SE442511B - 2,6-bis-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiazoler samt forfarande for deras framstellning - Google Patents

Description

7808589-1 resten R5 betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkoxialkyl, cykloalkyl med 5-8 kolatomer, eventuellt substituerad med alkyl eller fenyl, resten R6 betecknar väte, en alkyl- eller alkoxialkylgrupp eller R5 och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en pi- peridinoring, som kan vara substituerad med en eller två lägre alkylgrupper eller med en hydroxialkyl-, cyklohexylalkyl, alkoxikarbonyl-, fenyl-, bensyl~ eller piperidylrest, en pi- perazinoring, som kan vara substituerad med lägre alkyl, hydroxíalkyl, alkoxikarbonyl, alkoxikarbonylmetyl, trifluor- etyl, fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, trifluormetylfenyl, ace- tylfenyl, bensyl eller pyridyl, eller R5 och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en mor- folino-, tiomorfolino-, pyrrolídino-, tiazolidino- eller hexa- metyleniminoring, och A betecknar en alkylenrest med l eller 2 kolatomer, samt deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, förfarande för deras framställning och läkemedel innehållande dessa.

Föreningarna framställes genom att man a) överför en förening med formeln II . Rs ¿ I \ I" i RKN/lLS/ï/ S/kN/Rl un' = c/ \c = o I Ra | i if I f: *nal I -. Hai vari Hal betecknar en'halogenatom{ med en amin med formeln III l R5~ ._ / * - - (III) 7808589-1 i en slutprodukt med formeln I; eller att man b) omsätter en 2,6-diaminobenso-/l,2-d:5,4-d'/~bistiazol med formeln IV: 3 _ (n) no - , (V) eller ett lämpligt reaktionsbenäget derivat av denna syra, såsom metyl-, etyl- eller fenylestern, till en slutprodukt med formeln I, eller att man c) för framställning av sådana slutprodukter med formeln I, vari R3 och/eller R4 betecknar klor eller brom, i en förening med formeln I, som är osubstituerad i 4- och/eller 8-ställ- ning, på i och för sig känt sätt inför en eller två klor- eller bromatomer, och att man om så önskas, överför en så erhållen slutprodukt med formeln I i ett fysiologiskt för- dragbart syraadditionssalt.

Det i patentkraven och beskrivningen använda uttrycket “alkyl" avser raka eller grenade alkylkedjor med l~3 kolatomer såsom metyl, etyl, propyl eller isopropyl.

Den allmänna beteckningen "alkoxi“ även som den användes i 7808589-1 uttrycken "alkoxialkyl" och "alkoxikarbonyl“ omfattar alkoxi- grupper med l-3 kolatomer, t.ex. metoxi, etoxi eller propoxi.

Enligt variant a) omsättes en förening med den allmänna formeln II med en amin med den allmänna formeln III. Härvid löses föreningen med formeln II i ett indifferent lösnings- medel såsom en lägre alkohol, dioxan, dimetylformamid, aceto- nitril, dimetylsulfoxid, tetrahydrofuran, etylacetat, kloro- form, dikloretan, metylisobutylketon, metylenkloird, bensen, toluen eller xylen. Om aminen utgör en vätska kan reaktionen även ske utan ytterligare lösningsmedel. Reaktionstempera- turen ligger vid detta förfarande företrädesvis mellan 60°C och reaktionsblandningens återflödestemperatur.

Förfarandet b) beskriver omsättningen av en 2,6-diaminobenso- /1,2-d:5,4-d'/-bistiazol med den allmänna formeln IV med en aminosyra med den allmänna formeln V resp. ett lämpat reak- tionsbenäget derivat av en aminosyra.

Som reaktionsbenägna derivat ifrågakommer företrädesvis metyl-, etyl- eller fenylestern.

Omsättningen sker med användning av fria syror vanligen i närvaro av ett aktiverande verkande medel såsom en karbodí- imid, t.ex. 3-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid; metyl- eller etylestern erfordrar närvaro av metallisk natrium eller litium, natriumhydrid, natriummetylat, natriumetylat eller litiumdietylamid.

Utgår man från de fria aminosyrorna är eter, tetrahydrofuran,f metylenklorid eller acetonitril lämpliga lösningsmedel. Vid användning av ett av de ovan nämnda reaktionsbenägna derivatení användes som lösningsmedel eter, en lägre alkohol såsom metanol eller etanol, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, dimetyl- formamia eiiër aimetylsulfqxia. - Reaktionstemperaturen varierar beroende på arten av de använda " utgängsämnena och de använda reaktionsbetingelserna mellan rumstemperatur och reaktionsblandningens återflödestemperatur. 7808589-1 Vid de under a) och b) angivna omsättningarna erhåller man för det mesta förutom bisaminoacylaminoföreningen även växlande andelar av motsvarande monoaminoacylaminoförening. Utbytena kan styras inom vissa gränser; det har visat sig att i lös- ningsmedel sâsom dioxan och dimetylsulfoxid bildas företrädes- vis bisaminoacylaminoföreningen under det att användningen av dimetylformamid eller etanol förutom bis- även mono-föreningen kan erhållas i goda utbyten.

Varianten c) avser sådana slutprodukter med den allmänna for- meln I vari R3 och/eller R4 betecknar klor eller brom.

Sådana slutprodukter kan erhållas, utgående från de i 4- resp. 8-ställning av molekylen osubstituerade föreningarna, genom direkt klorering eller bromering. Kloreringen resp. bromeringen genomföres enligt en för halogenering sedvanlig metod, exempel- vis med elementärtklor eller brom eller med N-brom- eller N-klor- succinimid. Reaktionsbetingelserna beror här företrädesvis på naturen hos det använda halogeneringsmedlet. Reaktionen vid en klorering med elementärt klor kan exempelvis ske i kloroform/ pyridin som lösningsmedel, lämpligen vid rumstemperatur. En bromering med elementärt brom kan genomföras i samma lösnings- medel dock med användning av förhöjd temperatur. Särskilt lämpat som lösningsmedel har trietylfosfat visat sig.

Föreningar med den allmänna formeln I kan genom behandling med oorganiska eller organiska syror överföras i motsvarande salter.

Exempel på syror, som bildar fysiologiskt fördragbara salter är halogenvätesyra, speciellt klorvätesyra eller bromvätesyra, salpetersyra, svavelsyra, o-fosforsyra, vinsyra, citronsyra, maleinsyra, fumarsyra, propionsyra, smörsyra, ättiksyra, bärn- stensyra, metan-, bensen- eller p-toluensulfonsyror osv.

