JPS6360978A - アミノチアゾ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規かつ医薬として有用なアミノチアゾール
化合物およびその酸付加塩に関する。

〔従来の技術〕

ある種のアミノチアゾール化合物が薬理活性を有してい
ることはよく知られている。たとえば、特開昭５４−１
６０３６９号公報には、抗炎症および免疫調整作用を示
す２−アラルキルアミノチアゾール類が、特開昭５８−
３５１８６号公報には免疫調整作用を有するジカルボキ
シアミノチアゾール化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、消炎鎮痛剤、抗潰瘍剤、向精神薬などの
医薬を開発することを目的として鋭意検討を重ねてきた
。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは新規なアミノチアゾール化合物
またはその酸付加塩が有意な消炎・鎮痛作用、抗アレル
ギー作用、向精神作用、抗ＫｔＪＢ作用などの薬理作用
を有し、かつ合成中間体として有用であることを見出し
、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は一
般式 （式中、Ｒ１はアミノ、アシルアミノまたはアリールア
ミノを、Ｒ２，Ｒ２は水素または低級アルキルを、Ｒ’
、Ｒ’は同一または異なってもよく、水素、低級アルキ
ル、アラルキル、アシルを示すか、またはＲＪ、Ｒ５は
隣接する窒素原子とともに結合して複素環を形成する基
を示す。Ａは直鎖または分枝状の低級アルキレンを示す
。）で表わされるチアゾール誘導体またはその酸付加塩
に関する。

一般式Ｎ）の記号を定義により説明すると、低級アルキ
ルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチルなどを、低級アルコキシ
とはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、第３級ブトキシなどを、アラルキルとはベ
ンゼン環上にハロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）
、低級アルキル、低級アルコキシから選ばれる置換基を
少なくとも１個有していてもよいフェニル低級アルキル
を、アシルアミノとはアセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ、ブチリルアミノ、ピバロイルアミノなどのアルカ
ノイルアミノまたは、ベンゼン環上にハロゲン（塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素）、低級アルキル、低級アルコキ
シから選ばれる置換基を少なくとも１個有していてもよ
いヘンシイルアミノを、アリールアミノとはベンゼン環
上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシから選ば
れる置換基を少なくとも１個有していてもよいフェニル
アミノを、アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピバロイルなどのアルカノイル（アセトキシ、プロ
ピオニルオキシなどのアルカイルオキシで置換されてい
てもよい。）またベンゼン環上にハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシから選ばれる置換基を少なくとも１
個有していてもよいベンゾイルを示す。隣接する窒素原
子とともに結合して複素環を形成する基とは、１−ピロ
リジニル、ピペリジノ、ｌ−ピペラジニル、４−低級ア
ルキルー１−ピペラジニル、ベンゼン環上にハロゲン、
低級アルキル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキ
シから選ばれる置換基を少なくとも１個有してもよい４
−フェニル−１−ピペラジニル、４−ピリミジニル−１
−ピペラジニル、モルホリノなどを示す、直鎖または分
枝状の低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、プロピレン、１−メチルテトラメチレンを示
す。

本発明化合物中、「２−アミノチアゾール」部分は、そ
の互変異性体である「２−イミノチアゾリジン」で表わ
すこともでき、これは平衡関係にあることが知られてい
ることから、本発明は両者を包含しているものである０
本明細書においては「２−アミノチアゾール」で表わす
ことにする。

本発明化合物の酸付加塩としては、製薬上許容されうる
ちのが好ましく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸付加塩およびマレイン酸塩、フマール酸
塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マンデル酸
塩、メタンスルホン酸塩、パモ酸塩などの有機酸付加塩
があげられる。

本発明の一般式Ｎ）の化合物は、たとえば次の方法によ
り製造することができる。

〔方法ｌ〕

（式中、Ｘｌはハロゲン（塩素、臭素などが好ましい）
、またはアルコールの反応性誘導体（バラトルエンスル
ホニルオキシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、
他は前記と同義である。）で表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を反応させる方法。

反応哄通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、ク
ロロホルム、ヘンイン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランなど）中、脱酸剤（炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチル
アミン、ピリジンなど）の存在下、室温から還流下に１
〜４８時間で進行する。

〔方法２〕 一般式 〔式中、Ｘ２はハロゲン（塩素、臭素など）、他は前記
と同義である。〕 で表わされる化合物と、−ｉ式 ％式％（） （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物とを反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、プ
ロパツール、ブタノール、メチルセロソルブ、ジメチル
ホルムアミドなど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリ
ジンなど）の存在下、室温から還流下に１〜４８時間で
進行する。

