SE442510B - 4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar - Google Patents

4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar

Info

Publication number
SE442510B
SE442510B SE7810728A SE7810728A SE442510B SE 442510 B SE442510 B SE 442510B SE 7810728 A SE7810728 A SE 7810728A SE 7810728 A SE7810728 A SE 7810728A SE 442510 B SE442510 B SE 442510B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
general formula
thieno
represents hydrogen
bromophenyl
Prior art date
Application number
SE7810728A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7810728L (sv
Inventor
C Schneider
K-H Weber
A Langbein
W D Bechtel
K Boke
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772746443 external-priority patent/DE2746443C2/de
Priority claimed from DE19782833378 external-priority patent/DE2833378A1/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of SE7810728L publication Critical patent/SE7810728L/sv
Publication of SE442510B publication Critical patent/SE442510B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

?810728-1 De nya föreningarna kan erhållas genom cyklisering av de ring- öppna utgångsföreningarna med den allmänna formeln //'\\» I V I 2 H -ca **' \\ïT____T \W íš -_ L» 1//Å\\S//l\\v//'N R vari Rl till R4 har ovan angiven betydelse.
:JJ \ v! R Cykliseringen kan ske direkt med sura cykliseringsmedel, såsom fosfor- eller polyfosforsyra, koncentrerad svavelsyra eller trifluorättiksyra utan lösningsmedel eller med tillsats av ett eller flera lämpliga inerta lösningsmedel, såsom metylen- klorid, kloroform, dioxan, etylendiklorid, bensen, toluen, xylen eller klorerade bensener, vid temperaturer mellan rums- temperatur och âterflödestemperaturen för ifrågavarande använda lösningsmedel resp. lösningsmedelsblandning.
Man kan dock även först behandla en förening med den allmänna formeln II med ett lämpligt klorerings- resp. förestrings- medel och därefter cyklisera den erhållna föreningen med lämpliga ringslutningsmedel, såsom fosforpentoxid eller poly- fosforsyra, eller även med Friedel-Crafts-katalysatorer, såsom aluminiumklorid eller tennklorid.
Såsom klorerings- resp. förestringsmedel ifrågakommer företrädes- vis fosfQrtrik1aria,,riafiyiklorid è11erÜp-toluensulfoklorid.
Sådana slutprodukter med den allmänna formeln I, vari Rl betecknar klor eller brom, kan erhållas genom sedvanlig klore- ring resp. bromering av i 2-ställning osubstituerade tieno- _-¿É,3-Q7-piperidiner. För detta ändamål försättes en produkt, vari Rl betecknar väte, företrädesvis i form av ett syraaddi- 7810728-1 tionssalt, i en organisk syra, exempelvis ättiksyra, eller i ett indifferent organiskt lösningsmedel, exempelvis ett klore- rat kolväte, såsom tetraklorkolväte, metylenklorid eller kloro- form, i kyla eller vid rumstemperatur med elementär brom; införingen av klor sker lämpligen med sulfurylklorid i över- skott under svag uppvärmning.
Sådana slutprodukter med den allmänna formeln I, vari R2 betecknar väte och Rl betecknar alkyl med l-3 kolatomer, kan likaså kloreras eller bromeras på ovan angivet sätt; föreningar, vari R; betecknar väte, kan alkyleras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom omsättning med ett dialkylsulfat eller en alkylhalogenid.