Enligt de ovan närmare beskrivna förfarandena kan t.ex. föl- 7808589-1 jande slutprodukter - företrädesvis i form av deras salter med de ovan nämnda syrorna - erhållas: 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- zol, 2,6-bis«[N'-metyl-N'-(N,N-dietylaminoacetylamino)]-benso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(piperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']~bistiazol, 2,6-bis-[(N-metyl-N-cyklohexylamino)acetylamino]-benso[l,2- d:5,4-d']~bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-trifluormetylbenso- [l,2~d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-nitrilobenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-metylbenso[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol, 2,6-bis-(etylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4,8-diklorbenso[l,2-d:5,4~ d']-bistiazol, 2,6-bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(N-karbetoxipiperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol, 2,6-bis-[N-(B-hydroxietyl)-piperazinoacetylamino]-benso[l,2- d:5,4-d']~bistiazol, 2,6-bis-(3-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, , 2,6-bis-(2-etylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- Jbistiazol, u;§)6-bis-[l-(p-fluorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(4Pmetylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4~d']- bistiazol, ' 7 2,6-bis-(4-metylpiperazinoacetylamino)-benso[l,2-d:5,4-d'Te- bistiazol, ' 7808589~1 2,6-bis-(diisopropylaminoacetylamino)-benso-[l,2~d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(anilinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6~bis-(dietylaminoacetylamíno)-4~klor-8-metoxi-benso[l,2- d:5,4~d']-bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-acetyl-8-fenylbenso~[l,2- d: 5 , 4-á' ]-bistiazo1 , 2,6-bis-(di-n~propylaminoacetylamino)-4-trifluormetyl-8- aminokarbonylbenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazøl, 2,6-bis-(dietylaminopropionylamino)~benso-[l,2-d:5,4-d']~ bistiazol, 2,6-bis-(piperidino-piperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']~bistiazol, 2,6~bis-(4-fenylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-[di-(etoxietyb -aminoacetylamino]-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(N-etïbfl-hydroxikarbonylmetylaminoacetylamind -benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(tiomorfolinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol, 2,6-bis-(piperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol, 2,6-bis-(cyklopentylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(N-metyl-N-cykloheptylaminoacetylamino)-benso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)~4-brømbenso~[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6~bis-(pyrrolidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol, 2,6-bis-(hexametyleniminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6~bis-[l-(p-klorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso-[l,2- d:5,4-d']~bistiazol, 2,6-bis-(tiazolinoacetylamind -benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2*amino-6-dietylaminoacetylaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazoL 7808589-1 2-amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2-amino-6-(karbetoxipiperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol, 2-amino-6-(3-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2~amino-6-(2-etylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- Z bistiazol, 2-amino-6-[l-(p-fluorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2-amino-6-(4-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[1,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-4-hydroxikarbonylbensø- [l,2-d:5,4-d'1-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-klor-8-hydroxíkarbonyl- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)~4-klor-8-acetylbenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2-(dietylaminoacetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-metyl-8-hydroxikarbonyl- benso-[l,2-d:5,4-d']~bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-klor-8-nitrilobenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-klor-8-fenylbenso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-klor-8-metylbenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-4-klor-8-amínokarbonylbenso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, - I Å ¿ z , 6 '-bis- (Cykløhexylalninoacetylamifia) fbensoé [1 , 2 -a; s ; 4í-a' 1- _ bistiazol, I H K 2,6-bis-[N'-etyl-N'-(N,N-dietylaminoacetylamino)]-bensc- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, ' 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-nitrobenso;Él,2-d:5,4-d']- bistiazol, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamíno)-4-metyl-8-klor-benso[l,2- 7808589-1 d:5,4-d']~biStiazOl.

I en föredragen klass av föreningar med formeln I betecknar Rl väte, de båda resterna R2 gruppen //R5\\ - CO - A - N , I Re R3 och R4, som kan vara lika eller olika betecknar vardera väte, klor eller brom, metyl, metoxi, nitrilo eller trifluor- metyl, R5 och R6 kväve en piperidin- eller piperazinring, som eventuellt kan betecknar metyl eller etyl eller tillsammans med vara substituerad med metyl, piperidino eller en eventuellt med trifluormetyl substituerad fenylrest och A betecknar en metylengrupp.

Särskilt föredragna är sådana föreningar med formeln I vari Rl betecknar väte och R2 gruppen R\ -co-A-N/ 5\ '\\ I H6/ R3 betecknar väte, klor eller brom, R4 betecknar väte, klor eller brom, nitrilo eller trifluormetyl, Rs eventuellt med metyl substituerad piperidin- eller piperazin~ och R6 betecknar etyl eller tillsammans med kväveatomen en ring och A betecknar metylen.

Några av de som utgångsämnen använda 2,6-diaminobenso-[l,2- d:5,4-d']~bistiazoler är kända från litteraturen (G. Barnikow, H. Kunzek och M. Hofmann, J. Prak. Chem. 21, 271 (l965); J.K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 (l967); de övriga kan erhållas enligt de där angivna förfarandena.

De hittills inte beskrivna utgångsföreningarna med den all- männa formeln II kan utgående från de omnämnda 2,6-diamino~ .....__-........-...._._.._a_._ du , 201 200 3 si 1oo 7808589-1 bensobistiazolerna erhållas genom omsättning med en halogen- acylhalogenid eller -anhydrid eller en halogenkarbonsyra-p- nitrofenylester, företrädesvis under uppvärmning. 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazoler med den allmänna formeln I och deras syraadditionssalter har visat sig vara värdefulla läkemedel med antiartritiska och antireumatiska egenskaper. Resultaten vid polyarthritistest enligt B.B. Newbould [Brit. J. Pharmacol. gl, 137 (1963) och gå, 632 (l964)] visar den gynnsamma effekten av de båda föreningarna: Grupper om 6 råttor av hankön med en vikt av 150 - 160 g vägdes. Olika doser av de föreningar som skulle undersökas applicerades oralt; på 5 grupper behandlade djur tillkommer vardera en grupp obehandlade kontrolldjur.

Omfånget av båda baktassarna mätes och genom intradermal injektion av 0,2 ml av en suspension av döda tuberkelbaciller i flytande paraffin (koncentration: 5 mg/ml) i utan av vänstra baktassen sattes ett arthritisktsyndrom.

Den dagliga dosen av testsubstansen fortsatte i 14 dagar och omfånget av baktassen mättes vid bestämda tidsintervall. Den procentuella minskningen av svällningen av de behandlade och obehandlade tassarna samt båda tassarna bestämdes enligt ekvationen l00 (l - (a - x)/(b - y).

Förêniflq Dos ' % minskning mg/kg Behandlad tass obehandlad p.o. - = tass ' zaagar” la-aàga; ! _14 asgpïagt è,"6-bís- (aieuglaminoé acetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistia- 2,6-bis-(piperidinoace- tylamino)-benso-[l,2- aøflzflrl-bistiazpl . 290' ~ 25"' 'W '55 59 ll 7808589-1 ß." .

-Eorenlng Dos ms/kg p.o.

Zdawm % minskning Behandlad tass l1+daga; Obehandlad tass ll; dagar 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-klor-8- trifluormetylbenso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-klor-8- nitrilobenso-[l,2~ d:5,4~ä']-bistiazol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4,8-di- klorbenso-[l,2-d:5,4~ d']-bistiazol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-brom- benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)~4-klor- benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-brom-8~ klorbenso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol 2,6-bis-(o-metylpiperi- dinoacetylamino)-benso- [l,2~d:5,4-d']-bistia~ zol 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-metyl- benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol 2,6-bis~(dimetylamino- acetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistia- zol 2,6~bis-(p-metylpiperi- dinoacetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistia- zol 2,6-bis-(p-metylpipera- zinoacetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistia- 100 50 50 50 50 ]_ 50 50 50 50 50 19 lh 22 37 28 57 80 79 52 9b 68 41 59 A9 70 Q0 100 100 100 97 100 100 82 100 100 100 100 zol 7808589-1 12 'Förening , Dos % minskning T mg/kg Behandlad tass obehandlad p.0. tass Zfimym lhdæxm 14 dæær 2,6-bis-(dietylamino- acetylamino)-4-bromben- 50 12 80 100 s0-[l,2-d:5,á-d']-bis- ' tiazol Medelletala dosen (LD50) hos de i tabellen angivna förenin- garna uppgår för mus långt över 1000 mg/kg vid oral till- försel.

Man har ytterligare fastställt att föreningarna enligt uppfin- ningen i motsats till liknande kända föreningar inte orsakar någon leukopeni.

För användningen inom terapin blandas de nya föreningarna med sedvanliga farmacevtiska fyllnads- eller bärarsubstanser, streck-, spräng-, binde-, glid-, förjocknings- eller utspäd- ningsmedel. Som farmacevtiska beredningsformer ifrågakommer t.ex. tabletter, drageer, piller, kapslar eller dispersibla pulver.

