NO151324B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tieno(2,3-c)-piperidin-forbindelser - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive alicycliske diaminer.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye alicycliske diaminer og derivater derav såvel som syre-addisjonssalter derav, som påvirker lipoid stoff-skifte.

De nye alicycliske diaminer ifølge

oppfinnelsen representeres av den generelle strukturformel

hvor Q er et to-verdig radikal av en av formlene II til V:

hvor K er en methylengruppe eller når Q har formelen II, kan K også være en valensbinding, og hvor R er et av radikalene VI til XVII:

VI — benzyl

VII — halogen- eller trihalogenmethyl-substituert benzyl

VIII — trihalogenmethyl-substituert benzyl IX — indanyl

X — alkyl

XI — cycloalkyl

XII — cycloalkylalkyl

XIII — alkenyl

XIV — cycloalkenylalkyl

XV — bicycloalkyl

XVI — bicycloalkenylalkyl

XVII — bicycloalkylalkyl

slik at:

når Q har formelen II og K er en methylengruppe, er R et av radikalene VIII til XVII, når Q har formelen II og K er en valensbinding, eller når Q har formelen III til V og K er en methylengruppe, er R et av radikalene VI til XVII.

Noen av forbindelsene av formelen I, f. eks. de hvor Q er et av de toverdige radi-kaler II eller V, kan foreligge i to geomet-risk isomere former vanligvis kalt cis- og trans-formen, avhengig av orienteringen av de to sidekjeder som er festet til den sentrale kjerne. Videre kan noen av forbindelsene av formelen I inneholde asym-metriske carbonatomer og kan således foreligge i to optisk enantiomere former, som alminnelig kjent. De geometriske isomerer av forbindelser av formelen I, såvel som de optiske enantiomerer av forbindelser av formelen I, kommer inn under foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, såvel i form av de fri baser som salter med farmakologisk brukbare syrer, er verdifulle farmakologiske midler idet de hindrer biosyntesen av cholesterol in vitro og senker blodcholesterol-nivået in vivo.

Det er vel kjent at et høyt cholesterol - nivå i blodserumet er skadelig for arterie-vevet og at slike skader kan være en av grunnene til sykdommer i arteriene i hjer-tekransen. Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å skaffe nye forbindelser som effektivt hindrer biosyntesen av cholesterol og som senker cholesterol-innholdet i blodserumet.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er effektive til å hindre biosyntesen av cholesterol in vitro med inntil 90 pst. ved molar konsentrasjoner på 1 x 10-6. De er likeledes effektive til senkning av cholesterol-nivået i rotter når de gis oralt eller parenteralt i doser på 1—75 micromol/ kg. F. eks. vil utvalgte forbindelser, når de gis oralt i doser på 10 micromol/kg til rotter, bevirke en senkning av cholesterol-nivået i blodserumet på inntil 70 pst.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er videre nyttige som anti-bakte-rielle midler. Som sådanne har de vist seg å motvirke grampositive organismer såsom f. eks. Staph. pyogenes (både penicillin sensitive og penicillin resistante arter), Sarcina lutea og Strept. faecalis, og gram-negative organismer såsom E. coli nr. 198, S. pullorum Aer. aerogenes, Ps. aeruginosa, Pr. mirabilis og Pr. vulgaris ved konsentrasjoner opp til mere enn 1:640 000.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene ifølge formelen I ved å omsette en forbindelse av formelen:

med en forbindelse av formelen B, hvor Q har den foran angitte betydning, L er en methylengruppe, en valensbinding eller en carbonylgruppe, og A er en primær aminogruppe eller et halogenatom, eller L-A sammen er en oxogruppe. Betydningen av B vil bli angitt ne-denfor. Når Q representerer formelen II, er L en methylengruppe og A er radikalet -NH2, er B R1-CO-R2, hvor Ri er hydrogen eller halogen og R2 er et av radikalene, X, XII—XIV, XVI, XVII, trihalogenmethyl-substituert fenyl, eller R1-CO-R2 kan være et indanon, cycloalkanon eller bicycloalkanon.

