KR820000787B1

KR820000787B1 - 4-페닐-티에노-[2, 3-c]-피페리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR820000787B1
Application number: KR7802972A
Authority: KR
Inventors: 슈나이더 클라우스; 베버 칼-하인즈; 량라인 아돌프; 디트리히 베흐텔 볼프; 뵈케 카린
Original assignee: 오토 핀케; 시 에취 베링기 죤; 페터 훼르호프
Priority date: 1978-09-29
Filing date: 1978-09-29
Publication date: 1982-05-10

Abstract

내용 없음.

Description

4-페닐-티에노-[2,3-C]-피페리딘의 제조방법

본 발명은 항우울 성질을 나타내는 다음 구조식(Ⅰ)의 4-페닐-티에노-[2,3-C]-피페리딘과 그의 산부가염에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R¹은 염소 또는 브롬 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이고

R²은 수소 또는 R¹이 탄소수가 1 내지 3인 알킬이면 염소 또는 브롬이거나 또는

R¹및 R²가 함께 3원소 또는 4원소의 알킬렌 연결이고

R³가 수소, 불소, 염소 또는 브롬, 탄소수가 1 내지 2인 알킬 또는 수산기 또는 트리플루오로메틸 그룹이고

R⁴는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알킬그룹 또는 페닐알킬그룹이다.

신규 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 개환된 출발물질을 폐환하여 얻는다.

상기 구조식에서

R¹내지 R⁴는 전술한 바와 같다.

폐환반응은 용매가 없을 때 또는 용매 또는 용매혼합물의 환류온도 실온사이에서 염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 이염화에틸렌, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 염소화된 벤젠 같은 1개 또는 여러개의 적절한 불활성 용매를 가했을 때 인산, 폴리인산, 농황산 또는 트리플루오로아세트산 같은 산 폐환제로서 직접 유효하다.

그러나, 구조식(Ⅱ) 화합물은 또한 적합한 염소화제 또는 에스테르화제와 함께 처음에 처리하고 인산펜톡사이드 또는 폴리인산 같은 적합한 환상화제로 처리하거나 또는 염화 알루미늄 또는 염화 주석 같은 프리델-크레프트 촉매와 함께 폐환시킨다.

염소화제 또는 에스테르화제로서 삼염화인산, 염화티오닐 또는 P-톨루엔술포-염산염이 바람직하다.

R¹이 염소 또는 브롬일 때, 구조식(Ⅰ)의 최종생성물은 2위치에서 치환되지 않은 티에노-[2,3-C]-피페리딘을 통상적으로 염소화 또는 브롬화하여 얻는다. 이 목적으로서, R¹=수소인 생성물이 바람직한 산부가염일때 냉각 또는 실온에서 초산 같은 유기산 또는 사염화탄소, 염화메틸렌 또는 클로로포름 같은 염소화된 탄화수소와 브롬과의 혼합물 같은 유기 용매내에서 용해시킨다. 염소의 도입은 약하게 가온하면서 과잉의 염화 술푸릴에 의해 수행시킨다.

R²가 수소이고 R¹이 탄소수가 1 내지 3인 알킬일때 구조식(Ⅰ)의 최종 생성물은 상기 기술된 방법으로 염소화 또는 브롬화된다. R⁴가 수소인 화합물은 디알킬 황산염 또는 알킬 할라이드와의 반응으로 알킬화된다.

상기 기술된 방법에 따라서 다음 최종생성물을 산부가염의 형태로 얻는다.

2-클로로-4-페닐-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-클로로-4-(p-브로모페닐)-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-클로로-4-(p-메틸페닐)-6-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-클로로-4-(p-클로로페닐)-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-브로모-4-(p-메틸페닐)-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-브로모-4-페닐-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-브로모-4-(p-브로모페닐)-6-에틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-4-페닐-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-브로모-4-(p-브로모페닐)-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-클로로-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-클로로-4-(m-히드록시페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-4-(p-클로로페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-메틸-4-(p-클로로페닐)-6-i-프로필-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디에틸-4-(p-톨일)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-메틸-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-메틸-4-(p-브로모페닐)-6-벤질-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-메틸-4-(p-브로모페닐)-6-페닐에틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2-프로필-4-(p-플루오로페닐)-6-메틸-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-4-(m-트리플루오로메틸페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-3-클로로-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

