (91%) kapunk a cím szerinti vegyület hidroklorid-sójából. Olvadáspontja 258—260°.
3. példa
2-Klór-4-(m-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin
14,6 g (0,1 mól) 2-klór-5-tiofénaldehidet, 18,9 g (0,1 mól) l-(m-hidroxi-fenil)-2-amino-etanol-hidrokloridot és 14 g káliumkarbonátot 200 ml benzolban 0,2 ml 15 trifluorecetsavval vízleválasztó feltét alkalmazásával 4 óra hosszat forralunk.
Az 5°-ra lehűtött reakciókeverékhez részletekben lassan 100 ml metanolban oldott 4,2 g nátriumbórhidridet adunk. Ezután a reakciókeveréket még további 30 percen 20 át, 5°-on keverjük. Az oldószert vákuumban teljesen eltávolítjuk, és a maradékot — a felesleges nátriumbórhidrid elbontására — sósavval megsavanyítjuk. Ezután a reakciókeveréket ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, és bepároljuk. A ma25 radék 29,6 g olaj, amit 150 ml metanolban feloldunk.
Ehhez az oldathoz Ö°-on 120 ml tömény kénsavat csepegtetünk. A keveréket 30 percen át 0°-on keverjük, majd jégre öntjük, ammóniumhidroxiddal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása 30 után 8,4 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk; olvadáspontja 188—189° (et ilacetátból).
4. példa
2,6-Dimetil-3-bróm-4-(p-bróm-feniI)-tieno[2,3-c]piperidin g (0,008 mól) 2,6-dimetil-4-(p-bróm-fenil)-tieno40 [2,3-c]piperidin-hidrokloridot és 8 g aluminiumbromidot 100 ml jégecetben feloldunk. A 15°-ra lehűtött oldathoz lassan 1,4 g brómot csepegtetünk, és szobahőmérsékleten több órán át a reakció teljes befejeztéig keverjük.
Ezután a reakciókeverékhez jeges vizet adunk, ammó45 niumhidroxiddal meglúgosítjuk, etilacetáttal extraháljuk, és bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon metilénklorid—metanol (95 : 5) elegyével kromatografáljuk. Éteres sósav hozzáadása után 2,25 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid-sója alakjában; 50 olvadáspontja 261—262°.
5. példa
2-Klór-4-fenil-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin g (0,068 mól) 2-klór-5-(metilamino-metil)-tiofént, 50 ml metanolban 8,2 g (0,068 mól) sztiroloxiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgéloszlopon metilénkloriddal eluálva tisztítjuk. 12,1 g olajat kapunk, amelyet 100 ml dioxánban 6,5 g foszforoxikloriddal, majd 5,9 g foszforpentoxiddal melegítünk.
A foszforoxiklorid-felesleget és az oldószert vákuum3 savat adunk hozzá. A cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Kitermelés 17,9 g (83%). Olvadáspontja
223—225° (etanolból).
bán eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük, meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és kovasavgéloszlopon metilénkloriddal tisztítjuk. Ezután éteres sóAz előzőekben ismertetett módon a következő I általános képletű vegyületek, illetve sóik állíthatók elő:
Példa száma R1 R· Rs R Op. °c (HCl-só)
6. Cl H p—Br —ch3 257—259
7. Br H p—CHj —ch3 263—265
8. Cl H P-CH3 —ch3 259—261
9. Br H H —CHj 210—212 (bázis)
10. —ch3 H H -CH3 226—228
11. Cl H p—Cl —CHj 226—228
12. Br H p—Br -CHj 122—123 (bázis)
13. Br H p—Br —c2h5 258—259
14. Cl H p—Br H 283—286
15. —CHj H p—Cl -CHj 254—255
16. —ch3 H p—Cl i—CjH7— 165—166
17. —c2h5 H P-CHS -c2hs 231—232
18. —CHj H p—Br H 282—283
19. —CHj H p—Br —CH2—C6H5 246—247
20. —ch3 H p—Br —ch2—ch2—c6h5 144—146
21. -c3h7 H p-F —CHj 228—230
22. -CHj H m—CF3 -CHj 246—248
23. -ch3 Cl p—Br —CHj 254—255
24. -(CH^- p—Br -CHj 270—272
25. -(CH2)4- p—Br n—-OjH?— 249—250
Példák gyógyszerkészítmények előállítására
Előállítás:
a) Drazsék drazsémag tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 25,0mg tejcukor 50,0mg kukoricakeményítő 22,0mg zselatin 2,0mg magnéziumsztearát 1,0mg
100,0 mg
Előállítás:
A hatóanyag, a tejcukor és a kukoricakeményítö keverékét 10%-os, vizes zselatin-oldattal, 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk; 40°-on szárítjuk, és újból átpréseljük egy szitán. A kapott granulátumot magnéziumsztearáttal összekeverjük, és drazsémagokká préseljük. A kapott drazsémagokat a szokásos módon bevonjuk cukor, titándioxid, talkum és arabmézga vizes oldatával. A kész drazsémagokat méhviasszal polírozzuk.