Motsvarande tabletter kan exempelvis framställas genom bland- ning av den eller de aktiva substanserna med kända hjälpsubs- tanser, exempelvis inert utspädningsmedel såsom kalciumkarbo- nat, kalciumfosfat eller mjölksyra, sprängmedel såsom majs- stärkelse eller alginsyra, bindemedel såsom stärkelse eller gelatin, smörjmedel såsom magnesiumstearat eller talk, även medel för ernående av en depoeffekt såsom karboxipolymetylen, karboximetylcellulosa, cellulosaacetatftalat eller polyvinyl- acetat.

Pâ motsvarande sätt kan drageer framställas genom att man överdrar analogt med tabletterna framställda kärnor med_sed- vanligen inom dragebeläggningen använda medel, exempelvis kollidon eller schellack, gummi arabicum, talk, titandioxid __-.__.... _ .._ V m .. ->..V 7808589-1 13 eller socker. För ernående av en depoeffekt eller för att undvika inkombatibilitet kan kärnan även bestå av flera skikt.

På liknande sätt kan dragehöljet för ernående av en depoeffekt bestå av flera skikt, varvid de ovan vid tabletterna omnämnda hjälpsubstanserna kan användas.

Kapslar innehållande den eller de aktiva substanserna kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva subs- tansen med inerta bärare såsom mjölksocker eller sorbits och inkapslar i gelatinkapslar.

Den dagliga dosen för användning av föreningarna enligt upp- finningen med den allmänna formeln I uppgår till 50 - 300 mg och kan ges i l - 4 enkeldoser.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel vari temperaturerna avser Co.

Exemgel l 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol al Man upphettar en blandning av 23 g 2,6-bis-(ckloracetyl- amind -benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol (smältpunkt 3300) och g dietylamin i 100 ml dimetylformamid i en tryckflaska över natten till 1000. Reaktionsblandningen avkyles, hälles i 500 ml vatten och extraheras med 4 gånger 300 ml kloroform.

Man tvättar de kombinerade extrakten med vatten och indunstar i vakuum. Återstoden (19 g) behandlas med 20 ml kloroform, den olösliga andelen avfiltreras och filtratet kromatograferas på en 500 g silikagelkolonn med kloroform/metanol 97 : 3. 9 g = 33 % av det teoretiska av 2,6-dietylaminoföreningen iso- leras och omkristalliseras ur etanol, smältpunkt 223 - 2250.

Dihydrokloriden erhåller man genom behandling av en kloroform- lösning av basen och överskott eterhaltig saltsyra. Man om- kristalliserar i tur och ordning ur dioxan/vatten och metanol.

Smältpunkt ) 2700 (sönderdelning). 7808589-1 14 Exempel 2 2-amino-6-dietylaminoacetylaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol Den kloroformolösliga produkten ur exempel l omkristalliseras ur etanol/dimetylformamid. Man erhåller 2-amino-6-dietylamino- acetylaminoföreningen (2,5 g = l2 % av det teoretiska) med en smältpunkt 203 - 2o5°.

Q) När man genomför samma omsättning i etanol under återflöde och upparbetar reaktionsblandningen på ovan beskrivet sätt erhåller man slutprodukten från exemplen l och 2 i utbyten av % resp. 18 % av det teoretiska.

E) Man kokar en blandning av 3,7 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2-d:5,4-d'1-bistiazol och 5 g dietylamin i 50 ml dioxan 2 timmar under âterflöde. Därefter indunstas reak- tionsblandningen i vakuum, återstoden löses i kloroform, lös- ningen tvättas med vatten och torkas över natriumsulfat.

Indunstningsåterstoden är löslig i 5 ml kloroform. Man kroma- tograferar denna lösning på en 100 g silikagelkolonn med Man provar fraktionerna på tunn- Ur huvudfraktio- nerna erhålles 2,8 g (63,3 % av det teoretiska) med en smält- kloroform som lösningsmedel. skiktskromatogram; kloroform/metanol 97 : 3. punkt 223 - 2250 (ur etanol) av slutprodukten i exempel 1.

Man löser den åter i kloroform, behandlar den med ett över- skott av eterhaltig saltsyra och erhåller 3,0 g hydroklorid med smältpunkt >27o° (sönaeraelning) .

Den använda utgångsföreningen erhålles på följande sätt: al I a1suqxmsrm1 av 15 g 2,6-diaminobenso[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol i 130 ml dimetylformamid sätter man vid 100 under kraftig omrörning 20 ml kloracetylklorid. Därefter upphettar man blandningen i en timme på vattenbad, kyler den och avfilt- rerar, eftertvättar med bensen och torkar. Man erhåller 24 g 2,6-di-(kloracetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol med smältpunkt 3300 (ur dimetylformamid/vatten). 7808589-1 bl En blandning av 222 mg 2,6-diaminobenso-[l,2~d:5,4-d']-bis- tiazol och 500 mg klorättiksyra-p-nitrofenylester i 5 ml dioxan upphettas l5 minuter under återflöde. Den avkylda blandningen filtreras och de avskiljande kristallerna tvättas och torkas.

Man erhåller 350 mg (93 % av det teoretiska) 2,6-di-kloracetyl- amino)-benso[l,2-d:5,4-d']-bistiazol med smältpunkt 3300. gl 222 mg 2,6-diamino-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 513 mg kmfiüßwmmwümummmæi2mlmndmüflfimmM minuter under återflöde. Den erhållna suspensionen för- sättes med etanol och de avskïfiande kristallerna avfiltreras, tvättas och torkas. Man erhåller 300 mg = 80 % av det teore- tiska 2,6-dikloracetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol med smältpunkt 3300.

Exempel 3 2,6-bis-[N'-metyl-N'-(N,N-dietylaminoacetyl)-amino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol En omrörd blandning av 10 g 2,6-bis-[N'-metyl-N'-(N,N-diklor- acetyl)-amino]-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 10 g dietyl- amin i 100 ml dioxan upphettas över natten i ett tryckkärl till 1oo°. återstoden löses i kloroform.

Den erhållna blandningen indunstas i vakuum och Lösningen tvättar man med återstoden omkris- Utbyte av titel- föreningen 5,0 g (42 % av det teoretiska) med en smältpunkt 267 - zs9°. vatten, torkar och indunstar till torrhet. talliserar man 3 gånger ur dimetylformamid.

En kloroformlösning av produkten behandlas med eterhaltig saltsyra och hydrokloriden tvättas och torkas: 244 - 24e°. smältpunkt Utgångsföreningen erhålles på följande sätt: Till en omrörd iskyld suspension av 6,5 g 2,6-bis-(dimetyl- amino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol i 50 ml dimetylformamid tillsättes 8 ml kloracetylklorid. Blandningen upphettas l,5 7808589-1 16 timmar till 900 och hälles därefter i vatten. Fällningen av- filtreras, tvättas och torkas. Man erhåller 10 g (95 % av det teoretiska) 2,6-bis-[N'-metyl-N'-(N,N-dikloracetyl)-amino]- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol med en smältpunkt 2500 (sönder- delning ur dimetylformamid).

På analogt sätt framställdes: 2,6-bis[N'-etyl-N'-(N,N-dietylaminoacetylamino)]-benso-[l,2- d=s,4-a']-bistiazol, smältpunkt 133 - 135°, 2,6-bis-[N'-etyl-N'-(N,N-dietylaminoacetyl)-amino]-4-brombenso- [1,2-a=5,4-a']-bistiazøl, smältpunkt 158 - 16o°.

Exempel 4 2,6-bis-(piperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazo}- dihydroklorid ' 1,5 H20 a) En blandning av 7,5 g 2,6-bis-(dikloracetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 14 g piperidin i 50 ml dioxan upphettades 8 timmar till 900. Till den avkylda reaktions- blandningen sätter man 25 ml vatten och 100 ml etylacetat.