2,6-디메틸-3-브로모-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘,

4-(p-브로모페닐)-6-메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조-티에노-[2,3-c]-피페리딘,

4-(p-브로모페닐)-6-n-프로필-5,6,7,8-테트라히드로벤조-티에노-[2,3-c]-피페리딘,

구조식(Ⅱ)의 출발 화합물은 다음 반응도식에 따라서 얻는데 2-페닐-2-히드록시에틸아민 또는 2-티에닐메탈아민과의 쉬프 염기를 통하는데 이것을 브로모아세토페놀 또는 스티롤 옥사이드와 함께 출발화합물(Ⅱ)에 반응시킨다.

이와 같이 얻은 구조식(Ⅱ)의 출발물질을 분리시키는 것은 가능하나 절대적으로 필요하지는 않다. 그들은 또한 직접 폐환되어서 원하는 최종 생성물로 된다.

구조식(Ⅰ)의 최종 생성물을 통상적인 방법으로 약학적으로 무득한 산 부가염으로 전환시킨다. 이 목적에 적합한 산으로는 할로겐화수소산, 황산, 인산 및 아미노-술폰산 같은 무기산과 또한 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 글리콜산, 글루콘산, 말산, 숙신산, 타타르산, 벤조산, 살리실산, 시트르산, 아스콜빈산, - P-툴루엔술폰산 또는 옥시에탄 술폰산 같은 유기산이 있다.

구조식(Ⅰ)의 신규 물질과 그의 산부가염은 감정 억제 작용과 중추 흥분 작용을 하는 항유를 성질을 가지는 가치있는 약제이다.

여러가지 우울증은 뇌의 일부에서 생합성 아민 무엇보다 노르아드레날린 및 세로토닌의 결핍을 초래하는 것이 알려졌다. 생합성 아민은 뉴론에 흡수되는 것을 억제하여 증가된다. 적합한 시험으로 신규화합물은 뉴론에 세로토닌의 흡수, 뿐만 아니라 노르아드 레날린의 흡수를 저해시키는 것을 알수 있다.

그러므로, 그들은 노르아드레날린의 흡수만을 저해시키는 노미펜진 같은 기지의 상업적 생성물보다 월등히 우수하다.

이 시험은 쥐의 균질하게 분리된 대뇌에서 유효하다. 이와 같이 얻은 연접부의 현탁액을 중수화 첨가된 노르아드레날린 또는 세로토닌 및 37℃ 몰내에서 10분간 여러가지 농도의 시험물질과 함께 배양시킨다.

배양을 완성했을 때, 용매를 여과하여 분리하고 연접부 현탁액의 방사능을 측정한다.

방사성 아민의 흡수량을 측정하기 위해 시험물질이 없는 대조시험을 동시에 수행한다. 50％ 흡수를 저해하는 시험물질의 분자량을 IC₅₀으로 나타낸다.

항우울작용을 측정하는 시험은 레제르핀 길항으로 레제르핀에 의한 저체온 작용을 제거하는 것이다. 시험은 새앙쥐 5마리에 대해 일정량을 사용하여 수행한다. 2mg/kg의 레저르핀을 복강 주사한 다음 17시간후에 19℃의 실온일때 외부에서 측정한다. 그후에 시험물질을 경구 투여하고 체온을 1,3,5 및 7시간 후에 측정한다. 각각의 용량에 대하여 각각의 측정기간에 대해서 평균 유효용량( ED 50)을 측정한다.

레제르핀으로 처리한 동물의 체온이 처리않은 대조군의 정상온도를 50％로 접근할 때의 용량이다.

다음 표는 결과를 나타낸다.