Når Q er av formelen II og L er en valensbinding, eller når Q er en av formlene III til V og L er en methylengruppe, og A er radikalet -NH2, er B R1-CO-R2, hvor Ri er som angitt ovenfor og R2 er et av radikalene X, XII—XIV, XVI, XVII, fe-nylhalogen- eller trihalogenmethyl-substituert fenyl, eller B er et indanon, cycloalkanon eller bicycloalkanon. Når Q representerer formelen II kan L-A sammen representere en oxogruppe, og forbindelsen med formelen:

A-L-Q-L-A

kan omsettes med forbindelsen B, hvori B representeres av R-NH2 og R har den formel I angitte betydning.

Når Q representeres av formlene II—V

og L er gruppen

er A et halogenatom

og forbindelsen med formelen A-L-Q-L-A omsettes med forbindelsen B, hvori B er R-NH2 slik at når Q har strukturen II, er R et av radikalene VIII til XVII og når Q har formelen III—V, er R et av radikalene VI til XVII.

Denne fremgangsmåte fører til dan-nelsen av enten amidene eller Schiff-basene. Amidene dannes ved å behandle det egnede amin med det egnede syrehaloge-nid, fortrinnsvis i nærvær av en syreaksep-tor, Schiff-basene dannes ved å behandle det egnede aldehyd eller keton med det egnede amin under fjernelse av vann, de foretrukne temperaturer strekker seg fra 0 til 100°C og et egnet oppløsningsmiddel-system anvendes. Disse amider eller Schiff-basene reduseres med, f. eks. alkalimetall-borhydrider, lithium-aluminiumhydrid eller hydrogen og en edelmetallkatalysator, som beskrevet i eksemplene.

For bindelsene med formel I fremstilt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, kan overføres til farmakologisk anvend-bare syre-addisjonssalter på i og for seg kjent vis. F. eks. kan hydrokloridsaltene lett fåes ved å behandle basen med hydro-genklorid i etheroppløsning.

Fremgangsmåteproduktene kan anvendes i farmasøytiske preparater som aktiv bestanddel, sammen med en farmasøytisk bærer. For oral tilførsel kan preparatene f. eks. lages som tabletter, eller den aktive substans, med eller uten et fortynnings-middel, kan innbefattes i en kapsel av ab-sorberbart materiale. For tilførsel ved injeksjon, eller oralt, kan den aktive substans også innføres i et farmasøytisk ak-septabelt vandig medium. For antimikro-bial anvendelse kan den aktive forbindelse sammenarbeides med et fast, halvfast eller flytende materiale for å danne, f. eks. opp-løsninger, kremer, salver eller pulvere.

De følgende eksempler skal gis for å belyse oppfinnelsen.

Eksempel 1.

N, N'- disubstituerte- l , 4- bis- ( aminomethyl)- cyclohexaner. (a) En oppløsning av £ra?is-l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan (3,17 g, 0,022 mol) og cyclohexan-carboxaldehyd (5,0 g, 0,044 mol) i benzen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet hvorved man fikk den tilsvarende Schiff-base, l maks. 1666 cm-i som ble oppløst i methanol (150 ml) og behandlet porsjonsvis med natriumborhydrid (2,5 g, 0,066 mol). Den erholdte oppløsning ble kokt under til-bakeløp over natten og derpå inndampet, hvorved man fikk et residuum som ble for-delt mellom benzen og vann. Benzenskiktet ble tørret og inndampet, hvorved man fikk trans- 1, i- bis-(cyclohexylmethylamino-methyl)-cyclohexan som en olje, l maks. 2920 cm—i. Dihydrokloridsaltet ble fremstilt på konvensjonelt vis og krystallisert fra methanol. Det hadde et smeltepunkt på 360°C.

