JPH0788357B2 - ピペラジン化合物 - Google Patents
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- JPH0788357B2 JPH0788357B2 JP62267952A JP26795287A JPH0788357B2 JP H0788357 B2 JPH0788357 B2 JP H0788357B2 JP 62267952 A JP62267952 A JP 62267952A JP 26795287 A JP26795287 A JP 26795287A JP H0788357 B2 JPH0788357 B2 JP H0788357B2
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ治療上有用なピペラジン化合物または
その医薬上許容しうる塩、およびその医薬用途ならびに
それらの合成中間体に関する。
その医薬上許容しうる塩、およびその医薬用途ならびに
それらの合成中間体に関する。
現在に至まで、精神分裂症、躁病などの治療のために多
くの抗精神病薬が開発されてきているが、これら薬物の
大多数は長期にわたる連続投与により、患者に遅発性ジ
スキネジア、パーキンソン氏病などに代表される錐体外
路症状をもたらし、患者の社会生活への参加または社会
復帰を困難なものにしていることがしばしば見受けられ
る。
くの抗精神病薬が開発されてきているが、これら薬物の
大多数は長期にわたる連続投与により、患者に遅発性ジ
スキネジア、パーキンソン氏病などに代表される錐体外
路症状をもたらし、患者の社会生活への参加または社会
復帰を困難なものにしていることがしばしば見受けられ
る。
本発明者らは、この点に鑑み、錐体外路系副作用の少な
い抗精神病薬の開発を目指し、鋭意研究を重ねた結果、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は一般
式 許容されうる酸付加塩に関する。
い抗精神病薬の開発を目指し、鋭意研究を重ねた結果、
本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は一般
式 許容されうる酸付加塩に関する。
式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは低級
アルキレンを、Ｚは−Ｏ−または−NR−〔ここで、Ｒは
水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、
式 （ここで、R1,R2は同一または異なって水素、低級アル
キルまたはアラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに５〜７員の複素環を形成する基を示し、Ｂは低級ア
ルキレンを示す。）で表わされる基または式 -CONHR3 （ｂ） （ここで、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアリールを示す。）で表わされる基を示す。〕を示
す。
アルキレンを、Ｚは−Ｏ−または−NR−〔ここで、Ｒは
水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシル、
式 （ここで、R1,R2は同一または異なって水素、低級アル
キルまたはアラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに５〜７員の複素環を形成する基を示し、Ｂは低級ア
ルキレンを示す。）で表わされる基または式 -CONHR3 （ｂ） （ここで、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアリールを示す。）で表わされる基を示す。〕を示
す。
本明細書において、低級アルキルとは炭素数１〜４個の
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルがあげられ、低級アルケニルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであ
り、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−ブテニルなどがあげられ、アリールとはフェニ
ル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなど）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有
しているフェニル、ナフチルなどであり、アラルキルと
はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェ
ニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチ
ルプロピル、ナフチルブチルまたは芳香族環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる
置換基を少なくとも１個有しているベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチル
ブチルなどであり、ヘテロアリールとはピリジル、ピリ
ミジニル、チエニル、フリルまたは環上にハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基
を少なくとも１個有しているピリジル、ピリミジニル、
チエニル、フリルなどであり、窒素原子とともに形成さ
れる５〜７員の複素環とは、さらに複素原子として酸
素、硫黄または-NR4-（ここで、R4は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ルを示す。）を有していてもよく、たとえばピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、4-（２−ヒドロキシフェニル）‐１−ピペラ
ジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ホモピペリジノなどがあげられ、アシルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンソイル、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチ
リル、またはフェニル核上にハロゲン、低級アルキルお
よび低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、フェニルブチリルなどであり、低級アル
キレンとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアル
キレンであって、たとえばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリ
メチレン、２−メチルメチレンなどがあげられる。
直鎖または分枝鎖状のアルキルであって、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチルがあげられ、低級アルケニルとは炭
素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルケニルであ
り、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニ
ル、２−ブテニルなどがあげられ、アリールとはフェニ
ル、ナフチルまたは芳香族環上にハロゲン（塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素）、低級アルキル、低級アルコキシ
（炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシで
あって、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキ
シなど）、水酸基、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロおよびアミノから選ばれる置換基を少なくとも１個有
しているフェニル、ナフチルなどであり、アラルキルと
はベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェ
ニルブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチ
ルプロピル、ナフチルブチルまたは芳香族環上にハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる
置換基を少なくとも１個有しているベンジル、フェニル
エチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチル
ブチルなどであり、ヘテロアリールとはピリジル、ピリ
ミジニル、チエニル、フリルまたは環上にハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、水酸基、トリフルオロメ
チル、シアノ、ニトロおよびアミノから選ばれる置換基
を少なくとも１個有しているピリジル、ピリミジニル、
チエニル、フリルなどであり、窒素原子とともに形成さ
れる５〜７員の複素環とは、さらに複素原子として酸
素、硫黄または-NR4-（ここで、R4は水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、アリールまたはアラルキ
ルを示す。）を有していてもよく、たとえばピロリジニ
ル、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、4-（２−ヒドロキシフェニル）‐１−ピペラ
ジニル、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−ベンジ
ル−１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
ホモピペリジノなどがあげられ、アシルとはアセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ベンソイル、フ
ェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチ
リル、またはフェニル核上にハロゲン、低級アルキルお
よび低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくとも１
個有しているベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニル、フェニルブチリルなどであり、低級アル
キレンとは炭素数１〜４個の直鎖または分枝鎖状のアル
キレンであって、たとえばメチレン、エチレン、トリメ
チレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリ
メチレン、２−メチルメチレンなどがあげられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されうる酸
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩
などの有機酸塩があげられる。
付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩およびマレイン酸塩、フマール酸塩、
クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、パモ酸塩
などの有機酸塩があげられる。
本発明にとって、好ましい一般式（Ｉ）の化合物とは上
記定義中、Arがフェニル、またはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる置換基を１〜２個有しているフェニルであり、Ａが
低級アルキレンであり、Ｚが−NR−である化合物であ
る。
記定義中、Arがフェニル、またはハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシおよびトリフルオロメチルから選ば
れる置換基を１〜２個有しているフェニルであり、Ａが
低級アルキレンであり、Ｚが−NR−である化合物であ
る。
また、より好ましい化合物とは、５−〔4-（4-（4-（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、５−
〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（3-（４−フェニル−ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、
５−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オ
ン、５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンまたはそれらの医薬上許容されうる酸付加塩があげ
られる。
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、５−
〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン、５−〔4-（3-（４−フェニル−ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン、
５−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オ
ン、５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンまたはそれらの医薬上許容されうる酸付加塩があげ
られる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によ
り製造することができる。
り製造することができる。
（１）一般式 （式中、Ｃ＝ＷはＣ＝ＯまたはＣ＝NOHを示し、他の記
号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元および閉環反応に付すことに
よりＺが−Ｏ−および−NH−である化合物が製造され
る。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す方法により製造することができる。
号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元および閉環反応に付すことに
よりＺが−Ｏ−および−NH−である化合物が製造され
る。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す方法により製造することができる。
（1a）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−Ｏ−で示さ
れる化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元後、閉環することにより製造
できる。
れる化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を還元後、閉環することにより製造
できる。
反応は、適当な溶媒中、還元剤を用い０〜100℃で５分
〜５時間還元した後、得られたアルコール体を精製する
ことなく、適当な溶媒中、酸の存在下０〜100℃で５分
〜５時間反応することにより製造できる。
〜５時間還元した後、得られたアルコール体を精製する
ことなく、適当な溶媒中、酸の存在下０〜100℃で５分
〜５時間反応することにより製造できる。
還元反応に用いる溶媒としては、たとえばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用
できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素ナトリウムなどの金属水素化物もしく
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接
触還元などを用いることができる。また、閉環反応に用
いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの反応
を阻害しない溶媒はいずれも使用でき、さらに酸として
は塩酸、硫酸などの無機酸もしくは酢酸、パラトルエン
スルホン酸などの有機酸などから適時選択できる。
エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどの反応を阻害しない溶媒はいずれも使用
できる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素ナトリウムなどの金属水素化物もしく
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを触媒とした接
触還元などを用いることができる。また、閉環反応に用
いる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの反応
を阻害しない溶媒はいずれも使用でき、さらに酸として
は塩酸、硫酸などの無機酸もしくは酢酸、パラトルエン
スルホン酸などの有機酸などから適時選択できる。
（1b）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NH−である
化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を、還元的に閉環させることにより
製造することができる。
化合物は、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物を、還元的に閉環させることにより
製造することができる。
反応は適当な溶媒中、触媒の存在下、オートクレーブに
て100〜150℃で水素添加し、さらに同温にて１〜10時間
加熱することにより行なう。溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒を用い、触媒として
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを用いることが
できる。
て100〜150℃で水素添加し、さらに同温にて１〜10時間
加熱することにより行なう。溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール系溶媒を用い、触媒として
はパラジウム炭素、ラネーニッケルなどを用いることが
できる。
（２）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NR−で表わ
される化合物は、一般式 （式中、Arは前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｘはハロゲンまたはアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） で表わされる化合物を反応させることにより、製造する
ことができる。
される化合物は、一般式 （式中、Arは前記と同義である。） で表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｘはハロゲンまたはアルコールの反応性誘導体
（パラトルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオ
キシなど）を示し、その他の記号は前記と同義であ
る。） で表わされる化合物を反応させることにより、製造する
ことができる。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、50〜150℃で５
〜24時間加熱することにより行なう。溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド
など反応を阻害しない溶媒を単一、または組み合わせて
用いることができ、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどから
適時選択できる。
〜24時間加熱することにより行なう。溶媒としてはベン
ゼン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、N,N
−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド
など反応を阻害しない溶媒を単一、または組み合わせて
用いることができ、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどから
適時選択できる。
一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが−NR′−（ここで、
Ｒ′はＲのうち水素以外の基を示す。） で表わされる化合物は、以下に示す方法３、方法４また
は方法５で製造することができる。
Ｒ′はＲのうち水素以外の基を示す。） で表わされる化合物は、以下に示す方法３、方法４また
は方法５で製造することができる。
（３）方法1bで製造したＺが−NH−である化合物と、一
般式 R5Y （VII） （式中、R5は低級アルキルまたはアラルキルを、Ｙはハ
ロゲンを示す。） で表わされる化合物を反応させる方法。
般式 R5Y （VII） （式中、R5は低級アルキルまたはアラルキルを、Ｙはハ
ロゲンを示す。） で表わされる化合物を反応させる方法。
反応は適当な溶媒中、塩基の存在下、冷時あるいは使用
溶媒の還流下１〜24時間行なう。溶媒としてはアセト
ン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンの中から、適時選択す
ることができる。塩基としてはトリエチルアミン、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコラー
ト、ナトリウムヒドリドなどから適時選択することがで
きる。
溶媒の還流下１〜24時間行なう。溶媒としてはアセト
ン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、N,N−
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサンの中から、適時選択す
ることができる。塩基としてはトリエチルアミン、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコラー
ト、ナトリウムヒドリドなどから適時選択することがで
きる。
（４）方法1aで製造したＺが−Ｏ−である化合物と、一
般式 R6-NH2 （VIII） （式中、R6は低級アルキル、アラルキル、アリール、式
（ａ）の基を示す。） で表わされるアミンと反応させる方法。
般式 R6-NH2 （VIII） （式中、R6は低級アルキル、アラルキル、アリール、式
（ａ）の基を示す。） で表わされるアミンと反応させる方法。
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて、100〜150℃
で、５〜24時間加熱することにより行なう。
で、５〜24時間加熱することにより行なう。
溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ベンゼン、トルエンなど反応を阻害しない溶媒はい
ずれも使用できる。
ル、ベンゼン、トルエンなど反応を阻害しない溶媒はい
ずれも使用できる。
（５）方法1aで用いた原料化合物（III）とアミン（VII
I）とを還元的に閉環させる方法。
I）とを還元的に閉環させる方法。
反応は適当な溶媒中、オートクレーブにて触媒の存在
下、水素ガス中100〜150℃にて、５〜24時間加熱するこ
とにより行なう。
下、水素ガス中100〜150℃にて、５〜24時間加熱するこ
とにより行なう。
溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール
性溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなどを用いることができる。
性溶媒を用い、触媒としてはパラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなどを用いることができる。
（６）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが-N(COR7)-（R
7は低級アルキル、アリール、アラルキルを示す。）で
表わされる化合物は、方法1bにより製造したＺが−NH−
である化合物と一般式 R7COY （IX） （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。
7は低級アルキル、アリール、アラルキルを示す。）で