[실시예 1]

[2,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘]

50g(0.355몰)의 2-메틸-5-(메틸아미노-메틸)-티오펜과 98.7g의 p-브로모-w-브로모아세토페논의 용액을 500ml의 에탄올내에서 동량의 탄산칼륨과 함께 실온에서 2시간동안 진탕한다. 5℃까지 냉각시킨 용액에 16.9g의 나트륨 보로하이드라이드를 용액에 부분적으로 가하고 3시간동안 진탕한다. 과잉의 나트륨 보로하이드라이드를 제거하기 위해 혼합물을 얼음에 부어넣고 염화메틸렌으로 추출하고 증발시킨다.

잔류물을 실리카겔-염화메틸렌상에서 크로마토그라피하고, 융점이 145 내지 147℃인 N-메틸-N-(2-메틸티에닐-(5)-메틸)-2-(p-브로모페닐)-2-히드록시-에틸아민을 96g=이론치의 79.4％를 얻는다. 융점 : 145 내지 147℃

30g(0.088몰)의 에틸아민을 450g의 폴리인산과 함께 30℃에서 10분간 진탕하고 90℃까지 가열하고 서서히 식힌다. 계속해서 혼합물을 물로 분해하고 암모니아와 함께 알카리로 하고 에틸아세테테이프와 함께 추출한다. 이 용액을 활성탄에서 현탁하고 구조토 상에서 여과한다. 잔류물을 증발 후에 800ml의 이소프로판올내에서 용해한다. 표제화합물의 염산염을 에테르 염산과 함께 침전시킨다.

20.5g=이론치의 65％를 얻는다. 융점 : 258 내지 260℃(이소프로판올로부터)

[실시예 2]

[2,6-디메틸-4-(p-브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘]

3.45g=0.01몰의 2메틸-4-(브로모페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘 염산염(융점 : 282 내지 283℃), 50ml의 에테르, 2.8g=0.02몰의 탄산칼륨과 1.5g=0.01몰의 염화 요다이드를 혼합하고 2시간동안 수욕상에서 가열한다. 무기성염을 흡입시키고 용매를 증발하고 잔류물로부터 에테르성 염산염과 함께 염산염을 침전시킨다. 염산염을 이소프로판올로부터 재결정시킨다. 표제 화합물의 염산염 3.25g=이론치의 91％를 얻는다. 융점 : 258 내지 260℃

[실시예 3]

[2-클로로-4-(m-히드록시페닐)-[2,3-c]-티에노-피페리딘]

14.6g(0.1몰)의 2-클로로-5-티오펜-알데히드, 18.9g(0.1몰)의 1-(m-히드록시페닐)-2-아미노에탄올 염산염과 14g의 탄산칼륨을 물분리기내에서 0.2ml의 트리플루오로 아세트산과 함께 4시간동안 비등시키면서 200ml의 벤젠내에서 가열한다. 5℃로 냉각시킨 반응혼합물에 100ml의 메탄올내에서 용해시킨 4.2g의 나트륨 브로하이드라이드를 서서히 가한다. 대부분의 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 염산으로 산성화하여 과잉의 나트륨 브로하이드라이드를 분해시킨다. 그리고, 암모니아와 함께 중화하고 염화 에틸렌과 함께 추출하고 증발시킨다. 29.6g의 오일인 잔류물로서 남는데 이것은 150ml의 염화메틸렌내에 용해시킨다. 0℃에서 120ml의 농황산을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분동안 진탕하고 계속해서 얼음에 가하고 암모니아와 함께 중화하고 에틸아세테이트로서 추출한다. 용매를 증발후 표제화합물 8.4g=이론치의 32％를 얻는다. 융점 : 188 내지 189℃를 얻는다.(에틸아세테이트로부터)

[실시예 4]

[2,6-디메틸-3-브로모-4-(p-브로모페닐)-[2,3,C]티에노-피페리딘]

3g(0.008몰)의 2,6-디메틸-3-브로모-4-(p-브로모페닐)-[2,3,C]-티에노-피페리딘 하이드로클로라이드와 8g의 알루미늄 브로마이드를 100ml의 빙초산내에 용해시킨다. 15℃로 냉각시킨 용액에 1.4g의 브롬을 서서히 적가하고 반응이 완성될 때까지 여러시간 동안 진탕한다. 그리고 혼합물을 빙수로서 분해히고 암모니아로서 알카리로 조절하고 에틸 아세테이트로부터 추출하여 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95 : 5)의 혼합물로서 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 에테르성 염산을 가해서, 표제 화합물의 염산염 2.25g=이론치의 61％를 얻는다. 융점 : 261 내지 262℃