Enligt det ovan beskrivna förfarandet kan exempelvis följande slutprodukter, eventuellt i form av sina syraadditionssalter, erhållas: 2-klor-4-fenyl-6-metyl-ÅÉ,3-çfltieno-piperidin, 2-klor-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-ÅÉ,3-g7¥tieno-piperidin, 2-klor-4-(p~metylfenyl)-6-metyl-áï,3-g]-tieno-piperidin, 2-klcr-é-(p~klorfenyl)~6-metyl-¿§,3-of-tieno-piperidin, 2-brom-4-(p-metylfenyl)-6-metyl-¿§,3-Q7-tieno-piperidin, 2~brom-4-fenyl-6-metyl-íí,3-97-tieno-piperidin, 2-brom-4-(p-bromfenyl)-6-etyl-ÄÉ,3-Q?-tieno-piperidin, 2 _. e-dimetylw-fenyl-fi , s-çj-tieno-piperidin, 2, s-dimetyi-fz- (p-bromfenyi ) -¿'2' , s-fj-tieno-piperidin, 2-brom-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-íï,3-§7-tieno-piperidin, 2-klor-4-(p-bromfenyl)-Åf,3-gfltieno-piperidin, 2-klor-4-(m-hydroxifenyl)-Åï,3-g7-tieno-piperidin, 2 , e-aimetyi-Lz- (p-klarfenyl) -¿â, a-gj-tieno-piperiain , 2-metyl-4-(p-klorfenyl)-6-i-propyl-[Z,3-g7¥tieno-piperidin, 2,6-dietyl-4-(p~tolyl)-ÅÉ,3-g/Ätieno-piperidin, 2-metyl-4-(p-bromfenyl)-Åï,3-gjetieno-piperidin, 2~metyl-4-(p-bromfenyl)-6-bensyl-lä,3-q]-tieno-piperidin, 2-metyl-4-(p-bromfenyl)-6-fenyletyl-15,3-g7-tieno-piperidin, 2-propyl-4-(p-fluorfenyl)-6-metyl-¿§,3-Q7-tieno-piperidin, 2,6-dimetyl-4-(m~trifluormety1fenyl)-Åë,3-Q7-tieno-piperldin, 7810728-1 2,6-dimetyl-3-klør-4-(p-bromfenyl)-Åå,3-qfltieno-piperidin, 2,6-dimetyl-3-brom-4-(p-bromfenyl)-42,3-gf-tieno~piperidin, 4-(p-bromfenyl)-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydrobenso-tieno-¿É,3-qf- -piperidin, 4-(p-bromfenyl)-6-n-propyl-5,6,7,8-tetrahydrobenso-tieno- -ÅÉ,3~ç7-piperidin.
Utgångsämnena med den allmänna formeln II kan erhållas enlig? följande reaktionsschema, antingen över den med en 2-fenyl-2- -hydroxietylamin bildade Schiffska basen eller över 2-tienyl- metylamin, som antingen omsättes med en bromacetofenon eller en styrenoxid till utgångsföreningen II: ._ ÉAM »I :fïíå w /\ Hm molmuhmoàïmu/à w /__\Hm 7810728-1 / o: N/ Nm ä Nä Il om mošuhmnïw EZ flm qmmmz Hm \/ omu m :mzwm å _ 7810728-1 Det är möjligt men inte absolut nödvändigt att isolera de så framställda utgângsämnena med den allmänna formeln II; de kan även användas direkt för cyklisering till de önskade slut- produkterna.
Slutprodukterna med den allmänna formeln I, kan om så önskas enligt sedvanliga metoder överföras i sina fysiologiskt för- dragbara syraadditionssalter.
Som syror lämpar sig härför såväl oorganiska syror, såsom halogenvätesyror, svavelsyra, fosforsyra och aminosulfonsyra, som även organiska syror, såsom myrsyra, ättiksyra, propion- syra, mjölksyra, glykolsyra, glukonsyra, maleinsyra, bärn- stenssyra, vinsyra, bensoesyra, salicylsyra, citronsyra, askor- binsyra, p-toluensulfonsyra eller oxietansulfonsyra.
De nya ämnena med den allmänna formeln I och deras syraaddi- tionssalter utgör värdefulla farmaceutika med antidepressiva egenskaper, vilka speciellt utövar en tymoleptisk och central- stimulerande effekt.
Det är känt att vid olika depressionsformer sker inom vissa hjärnområden en utarmning av biogena aminer, framförallt noradrenalin och serotonin; de biogena aminerna kan ökas genom att upptagningen i neuronerna förhindras. En lämplig försöks- anordning visar att de nya föreningarna framförallt hämmar återupptagningen av serotonin, men även av noradrenalin, i neuronerna. De är därför klart överlägsna kända handelsproduk- ter, exempelvis Nomifensin, som endast hämmar upptagningen av noradrenalin. 1Försökèt-genomfördešÖpå{homogeniserad_isolerad råttstorhjärna.
En så erhållen synaptosomen-suspension inkuberades med deute- risk noradrenalin resp. serotonin och olika koncentrationer av en lösning av testsubstansen i vatten 10 minuter vid 37°C.