Ved å arbeide på lignende måte som angitt ovenfor ble de følgende N,N'-disubstituerte- 1,4-bis- (aminomethyl) -cyc-lohexaner fremstilt ved å omsette en molekvivalent 1,4-bis- (aminomethyl) -cy clo-hexan med to mol ekvivalenter av de føl-gende aldehyder eller ketoner, efter redu-sering av Schiff-base-mellomproduktet med natriumborhydrid.

3-cyclohexenylcarboxaldehyd ga 1,4-bis- (3-cyclohexenylmethylaminomethyl)-cyclohexan, l maks. 278 m^ (g=18); dihydrokloridets sm.p. >360°C;

isobutyraldehyd gir 1,4-bis- (isobutyl-aminomethyl)-cyclohexan, v maks. 2948, 1475 og 1452 cm—i; dihydrokloridets sm.p.

>320°C;

isovaleraldehyd ga 1,4-bis-(isovaleryl-aminomethyl)-cyclohexan, v maks. 2950, 1465 og 1450 cm-'; dihydrokloridets sm.p.

>320"C;

citronellal ga en blanding av 1,4-bis-(3,7-dimethyl-6-octenylaminomethyl)- og

-(3,7-dimethyl-7-octenylaminomethyl)-cyclohexaner, k.p. 228°C (0,1 mm); dihydrokloridets sm.p. >320°C; cyclopentanon ga trans-l,4-bis-(cyclo-pentylaminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 50 —53°C; dihydrokloridets sm.p. >325°C; bicyclo- (2,2,1 )-heptan-2-on ga trans- 1,4-bis- [1- (bicyclo- (2,2,1) -heptyl) -amino methyl]-cyclohexan, sm.p. 105-107°C; dihydrokloridets sm.p. >325°C; 3- methylcyclohexanon ga trans- 1,4-bis- (3-methyl-cyclohexylaminomethyl)-cyclohexan, v maks. 1460 cm-i; diacetatets sm.p. 195—197°C; 4- methylcyclohexanon ga trans-1,4-bis-(4-methyl-cyclohexylaminomethyl)-cyclohexan-dihydroklorid, sm.p. >330°C; 2-hydroxycyclohexanon ga trans-1,4-bis- (2-hydroxy-cyclohexylaminomethyl) - cyclohexan, lavtsmeltende form, sm.p. 137 —141°C, høytsmeltende form, sm.p. 191— 197°C;

cyclohexanon ga trans-l,4-bis-(cyclohexylaminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 80— 85°C; dihydrokloridets sm.p. >360°C;

o-trifluormethylbenzaldehyd ga trans-l,4-bis-(o-trifluormethylbenzylaminomet-hyl)-cyclohexan, sm.p. 93—98°C; dihydrokloridets sm.p. 265—269°C;

o-triklormethylbenzaldehyd ga 1,4-bis-(o-triklormethylbenzylaminomethyl) - cyclohexan;

o-tribrommethylbenzaldehyd ga 1,4-bis-(o-tribrommethylbenzylaminometh-yl)-cyclohexan.

Alle saltene av ovenstående forbindelser ble også identifisert ved elementæranalyse. (b) N,N'-di- (cyclohexancarbonyl)-trans-1,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan erholdt som i eksempel 6 (11,0 g) ble tilsatt porsjonsvis til en suspensjon av lithium-aluminiumhydrid (3,4 g) i vannfri tetrahydro-furan. Blandingen ble kokt under tilbake-løp i 24 timer, avkjølt og behandlet forsiktig med vann (14,0 ml). De faste stof-fer ble fjernet ved filtrering og filtratet tørret og inndampet, hvorved man fikk trans-l,4-bis-(cyclohexylmethylamino-methyl)-cyclohexan som en olje, v maks. 2920 og 1455 cm-i. Dihydrokloridsaltet ble fremstilt på konvensjonell måte og hadde sm.p. >360°C.