〔方法３〕 （式中、Ｙはアルカノイルアミノを示し、他は前記と同
義である。） で表わされる化合物を加水分解に付すことにより、一般
式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を製造する方法。

反応は通常、酸（硫酸、塩酸、臭化水素酸など）または
塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなと）の存在
下、水または含水溶媒（含水メタノール、含水エタノー
ル、含水ジオキサンなど）中、室温から還流下に１〜４
８時間で進行する。

〔方法４〕 一般式（１−ｂ）の化合物と一般式 Ｒ’　ＣＲ’　　　　　　（Ｖｌ） （式中、Ｒ＆、Ｒ？は同一または異なってもよく水素、
低級アルキル、アラルキル、アリールを示す。） で表わされる化合物を反応させ、生成するケチミンまた
はアルジミンを還元する方法。

反応は通常、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、適当な還元剤
（シアン化水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素
ナトリウムなど）の存在下、−１０℃から還元下に１〜
４８時間で進行する。

〔方法５〕 一般式（１−ｂ）の化合物と一般式 Ｒ＠ＣＸ３　　　　　　（■） 〔式中、Ｒ１は低級アルキルまたは了り−ル（ヘンイン
環上にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシから選
ばれる置換基を有していてもよいフェニルなど）を、Ｘ
３はハロゲン（塩素、臭素など）を示す、〕 で表わされる化合物を反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下、−１０℃から還流下に１〜数十
時間で進行する。

〔方法６〕 一般式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物と一般式（■）の化合物を反応させる方法。

反応は通常、不活性溶媒（クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドな
ど）中、必要に応じて、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジンなど）の存在下、−１０℃から還流下に１〜４８
時間で進行する。

このようにして得られた、一般式（りの化合物は通常の
方法により酸付加塩にすることができる。酸付加塩を形
成するに用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、リンゴ酸、
クエン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パモ酸など
から適宜選択することができる。

このようにして得られた本発明化合物およびその酸付加
塩は、常法により精製することができる。

本発明化合物において、不斉炭素を有する場合、ラセミ
体で製造されるが、これは通常の方法により光学活性体
へ導くことができるし、光学活性な原料化合物を用いる
ことによっても得られる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物およびその酸付加塩は消炎・鎮痛作用、
抗アレルギー作用、向精神作用、抗潰瘍作用などの作用
を有し、消炎鎮痛剤、抗潰瘍剤、向精神薬などの医薬ま
たはそれらの合成中間体として有用である。

本発明化合物およびその製薬上許容され得る酸付加塩を
上記医薬として用いる場合、通常担体、賦形剤、希釈剤
、溶解補助剤などと混合して、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、シロップ剤、注　　　　　　゛射刑などの形
態で経口的または非経口的に安全に投与され得る。投与
量は患者の症状、年齢、体重などにより変り得るが、通
常成人１日あたり経口投与で１＝１０００ｍｇの範囲で
、１回または数回にわけて投与することができる。

〔実　施　例〕

以下、実施例により本発明を説明するが、本発明がこれ
らに限定されないことはいうまでもない。

実施例１ ２−アミノ−４−〔４〜（４−クロロブチル）フェニル
〕チアゾール８．５ｇ、ｌ−（３−１−リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン９．４ｇおよび炭酸カリウム４
．３ｇを、ジメチルホルムアミド５０ｍ１中に加え、４
時間加熱還流する。反応液を水にあけ、析出した結晶を
濾取し、これをジメチルホルムアミドから再結晶すると
、白色結晶の２−アミノ−４−（４−（４−（４−（３
−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル
）ブチル）フェニル〕チアゾール７ｇが得られる。融点
２１２〜２１３℃ 実施例２ ４−アセチルアミノメチルフェナシルクロリド４５ｇお
よびチオ尿素１８．２　ｇをエタノール３００ｍ１に加
え、７時間加熱還流する。エタノールを減圧にて留去し
、残香に水を加え、炭酸水素ナトリウムにて中和する。

析出した結晶を濾取し、水洗後イソプロピルアルコール
から再結晶すると、無色針状晶の２−アミノ−４−（４
−アセチルアミノメチルフェニル）チアゾール４０ｇが
得られる。