Fällningen tvättas och omkristalliseras ur etanol i närvaro av några droppar saltsyra och därefter ur etanol/vatten.

Utbyte: 4,0 g (37 % av det teoretiska) av titelföreningen med g en smältpunkt 293 - 29s°.

Q) En blandning av 0,9 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 2 g piperidin i 5 ml dimetylfor- mamid upphettas 15 timmar på vattenbad. Därefter indunstas reaktionsblandningeni vakuum och återstoden behandlas med eterhaltig saltsyra. Fällningen omkristalliseras 2 gånger ur Ivatten.

Utbyte: 0,9 g (68 % av det teoretiska) av titelföreningen med en smältpunkt 292 - 2950.

På analogt sätt erhölls ytterligare: 7808589-1 17 2,6-bis-(pyrrolidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- 201, smältpunkt 290 - 292°, 2,6-bis-(tiazolidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- 201, smältpunkt 263 - 265°, 2,6-bis-(tiomorfolinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- 201, smältpunkt 303 ~ 3os°, 2,6-bis-(4-fenylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 288 - 29o°, 2,6-bis-(morfolinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 2so°, 2,6-bis-(piperidino-piperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d'1-bistiazol, smältpunkt 272 - 274°, 2,6-bis“(3',5'-dimetylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- a']-bistiazol, smältpunkc 262 - 265°, 2,6-bis-(4-bensylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d'1- bistiazol, smältpunkt 233 - 235°, 2,6-bis-(2-etoxikarbonylpiperidinoacetylamino)-bensc-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 138 - 1400.

Exempel 5 2,6-bis-[(N-mety1-N-cyklohexylamino)-acetylamino]-benso-[l,2- d:5,4-d'-]~b1stiazoldihydroklorid - 1,5 H20 En omrörd blandning av 9,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 20,0 g N-metylcyklohexylamin i l00 ml dioxan upphettas 8 timmar på vattenbad. Därefter in- dunstas reaktionsblandningen i vakuum, och till återstoden sättes kloroform och vatten. Den organiska fasen tvättas, torkas och indunstas. Man erhåller 14 g återstod som kromato- graferas på en 400 g silíkagelkolonn med kloroform som lösningsmedel. Den eluerade produkten (6,8 g = 58 % av det teoretiska) behandlas i kloroform med eterhaltig saltsyra, hydrokloriden tvättas och torkas. Utbyte: 7 g av hydroklo- riaen med smältpunkt 230 - 23s°.

På analogt sätt framställdes: 2,6-bis-(N-metyl-N-cyklooctyflaminoacetylamino)-benso-[l,2- a=s,4-a'1-bistiazol, smältpunkt 137 - 139°, 7808589-1 18 2,6-bis-(N-metyl-N-cyklopentylaminoacetylamino)-benso-[l,2- a=s,4-a'1-bistiazol, smältpunkt 189 - 191°.

Exemgel 6 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-trifluormetyl-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazoldihydroklorid En omrörd blandning av 8,5 g 2,6-bis-(dikloracetylamino)-4- klor-8-trifluormetylbenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och ll g dietylamin i 100 ml dioxan upphettas i ett slutet kärl 4 timmar till 1000. Reaktionsblandningen indunstas i vakuum, återstoden löses i kloroform, lösningen tvättas och torkas därefter över natriumsulfat. Vid indunstning erhålles 7,5 g av rådprodukten. Den löses åter och kromatograferas på en 220 g silikagelkolonn med kloroform som elueringsmedel.

Huvudfraktionen behandlas med eterhaltig saltsyra. Den utfal- lande hydrokloriden tvättas och torkas. Utbyte: 6,0 g = 54 % av det teoretiska med smältpunkt 240 - 2450 (sönderdel- ning).

Utgångsföreningarna erhålles på följande sätt: Till en omrörd blandning av 6 g 2,6-diamino-4-klor-8-trifluor- metylbenso-[l,2-d:5,4-d'1-bistiazol i 100 ml dimetylformamid sätter man under kylning 10 ml kloracetylklorid. Därefter upphettas blandningen i en timme till 600 och lämnas att stå över natten. Fällningen omkristalliseras ur dimetylformamid.

Utbyte: 8,5 g = 96 % av det teoretiska med smältpunkt )3500. 2,6-diamino-4-klorr8-trifluormetylbenso~[1,2-d:5,4-d']-bis- tiazol med smältpnnkt >340° erhålles genom omsättning av en kyld blandning av 2-klor-5-trifluormetyl-m-fenylendiamin (jfr DOS 20 25 896) och kaliumtiocyanat i ättiksyra och metanol med en lösning av brom i ättiksyra. 7808589-1 19 Exemgel 7 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-cyanobenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazoldihydroklorid En blandning av 8 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-4-klor-8-cyano- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 10 g dietylamin i 100 ml dioxan omsättes såsom beskrivits i exempel 6. Utybte: 3,8 g = % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt 260 - 265°.

Utgångsföreningen framställdes på följande sätt: I en omrörd suspension av 2,6 g 2,6-diamin-4-klor-8-cyanobenso- [1,2-d:5,4-d']-bistiazol i 30 ml dimetylformamid sättes vid 100 4 ml kloracetylklorid. Blandningen upphettas 4 timmar till 800, avkyles, fällningen omkristalliseras ur dimetylfor- mamid. Den erhållna 2,6-bis-(kloracetylamino)-4-klor-8- cyanobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazolen smälter vid )»330°; utbyte: 2,3 g = 58 % av det teoretiska. 2,6-diamino-4-klor-8-cyanobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol med smältpunkt 3500 erhåller man genom omsättning av 2-klor-5- cyano-m-fenylendiamin (jfr DOS 20 25 896) och kaliumtiocyanat i ättiksyra och metanol i en lösning av brom i ättiksyra.

På analogt sätt erhåller man även 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4,8-diklorbenso[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 278 - 2so°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-metyl-8-klorbenso-[l,2- a=s,4-a']-bistiazol, smältpunkt 245 - 247°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-nitrobenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smäitpunkt 276 - 27s°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-brombenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazøl, smältpunkt 192 - 194°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klorbenso-[l,2-d:5,4-d']~ bistiazol, smältpunkt 212 - z1s°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-8-metoxibenso[1,2-d:5,4-d']- bistiazøl, smäitpunkt 176 - 17a°, 7808589-1 2,6-bis-(dietylaminoacetylamind ~4-metoxibenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiaz01, smältpunkt 175 - 177°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-8-brombenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 196 - 19s°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-metoxibenso-[l,2- a=s,4-a-1-bistiazo1, smältpunkt 172 - 114°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-8-etoxikarbonylbenso-[l,2- a=5,4-a'1~bist1azo1, smältpunkt 215 - z17°, 2,6~bis-(dietylaminoacetylamino)¥4-metyl-8-etoxikarbonylbenso- [1,2-a;5,4-a']~bistiazb1, smältpunkt 256 - 257°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-fenylbenso[l,2- a 5,4-a']-bistiazol, smältpunkt 247 - 249°, 2,6-bis~(dietylaminoacetylamino)-4eklor-8-etoxikarbonylbenso- [1,z-a=s,4-a-1-bistiazol, smältpunkt zes - 27o°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamind -4-brom-8-klorbenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 265 - 2670, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-aminobenso-[l,2-d:5,4-d']-n biStiaz01, smältpunkt 160 - 162°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-klor-8-brombensofl[l,2- d=5,4-d'1-bistiazol, smältpunkt 278 - 2so°.