Ved å arbeide på den ovenfor angitte måte ble diamidene fra eksempel 6 og 7 redusert med et overskudd av lithium-aluminiumhydrid, hvorved man fikk følgende diaminer: N,N'- di- (cyclohexylpropylaminomet-hyl)-cyclohexan, sm.p. 50—60°C; dihydrokloridets sm.p. >310°C;

trans-1,4-bis- (1 -cyclohexenylmethyl-aminomethyl)-cyclohexan; diacetatets sm. p. 161—163°C;

trans-1,4-bis- (cyclobutylmethylamino-methyl)-cyclohexan; dihydrokloridets sm. p. >310°C;

trans-1,4-bis- (cyclopentylmethylami-

v

nomethyl)-cyclohexan, dihydrokloridets sm.p. >310°C;

trans-1,4- (cyclohexylaminomethyl) - cyclohexan, sm.p. 80—85°C; dihydrokloridets sm.p. >360°C;

trans-l,4-bis-[2-(bicyclo[2,2,l]-hept-5-enyl)-methylaminomethyl]-cyclohexan, v maks. 1450 og 660 cm-i; dihydrokloridets sm.p. >310°C.

Disse forbindelser ble hydrogenert på konvensjonell måte med hydrogen og plati-naoxydkatalysator, hvorved man fikk: trans-1,4-bis- [2- (bicyclo [2,2,1 ] -hep-tyl)-methylaminomethyl]-cyclohexan, sm. p. 35-36°C; dihydrokloridets sm.p. >310°C;

trans-l,4-(t-butylaminomethyl)-cyclohexan; dihydrokloridets sm.p. >310°C,

trans-l,4-bis-(t-octylaminomethyl)-cyclohexan; dihydrokloridets sm.p.>340°C;

trans-l,4-bis-(cycloheptylaminomet-hyl)-cyclohexan; dihydrokloridets sm.p.

>360°C;

1,4-bis- (1-indanylaminomethyl) -cyclohexan, sm.p. 55—57°C; dihydrokloridets sm.p. >310°C.

Alle de ovenfor omtalte salter er også identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 2.

N, N'- disubstituerte- 1, 4- bis- ( aminomethyl )- 1- cyclohexener. (a) Ved å arbeide på den i eksempel IA beskrevne måte ble en molekvivalent 1,4-bis- (aminomethyl) -1 -cyclohexen fremstilt som beskrevet i eksempel 10 omsatt med to mol ekvivalenter av følgende aldehyder og de erholdte Schiff-baser redusert med natriumborhydrid, hvorved man fikk følgende forbindelser: o-klorbenzaldehyd ga 1,4-bis- (o-klorbenzylaminomethyl)-l-cyclohexan, l maks. 265 m\ i (e=389); dihydrokloridets sm.p. 274°C;

o-trifluormethylbenzaldehyd ga 1,4-bis-(o-trifluormethylbenzylaminomet-hyl) -1 -cyclohexen.

Saltene av disse forbindelser ble også identifisert ved elementæranalyse. (b) Ved å arbeide på den måte som er beskrevet i eksempel lb, ble diamidene i eksempel 11 redusert med et overskudd av lithium-aluminiumhydrid i tetrahydro-furanoppløsning, hvorved man fikk føl-gende diaminer: 1,4-bis-(cyclohexylmethylaminomet-hyl)-l-cyclohexen, v maks. 1640 og 1500 cm-i; diacetatets sm.p. 192—195°C; 1,4-bis- (cyclohexylethylaminomethyl) -1 - cyclohexen, v maks. 1640 og 1500 cm-i; diacetatets sm.p. 173—177°C;

1,4-bis- (1 -indanylaminomethy 1) -1 - cyclohexen, sm.p. 92—93°C; dihydrokloridets sm.p. >300°C;

1,4-bis- (cyclohexylaminomethyl) -1 -

cyclohexen; diacetatets sm.p. 185—198°C.

Saltene av disse forbindelser ble likeledes identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 3.