Efter avslutad inkubation avskildes mediet genom filtrering och synaptosomen-suspensionens radioaktivitet mättes. 7810728-1 Ett kontrollförsök utan testsubstans användes parallellt för_ bestämning av den upptagna mängden radioaktiv amin.
Som IC 50 betecknas den mängd av testsubstansen i mol, som är tillräcklig för att förhindra 50 % av upptagningen.
Ett ytterligare test för bestämning av den antidepressiva effekten är reserpin-antagonism-testet, dvs. upphävandet av den genom reserpin förorsakade hypotermiska effekten. Försöket genomfördes på möss och per dos användes fem djur. 17 timmar efter en i.p.-dos av 2 mg/kg reserpin mättes vid en rumstempe- ratur av l9°C perifert kroppstemperaturen. Därefter tillfördes testsubstansen oralt och kroppstemperaturen mättes efter l, 3, och 7 timmar. För varje tidpunkt av mätningen bestämdes en medeleffektdos (ED50 temperaturen hos de med reserpin behandlade djuren med 50 % ). Detta är den dos, vid vilken kropps- närmar sig normaltemperaturen hos de obehandlade kontroll- djuren.
Följande tabell visar resultaten: 7810723-1 OH . . . m1 n N m1oH . =.m 1 1 1 1 =fiøfi~@mH@1o=wfl»1\w1m.wv1 w1o~ .@m.o ofi m o 1H>u@s1@1H>=w~1«1so~m1~ m! . w Om mN OH UflHOHMflwflhslfifiwflummflmloflwfiuI 1\w1m.~\1H>=w«1«1~>»ws _ 92 . m; S . H3 2: . _, 1 . :Ä N m1 mn m u mm :fløfluwwwm1mmofi»1\w1m.mw1H>uwa1a OH mN.O _ AH wuEoun1mv|w|EouQ|N w! . QIOH Äïm O Om WI~ NXN Nfn 1G HUQ Q UflHOAMOHGMWÜI L^Hæ:ww%o flm|ocwfiu|Nw|m.W\| . _ w H91 vWw|HæuwEflw|m.N waofl . m H. waofi . 4.m OH m.m m.m mfl øfluofixouuanncfiwflummflcl 1 1m=wflu1\w1m.m\1H>»wa1 ofi m.o @1^~ =w«»oHx1m.1«1Hofix1~ m1 . m1ofl A om ma måfi øfiuofixouwæ 1. du 1 . _: -gwwmmwwwfiw-og1wiv-ms- OH #w.O m H Hou: v|v|u0Hx1N m1 . 1oH . om wfi~o > 1 w Om om ma _ wdflvfiummfimloøwfiuJ%%@%wN@|. _ 1~ »ws1w1^H>Ho»1mv1«1aoHm1~ 13 . o H oH .nïn _ w 0 _ ml mm N _~ M Om JGHUfl-Unwfifiüififlmvfifll Ofi Q.H |w|.H :wuE0un|mv|v|H0Hx|~ wa . _ _ mlcfi A. Om om .on na wflnofixoumæzu 1 -..wmwmmwnflmmwwwmwßwv Afloñv Afloäv 1 1 :N om UH om UH maflcamn mc mg ma 1 .15Hm=mnumw.oz_ Efinonflmmwn A \ v s N. . m m .n . m Hmuuw Emfiuømmufimlnflmuwmmm f mcflnmnæm 7810728-1 Üppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, . o vari temperaturen avser C.
Exemgel l. 2,6~dimety1-4-(p-bromfenyl)-ÅÉ,3-q7¥tieno-niperidin En lösning av 50 g (O,355 mol) 2-metyl-5-(metylaminometyl)- -tiofen och 98,7 g p-brom-M;-bromacetofenon i 500 ml etanol omrördes med en ekvivalent mängd kaliumkarbonat tvâ timmar vid rumstemperatur. Till den till 50 avkylda lösningen sattes portionsvis 16,9 g natriumborhydrid och lösningen omrördes tre timmar. För att avlägsna överskottet natriumborhydrid hälldes blandningen på is, extraherades med metylenklorid och indunstades. Återstoden kromatograferades över kiselgel-metylen- klorid och gav 96 g = 79,4 % av det teoretiska N-metyl-N-(2- -metyltieny1)-(5)-metyl)-2-(p-bromfenyl)-2-hydroxi-etylamin med smältpunkt 145-147°. g (0,088 mol) av denna etylamin omrördes med 450 g polyfos- forsyra 10 minuter vid 30°, uppvärmdes snabbt till 900 och avkyldes långsamt. Därefter sönderdelades blandningen med vatten, ställdes alkalisk med ammoniak och extraherades med ättiksyraetylester. Denna lösning uppslammades med aktivt kol och filtrerades över kiselgur. Efter indunstning löstes åter- stoden i 800 ml isopropanol; hydrokloriden av titelföreningen utfälldes med eterhaltig saltsyra.