Exemgel 8 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']~bis- tiazol gl Till en lösning av l,l g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol och 1,6 g N.N-dietylglycinsyraetylester i 5 ml disulfoxid satte man 0,5 g natriumhydrid. Blandningen om- rördes över natten vid rumstemperatur. Därefter tillsatte man vatten och extraherade blandningen med kloroform. Den efter indunstning av dt torkade kloroformextraktet kvar- blivande återstoden kromatograferades på en 30 g silikagelÉ^ kolonn med kloroform som lösningsmedeliï Av de 2 fraktionerna erhöllsïßsšzg = 23 % av det teoretiska av titelföreningen med smä1tpunktfë24 - 225°. '0 QL En lösning av 222 mg 2}É-diaminobensoffl,2-d:5,4-d']ÅÉis- tiazol och 600 mg dïetylglycinfenylester i 5 ml dimetylfor- 7808589-1 21 mamid upphettades i en timme under omrörning till âterflöde.

Man upparbetade såsom beskrivits i exemplen l och 2 och erhöll 200 mg = 44,5 % av det teoretiska 2,6-bis-(dietylaminoacetyl- amino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 223 - 2250 och 150 mg = 57 % av det teoretiska 2-amino-6-dietylaminoace- tylaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 204 ~ 2050.

Exempel Q 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d'1-bistiazol I en suspension av 555 mg 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol och 655 mg N,N-dietylglycin i 20 ml metylenklorid satte man 1,0 g etyl-3-(3-dietylaminopropyl)-karbodiimid och man omrörde blandningen vid rumstemperatur över natten. Efter tillsats av vatten och avfiltrering av fällningen avskildes metylenkloridfasen, torkades, koncentrerades och leddes över en torr 10 g silikagelkolonn med kloroform som lösningsmedel.

Titelföreningen samlades i de första fraktionerna och över- fördes genom behandling med eterhaltig saltsyra i dihydroklo- riden.

Utbyte: 48 mg = 3,6 % av det teoretiska, smältpunkt )-2700 (sönderdelning).

Exempel 10 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-metylbenso[l,2-d:5,4-d']- bistiazol Till ll,5 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-4-metylbenso[l,2-d:5,4- d']-bistiazol i 80 ml dioxan satte man 20 g dietylamin och kokade blandningen 3 timmar. Därefter indunstade man den i vakuum till torrhet och kromatograferade återstoden (12 g) på en torr 300 g silikagelkolonn med bensen/kloroform (l : l) som 9,0 g = 66 % av det teoretiska med smältpunkt 191 - 1920 erhölls efter om- lösningsmedel. Titelsubstansen bildades först; kristallisation ur alkoholen.

Dihydrokloriden med smältpunkt 2250 (sönderdelning) erhölls ur kloroformlösningen med ett överskotteterhaltig saltsyra. 7808589-1 22 Utgângsföreningen framställdes på följande sätt: En lösning av 6 g 2,6-diamino-4-metylbenso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol i 50 ml dimetylformamid behandlades vid 50 med 10 ml kloracetylklorid. Blandningen upphettades 2 timmar på vatten- bad. Vid avkylning utkristalliserades 2,6-dikloracetylamino- 4-metylbenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol. Den tvättades och om- kristalliserades ur dimetylformamid.

Utbyte: 6,5 g = 66 % av det teoretiska, smältpunkt 3300.

Analogt framställdes: 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)~8-metoxibenso-[l,2-d:5,4-d'1- bistiazol, smältpunkt 176 - 17s°, 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-4-metoxibenso[l,2-d:5,4-d'1- bistiazoi, smäitpunkt 175 - 177°.

Exemgel ll 2-(dietylaminoacetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)flbenso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol al 2-kloracetylamino-6-aminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol.

Till en omrörd lösning av 2,2 g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol i 20 ml dimetylformamid tillsatte man långsamt -vid 50 1,2 g kloracetylklorid. Den erhållna suspensionen upp- hettades i en timme på vattenbad, avkyldes därefter och den fasta 2,6-bis-(kloracetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- zolen filtrerades. Under omrörning satte man 0,5 g mättad natriumkarbonatlösning till filtratet. Efter en timme av- filtrerades fällningen, löstes i 30¿ml_dimetylformamid/dioxan l : l, befriades från spår av olösligt material och utfälldes åter med vatten.

Kristallerna löstes i dimetylformamid och lösningen behandla- des med ett överskott 2 n saltsyra. .Hydrokloriden tvättades och torkadeslf Utbyte: 1,0 g;= 30 % av det teoretiska med smältpunkt 3000. f '5- 7808589-1 23 bl 2-(dietylaminoacetylamino)-6-aminobenso-[l,2-d:5,4-d'1- bistiazol.

Man kokade en blandning av 0,5 g 2-kloracetylamino-6-aminoben~ so-[l,2~d:5,4-d']-bistiazol och 0,7 g dietylamin i 3 ml dioxan 2 timmar under återflöde. Därefter förångades lösningsmedlet i vakuum, återstoden löstes i etylacetat, tvättades med vatten och torkades över natriumsulfat. Efter indunstning av lös- ningsmedlet erhöll man 0,3 g = 60 % av det teoretiska av titelföreningen med smältpunkt 203 - 2050 (ur etanol/dimetyl~ formamid). gl 2-dietylaminoacetylamino-6-kloracetylaminobenso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol Till en omrörd lösning av 950 g 2-dietylaminoacetylamino-6~ aminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol i 5 ml dimetylformamid satte man vid 0 - 50 500 mg kloracetylklorid. Man upphettade blandningen 30 minuter på vattenbad, avkylde den, behandlade den med 50 ml vatten och gjorde den basisk med pyridin.

Fällningen samlades, tvättades och omkristalliserades ur di- metylformamid.

Utbyte 500 mg = 43 % av det teoretiska, smältpunkt 280 - 2820. dl Till en lösning av 5,0 g 2-dietylaminoacetylamino-6-klor- acetylaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol i 70 ml dioxan satte man 6 g piperidin och kokade blandningen2 timmar under åter- flöde. Den genom indunstning i vakuum erhållna återstoden löstes i kloroform och kromatograferades på en torr 150 g silikagelkolonn med kloroform som lösningsmedel. Den första fraktionen samlades, basen (4,6 g med smältpunkt 221 - 2230, ur acetonitril) löstes i kloroform och hydrokloriden utfälldes med ett överskott eterhaltig saltsyra. utbyte: 5,0 g = 70 t ev det teoretiska, emältpunk-t 2so° (sönderdelning).

Analogt framställdes: 7808589-1 24 2-(dietylaminoacetylamino)-6-(kloracetylamino)-benso-[l,2- a=5,4-a'1-bistiazol, smältpunkt 280 - 2s2°.

Exempel l2 2,6-bis-(dimetylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol Till en omrörd lösning av ll g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol och 14 g N,N-dietylglycinsyraester i 50 ml dime- tylsulfoxid satte man portionsvis under kvävgas natriumhydrid (5 g av en 50-procentig suspension i olja). Blandningen hölls därvid vid 5 - 100. Man lät blandningen stå vid rumstempera- tur över natten, hällde den i 600ml vatten och extraherade den med kloroform, Vattenlösningen neutraliserades med utspädd saltsyra, den fria basen avfiltrerades och omkristalliserades ur etanol/dimetylformamid (l : D . Utbyte: 6,5 g = 33 % av det teoretiska, smäitpunkt 288 - z9o°.

Omkristallisation ur etanol/vatten (4 : l) i närvaro av ett överskott koncentrerad saltsyra gav motsvarande dihydroklorid med smältpunkt 270 - 2730 (sönderdelning).