A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, és a granulátu35 mot megszárítva, a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeverjük. A keveréket ezután 100 mg súlyú tablettákká préseljük, a tabletták egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
c) Kúpok
1 kúp tartalma:
találmány szerinti hatóanyag 10,0 mg kúp töltőmassza 1690,0 mg
Előállítás:
A finoman porított hatóanyagot merülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és utána 40°-ra lehűtött töltőmasszába keverjük. A masszát 35°-on, kissé elő-
hűtött formákba kiöntjük.
d) Ampullák (injekciós oldatok)
50 Összetétel:
találmány szerinti hatóanyag 5,0 súlyrész
nátríumpiroszulfit 1,0 súlyrész
etiléndiamintetraecetsav-dinátrium-
sója 0,5 súlyrész
55 nátriumklorid 8,5 súlyrész
kétszer desztillált vízzel feltöltve 1000,0 súlyrészre
A kész drazsé súlya 200 mg.
b) Tabletták
Találmány szerinti hatóanyag 10,0mg tejcukor 40,0mg kukoricakeményítö 44,0mg oldható keményítő 5,0mg magnéziumsztearát 1,0mg
100,0 mg
Előállítás:
A hatóanyagot és a segédanyagokat elegendő mennyiségű vízben feloldjuk, és a szükséges vízmennyiséggel a kívánt töménységre beállítjuk. Az oldatot leszűrjük, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük. Végezetül az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk.
Egy-egy ampulla 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz. :

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű 4-fenil-tieno[2,3-c]piperidinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására—ebben a képletben
    Rl klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 hidrogénatomot vagy, ha R1 1—3 szénatomos alkilcsoport, klór- vagy brómatomot is jelenthet, vagy
    R1 és R2 együtt 3- vagy 4-tagú alkilénláncot alkot,
    R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, hidroxil-, trifluormetil- vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot és
    R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű —, adott esetben alkalmas klórozó-, illetve észterezőszerrel való reagáltatás után, ciklizálunk; majd kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, R1, R2 és R3 pedig a fenti jelentésű, alkilezünk és/vagy kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 1—3 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 és R4 jelentése e tárgyi körben megadott, klórozunk vagy brómozunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1978. október 13.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű 4-fenil-tieno[2,3-c]piperidinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
    R1 klór- vagy brómatomot, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 hidrogénatomot,
    R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, trifluormetil- vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot és
    R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű —, adott esetben alkalmas klórozó-, illetve észterezőszerrel való reagáltatás után, ciklizálunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége: 1977. október 15.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-metil-N-(2-metil-t ienil-5-metil)-2-(p-bróm-fenil)-2-hidroxi-etilamint ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1977. október 15.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-klór-4-(p-bróm-fenil)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-metil-N-(2-klór-tienil-5-metil)-2-(p-bróm-fenil)-2-hidroxi-etilamint ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1977. október 15.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-klór-4-(p-klór-feniI)-6-metil-tieno[2,3-c]piperidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-metil-N-(2-klór-tienil-5-metil)-2-(p-klór-fenil)-2-hidroxi-etilamint ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1977. október 15.)
  6. 6. Eljárás az I általános képletű 4-fenil-tieno[2,3-cjpiperidinek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben
    R1 klór- vagy brómatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot,
    R2 ha R1 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent, klórvagy brómatomot vagy, ha R3 hidroxilcsoportot és/vagy R4 hidrogénatomot vagy fenil-etil-csoportot jelent, hidrogénatomot jelent, vagy
    Rl és R2 együtt 3- vagy 4-tagú alkilénláncot alkot,
    R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, hidroxil-, trifluormetil- vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot, és
    R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű —, adott esetben alkalmas klórozó-, illetve észterezőszerrel való reagáltatás után ciklizálunk, kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, alkilezünk és/vagy kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 1—3 szénatomos alkilcsoport és R2 hidrogénatom, klórozunk vagy brómozunk, és egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítunk. (Elsőbbsége:
    1978. július 29.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-metil-4-(p-bróm-fenil)-tieno[2,3-c]piperidin előállítására azzal jellemezve, hogy N-(2-metil-tienil-5-metiI)-2-(p-bróm-fenil)-2-hidroxi-etilamint ciklizálunk. (Elsőbbsége: 1978. július 29.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott jelentésű — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. október 13.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a 2. igénypontban megadott jelentésű — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1977. október 15.)
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben R1, R2, R3 és R4 a 6. igénypontban megadott jelentésű — azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. július 29.)