表わされる化合物は、方法1bにより製造したＺが−NH−
である化合物と一般式 R7COY （IX） （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製造でき
る。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、冷時あるいは使
用溶媒の還流下１〜24時間行なう。
用溶媒の還流下１〜24時間行なう。
溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなど反応
を阻害しない溶媒は、いずれも使用できる。脱酸剤とし
てはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどか
ら適時選択することができる。
ラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドなど反応
を阻害しない溶媒は、いずれも使用できる。脱酸剤とし
てはトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどか
ら適時選択することができる。
（７）一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｚが-N(CONHR3)-
で表わされる化合物は、方法２で製造したＺが−NH−で
ある化合物と、一般式 R3NCO （Ｘ） （式中、R3は前記と同義である。） で表わされるイソシアネートとを反応させることにより
製造できる。
で表わされる化合物は、方法２で製造したＺが−NH−で
ある化合物と、一般式 R3NCO （Ｘ） （式中、R3は前記と同義である。） で表わされるイソシアネートとを反応させることにより
製造できる。
反応は適当な溶媒中、０〜100℃で１〜24時間加熱する
ことによって行なう。
ことによって行なう。
溶媒としてはクロロホルム、ベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフランなど反応を阻害しない溶媒はいずれも使
用できる。
ラヒドロフランなど反応を阻害しない溶媒はいずれも使
用できる。
かくして得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
所望により塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸またはマレイン酸、フマール酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、酒石酸、パモ酸などの有機酸と処理すること
により、医薬的に許容される酸付加塩にすることができ
る。
所望により塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸またはマレイン酸、フマール酸、クエン酸、メタンス
ルホン酸、酒石酸、パモ酸などの有機酸と処理すること
により、医薬的に許容される酸付加塩にすることができ
る。
本発明の化合物（Ｉ）は、１個または２個のキラル炭素
を有するため、ラセミ混合物あるいはジアステレオマー
混合物として得られるが、本発明にはそれぞれの光学異
性体も含有される。
を有するため、ラセミ混合物あるいはジアステレオマー
混合物として得られるが、本発明にはそれぞれの光学異
性体も含有される。
一般式（III）および（IV）の化合物は、新規化合物で
あり、たとえば以下に示す方法（ｉ）、（ii）により製
造することができる。
あり、たとえば以下に示す方法（ｉ）、（ii）により製
造することができる。
（ｉ）一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） で表わされる化合物と一般式（Ｖ）の化合物を反応させ
た後、加水分解する方法。
た後、加水分解する方法。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、50〜150℃で５
〜24時間加熱し、得られたエステル体を適当な溶媒中、
水酸化ナトリウムにより、使用溶媒の還流下、30分〜５
時間加水分解することにより行なう。
〜24時間加熱し、得られたエステル体を適当な溶媒中、
水酸化ナトリウムにより、使用溶媒の還流下、30分〜５
時間加水分解することにより行なう。
はじめの反応に用いる溶媒としてはベンゼン、トルエ
ン、エタノール、イソプロパノール、N,N−ジメチルア
セトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの反応を
阻害しない溶媒を単一または組み合わせて用いることが
でき、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンなどから適時選択でき
る。また、加水分解に用いる溶媒としては、水または水
とエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなどとを混合して用いることができ
る。
ン、エタノール、イソプロパノール、N,N−ジメチルア
セトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどの反応を
阻害しない溶媒を単一または組み合わせて用いることが
でき、脱酸剤としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、トリエチルアミン、ピリジンなどから適時選択でき
る。また、加水分解に用いる溶媒としては、水または水
とエタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなどとを混合して用いることができ
る。
（ii）上記方法（ｉ）により得られる一般式（III）の
化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応することにより
オキシムに変換する方法。
化合物を塩酸ヒドロキシルアミンと反応することにより
オキシムに変換する方法。
反応は適当な溶媒中、脱酸剤の存在下、使用溶媒の還流
下、１〜２時間加熱することにより行なう。溶媒として
はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど反応を阻害しない溶媒は
いずれも使用できる。また、脱酸剤としては炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどから適
時選択できる。
下、１〜２時間加熱することにより行なう。溶媒として
はメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなど反応を阻害しない溶媒は
いずれも使用できる。また、脱酸剤としては炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどから適
時選択できる。
本発明化合物は自発運動抑制作用、抗アポモルヒネ作
用、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナジン誘発眼
瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理作用
を有するほかに、殊にセロトニンで誘発したhead-twitc
hに対し、強い抑制作用を示した。また、トリチウムラ
ベルしたリガンドを用い、受容体に対する親和性を測定
したところドーパミン、ノルエピネフィリン受容体に対
するよりもセロトニン受容体に高い親和性を示した。
用、メタンフェタミン拮抗作用、テトラベナジン誘発眼
瞼下垂増強作用などの抗精神病薬として必要な薬理作用
を有するほかに、殊にセロトニンで誘発したhead-twitc
hに対し、強い抑制作用を示した。また、トリチウムラ
ベルしたリガンドを用い、受容体に対する親和性を測定
したところドーパミン、ノルエピネフィリン受容体に対
するよりもセロトニン受容体に高い親和性を示した。
さらに、錐体外路系副作用を知る上での指標となるラッ
トのカタレプシー惹起作用を検討したところ、非常に弱
い作用を示したことから、本発明化合物は、錐体外路系
副作用の少ない抗精神病薬として有用である。
トのカタレプシー惹起作用を検討したところ、非常に弱
い作用を示したことから、本発明化合物は、錐体外路系
副作用の少ない抗精神病薬として有用である。
本発明化合物の特色となる薬理作用について例示する。
実験例１ 抗アポモルヒネ作用 dd系雄性マウスを１群３匹（１用量につき４群）として
使用した。試験化合物を経口投与して１時間後にアポモ
ルヒネ0.5mg/kgを皮下投与し、直後より20分間の運動量
をバリメックス（コロンバス社製）を用いて測定した。
対照群の運動量を50％に低下させる試験化合物用量をED
50値としてグラフから求めた。
使用した。試験化合物を経口投与して１時間後にアポモ
ルヒネ0.5mg/kgを皮下投与し、直後より20分間の運動量
をバリメックス（コロンバス社製）を用いて測定した。
対照群の運動量を50％に低下させる試験化合物用量をED
50値としてグラフから求めた。
実験例２ 抗セロトニン作用 （マウスhead-twitch法） dd系雄性マウスを１群８〜30匹として使用した。試験化
合物を経口投与して、１時間後にセロトニン40μg/0.02
mlを側脳室内に投与し、10分後から５分間のhead-twitc
hの回数を測定した。セロトニン投与により誘発されるh
ead-twitchの回数が１回以下の場合を試験化合物による
抑制作用と判定し、プロビット法によりED50値を算出し
た。
合物を経口投与して、１時間後にセロトニン40μg/0.02
mlを側脳室内に投与し、10分後から５分間のhead-twitc
hの回数を測定した。セロトニン投与により誘発されるh
ead-twitchの回数が１回以下の場合を試験化合物による
抑制作用と判定し、プロビット法によりED50値を算出し
た。
実験例３ セロトニン受容体に対する親和性 （１）セロトニン−１受容体に対する親和性；3 H‐８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラ
リン（3H‐8-OH-DPAT）結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はHallらの方法〔ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリィ（Journal of Neu
rochemistry）第44巻1685ページ1985年〕に従い行なっ
た。
リン（3H‐8-OH-DPAT）結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はHallらの方法〔ジャ
ーナル・オブ・ニューロケミストリィ（Journal of Neu
rochemistry）第44巻1685ページ1985年〕に従い行なっ
た。
凍結保存したラット海馬を40倍量の氷冷した50mMトリス
−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、０
℃で10分遠心した。さらに上清を40,000g、０℃で20分
遠心し、得られた沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナ
イズし、37℃で10分インキュベートした。インキュベー
ション終了後、40,000g、０℃で20分遠心し、得られた
沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作
を２回繰返すことにより洗浄した。最終的に得られた沈
査を氷冷した60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリ
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナ
プス膜標本として用いた。
−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、500g、０
℃で10分遠心した。さらに上清を40,000g、０℃で20分
遠心し、得られた沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナ
イズし、37℃で10分インキュベートした。インキュベー
ション終了後、40,000g、０℃で20分遠心し、得られた
沈査を40倍量の上記緩衝液にホモジナイズ−遠心の操作
を２回繰返すことにより洗浄した。最終的に得られた沈