Exempel 13 2,6-bis-(etylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol- dihydroklorid I en iskyld och omrörd blandning av 16 g 2,6-diamino-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol och 20,5 g N-etylglycinsyraester i 75 ml dimetylsulfoxid satte man portionsvis natriumhydrid (7,3 g av en 50-procentig oljesuspension) med en hastighet som möjlig- gjorde att temperaturen hölls mellan 5 - 100. Man lät bland- ningen stå över natten vid rumstemperatur, hällde den i 200 ml vatten och neutraliserade med koncentrerad saltsyra. Man samlade fällningen och behandlade den med 200 ml kokande dime- tylformamid, filtrerade suspensionen hett och omkristallise- rade fällningen ur etanol/2 n saltsyra (9 : 1).

Utbyte: 3,7 g = 11,3 % av det teoretiska av titelprodukten med smältpunkt 230 - 2500 (sönderdelning). 7808589-1 Exemgel 14 2,6-bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazoldihydroklorid Man kokade en blandning av 7,2 g 2,6-bis-(kloracetylamind)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 10 g di-n-propylamin i 100 ml dioxan 2 timmar under återflöde och indunstade blandningen i vakuum till torrhet. Återstoden löstes i kloroform, lös- ningen tvättades med vatten, torkades, koncentrerades till en liten volym och kromatograferades över en 300 g silikagel- kolonn med kloroform och kloroform/metanol 95 : 5 som lösnings- medel. Titelföreningen, 2,5 g = 25,5 % av det teoretiska eluerades, löstes i kloroform, behandlades med gasformig klor- väte och den samlade hydrokloriden omkristalliserades ur eta- nol/vatten.

Exemgel 15 2-amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol I anslutning till elueringen av titelföreningen i exempel 14 utfälldes den monoacylerade analogen. Den kristalliserades ur etanol. smältpunkt 155 - 157°.

Analogt framställdes: 2,6-bis-(hexametyleniminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 245 - 247°, 2,6-bis-(4-metylcyklohexylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- a'1-bistiazol, smältpunkt 250 - 252°, 2,6-bis-(cykloheptylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 240 - 2420, 2,6-bis-(cyklohexylaminoacetylamino)-benso-[1,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 257 - 259°, 2,6-bis-(cyklopentylaminoacetylamino)-benso-[1,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 258 - 2so°, 2,6-bis-(cyklopropylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol, smältpunkt 203 - 2o5°, 7808589-1 26 2,6-bis-(3'-metylcyklopentylaminoacetylamino)-benso-[1,2- a=5,4-a']-bistiazol, smältpunkt zzo ~ 222°, 2,6-bis-(2'-metylcyklopentylaminoacetylamino)~benso-[l,2- a=5,4-a-1-bistiazol, smältpunkt 238 - 24o°.

Exemgel 16 a) 2,6-bis-(N-karbetoxipiperazinoacetylamino)-benso[l,2- d:5,4-d']-bistiazol b) 2-amin-6-(N-karbetoxipiperazinoacetylamino)-benso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol Man kokade en blandning av 7,5 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 7 g N-piperazinokarbonsyra- etylester och 4 g trietylamin i 250 ml dioxan i en timme under återflöde och upparbetade raaktionsblandningen på det sätt som beskrivits i exempel 14. 5,2 g = 43,5 % av det teoretiska av titelföreningen a), smältpunkt 238 - 2400, dihydroklorid . 1,5 H20, smältpunkt 225° (sönderdelning) och 2,0 g = 24 % av det teoretiska av titelföreningen b), smältpunkt 228 - 230° (ur etanol) isolerades.

Analogt framställdes: 2,6-bis-[N-(etoxikarbonylmetyl)-piperazinoacetylamino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 158 - 1600.

Exemgel l7 2,6-bis-[N-(B-hydroxietyl)-piperazinoacetylamino]-benso-[l,2- ,d:5,4-d']-bistiazoldihydroklorid - 1,5 H20 ”Man kokade en blandning av 9,5 g'2,6;hís-(kloracetylamino)_ benso-[l,2-d:5,4-d'1-bistiazol ooh 16 g N-ß-hydro3ietyIpipe- razin 1 zoo m1 aioxan 2 timmar under återf1öae._ nam imdnnsta-5 de reaktionsblandningen till torrhet och omkristalliserade återstoden 2 gånger ur dimetylformamid. Man erhöll den fria basen med smältpunkt 238 - 2400, som på sedvanligt sätt över- fördes'i motsvarande dihydroklorid - 1,5 H20 med smältpunkt 7808589-1 27 265 - 27o° (sönaeraelning).

% Utbyte: 8,0 g å 47,5 av det teoretiska.

Analogt framställdes: 2,6-bis-[N-(2,2,2-trifluoretyl)-piperazinoacetylamino]-benso- [1,2~d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 270 - 2750 (sönderdelning Exemgel 18 a) 2,6-bis-(3-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazol b) 2-amino-6-(3-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazolmonohydrat Man kokade en blandning av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 9,0 g 3-metylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timmar under återflöde. Reaktionsblandningen upparbetades på det sätt som beskrivits i exempel 14.

Utbyte: smältpunkt 240 - 2420 (ur etanol/dimetylformamid) och 3,8 g = 47 % av det teoretiska av förening U , smältpunkt l84° (ur ,0 g = 47 % av det teoretiska av föreningen a), etanol).

Exempel 19 a) 2,6-bis-(2-etylpiperidinoacetylamino)~benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol b) 2-amino-6-(2-etylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']~bistiazol Man kokade en blandning av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 10,0 g 2-etylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timmar under återflöde. Reaktionsblandningen upparbetades på det sätt som beskrivits i exempel 14; förenin- gen a) (47 % av det teoretiska ur etanol), smältpunkt 201 - 7808589-1 28 2030 och b) (37 % av det teoretiska ur etanol), smältpunkt 223 - 225° isølerades.

Analogt framställdes: 2,6-bis-(2-hydroximetylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2- d=5,4-d']-bistiazoi, smälcpunkt 226 - z2a°, 2,6-bis-[2-(B-hydroxietyl)-piperidinoacetylamino]-benso-[l,2- d=5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 185 - 1a7°, 2,6-bis-[2-(cyklohexylmetyl)-piperidinoacetylamino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt > ll0 (sönderdelning).

Exemfiel 20 a) 2,6-bis-[l-(p-fluorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol b) 2-amino-6-[l-(p-fluorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol Man kokade en blandning av 9,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, 9,0 g l-(p-f1uorfenyl)-pipe- razin och 5,0 g trietylamin i 200 ml dioxan 2 timmar under återflöde. Därefter indunstades reaktionsblandningen, åter- stoden behandlades med kloroform och vatten, den olösliga andelen samlades och omkristalliserades ur dímetylformamid.

Man erhöll 5,3 g = 33 % av det teoretiska av förening a), smältpunkt 268 - 2700 (ur dimetylformamid/etanol).

Kloroformfiltratet torkades och indunstades till torrhetf. Det kvarblev 9,0 g av en återstod, som man behandlade med 50 ml kloroform. 1,6 g fast substans, somvaridafiiáifledförening a) erhölls genom filtrering; filtratet kromatograferades på en 100 g silikagelkolonn med kloroform och kloroform/metanol 95 : som lösningsmedel. Den första fraktionen (1,5 g) är identisk med förening a) (förenat utbyte'av 54 % av det teore- tiska). Den andra fraktionen (1,1 g = 10,5 % av det teore- tiska) motsvarade den monoacylerade analogen h), smältpunkt 7808589-1 29 230 (ur etanol/kloroform).