Man erhöll 20,5 g = 65 % av det teoretiska med smältpunkt 250-2600 (ur isopropanol).
Exemgel 2. 2,6-dimetyl-4-(p-bromfenyl)-/É,3-ç7¥tieno-piperidin 3,45 g = 0,01 mol 2-metyl-4-(p-bromfenyl)-¿§,3-g7Ätieno- -piperidin-hydroklørid med smältpunkt zsz-2s3°, so m1 eter, 2,8 g = 0,02 mol kaliumkarbonat och 1,5 g = 0,01 mol metyljodid blandades och uppvärmdes tvâ timmar på vattenbad. De oorganiska salterna avsögs, lösningsmedlet indunstades och hydrokloriden fälldes ur återstoden med eterhaltig saltsyra. Denna omkristal- liserades ur isopropanol. 7810728-1 Man erhöll 3,25 g = 91 % av det teoretiska av hydrokloriden av titelföreningen med smältpunkt 258-2600.
Exemgel 3. 2-klor-4-(m-hydroxifenyl-LÉ,3-Q7-tieno-piperidin l4,g (0,1 mol) 2-klor-5-tiofenaldehyd, 18,9 g (0,1 mol) l-(m-hydrofenyl)-2-aminoetanol-hydroklorid och l4 g kalium- karbonat upphettades 4 timmar till kokning i 200 ml bensen med 0,2 ml trifluorättiksyra vid vattenavskiljare.
Till den till 50 avkylda reaktionsblandningen sattes långsamt 4,2 g natriumborhydrid löst i 100 ml metanol. Man efterrörde ytterligare 30 minuter vid 50. Lösningsmedlet avlägsnades noggrant i vakuum och återstoden surgjordes med saltsyra för att sönderdela överskottet natriumborhydrid. Därefter neutraliserade man med ammoniak, extraherade med nætylenklo- rid och indunstade. Som återstod kvarblev 29,6 g av en olja, som löstes i 150 ml metylenklorid. Därtill droppades vid OO 120 ml koncentrerad svavelsyra. Blandningen omrördes 30 minu- ter vid OO, hälldes därefter på is, neutraliserades med ammo- niak och extraherades med etylacetat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhöll man 8,4 g = 32 % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt l88-l89O (ur etylacetat).
Exemgel 4. 2,6-dimetyl-3-brom-4-(p-bromfenyl)-12,3-97-tieno-piperidin 3 g (0,008 mol) 2,6-dimetyl-4-(p-bromfenyl)-ÅÉ,3-q7-tieno- -piperidin-hydroklorid och 8 g aluminiumbromid löstes i 100 ml isättika. Till den till l5° avkylda lösningen droppades lång- samt l,4 g brom och omrördes flera timmar vid rumstemperatur för att göra reaktionen fullständig. Därefter sönderdelades blandningen med isvatten, ställdes alkalisk med ammoniak,W extraherades med etylacetat och indunstades.wÅterstoden kroma- tograferades över kiselgel med en blandning av metylenklorid/ ~ metanol (95:5). Genom tillsats av eterhaltig saltsyra erhöll man 2,25 g = 6l % av det teoretiska av hydrokloriden av titel- föreningen med smältpunkt 261-2620. 7810728-1 ll Exemgel 5. 2-klor-4-fenyl-6-metyl-ÅÉ,3-Q?-tieno-piperidin ll g (0,068 nwl) 2-klor-5-(metylaminometyl)-tiofen upphettades 2 timmar vid återflöde till kokning i 50 ml metanol med 8,2 g (0,068 mol) styrenoxid. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden renades med kiselqel-metylenklorid. Man erhöll l2,l g av en olja, som upphettades i 100 ml dioxan med 6,5 g fosforoxiklorid och därefter med 5,9 g fosforpentoxid. överskottet fosforoxiklorid och lösningsmedlet avlägsnades i vakuum, återstoden sönderdelades med vatten, gjordes alkalisk, extraherades med metylenklorid och renades med kiselgel-metylen- klorid. Genom behandling med eterhaltig saltsyra erhöll man 17,9 g = 83 få av det teoretiska av hydrokloriden av titelför- eningen med smältpunkt 223-2250 (ur etanol). 