査を氷冷した60倍量の1mM塩化マンガンを含む50mMトリ
ス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）にホモジナイズし、粗シナ
プス膜標本として用いた。
膜標本900μｌに終濃度0.2nMになるように調製した3H‐
8-OH-DPAT溶液50μｌおよび試験化合物液またはその溶
媒50μｌを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、
氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加
え、ただちにWhatman GF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性を、液体シンチレーションカウンターで測定
した。
8-OH-DPAT溶液50μｌおよび試験化合物液またはその溶
媒50μｌを加え、37℃で10分反応させた。反応終了後、
氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液（pH7.4）5mlを加
え、ただちにWhatman GF/Bフィルターで吸引濾過し、フ
ィルターを同緩衝液5mlで２回洗った。フィルター上の
放射能活性を、液体シンチレーションカウンターで測定
した。
（２）セロトニン−２受容体に対する親和性；3H−スピ
ペロン結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はPeroutkaとSnyderの
方法〔モレキュラー・ファーマコロジィー（Molecular
Pharmacology）第16巻687ページ1979年〕に準じて行な
った。
ペロン結合実験 粗シナプス膜調製および結合実験はPeroutkaとSnyderの
方法〔モレキュラー・ファーマコロジィー（Molecular
Pharmacology）第16巻687ページ1979年〕に準じて行な
った。
凍結保存したラット大脳皮質を20倍量の氷冷した0.32M
シュクロース溶液でホモジナイズし、1,000g、０℃で10
分遠心した。上清を50,000g、０℃で15分遠心し、得ら
れた沈査を20倍量の氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液
（pH7.5）にホモジナイズし、37℃で10分インキュベー
トした。再度、50,000g、０℃で15分遠心し、得られた
沈査を60倍量の1.1mMアスコルビン酸、4mM塩化カルシウ
ムおよび10μＭパージリンを含む上記緩衝液にホモジナ
イズし、粗シナプス膜溶液として用いた。
シュクロース溶液でホモジナイズし、1,000g、０℃で10
分遠心した。上清を50,000g、０℃で15分遠心し、得ら
れた沈査を20倍量の氷冷した50mMトリス−塩酸塩緩衝液
（pH7.5）にホモジナイズし、37℃で10分インキュベー
トした。再度、50,000g、０℃で15分遠心し、得られた
沈査を60倍量の1.1mMアスコルビン酸、4mM塩化カルシウ
ムおよび10μＭパージリンを含む上記緩衝液にホモジナ
イズし、粗シナプス膜溶液として用いた。
シナプス膜溶液900μｌに終濃度0.5nMになるように調製
した3H−スピペロン溶液50μｌおよび試験化合物液また
はその溶媒50μｌを加え、37℃で20分反応させた。反応
終了後、氷冷した上記緩衝液5mlを加え、ただちにWhatm
an GF/Bフィルターで吸引濾過し、フィルターを同緩衝
液5mlで２回洗った。フィルター上の放射能活性は液体
シンチレーションカウンターで測定した。
した3H−スピペロン溶液50μｌおよび試験化合物液また
はその溶媒50μｌを加え、37℃で20分反応させた。反応
終了後、氷冷した上記緩衝液5mlを加え、ただちにWhatm
an GF/Bフィルターで吸引濾過し、フィルターを同緩衝
液5mlで２回洗った。フィルター上の放射能活性は液体
シンチレーションカウンターで測定した。
以上の実験結果を以下の第１表にまとめた。
次に、錐体外路系副作用の程度を知る目的で、実施例15
の化合物についてカタレプシー惹起作用を検討した。
の化合物についてカタレプシー惹起作用を検討した。
実施例４ カタレプシー惹起作用 雌性ウイスター系ラットを１群10匹とし、カタレプシー
はSimonらの方法〔ジャーナル・オブ・ファーマシイ・
アンド・ファーマコロジィ（Journal of Pharmacy and
Pharmacology）第22巻546ページ1970年〕を一部改変し
て測定した。高さ9cmの位置に取り付けた直径4mmの横木
の上にラットの前肢を静かにのせ、その状態を１分以上
維持した場合をカタレプシー陽性と判定した。
はSimonらの方法〔ジャーナル・オブ・ファーマシイ・
アンド・ファーマコロジィ（Journal of Pharmacy and
Pharmacology）第22巻546ページ1970年〕を一部改変し
て測定した。高さ9cmの位置に取り付けた直径4mmの横木
の上にラットの前肢を静かにのせ、その状態を１分以上
維持した場合をカタレプシー陽性と判定した。
実施例15の化合物を経口投与後、経時的に９時間後まで
カタレプシーを測定した。カタレプシーのピーク時間に
おけるカタレプシー陽性動物数からED50値をプロビット
法により算出したところ、250mg/kgと非常に弱い作用を
示した。
カタレプシーを測定した。カタレプシーのピーク時間に
おけるカタレプシー陽性動物数からED50値をプロビット
法により算出したところ、250mg/kgと非常に弱い作用を
示した。
本発明の化合物をマウスに300mg/kg経口投与しても死亡
例は観察されなかった。
例は観察されなかった。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常担体、賦
形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形態で患
者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、体重、
年齢などにより変わりうるが、通常成人１日当たり１〜
500mgの範囲で、かつ１日１回または数回に分けて投与
される。
形剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合して錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点滴用剤などの形態で患
者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、体重、
年齢などにより変わりうるが、通常成人１日当たり１〜
500mgの範囲で、かつ１日１回または数回に分けて投与
される。
製剤処方例:5mg含有錠の組成は次の通りである。
・実施例15の化合物 5mg ・乳糖 79.4mg ・トウモロコシデンプン 20mg ・結晶セルロース 15mg・ステアリン酸マグネシウム0.6mg 計120mg 〔実施例・参考例〕 以下、実施例および参考例により、本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸9.7gおよびラネーニッケル5gにメタノール300mlを
加え、オートクレーブにて120℃、70気圧の水素ガス
中、９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒
を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点114〜116℃の５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン6.4gが得られ
る。
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸9.7gおよびラネーニッケル5gにメタノール300mlを
加え、オートクレーブにて120℃、70気圧の水素ガス
中、９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒
を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチ
ルから再結晶すると、融点114〜116℃の５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オン6.4gが得られ
る。
実施例２ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-（３、トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸5.9gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール200mlを加え、オートクレーブにて110℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、25％塩
化水素−イソプロパノール溶液を用いて塩酸塩とする。
得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結晶する
と、融点212℃の５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩1.1gが得られる。
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸5.9gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール200mlを加え、オートクレーブにて110℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製後、25％塩
化水素−イソプロパノール溶液を用いて塩酸塩とする。
得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結晶する
と、融点212℃の５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩1.1gが得られる。
実施例３ ４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）フェニル〕酪酸4.6gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール300mlを加え、オートクレーブにて130℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をイソ
プロパノールに溶解し、フマール酸にてフマール酸塩と
する。得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結
晶すると、融点184〜186℃の５−〔4-（3-（4-（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・フマール酸
塩1.0gが得られる。
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピ
ル）フェニル〕酪酸4.6gおよびラネーニッケル5gにメタ
ノール300mlを加え、オートクレーブにて130℃、80気圧
の水素ガス中９時間攪拌する。反応終了後、触媒を濾去
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた油状物質をイソ
プロパノールに溶解し、フマール酸にてフマール酸塩と
する。得られた結晶をさらにイソプロパノールから再結
晶すると、融点184〜186℃の５−〔4-（3-（4-（３−ト
リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・フマール酸
塩1.0gが得られる。
実施例４ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、融点164〜165℃の５−〔4-
（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、融点164〜165℃の５−〔4-
（4-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
実施例５ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点112〜114℃の５−
〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点112〜114℃の５−
〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
実施例６ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点136〜137℃の５−
〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点136〜137℃の５−
〔4-（4-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例７ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点130〜131℃の５−
〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点130〜131℃の５−
〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例８ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点155〜156℃の５−
〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点155〜156℃の５−
〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例９ 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法により反
応を実施すると、融点130℃の５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イル）
プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法により反
応を実施すると、融点130℃の５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例10 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点87〜89℃の５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点87〜89℃の５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
実施例11 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点143〜145℃の５−
〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、融点143〜145℃の５−
〔4-（3-（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例12 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点109〜111℃の５−
〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用い、同様
の方法により反応を実施すると、融点109〜111℃の５−
〔4-（3-（4-（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１
−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが
得られる。
実施例13 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点182〜183℃の５−〔4-
（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点182〜183℃の５−〔4-
（2-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例14 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点236〜239℃の５−〔4-
（4-（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩が得られる。
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、融点236〜239℃の５−〔4-
（4-（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩が得られる。
実施例15 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
融点176〜179℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩が得られ
る。
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
融点176〜179℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩が得られ
る。
実施例16 実施例２の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
オン）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、融点215〜218
℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オン・塩酸塩・1/2水和物が得られる。
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
オン）エチル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロ
キシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、融点215〜218
℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オン・塩酸塩・1/2水和物が得られる。
実施例17 ４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸4.4gにメタノール15
0mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム4.0gを加
え、３時間攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下濃縮
し、希塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製後、イソプロパノール50mlに溶解し25％塩化水素−
イソプロパノール溶液3.5mlを加え、室温にて30分放置
後減圧下に濃縮する。冷却後、析出した結晶を濾取し、
さらにイソプロパノールから再結晶すると、融点205〜2
06℃（分解）の５−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−
２−オン・２塩酸塩2.2gが得られる。
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸4.4gにメタノール15
0mlを加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム4.0gを加
え、３時間攪拌する。反応終了後、反応液を減圧下濃縮
し、希塩酸にて中和後、クロロホルムにて抽出し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製後、イソプロパノール50mlに溶解し25％塩化水素−
イソプロパノール溶液3.5mlを加え、室温にて30分放置
後減圧下に濃縮する。冷却後、析出した結晶を濾取し、
さらにイソプロパノールから再結晶すると、融点205〜2
06℃（分解）の５−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−
２−オン・２塩酸塩2.2gが得られる。
実施例18 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用いて、同様の方法により反応を実施する
と、融点194〜196℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩
酸塩・1/4水和物が得られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸を用いて、同様の方法により反応を実施する
と、融点194〜196℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩
酸塩・1/4水和物が得られる。
実施例19 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪
酸を用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点
225〜228℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩・1/2水和
物が得られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪
酸を用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点
225〜228℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（2,3−ジメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕テトラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩・1/2水和
物が得られる。
実施例20 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点155
〜156℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕テト
ラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩が得られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用いて、同様の方法により反応を実施すると、融点155
〜156℃（分解）の５−〔4-（4-（4-（３−クロロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕テト
ラヒドロフラン−２−オン・塩酸塩が得られる。
実施例21 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用いて、同
様の方法により反応を実施すると、融点207〜208℃（分
解）の５−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オ
ン・塩酸塩が得られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸を用いて、同
様の方法により反応を実施すると、融点207〜208℃（分
解）の５−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オ
ン・塩酸塩が得られる。
実施例22 実施例９で製造した５−〔4-（3-（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン3.7gをクロロホルム37mlおよびトリエチルアミン
1.5gに加え、氷冷攪拌下アセチルクロリド1.2gを滴下
し、さらに室温にて３時間攪拌する。反応終了後、反応
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製後、25％塩化水素−イソプロパノール溶
液を用いて塩酸塩とし、さらに得られた結晶をイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点119〜120℃のＮ−アセチル−５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン・塩酸塩・１水和物2.3gが得られる。
ジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２
−オン3.7gをクロロホルム37mlおよびトリエチルアミン
1.5gに加え、氷冷攪拌下アセチルクロリド1.2gを滴下
し、さらに室温にて３時間攪拌する。反応終了後、反応
液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製後、25％塩化水素−イソプロパノール溶
液を用いて塩酸塩とし、さらに得られた結晶をイソプロ
パノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点119〜120℃のＮ−アセチル−５−〔4-（3-（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オン・塩酸塩・１水和物2.3gが得られる。
実施例23 実施例15で製造した５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩3gにトルエン10
0ml、エチルイソシアネート1mlおよびトリエチルアミン
2mlを加え、70〜80℃で10時間攪拌する。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製後、25％塩化水素−イソプロパノ
ールを用い塩酸塩とする。さらに、得られた結晶をエタ
ノールから再結晶すると、融点178〜182℃（分解）のＮ
−エチルカルバモイル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩1.1gが
得られる。
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オン・塩酸塩3gにトルエン10
0ml、エチルイソシアネート1mlおよびトリエチルアミン
2mlを加え、70〜80℃で10時間攪拌する。反応終了後、
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製後、25％塩化水素−イソプロパノ
ールを用い塩酸塩とする。さらに、得られた結晶をエタ
ノールから再結晶すると、融点178〜182℃（分解）のＮ
−エチルカルバモイル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オン・２塩酸塩1.1gが
得られる。
実施例24 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、５−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方法
により反応を実施すると、５−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例25 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の方
法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例26 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（2-（4-（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を用い、同様の
方法により反応を実施すると、５−〔4-（2-（4-（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例27 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（６−メチルピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-（4-
（4-（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（4-（4-（６−メチルピリジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を用
い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-（4-
（4-（６−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得
られる。
実施例28 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
５−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施すると、
５−〔4-（２−メチル−2-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例29 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施する
と、５−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸を用い、同様の方法により反応を実施する
と、５−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例30 実施例１の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-
（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンが得られる。
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸の代わりに、４−ヒドロキシイミノ
−４−〔4-（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応を実施すると、５−〔4-
（２−メチル−3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−
オンが得られる。
実施例31 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とエチルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル
−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンが得られる。
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とエチルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル
−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンが得られる。
実施例32 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸とメチ
ルアミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（4-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸とメチ
ルアミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（4-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例33 ４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とエ
チルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル−５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とエ
チルアミンとを反応させると、Ｎ−エチル−５−〔4-
（3-（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）プロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得ら
れる。
実施例34 ４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸とメチル
アミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸とメチル
アミンとを反応させると、Ｎ−メチル−５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例35 ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とベンジルアミンとを反応させると、Ｎ−ベン
ジル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸とベンジルアミンとを反応させると、Ｎ−ベン
ジル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例36 ４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とア
ニリンとを反応させると、Ｎ−フェニル−５−〔4-（3-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸とア
ニリンとを反応させると、Ｎ−フェニル−５−〔4-（3-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例37 実施例15で得られた５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、フェニルアセチルク
ロリドとを実施例22と同様の方法により反応させると、
Ｎ−フェニルアセチル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、フェニルアセチルク
ロリドとを実施例22と同様の方法により反応させると、
Ｎ−フェニルアセチル−５−〔4-（4-（4-（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例38 実施例２で得られた５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、ベンゾイルクロリド
とを実施例22と同様の方法により反応させると、Ｎ−ベ
ンゾイル−５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニル〕ピロリジン−２−オンと、ベンゾイルクロリド
とを実施例22と同様の方法により反応させると、Ｎ−ベ
ンゾイル−５−〔4-（2-（4-（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例39 実施例24で得られる５−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンと、アセチルクロリドとを実施例22と同
様の方法により反応させると、Ｎ−アセチル−５−〔4-
（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリ
ジン−２−オンと、アセチルクロリドとを実施例22と同
様の方法により反応させると、Ｎ−アセチル−５−〔4-
（4-（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）
ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例40 実施例25で得られる５−〔4-（2-（4-（３−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロ
リジン−１−オンと、エチルイソシアネートとを実施例
23と同様の方法により反応させると、Ｎ−エチルカルバ
モイル−５−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−１
−オンが得られる。
ニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロ
リジン−１−オンと、エチルイソシアネートとを実施例