N , N'- disubstituerte- l , 4- diamino-cyclohexaner. (a) Ved å arbeide på den i eksempel la beskrevne måte, bie en molekvivalent trans- 1,4-diaminocyclohexan (Curtius og Stangassinger, J. prakt. Chem. 91 35 (1915) omsatt med to mol ekvivalenter av de angjeldende aldehyder, hvorved man fikk fra de dannede Schiff-basemellomprodukter følgende forbindelser ved reduksjon med natriumborhydrid: o-klorbenzaldehyd ga trans-l,4-bis-(o-klorbenzylamino)-cyclohexan, sm.p. 65— 72°C; diacetatets sm.p. 148—155°C;

0- trifluormethylbenzaldehyd ga trans-l,4-bis-(o-trifluormethylbenzylamino)-cyclohexan, l maks. 259 mii (s=1450), 264,5 mjj, (e=1990) og 272 m^ (E=1813); dihydrokloridets sm.p. >310°C.

Disse salter ble også identifisert ved elementæranalyse. (b) 1,4-cyclohexandion (5,6 g), o-klorben-zylamin (12,2 g) og platinaoxyd (100 mg) ble kombinert i absolutt ethanol og rystet i en hydrogenatmosfære ved atmosfære-trykk og ved værelsetemperatur i 2 timer. I løpet av denne tid ble den teoretiske mengde hydrogen forbrukt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, oppløsningsmid-let avdestillert i vakuum og diacetatsaltet fremstilt på konvensjonell måte. Det hadde sm.p. 148—155°C og var 1,4-bis- (o-klor-benzylamino) - cyclohexan.

Ved å arbeide på en lignende måte som ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt fra en molekvivalent 1,4-cyclohexandion og to mol ekvivalenter av angjeldende amin: cyclohexylmethylamin ga 1,4-bis-(cyc-lohexylmethylamino)-cyclohexan, sm.p. 117 —120°C; diacetatets sm.p. 216—219°C. cyclohexylethylamin ga 1,4-bis-(cyclo-hexylethylamino)-cyclohexan, v maks. 1450, 1375, 1125 og 660 cm-i; diacetatets sm.p. 210—213°C;

1- indanylamin ga 1,4-bis-(1-indanyl-amino)-cyclohexan, sm.p. 112—115°C; diacetatets sm.p. 172—175°C.

Disse salter ble også identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 4.

N , N'- disubstituerte- 1, 4- bis- ( aminomethyl )- bicyclo[ 2, 2, 2]- octaner.

(a) Ved å arbeide på den i eksempel la beskrevne måte ble en molekvivalent 1,4-bis- ( aminomethyl) -bicyclo [2,2,2]-octan

(fremstilt som vist i eksempel 12) kondensert med to ekvivalenter av det passende aldehyd eller keton, hvorefter den erholdte Schiff-base ble redusert med natriumborhydrid, hvorved man fikk følgende forbindelser: o-klorbenzaldehyd ga 1,4-bis-(o-klorbenzylaminomethyl)-bicyclo[2,2,2]-octan, sm.p. 82—84°C; dihydrokloridets sm.p. 289,5—290°C;

o-trifluormethylbenzaldehyd ga 1,4-bis-(o-trifluormethylbenzylaminomet-hyl)-bicyclo[2,2,2]octan, X maks. 265 mjx (e=2030), 272 m^ (e=1710); dihydrokloridets sm.p. 284—287°C;

cyclohexanon ga 1,4-bis-(cyclohexylaminomethyl)-bicyclo[2,2,2]-octan, v maks. 895, 1105 og 1500 cm-i; dihydrokloridets sm.p. >310°C.

Disse salter ble også identifisert ved elementæranalyse. (b) Ved å arbeide på den i eksempel lb beskrevne måte ble diamidene fra eksempel 13 redusert med et overskudd av lithium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuranoppløs-ning, hvorved man fikk følgende diaminer: 1,4-bis- (cyclohexylmethylaminomet-hyl)-bicyclo[2,2,2]-octan, v maks. 1505, 2860 og 2940 cm— i; dihydrokloridets sm.p.

>310°C;

1,4-bis- (1-indanylaminomethyl) -bicyclo [2,2,2]-octan, Amaks. 266 m\ i (e=1930), 272 my, (e=2170) og 259 mu (E=1270); dihydrokloridets sm.p. 308—310°C.