融点１７６〜１７８℃ 実施例３ ２−アミノ−４−（４−アセチルアミノメチルフェニル
）チアゾール４０ｇを、５５％硫ｒｉ３００涌１に加え
、３時間加熱還流する。放冷後、反応液を氷中へ注ぎ、
水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、析出した
結晶を濾取し、水洗すると、白色結晶の２−アミノ−４
−（４−アミノメチルフェニル）チアゾール３０ｇが得
られる。融点２１０〜２１３℃（分解） 実施例４ ４−（４−アミノメチルフェニル）−２−アミノチアゾ
ール４．１ｇおよびブチルアルデヒド２．２ｇをメタノ
ール２００ｍ１中に加え、室温で１時間撹拌後、２時間
加熱還流する。次いで水冷下、水素化ホウ素ナトリウム
１ｇを少量づつ加え、還元反応を行なう。３０分放置後
、減圧上濃縮し、希塩酸を加え、次いで希水酸化苛性ナ
トリウム水溶液を用いて、アルカリ性とした後、クロロ
ホルムにて抽出する。抽出液を水洗し、無水炭酸ナトリ
ウムで脱水乾燥後、減圧下に濃縮する。得られた油状物
をカラムクロマトに付し、分取し、ジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、無色針状晶の４−（４−ブチル
アミノメチルフェニル）−２−アミノチアゾール２．１
ｇが得られる。融点１０２〜１０３℃。

実施例５ ２−アミノ−４−（４−アミノメチルフェニル）チアゾ
ール６．２ｇおよびＮ−メチルモルホリン３．０ｇをジ
メチルアセチルアミド１００ｍ１中に加え、攪拌上氷冷
し、２０℃以下でアセトキシアセチルクロリド４．１　
ｇを滴下する。室温にて３０分攪拌した後、反応液を氷
中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、マ
グネシウムで乾燥後、減圧下ｌ容媒を留去する。残香に
イソプロピルエーテルを加え、析出した結晶を濾取しメ
タノールから再結晶すると、白色結晶の２−アミノ−４
−（４−アセトキシアセチルアミノメチルフェニル）チ
アゾール１．８ｇが得られる。融点１８５〜１８７℃ 実施例６ 実施例１における２−アミノ−４−（４−、（４−クロ
ロブチル）フェニルフチアゾールの代りに２−アミノ−
４−（４−（２−クロロエチル）フェニルフチアゾール
を用いて同様に反応を行なうと、融点２０３〜２０４℃
の２−アミノ−４−〔４−（２−（４−（３−１リフル
オロメチルフエニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
フェニルフチアゾールが得られる 実施例７ ２−アミノ−４−（４−（２−クロロエチル）フェニル
フチアゾールおよび１−フェニルピペラジンを用いて実
施例１と同様に反応を行なうと、融点２１８〜２２０℃
の２−アミノ−４−Ｃ４−（２−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）エチル）フェニルフチアゾールが得ら
れる。

実施例８ 実施例１における１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ヒペラジンの代りに１−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジンを用いて同様に反応を行なうと、融点１６５〜
１６７℃（分解）の２−アミノ−４−（４−（４−（４
−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニルクチアゾール２塩酸塩１／２水和物が得ら
れる。

実施例９ 実施例１における１〜（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンの代りに１−フェニルピペラジンを用い
て同様に反応を行なうと、融点１９６〜１９７°Ｃの２
−アミノ−４−〔４二（４−（４−フェニルピペラジン
−１−イル）ブチル）フェニルフチアゾールが得られる
。

実施例１０ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンの
代りに１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて同
様に反応を行なうと、２−アミノ−４−（４−（４−（
４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル）ブチ
ル）フェニルフチアゾールが得られる。

実施例１１ ２−アミノ−４−（４−（２−クロロエチル）フェニル
フチアゾールおよびモルホリンとを用いて実施例１と同
様に反応を行なうと、融点２４１〜２４３℃の２−アミ
ノ−４−（４−（２−モルホリノエチル）フェニルフチ
アゾールが得られる。

実施例１２ ２−アミノ−４−Ｃ４−（２−クロロエチル）フェニル
フチアゾールおよび１−メチルピペラジンとを用いて実
施例１と同様に反応を行なうと、融点１７３〜１７５℃
の２−アミノ−４−（４−（２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニルフチアゾールが得られ
る。

実施例１３ 実施例１と同様にして２−アミノ−４−［４−（３−ク
ロロプロピル）フェニルフチアゾールおよびピロリジン
とを反応させると、融点１１６〜１１７℃の２−アミノ
−４−（４−（３−（１−ピロリジニル）プロピル）フ
ェニルフチアゾールが得られる。