[실시예 5]

[2-클로로-4-페닐-6-메틸[2,3-c]-티에노-피페리딘]

11g(0.068몰)의 2-클로로-5-(메틸아미노에틸)-티오펜을 50ml의 메탄올내에서 8.2g(0.068몰)의 스티롤옥사이드와 함께 2시간동안 비등점에서 환류시킨다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔-염화메틸렌으로 정제한다. 12.1g의 오일을 얻고 이것을 100ml의 디옥산내에서 6.5g의 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 계속해서 5.9g의 포스포러스 펜톡사이드와 함께 가열한다

과잉의 포스포러스 옥시클로라이드와 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물과 혼합하고 알카리성으로 조절하고 염화메틸렌과 함께 추출하고 실리카겔-염화메틸렌으로 정제한다.

에테르성 염산으로 처리하는 표제 화합물의 염산염 17.9g=이론치의 83％를 얻는다.

융점 223 내지 225℃(에탄올로부터)

전술한 방법에 따라서 구조식(Ⅰ)의 다음 화합물을 얻는다.

재형 실시예

[a) 피복 정제]

1핵정제의 구성과 같다.

[공 정]

활성 성분과 유당 및 옥수수 전분의 혼합물을 10％의 수용성 젤라틴 용액과 함께 1mm 메쉬의 필터를 통과시키고 40℃에서 건조하고 필터를 한번 더 통과시켜 처리한다.

이와 같이 얻은 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 가압한다.

이와 같이 얻은 핵을 통상적인 방법으로 피복시키고 이때 서당, 이산화티탄, 탈쿰 및 아라비아검의 수용성 현탁액을 가한다. 완성된 피복 정체를 밀납으로 윤을 낸다. 피복 정제의 최종 무게 : 피복 정제의 최종 무게 : 200mg

[(b) 정 제]

[공 정]

활성 성분과 마그네슘 스테아레이트를 수용성 전분의 수용액과 함께 제립하고 과립을 건조하고, 유당과 옥수수 전분과 함께 철저히 혼합한다. 혼합물을 100mg의 정제로 제정하고 각 정제는 10mg의 활성 성분을 함유한다.

[(c) 좌 제]

좌제 1개는 다음과 같다.

본 발명 활성성분 10.0mg

좌제 용량 1,690,0mg

[공 정]

미세한 분말물질을 진탕하는데 이때 침수 균질물질을 40℃로 냉각시킨 좌제주조에 가한다. 35℃에서 물질량을 미리 냉각시킨 주조에 가한다.

[(d) 앰푸울(주사용액)]

조 성:

활성 성분 5.0부(중량)

나트륨 피로술파이트 1.0부(중량)

에틸렌디아민 테트라아세트산의 디나트륨 염 0.5부(중량)

염화 나트륨 8.5부(중량)

증류수 1000.0부(중량)

[공 정]

활성 성분과 부형제를 충분량의 물에 용해하고 원하는 물의 용량으로 원하는 농도를 만든다. 용액을 여과하고 무균조건하에서 1ml-앰푸울에 채운다. 마지막으로 앰푸울을 멸균하고 봉함한다.

각 앰푸울은 5.0mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims

적합한 염소화제 또는 에스테르화제와 함께 전처리후에 구조식(Ⅱ) 화합물을 폐환 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 4-페닐-티에노-[2,3-c]-피페리딘과 그의 약학적으로 무득한 산부가염을 제조하는 방법.

상기 구조식에서 R¹은 염소 또는 브롬 또는 탄소수가 1 내지 3인 알킬그룹이고, R²은 수소 또는 R¹이 탄소수가 1 내지 3인 알킬이때 염소 또는 브롬, 또는 R¹및 R²는 함께 3- 또는 4- 알킬렌 연결이고, R³가 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고, 탄소수 1 내지 2인 알킬그룹, 히드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹이고, R⁴는 수소, 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 측쇄인 알킬 또는 페닐알킬 그룹이다.