Disse salter ble også identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 5.

1, 3- bis-( o- klorbenzylaminomethyl) -

camfocean.

Ved arbeide på den i eksempel la beskrevne måte ble en ekvivalent 1,3-bis-(aminomethyl)-camfocean (Bredt et al., J, prakt. Chem. 133, 84 (1932) og to ekvivalenter o-klorbenzaldehyd kondensert til den tilsvarende Schiff-base som ble redusert med natriumborhydrid, hvorved man fikk 1,3-bis-(o-klorbenzylaminomethyl)-cam-focean, v maks. 1445 og 2910 cm-'; dihydrokloridets sm.p. 309—310°C. Den empiriske formel ble bekreftet ved elementæranalyse.

De følgende eksempler beskriver frem-stillingen av mellomproduktene som er an-vendt i foregående eksempler.

Eksempel 6.

N, N'- diacyl- l, 4- bis- ( aminomethyl) -

cyclohexaner.

Til en oppløsning av trans-l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan (14,2 g, 0,1 mol)

i vandig natriumhydroxyd (200 ml 1,0 N, 0,2 mol) ble tilsatt cyclohexancarbonylklorid

(29,2 g, 0,2 mol) dråpevis under kraftig om-røring. Blandingen ble kokt under tilbake-løp i 2 timer, avkjølt og diamidet isolert på konvensjonell måte. Det var N,N'-di-(cyclohexancarbonyl)-trans-l,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan og hadde sm.p. 288 —289°C ved krystallisasjon fra methanol.

Ved å arbeide på tilsvarende måte ble følgende diamider fremstilt ved omsetning av en mol ekvivalent 1,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan med to mol ekvivalenter av de angitte syreklorider: cyclohexanpropionylklorid ga N,N'-di-(cyclohexanpropionyl) -1,4-bis- (aminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 220—221°C;

1-cyclohexencarbonyl-klorid ga N,N'-di- (1 -cyclohexencarbonyl) -trans-1,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 197— 200°C;

cyclobutancarbonylklorid ga N,N'-di-(cyclobutancarbonyl)-trans-1,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 246—247°C;

og cyclopentancarbonylklorid ga N,N'-di- (cyclopentancarbonyl) -trans-1,4-bis-(aminomethyl)-cyclohexan, sm.p. 264— 265°C.

Alle disse forbindelser ble også identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 7.

N^ f- disubstituerte cyclohexan-1, 4- dicarboxamider.

Trans-l,4-cyclohexandicarbonyl-klorid, fremstilt fra den tilsvarende di-syre med thionylklorid, (10,0 g, 0,04 mol) ble tilsatt til cyclohexylamin (19,6 g, 0,2 mol) i 200 ml benzen. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer og avkjølt. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og resi-duet gnidd med vann. Den uoppløselige del var N,N'-dicyclohexyl-trans-1,4-cyclohex-andicarboxamid og hadde sm.p. 360°C ved krystallisasjon fra dimethylformamid.

Ved å arbeide som beskrevet ovenfor ble cyclohexan-l,4-dicarbonylklorid omsatt med et overskudd av følgende aminer, hvorved man fikk de angitte diamider: 2-aminomethylbicyclo(2,2,l)-5-hepten ga N,N'-di- [2- (bicyclo[2,2,l]-hept.-5-enyl)-methyl]-cyclohexan-trans-l,4-dicarboxamid, sm.p. 302—307° C;

t-butylamin ga N,N'-di-(t-butyl)-trans-l,4-cyclohexandicarboxamid, sm.p.

>310°C;

t-octylamin ga N,N'-di-(t-octyl)-trans-1,4-cyclohexandicarboxamid, sm.p. 231— 233 °C;

cycloheptylamin ga N,N'-dicyclohep-tyl-trans-1,4-cyclohexandicarboxamid, sm.p. >360°C;

1-indanylamin ga N,N'-di-(l-indanyl)-cyclohexan-l,4-dicarboxamid, sm.p. >310

°C.