HU78BO1740A 1977-10-15 1978-10-13 Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives HU176486B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772746443 DE2746443C2 (de) 1977-10-15 1977-10-15 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19782833378 DE2833378A1 (de) 1978-07-29 1978-07-29 Neue 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176486B true HU176486B (en) 1981-03-28

Family

ID=25772905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BO1740A HU176486B (en) 1977-10-15 1978-10-13 Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4322423A (hu)
JP (1) JPS5470296A (hu)
AT (1) AT368504B (hu)
AU (1) AU522759B2 (hu)
BG (1) BG28715A3 (hu)
CA (1) CA1113095A (hu)
CH (1) CH644126A5 (hu)
CS (1) CS204036B2 (hu)
DD (1) DD139581A5 (hu)
DK (1) DK150158C (hu)
ES (1) ES474218A1 (hu)
FI (1) FI63942C (hu)
FR (1) FR2405948A1 (hu)
GB (1) GB2007219B (hu)
GR (1) GR65251B (hu)
HU (1) HU176486B (hu)
IE (1) IE47455B1 (hu)
IL (1) IL55727A (hu)
IT (1) IT1109215B (hu)
LU (1) LU80366A1 (hu)
NL (1) NL7810307A (hu)
NO (1) NO151324C (hu)
NZ (1) NZ188645A (hu)
PL (1) PL126597B1 (hu)
PT (1) PT68656A (hu)
RO (1) RO75532A (hu)
SE (1) SE442510B (hu)
SU (1) SU718011A3 (hu)
YU (1) YU240178A (hu)
ZA (1) ZA785769B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927294A1 (de) * 1979-07-06 1981-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
US4282227A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Smithkline Corporation Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines
DD210278A5 (de) * 1982-03-05 1984-06-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4572911A (en) * 1984-08-02 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651068A (en) * 1969-11-13 1972-03-21 Colgate Palmolive Co Derivatives of 1 2 3 4-tetrahydrobenzothieno(2 3-c)pyridines
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
GB1576511A (en) * 1977-03-29 1980-10-08 Parcor Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT68656A (de) 1978-11-01
NO783481L (no) 1979-04-18
PL126597B1 (en) 1983-08-31
ES474218A1 (es) 1979-04-01
ATA710978A (de) 1982-02-15
IT1109215B (it) 1985-12-16
GB2007219A (en) 1979-05-16
NO151324B (no) 1984-12-10
AT368504B (de) 1982-10-25
SU718011A3 (ru) 1980-02-25
CH644126A5 (de) 1984-07-13
CS204036B2 (en) 1981-03-31
FI783125A (fi) 1979-04-16
SE442510B (sv) 1986-01-13
FI63942B (fi) 1983-05-31
GB2007219B (en) 1982-07-21
FI63942C (fi) 1983-09-12
AU522759B2 (en) 1982-06-24
AU4069878A (en) 1980-04-17
DD139581A5 (de) 1980-01-09
IT7851501A0 (it) 1978-10-13
US4322423A (en) 1982-03-30
NL7810307A (nl) 1979-04-18
DK458078A (da) 1979-04-16
BG28715A3 (en) 1980-06-16
NZ188645A (en) 1981-05-29
NO151324C (no) 1985-03-20
DK150158B (da) 1986-12-22
FR2405948B1 (hu) 1981-11-06
CA1113095A (en) 1981-11-24
DK150158C (da) 1987-07-06
SE7810728L (sv) 1979-04-16
FR2405948A1 (fr) 1979-05-11
IL55727A (en) 1982-01-31
ZA785769B (en) 1980-06-25
IE782050L (en) 1979-04-15
JPS5470296A (en) 1979-06-05
PL210271A1 (pl) 1979-09-24
IE47455B1 (en) 1984-03-21
LU80366A1 (de) 1979-11-07
GR65251B (en) 1980-07-31
YU240178A (en) 1982-08-31
IL55727A0 (en) 1978-12-17
RO75532A (ro) 1980-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5292736A (en) Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
SK279453B6 (sk) Estery tienylkarboxylových kyselín a aminoalkoholo
KR930009442B1 (ko) 진통활성을 갖는 아릴헤테로아릴카르비놀 유도체와 그의 제조방법
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
EP0582368A1 (en) Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders
US4012393A (en) 2-[5-(CYCLIC AMINO) ETHYL-10,11-DIHYDRO-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- yl]-5
IE46737B1 (en) 2-(2,2-diarylalkyl)-1-azabicyclo (2.2.2)octane and related compounds
US3996214A (en) 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPH0245629B2 (hu)
US4104390A (en) Thieno [2,3-c] and [3,2-c] pyridines
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
US4021552A (en) 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
JPH08502283A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用の縮合環系ｎ−アルキルピペリジニル−４−メチルカルボン酸エステル／アミド
HU176486B (en) Process for producing new 4-phenyl-thieno-square bracket-2,3-c-square bnacket closed -piperidine derivatives
US3856792A (en) 2-{8 2-(substituted aminomethyl)-4h-1,2,4-triazol-4-yl{9 benzophenones
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
US4898874A (en) Acetic acid derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole and esters and amides thereof
US3433794A (en) Certain 7 - (2 - aminophenyl) - 4,5 - dihydro thieno(2,3-c)pyridines and derivatives thereof
US4410536A (en) 7,8,9,10-Tetrahydrothieno[3,2-e]pyrido[4,3-b]indole compounds and their anti-depressant use
KR820000787B1 (ko) 4-페닐-티에노-[2, 3-c]-피페리딘의 제조방법
US3631037A (en) 1-substituted-2 5-diphenylpyrroles
US3732236A (en) 2-phenyl-indoline amidines