På samma sätt framställdes: 2,6-bis-[l-(p-klorfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso-[l,2- d=5,4-a']-bistiezol, emältpunkt 225 - 227°, 2,6-bis-(N-fenylpiperazinoacetylamind -benso-[l,2-d:5,4-d']- bietiezel, emältpunkt 293 - 295°, 2,6-bis-[N-(3-trifluormetylfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso- [l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 232 - 2340, 2,6-bis-(2',5'-dimetylpiperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4- d']-bistiazoltetrahydroklorid, smältpunkt 260 (sönderdelning), 2,6-bis-[N-(4'-acetylfenyl)-piperazinoacetylamino]-benso~[l,2- d:5,4-d']-bistiazolhydroklorid, smältpunkt ) 3000, 2,6-bis-[N-(pyridyl-(2)-piperazinoacetylaminol-benso~[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 2850 (sönderdelning), 2,6~bis-(N-bensylpiperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4~d']- bietiezel, emältpunkt 247 - 249°.

Exemgel 2l a) 2,6-bis-(4-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol b) 2-amino-6-(4-metylpiperidinoacetylamino)-benso-[1,2-d:5,4- d']-bistiazol Man kokade en blandning av 8,0 g 2,6-bis-(kloracetylamino)- benso-[l,2~d:5,4-d']-bistiazol och 9,0 g 4-metylpiperidin i 100 ml dioxan 2 timmar under återflöde och upparbetade reak- tionsblandningen på det sätt som ovan beskrivits, jfr exempel 14. Två produkter isolerades: a) 6,0 g = 40,5 % av det teoretiska, smältpunkt 245 - 2470 (etanol) b) 3,6 g = 34 % av det teoretiska, emältpunkt 155 - 1s9° (etanol).

På samma sätt framställdes 2,6-bis»(2-metylpiperidinoacetyl- amino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 242 - 2450. 7808589-1 Exempel 22 2,6-bis-(4-metylpiperazinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d'}- bistiazol Man kokade en blandning av 8,0 g 2,6-bis-(kloracety1amino)- benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol och 9,0 g N-metylpiperazin i 100 ml dioxan 2 timmar under âterflöde. Reaktionsblandningen indunstades i vakuum till torrhet, återstoden löstes i kloro- form, lösningen tvättades med vatten, torkades och lösnings- medlet indunstades. Den fasta återstoden (10 g) omkristalli- serades 2 gånger ur etanol. Utbyte: 4,3 g = 40 % av det teore- tiska av titelproaukten, smältpunkt 256 - 25s°.

Analogt erhöll man 2,6-bis-(piperazinoacetylamino)-benso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol, smältpunkt 230 - 2500 (sönderdelning).

Exemgel 23 2,6-bis-(diisopropylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol Till en blandning av ll g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bis- tiazol och l9 g N,N-diisopropylglycinsyraetylester i 50 ml dimetylsulfoxid satte man vid l0 - 150 natriumhydrid (5 g av en 50-procentig oljesuspension). Efter avslutad tillsats om- rörde man blandningen över natten vid rumstemperatur. Man tillsatte l00 ml vatten, överförde blandningen genom tillsats av 6 n saltsyra till pH 2 och extraherade blandningen med kloroform. Extrakten tvättades, torkades och indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på silikagel med kloro- form och kloroform/metanol 95 : 5 som lösningsmedel. Titel- föreningen (l0 g = 39,6 % av det teoretiska) omkristalliserades ur etanol och smälte vid 255 - 257°.' ' ' '" Analogt erhöll man: gJfl _ _ 2,6-bis-[aië(ètoxietyl)-aminaaëetylamino]-ßenso-[1,2-a=s,4-2 a']-bistiazol;ismältpunkt sz ¿ s4°, j 2,6-bis-(isopropylaminoacetvlamino)-benso-[l¿2-d5§,4-d']-biss tiazol, smältpunkt 255 - 257°. I J" “:i" i 7808589-1 31 Exemgel 24 a) 2,6-bis-(anilinoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol b) 2-amino-6-anilinoacetylaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol Till en omrörd lösning av 2,2 g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:S,4- d']-bistiazol och 4,0 g N-fenylglycinsyraetylester i 10 ml dimetylsulfoxid tillsatte man vid en temperatur av 5 - 100 portionsvis natriumhydrid (1 g av en 50-procentig oljesuspen- sion). Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur, hälldes i 200 ml vatten och neutraliserades med 6 n saltsyra.

Fällningen samlades och omkristalliserades ur pyridin.

Utbyte: 1,5 g = 30,8 % av det teoretiska, smältpunkt 295 - 2970 Moderluten indunstades till torrhet och återstoden omkristal- liserades ur etanol. Man erhöll l,l g kristaller, som löstes i 25 ml av en blandning av kloroform/metanol (9 : 1) under omrörning och befriades från den olösliga andelen (600 mg).

Det indunstade filtratet kromatograferades på en 30 g silika- gelkolonn med kloroform och kloroform/metanol (95 : 5) och lösningsmedlet förângades. Efter omkristallisering ur etanol/ kloroform erhöll man 2-amino-6-anilinacetylamino-benso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol med smältpunkt 2500 (sönderdelning) i ett utbyte av 250 mg.

Exemgel 25 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']~bis- tiazol En blandning av ll,2 g 2,6-bis-(kloracetylamino)-benso-[l,2- a=5,4-a'1-bistiazol (smältpunkt 33o°) och 13,2 g aietylamin upphettades i 100 ml 1,2-dikloretan 2 timmar under återflöde.

Lösningen avkyldes till rumstemperatur, tvättades med vatten, torkades och indunstades i vakuum till torrhet. Återstoden omkristalliserades 3 gånger ur etanol. Man erhöll 5,3 g av titelföreningen. Filtratet förångades till torrhet och åter- 7808589-1 32 stoden försattes med 50 ml kokande toluen. Den olösliga andelen (1,4 g rå 2-amino-6-dietylaminoacetylaminobenso-[l,2- d:5,4-d']-bistiazol) avfiltrerades, filtratet indunstades och återstoden omkristalliserades 3 gånger ur etanol. Man erhöll ytterligare 1,9 g av den rena titelföreningen. Totalutbytet uppgick till 7,2 g = 53,5 % av det teoretiska med smältpunkt 223 - 224°.

Exemgel 26 2,6-bis-(dietylaminoacetylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistiazol En blandning av 2,2 g 2,6-diamino-benso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- zol, 4,8 g N,N-dietylglycinetylester och 50 ml 0,6 n natrium- etylatlösning omrördes 20 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionsblandningen indunstades därefter, återstoden löstes i vatten, neutraliserades med oa 15 ml 2 n saltsyra och extrahe- rades med kloroform. Extraktet tvättades med vatten, torkades och indunstades i vakuum till torrhet. Den fasta återstoden omkristalliserades en gång ur etanol; man erhöll 2,8 g = 62,5 % av det teoretiska av titelföreningen.

Exempel 27 2,6-bis-(dietylaminopropionylamino)-benso-[l,2-d:5,4-d']- bistiazol En suspension av 5,5 g 2,6-diaminobenso-[l,2-d:5,4-d']-bistia- zol, l3 g 2-(N,N-dietylamino)-propionsyraetylester och 125 ml 0,6 n natriummetylatlösning omrördes vid -60 20 timmar. Där- efter förångades blandningen i vakuum till torrhet, återstoden löstes i vatten, neutraliserades med ungefär 37 ml 2 n salt- syra och extraherades 3 gånger med kloroform. De förenade extrakten tvättades, torkades och_lösningsmedlet förångades. Återstoden omkristalliserades 3 gånger ur etanol/dimetylfor- mamid. Man erhöll 2,4 g = 22 % av det teoretiska av titelföre- -ö ningen.med smältpunkt 300 - 3209 (sönderdelning). 7808589-1 33 Farmacevtiska användningsexempel a) Drageer l dragekärna innehåller: Aktiv substans enligt patentkravet l 100,0 mg Mjölksocker 60,0 mg Majsstärkelse 35,0 mg Gelatin 3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Framställning: Blandningen av aktiv substans med mjölksocker och majsstärkel- se granulerades med en 10-procentig vattenhaltig gelatinlös- ning genom en sikt med l mm maskvidd, torkades vid 400 och revs ännu en gång genom en sikt. Det så erhållna granulatet blandades med magnesiumstearat och pressades. De så erhållna kärnorna överdrogs på sedvanligt sätt med ett hölje, som på- fördes med hjälp av en vattensuspension av socker, titandio- xid, talk och gummi arabicum. De färdiga drageerna polerades med bivax. b) Tabletter Aktiv substans enligt patentkravet l 100,0 mg Mjölksocker 70,0 mg Majsstärkelse 50,0 mg Löslig stärkelse 7,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 230,0 mg Framställning: Aktiv substans och magnesiumstearat granulerades med en vattenlösning av och blandades noggrannt med mjölksocker och majsstärkelse.