7810728-1 12 Enligt de ovan beskrivna metoderna erhölls följande föreningar med den allmänna formeln I: f _. I 6 Cl F p-Br Cïš 25? - 259 i 7 Hr H p-0:3 CH3 263 - 265 § a c1 r p-cH5 cH5 259 - 261 É 9 Br H H CH; 210 - 212 (bas) cH3 H H cH5 226 - 228 11 c1 H p-01 cH3 226 - 226 12 Br H p-Br cH3 122 - 123 (bas) 13 _ Br H p-Br c2"5 25 - 259 14 c1 H p-Br H 223 _ 22; CH5 H p-cl cH5 254 - 255 16 cH3 H p-c1 1-CBH7 165 - 166 17 CZH5 H p-cH3 CZH5 231 - 232 12 cH2 H p~Br H 262 - 263 3 19 CH; H p-Br -CHZ-c5H5 246 - 247 l CH3 H p-Br cH2-cH2-c6H5 144-146 21 CBH7 H p-F cH3 I 226 - 230 22 CH; H m-CF5 CH5 246 - 246 23 cH_ c1 p-sr CH, 254 - 255 .7 J ¿ 24 -(cH2)4- p-Br cH5 270 - 272 4(CH2)¿- p-Br n-C3H7 249 - 250 7810728-1 13 Beredningsexemgel a) Dragëer l dragêkärna innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 25,0 mg Mjölksocker 50,0 mg Majsstärkelse 22,0 mg Gelatin 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Framställning: Blandningen av aktiv substans med mjölksocker och majsstärkelse granulerades med en 10 %ig vattenhaltig gelatinlösning genom en sikt med maskvidden l mm, torkades vid 400 och drevs ännu en gång genom en sikt. Det så erhållna granulatet blandades med magnesiumstearat och pressades. De så erhållna kärnorna över- drogs på sedvanligt sätt med ett hölje, som framställts med hjälp av en vattenhaltig suspension av socker, titandioxid, talk och gummi arabicum. De färdiga dragêerna poleraáss med bivax.
Dragê-slutvikt: 200 mg b) Tabletter Aktiv substans enligt uppfinningen l0,0 mg Mjölksocker 40,0 mg Majsstärkelse 44,0 mg Löslig stärkelse 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Framställningz Aktiv substans och magnesiumstearat granulerades med en vatten- lösning av den lösliga stärkelsen, granulatet torkades och blan- dades noggrant med mjölksocker och majsstärkelse. Blandningen pressades därefter till tabletter om 100 mg vikt, som vardera innehöll 10 mg aktiv substans. 7810728-1 14 c) Sungositorier 1 suppositorium innehåller: Aktiv substans enligt uppfinningen 10,3 mg Suppositoriemassa 1.690,0 mg Framställning: Den finpulveriserade substansen inrördes med hjälp av en dopp- homogenisator i den smälta och till 400 avkylda suppositorie- massan. Massan hälldes vid 350 i lätt för-kylda formar. d) Ampuller (injektionslösningar) Sammansättning: Aktiv substans enligt uppfinningen 5,0 viktdelar Natriumpyrosulfit 1,0 viktdelar Dinatriumsalt av etylendiamin- tetraättiksyra 0,5 viktdelar Natriumklorid 8,5 viktdelar Dubbeldestillerat vatten ad 1.000,0 viktdelar Framställning: Den aktiva substansen och hjälpsubstanserna löstes i en till- räcklig mängd vatten och överfördes med erforderlig mängd vatten till önskad koncentration. Lösningen filtrerades och fylldes under aseptiska betingelser i l ml ampuller. Till sist steriliserades ampullerna och tillslöts. Varje ampull innehöll ,0 mg aktiv substans. _-.. _ ___..l_.._..._

Claims (7)

7810728-1 .'š; PATENTKRAV
1. l. 4-Fenyl-tieno-15,3-Q7-piperidiner med den allmänna formeln (I) vari R betecknar klor, brom eller alkyl med l-3 kolatomer, betecknar väte eller, om Rl betecknar alkyl med l-3 kol- atomer, även klor eller brom, eller - R och R2 betecknar tillsamans en 3- eller 4-ledad alkylen- kedja, I R betecknar väte, fluor, klor eller brom, alkyl med l-2 kol- atomer, hydroxi eller trifluormetyl, och R betecknar väte, rak eller grenad alkyl med l-4 kolatomer eller fenylalkyl, samt deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter.