23と同様の方法により反応させると、Ｎ−エチルカルバ
モイル−５−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニル〕ピロリジン−１
−オンが得られる。
実施例41 実施例11で得られた５−〔4-（3-（4-（４−メチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、フェニルシソシアネートとを実
施例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−フェニル
カルバモイル−５−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
ニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、フェニルシソシアネートとを実
施例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−フェニル
カルバモイル−５−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕ピロ
リジン−２−オンが得られる。
実施例42 実施例７で得られた５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、アリルイソシアネートとを実施
例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−アリルカル
バモイル−５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オンが得られる。
ェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピ
ロリジン−２−オンと、アリルイソシアネートとを実施
例23と同様の方法により反応させると、Ｎ−アリルカル
バモイル−５−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン
−２−オンが得られる。
実施例43 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン
が得られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オン
が得られる。
実施例44 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得ら
れる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（4-
（4-（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブ
チル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得ら
れる。
実施例45 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得られ
る。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸を
用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（2-
（4-（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得られ
る。
実施例46 実施例17の４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（3-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得
られる。
ペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸の代わり
に、４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸
を用い、同様の方法により反応させると、５−〔4-（3-
（4-（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プ
ロピル）フェニル〕テトラヒドロフラン−２−オンが得
られる。
実施例47 ５−〔4-（4-（パラトルエンスルホニルオキシ）ブチ
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンとを反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
ル）フェニル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−クロ
ロフェニル）ピペラジンとを反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オンが得られ
る。
実施例48 実施例47の1-（３−クロロフェニル）ピペラジンの代わ
りに、1-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
が得られる。
りに、1-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
を用いて、同様の方法により反応させると、５−〔4-
（4-（4-（３−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕ピロリジン−２−オン
が得られる。
実施例49 N-（３−モルホリノプロピル）‐５−〔4-（4-（パラト
ルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニル〕ピロリジ
ン−２−オンと、1-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（３−モルホリノ
プロピル）‐５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
ルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニル〕ピロリジ
ン−２−オンと、1-（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（３−モルホリノ
プロピル）‐５−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンが得られる。
実施例50 N-（2-（N,N−ジエチルアミノ）エチル）‐５−〔4-（4
-（パラトルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（2-（N,N−ジエ
チルアミノ）エチル）‐５−〔4-（4-（4-（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
-（パラトルエンスルホニルオキシ）ブチル）フェニ
ル〕ピロリジン−２−オンと、1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジンとを反応させると、N-（2-（N,N−ジエ
チルアミノ）エチル）‐５−〔4-（4-（4-（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
ピロリジン−２−オンが得られる。
参考例１ ４−オキソ−４−〔4-（４−クロロブチル）フェニル〕
酪酸エチルエステル20gおよび1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン12gをジメチルホルムアミド80mlおよび
トルエン80mlの混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム14gを
加え、攪拌下18時間加熱還流する。反応終了後、反応液
を減圧にて濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製後、イソプロピルエーテルにより結晶
化させ、融点62〜63℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸エチルエステル17.2gが得られる。
酪酸エチルエステル20gおよび1-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン12gをジメチルホルムアミド80mlおよび
トルエン80mlの混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム14gを
加え、攪拌下18時間加熱還流する。反応終了後、反応液
を減圧にて濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水洗後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製後、イソプロピルエーテルにより結晶
化させ、融点62〜63℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸エチルエステル17.2gが得られる。
次いで、このものをエタノール200mlに溶解し、水酸化
ナトリウム4.7gを水20mlに溶解した溶液を加え、30分加
熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し水を加え、塩酸
でpH5に調整し、析出した結晶を濾取する。さらに、メ
タノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点199〜201℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸14gが得られる。
ナトリウム4.7gを水20mlに溶解した溶液を加え、30分加
熱還流する。反応終了後、溶媒を留去し水を加え、塩酸
でpH5に調整し、析出した結晶を濾取する。さらに、メ
タノール−イソプロピルエーテルから再結晶すると、融
点199〜201℃の４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸14gが得られる。
参考例１と同様にして次の化合物が得られる。
◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点120〜122℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点204〜207℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点162〜165℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点145〜147℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点185〜187℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点168〜169℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融点175〜178
℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸、融点164〜167℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪
酸、融点170℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、
融点220〜223℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、融点
210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸
塩、融点207〜210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸塩、融点20
5℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸・
塩酸塩、融点245〜248℃ 参考例２ ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸14gに
エタノール200mlを加え、さらに塩酸ヒドロキシルアミ