Alle disse forbindelser ble også identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 8.

Fremstilling av utgangsmaterialer.

1- cyclohexen- l, 4- dicarbonylklorid.

l-cyclohexen-l,4-dicarboxylsyre (63 g)

(fremstilt ifølge Bailey og Barclay, J. Am. Chem. Soc. 81, 5395 (1959)) ble suspendert i benzen og oppvarmet med thionylklorid (211 g) i 22 timer. Destillasjon ga forbindelsen i overskriften med k.p. 140°C/0,06 mm.

Eksempel 9. 1- cyclohexen- l , 4- dicarboxamid.

Di-syrekloridet fra eksempel 8 (71 g) ble sakte tilsatt til konsentrert vandig am-moniumhydroxyd (200 ml) ved 0°C under omrøring. Det faste amid ble isolert ved filtrering og vasket med vann. En prøve, krystallisert fra dimethylformamid hadde sm.p. >310°C. Analyse bekreftet den empiriske formel C8H]202N2.

Eksempel 10. 1- cyclohexen- l , 4- bismethylamin.

l-cyclohexen-l,4-dicarboxamid (24,6 g) ble redusert med lithium-aluminiumhydrid (10,9 g) ved kokning under tilbakeløp i tet-rahydrofuran i 24 timer. Vann (50 ml) ble forsiktig tilsatt og de felte salter fjernet ved filtrering. Filtratet ble tørret med nat-riumsulfat og fraksjonert, hvorved man fikk l-cyclohexen-l,4-bis-methylamin som en olje med k.p. 76—78°C (0,1 mm).

Eksempel 11.

N, N'- disubstituerte- l- cyclohexen-1, 4- dicarboxamider.

Ved å arbeide på den i eksempel 7 angitte måte ble l-cyclohexen-l,4-dicarbonyl-

klorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 8, omsatt med et overskudd av følgende aminer for å gi de angitte diamider: cyclohexylmethylamin ga N,N'-di-(cyc-lohexylmethyl) -1 -cyclohexen-1,4-dicarboxamid, sm.p. 228—232°C;

cyclohexylethylamin ga N,N'-di-(cyc-lohexylethyl) - 1-cyclohexen-1,4-dicarboxamid, sm.p. 219—226°C;

1-aminoindan ga N,N'-di-(l-indanyl)-l-cyclohexen-l,4-dicarboxamid, sm.p. 320— 325 "C;

cyclohexylamin ga N,N'-di-(cyclohex-yl)-l-cyclohexen-l,4-dicarboxamid, sm.p. 302—306°C.

Alle disse forbindelser ble likeledes identifisert ved elementæranalyse.

Eksempel 12.

Fremstilling av utgangsmaterialer.

1, 4- bis-( aminomethyl)- [ 2, 2, 2} -

bicyclooctan.

(a) 1,4-dicarboxamido- [2,2,2]-bicyclo-octan (Lukes og Langthaler, Coll. Czech, Chem. Comm., 24, 109 (1959)) (6,2 g) og lithium-aluminiumhydrid (5,0 g) ble oppvarmet sammen ved tetrahydrofuranets tilbakeløpskoketemperatur i 24 timer. Vann (22 ml) ble tilsatt forsiktig til den avkjølte reaksjonsblanding og de utfelte salter fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet, hvorved man fikk 1,4-bis- (aminomethyl)-[2,2,2]-bicyclo-octan som en olje som ble identifisert ved dihydrokloridsaltet som hadde sm.p. >360°C. Analyse bekreftet den empiriske formel C10H„2N,C12. (b) l,4-dicyano-[2,2,2]-bicyclooctan (fremstilt ved metoden til Lukes og Langthaler, (5,2 g) ble tilsatt til en oppløsning av lithium-aluminiumhydrid (5,0 g) i tetra-hydrofuran (150 ml) og kokt under til-bakeløp i 18 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, de uorganiske salter skilt fra ved filtrering og filtratet inndampet, hvorved man fikk 1,4-bis-(aminomethyl)-[2,2,2]-bicyclo-octan med k.p. 90°C (0,02 mm), som var identisk med det ovenfor beskrevne.