2. 2-Metyl-4-(p-bromfenyl)-6~metyl-15,3-q?-tieno-piperidin och dess syraadditionssalter enligt patentkravet l.
3. 2-K10r-4- (p-klorfenyl) -s-metyl-fl, s-cj-tieno-piperiain och dess syraadditionssalter enligt patentkravet 1.
4. 2-Klor~4~(p-bromfenyl)-6-metyl-ÄÉ,3-E?-tieno-piperidin *och dess syraadditionssalter enligt patentkravet l.
5. 2-Metyl-4~(p-bromfenyl)-¿ï,3-Q?-tieno~piperidin och dess syraadditionssalter enligt patentkravet l. 7810728-1 16'
6. Förfarande för framställning av nya 4-fenyl-tieno-¿§,3-c/Ä piperidiner enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man cykliserar en förening med den allmänna formeln RÖ' R2\ Ho-cß (n) | s | 144 l vari Rl och R4 har ovan angiven betydelse, eventuellt efter föregående behandling med ett lämpligt klorerings- resp. för- estringsmedel; att en förening med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, vari R4 betecknar väte, alkyleras på i och för sig känt sätt; att en förening med den allmänna formeln I enligt patentkravet l, vari Rl betecknar väte, kloreras eller bromeras på i och för sig känt sätt; och/eller att en förening med den allmänna formeln I enligt patentkra- vet l, vari R2 betecknar väte och Rl alkyl med l-3 kolatomer, kloreras eller bromeras på i och för sig känt sätt.
7. Användning av föreningar med den allmänna formeln I enligt patentkravet l som aktiv substans i kombination med sedvanliga hjälp- och/eller bärarsubstanser i farmaceutiska beredningarf
SE7810728A 1977-10-15 1978-10-13 4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar SE442510B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772746443 DE2746443C2 (de) 1977-10-15 1977-10-15 4-Phenyl-thieno-[2,3-c]-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19782833378 DE2833378A1 (de) 1978-07-29 1978-07-29 Neue 4-phenyl-thieno-eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu -piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7810728L SE7810728L (sv) 1979-04-15
SE442510B true SE442510B (sv) 1986-01-13

Family

ID=25772905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7810728A SE442510B (sv) 1977-10-15 1978-10-13 4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4322423A (sv)
JP (1) JPS5470296A (sv)
AT (1) AT368504B (sv)
AU (1) AU522759B2 (sv)
BG (1) BG28715A3 (sv)
CA (1) CA1113095A (sv)
CH (1) CH644126A5 (sv)
CS (1) CS204036B2 (sv)
DD (1) DD139581A5 (sv)
DK (1) DK150158C (sv)
ES (1) ES474218A1 (sv)
FI (1) FI63942C (sv)
FR (1) FR2405948A1 (sv)
GB (1) GB2007219B (sv)
GR (1) GR65251B (sv)
HU (1) HU176486B (sv)
IE (1) IE47455B1 (sv)
IL (1) IL55727A (sv)
IT (1) IT1109215B (sv)
LU (1) LU80366A1 (sv)
NL (1) NL7810307A (sv)
NO (1) NO151324C (sv)
NZ (1) NZ188645A (sv)
PL (1) PL126597B1 (sv)
PT (1) PT68656A (sv)
RO (1) RO75532A (sv)
SE (1) SE442510B (sv)
SU (1) SU718011A3 (sv)
YU (1) YU240178A (sv)
ZA (1) ZA785769B (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927294A1 (de) * 1979-07-06 1981-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
US4282227A (en) * 1980-05-22 1981-08-04 Smithkline Corporation Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines
DD210278A5 (de) * 1982-03-05 1984-06-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur herstellung neuer basisch substituierter 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-(2,3-c)pyridine
IL71661A0 (en) * 1983-04-27 1984-07-31 Boehringer Ingelheim Kg 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4572911A (en) * 1984-08-02 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651068A (en) * 1969-11-13 1972-03-21 Colgate Palmolive Co Derivatives of 1 2 3 4-tetrahydrobenzothieno(2 3-c)pyridines