ン3.1gおよび炭酸水素ナトリウム4.0gを加え、攪拌下６
時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧にて留去す
る。水を加え、析出した結晶を濾取すると、融点175〜1
77℃の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸9.7gが得られる。
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点120〜122℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点204〜207℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点162〜165℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点145〜147℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点185〜187℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、
融点168〜169℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融点175〜178
℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェ
ニル〕酪酸、融点164〜167℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（3-（4-（４−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪
酸、融点170℃ ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（３−メチルフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、
融点220〜223℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸、融点
210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリミジニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸
塩、融点207〜210℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（4-（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸・塩酸塩、融点20
5℃（分解） ◎４−オキソ−４−〔4-（2-（4-（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪酸・
塩酸塩、融点245〜248℃ 参考例２ ４−オキソ−４−〔4-（4-（4-（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸14gに
エタノール200mlを加え、さらに塩酸ヒドロキシルアミ
ン3.1gおよび炭酸水素ナトリウム4.0gを加え、攪拌下６
時間加熱還流する。反応終了後、溶媒を減圧にて留去す
る。水を加え、析出した結晶を濾取すると、融点175〜1
77℃の４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸9.7gが得られる。
参考例２と同様にして、以下の化合物が得られる。
◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸、融点178〜180℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、融点
196〜197℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸、融点161〜163℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点202〜205℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点185〜187℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点174〜176℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点205〜207℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸、融点163〜165℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融
点195〜198℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル〕酪酸、融点129〜131℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕酪酸、融点177〜179℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸、融点189℃（分解） ◎４−ヒドロキシ−４−〔4-（2-（4-（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪
酸、融点227〜229℃（分解）
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニル〕酪酸、融点178〜180℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕酪酸、融点
196〜197℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（2,3−ジ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェ
ニル〕酪酸、融点161〜163℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点202〜205℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点185〜187℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点174〜176℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（４−メト
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニ
ル〕酪酸、融点205〜207℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（4-（4-（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル〕
酪酸、融点163〜165℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニル〕酪酸、融
点195〜198℃（分解） ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロ
ピル）フェニル〕酪酸、融点129〜131℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（3-（4-（４−メチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニ
ル〕酪酸、融点177〜179℃ ◎４−ヒドロキシイミノ−４−〔4-（2-（4-（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニル〕酪酸、融点189℃（分解） ◎４−ヒドロキシ−４−〔4-（2-（4-（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル〕酪
酸、融点227〜229℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２３９ // Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮ 31/535 ＡＥＮ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 で表わされるピペラジン化合物またはその医薬上許容さ
れうる酸付加塩。 〔式中、Arはアリールまたはヘテロアリールを、Ａは低
級アルキレンを、Ｚは−Ｏ−または−NR−（ここで、Ｒ
は水素、低級アルキル、アリール、アラルキル、アシ
ル、式 （ここで、R1,R2は同一または異なって水素、低級アル
キルまたはアラルキルを示すか、隣接する窒素原子とと
もに５〜７員の複素環を形成する基を示し、Ｂは低級ア
ルキレンを示す。）で表わされる基または式 -CONHR3 （ここで、R3は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たはアリールを示す。）で表わされる基を示す。）を示
す。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-256446 | 1986-10-27 | ||
| JP25644686 | 1986-10-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63233971A JPS63233971A (ja) | 1988-09-29 |
| JPH0788357B2 true JPH0788357B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62267952A Expired - Lifetime JPH0788357B2 (ja) | 1986-10-27 | 1987-10-22 | ピペラジン化合物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4931443A (ja) |
| EP (1) | EP0288575A4 (ja) |
| JP (1) | JPH0788357B2 (ja) |
| WO (1) | WO1988003136A1 (ja) |
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| NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5569659A (en) * | 1991-09-11 | 1996-10-29 | Mcneilab, Inc. | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| US5314885A (en) * | 1992-09-11 | 1994-05-24 | Mcneilab, Inc. | Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents |
| IT1255704B (it) * | 1992-09-30 | 1995-11-10 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
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| DE3139970A1 (de) * | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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1987
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- 1987-10-22 EP EP19870906939 patent/EP0288575A4/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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