Blandningen pressades därefter till tabletter med 230 mg vikt, som vardera innehöll 100 mg aktiv substans. 7808589-1 34 c) Salvor Sammansättning: g/ l00 g salva Aktiv substans enligt patentkravet l 2,000 g Rykande saltsyra 0,011 g f Natriumpyrosulfit 0,050 g Blandning av lika delar cetylalkohol och , stearylalkohol 20,000 g Vit vaselin _ 5,000 g Konstgjord bergamottolja 0,075 g Destillerat vatten ad l00,000 g Bestândsdelarna bearbetas på sedvanligt sätt till en salva. d) Kagslar Aktiv substans enligt patentkravet l . 100,0 mg Mjölksocker 250,0 mg Majsstärkelse Z 40,0 mg Talk 10,0 mg 400,0 mg Aktiv substans, mjölksocker och majsstärkelse blandades först i en blandare och därefter i en sönderdelningsmaskin. Bland- ningen tillsattes ännu en gång i blandaren, blandades nogg- rannt med talk och fylldes maskinellt i hârdgelatinkapslar. e) Sugpositoria Aktiv substans enligt patentkravet l 0,1 g Kakaosmör (smältpunkt 36 - 37°y, _ 1,6 g kßarnaubavax _¿:'§,. "g - _ 0,1 g AKakaosmö;_ocn,carnaubavax_smaltes, blandades noggrannt och kyldes till 450. I denna massa inrördes den finpulveriserade aktiva substansen. Därefte; hälldes blandningen i lätt-för: kylda suppositorieformar av lämplig storlek och fick kallna.

Claims (8)

1. 35 7808589-1

2. PATENTKRAV l. 2,6-Bis~(aminoacylamino)-benso-¿l,2-d:5,4-dl7-bis- tiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benso-[ï,2-d:5,4-dl7- bistiazoler med formeln I a R m, l \, / 1

3. //'L N “z \Rz vari resterna Rl, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller alkyl med l - 2 kolatomer, minst en av resterna R2, som kan vara lika eller olika, be- tecknar gruppen resten R3 betecknar väte, klor, brom, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller amino, resten R4 betecknar väte, klor, brom, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl, fenyl, cyano eller alkoxikarbonyl, resten R5 betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkoxialkyl, cykloalkyl med 5 - 8 kolatomer, eventuellt substituerad med alkyl eller fenyl, resten R6 betecknar väte, en alkyl- eller alkoxialkylgrupp eller

4. R5 och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en piperidino- ring, som kan vara substituerad med en eller tvâ lägre alkyl- grupper eller med en hydroxialkyl-, cyklohexylalkyl, alkoxi- karbonyl-, fenyl-, bensyl- eller piperidylrest, en piperazino- ring, som kan vara substituerad med lägre alkyl, hydroxialkyl, alkoxikarbonyl, alkoxikarbonylmetyl, trifluoretyl, fenyl, 7808589-1 ßà fluorfenyl, klorfenyl, trifluormetylfenyl, acetylfenyl, bensyl eller pyridyl, eller R5 och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en morfolino-, tiomorfolino-, pyrrolidino-, tiazolidino- eller hexametyleniminoring, och

5. A betecknar en alkylenrest med l eller 2 kolatomer, samt deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. 2. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2,

6. -bis-(dietylamino-acetylamino)- bensojl,2-d:5,4-d[

7. -bistiazol och dess fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter. 3. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2,6-bis-(piperidino-acetylamino)- benso-Åï,2fd:5,4-dL7-bistiazol och dess fysiologiskt fördrag- bara syraadditionssalter. 4. Förening enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av 2,6-bis-(dietylamino-acetylamino)-4- klor-s-trifiuørmetyl-benso-Zï,2-a=5,4-aj?-bistiazol och dess fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. 5. Förfarande för framställning av 2,6-bis-(aminoacyl- amino)-benso-Ål,2-d:5,4-dL7-bistiazoler och 2-amino-6-(amino- acylamino)-benso-¿ï,2-d:5,4-di?-bistiazoler med formeln I “ß (I), 7308589-1 37' vari resterna Rl, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar väte eller alkyl med 1 - 2 kolatomer, minst en av resterna R2, som kan vara lika eller olika, be- tecknar gruppen resten R3 betecknar väte, klor, brom, lägre alkyl, lägre alkoxi, nitro eller amino, resten R4 betecknar väte, klor, brom, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl, fenyl, cyano eller alkoxikarbonyl, resten RS betecknar väte, lägre alkyl, lägre alkoxialkyl, cykloalkyl med 5 - 8 kolatomer, eventuellt substituerad med alkyl eller fenyl, resten R6 betecknar väte, en alkyl- eller alkoxialkylgrupp eller R5 och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en piperidino- ring, som kan vara substituerad med en eller två lägre alkyl- grupper eller med en hydroxialkyl-, cyklohexylalkyl, alkoxi- karbonyl-, fenyl-, bensyl- eller piperidylrest, en piperzino- ring, som kan vara substituerad med lägre alkyl, hydroxialkyl, alkoxikarbonyl, alkoxikarbonylmetyl, trifluoretyl, fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, trifluormetylfenyl, acetylfenyl, bensyl eller pyridylï eller Rs och R6 betecknar tillsammans med kväveatomen en morfolino-, tiomorfolino-, pyrrolidino-, tiazolidino- eller hexametyleniminoring, och A betecknar en alkylenrest med l eller 2 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t därav, att man a) överför en förening med formeln II 7808589-1 38 _ H3 I I \ IN e RL¿N/l\S/^\ï/ S/l\N/31 GIL ? A Hål ll-Ial vari Hal betecknar en halogenatom, med en amin med formeln III -HN ) (111) ¶R j ,_ i en slutprodukt med formeln I; eller att man b) omsätter en 2,6-aiaminobenso-jï,2-a=5,4-a¿7>bistiazo1 med formeln IV R 3 (IV) R N l \ ___-N 1 I I R1 VL lf HN s í5çl*\s NH d dv 4 med en aminosyra med formeln V - 0 Re I / S* H0»- 9-.«f.,_^-' N 2 . .. (V) 7808589-1 eller ett lämpligt reaktionsbenäget derivat av denna syra, såsom metyl-, etyl- eller fenylestern, till en slutprodukt med formeln I, eller att man c) för framställning av sådana slutprodukter med formeln I, vari R3 och/eller R4 betecknar klor eller brom, i en före- ning med formeln I, som är osubstituerad i 4- och/eller

8. -ställning, på i och för sig känt sätt inför en eller två klor- eller bromatomer, och att man om så önskas överför en så erhållen slutprodukt med formeln I i ett fysiologiskt fördrag- bart syraadditionssalt. 6. Föreningar med formeln I enligt patentkravet l eller deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter till användning som antiartritiska eller antireumatiska medel, eventuellt i kombination med sedvanliga hjälp- och/eller bärarsubstanser.