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications
FR2358150A1 (fr) * 1976-07-13 1978-02-10 Parcor Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application
GB1576511A (en) * 1977-03-29 1980-10-08 Parcor Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE47455B1 (en) 1984-03-21
AT368504B (de) 1982-10-25
DD139581A5 (de) 1980-01-09
PL126597B1 (en) 1983-08-31
FI63942C (fi) 1983-09-12
FR2405948A1 (fr) 1979-05-11
SU718011A3 (ru) 1980-02-25
CA1113095A (en) 1981-11-24
NO783481L (no) 1979-04-18
IE782050L (en) 1979-04-15
DK150158B (da) 1986-12-22
DK458078A (da) 1979-04-16
FI63942B (fi) 1983-05-31
AU522759B2 (en) 1982-06-24
ATA710978A (de) 1982-02-15
NL7810307A (nl) 1979-04-18
BG28715A3 (en) 1980-06-16
YU240178A (en) 1982-08-31
NO151324C (no) 1985-03-20
GB2007219A (en) 1979-05-16
HU176486B (en) 1981-03-28
US4322423A (en) 1982-03-30
ZA785769B (en) 1980-06-25
CS204036B2 (en) 1981-03-31
CH644126A5 (de) 1984-07-13
GB2007219B (en) 1982-07-21
FR2405948B1 (sv) 1981-11-06
NO151324B (no) 1984-12-10
JPS5470296A (en) 1979-06-05
PT68656A (de) 1978-11-01
IT7851501A0 (it) 1978-10-13
PL210271A1 (pl) 1979-09-24
SE7810728L (sv) 1979-04-15
GR65251B (en) 1980-07-31
ES474218A1 (es) 1979-04-01
IL55727A0 (en) 1978-12-17
FI783125A (fi) 1979-04-16
IT1109215B (it) 1985-12-16
DK150158C (da) 1987-07-06
LU80366A1 (de) 1979-11-07
IL55727A (en) 1982-01-31
NZ188645A (en) 1981-05-29
AU4069878A (en) 1980-04-17
RO75532A (ro) 1980-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3413305A (en) 2-phenyl-3[para(beta-pyrrolidino ethoxy)-phenyl]-6-methoxy benzo[b]thiophene
US4174397A (en) Thiazolidine derivatives
DK159146B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden
NO122814B (sv)
NO162073B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologiske aktive heterocykliske forbindelser.
US2541211A (en) Tertiary-aminoalkyl-tetrahydrocarbazoles
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
US5214047A (en) Tetracyclic quinazoline derivatives, effective as antiarrythmic agents
SE442510B (sv) 4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar
US3632587A (en) Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates
US3759938A (en) Thiazolidine derivatives
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
CS237341B2 (en) Processing of new basicaly substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrothien/2,3-c/-pyridine
US3767659A (en) Derivatives of 3,4-dihydrobenzothieno(2,3-c)pyridine
US3549656A (en) Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
DE2361757A1 (de) Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
US3998965A (en) 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters
Corral et al. N-Substituted 2-amino-1-(2-thienyl) ethanols as. beta.-adrenergic blocking agents
JPS596851B2 (ja) ピペリジン誘導体
US3254083A (en) [1-(monocarbocyclic aryl)-cycloalkyl]-[(tertiaryamino)-lower alkyl] ethers
JPS6410512B2 (sv)
CH649548A5 (de) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo(2,3-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese verbindungen enthalten.
SE442511B (sv) 2,6-bis-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiazoler samt forfarande for deras framstellning
US4035497A (en) Butanoic and butenoic acid morpholides

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7810728-1

Effective date: 19891023

Format of ref document f/p: F