Eksempel 13.

N, N'- disubstituerte bicyclo-[ 2, 2, 2~\-octan- 1, 4- dicarboxamider.

Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 7 ble bicyclo-[2,2,2]-octan-l,4-dicarbonylklorid omsatt med et overskudd av de angitte aminer, hvorved man fikk følgende diamider: cyclohexylmethylamin ga N,N'-dicyc-lohexylmethylbicy cio- [ 2,2,2 ] - octan-1,4-dicarboxamid, sm.p. 248—250°C;

1-indanylamin ga N,N'-di-(l-indanyl)-bicyclo-[2,2,2]-octan-l,4-dicarboxamid,

sm.p. 250—252°C.

Disse forbindelser ble også identifisert

ved elementæranalyse.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av|

   nye, terapeutisk aktive alicycliske diaminer av den generelle formel (I):

   I og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvori Q er et toverdig radikal av en av formlene (II) til (V), hvor K er en methylengruppe, eller når Q er et radikal av formelen (II) kan K også være en valensbinding, og hvor R er et av radikalene: benzyl (VI), halogen- eller trihalogen-methyl-substituert benzyl (VII), trihalogen-methyl-substituert benzyl (VIII), indanyl (IX), alkyl (X), cycloalkyl (XI), cycloalkylalkyl (XII), alkenyl (XIII), cycloalkenylalkyl (XIV), bicycloalkyl (XV), bicycloalkenylalkyl (XVI), bicycloalkylalkyl (XVII), idet, når Q er et radikal av formelen (II) og K er en methylengruppe, er R et av radikalene (VIII) til (XVII), og når Q er radikalet (II) og K er en valensbinding, eller når Q er et av radikalene (III) til (V) og K er en methylengruppe, er R et av radikalene (VI) til (XVII), karakterisert ved at en forbindelse av formelen A-L-Q-L-A omsettes med en forbindelse B, hvor Q har den ovenfor angitte betydning, L er en methylengruppe, en valensbinding eller en carbonylgruppe, og A er en primær aminogruppe eller et halogenatom eller L-A sammen er en oxogruppe, og B har den ne-denfor angitte betydning, idet 1) når Q er et radikal av formelen (II), er L en methylengruppe og A en primær aminogruppe, og B er R1-CO-R2, hvor Ri er hydrogen eller halogen og R2 er et av radikalene (X), (XII) til (XIV), (XVI), (XVII), trihalogenmethyl-substituert fenyl, eller B er et indanon, cycloalkanon eller bi- cycloalkanon, og 2) når Q er radikalet (II) og L er en valensbinding, eller når Q er et av radikalene (III) til (V) og L er en methylengruppe og A er en primær aminogruppe, er B Ri - CO-R2, hvor Ri er som ovenfor angitt og R2 er et av radikalene (X), (XII) til (XIV), (XVI), (XVII), fenyl, halogen- eller trihalogenmethyl-substituert fenyl, eller B er et indanon, cycloalkanon eller bicycloalkanon, og 3) når Q er et radikal av formelen (II), er L-A sammen en oxogruppe, og B er R-NH2 hvor R har den ovenfor i forbindelse med formel (I) angitte betydning, og 4) når Q er radikalet (II) og L er en carbonylgruppe, er A et halogenatom og B er R-NH2 hvor R er et av radikalene (VIII) til (XVII), og 5) når Q er et av radikalene (III) til (V) og L er en carbonylgruppe, er A et halogenatom og B er R-NH„ hvor R er et av radikalene (VI) til (XVII), for å danne amider eller Schiff-baser som mellomprodukter, idet reaksjonen utføres i temperaturområdet fra 0 til 100°C i et passende oppløsningsmiddelsystem, hvorpå de erholdte amider eller Schiff-baser reduseres med et reduksjonsmiddel til forbindelsene av formel (I), som eventuelt, på i og for seg kjent måte, overføres til syreaddisjonssalter.