実施例１４ 実施例１と同様に２−アミノ−４−（４−（２−クロロ
エチル）フェニルフチアゾールおよびピペリジンとを反
応させると、融点１６０〜１６５℃の２−アミノ−４−
（４−（２−ピペリジノエチル）フェニル〕チアゾール
２塩酸塩１／２永和物が得られる。

実施例１５ 実施例１における２−アミノ−４−（４−（４−クロロ
ブチル）フェニルフチアゾールの代りに２−アミノ−４
−（４−（３−クロロプロピル）フェニルフチアゾール
を用いて同様に反応を行なうと、融点２１６〜２１９℃
（分解）の２−アミノ−４−（４−（３−（４−（３−
）リフルオロメチルフヱニル）ピペラジン−１−イル）
プロピル）フェニル〕チアゾール２塩酸塩ｌ永和物が得
られる。

実施例１６ 実施例５と同様にして２−アミノ−４−（３−アミノブ
チル）フェニル−５−メチルチアゾ・−ルと塩化アセチ
ルとを反応させると、融点１７８〜１８０℃の２−アミ
ノ−５−メチル−４−（４−（３−アセチルアミノブチ
ル）フェニルフチアゾールが得られる。

実施例１７ ２−アミノ−４−（４−（２−モルホリノエチル）フェ
ニルフチアゾールと塩化アセチルとを反応させることに
よって、２−アセチルアミノ−４−（４−（２−モルホ
リノエチル）フェニルフチアゾールが得られる。

実施例１８ 実施例２と同様にして４−（２−モルホリノエチル）フ
ェナシルクロリドおよびフェニルチオ尿素とを反応させ
ることによって、４−　（４−（２−モルホリノエチル
）フェニル〕−２−フェニルアミノチアゾールが得られ
る。

実施例１９ ２−アミノ−４−（５−（４−クロロブチル）−２−メ
チルフェニル〕チアゾールおよび１−フェニルピペラジ
ンを用いて実施例１と同様に反応させると、２−アミノ
−４−〔２−メチル−５−（４−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）ブチル）フェニルフチアゾールが得ら
れる。

実施例２０ ２−アミノ−４−（４−（２−クロロエチル）フェニル
フチアゾールおよびジエチルアミンとを用いて実施例１
と同様に反応させると、２−アミ／−４−（４−（２−
ジエチルアミノエチル）フェニルフチアゾールが得られ
る。

実施例２１ ４−ベンゾイルアミノメチルフェナシルクロリドおよび
チオ尿素を用いて実施例２と同様に反応させると、２−
アミノ−４−（４−ベンゾイルアミノメチルフェニル）
チアゾールが得られる。

実施例２２ ２−アミノ−４−（４−（２−クロロエチル）フェニル
フチアゾールおよび２−　（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルアミンとを用いて実施例１と同様に反応させ
ると、２−アミノ−４−〔４−（２−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル
フチアゾールが得られる。

実施例２３ ４−（２−モルホリノエチル）フェナシルクロリドおよ
び４−クロロフェニルチオ尿素、４−メトキシラエニル
チオ尿素または２−メチルフエニルチオ尿素を用いて実
施例２と同様に反応させると、２−（４−クロロフェニ
ル）アミノ−４−〔４−（２−モルホリノエチル）フェ
ニルフチアゾール、２−（４−メトキシフェニル）アミ
ノ−４−（４−（２−モルホリノエチル）フェニルフチ
アゾールおよび２−（２−メチルフェニル）アミノ−４
−（４−（２−モルホリノエチル）フェニルフチアゾー
ルが得られる。

実施例２４ ４−（４−クロロベンゾイルアミノメチル）フェナシル
クロリドおよびチオ尿素とを用いて実施例２と同様に反
応させると、２−アミノ−４−〔４−（４−クロロヘン
シイルアミノメチル）フェニルフチアゾールが得られる
。

実施例２５ ４−（４−メトキシベンゾイルアミノメチル）フェナシ
ルクロリドおよびチオ尿素を用いて実施例２と同様に反
応させると、２−アミノ−４−〔４−（４−メトキシベ
ンゾイルアミノメチル）フェニルフチアゾールが得られ
る。

実施例２６ ２−アミノ−４−Ｃ５−（２−クロロエチル）−２−メ
チルフェニルクチアゾール、およびモルホリンまたは１
−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて実施例
１と同様に反応させると、２−アミノ−４−〔２−メチ
ル−５−（２−モルホリノエチル）フェニルフチアゾー
ルまたは２−アミノ−４−〔２−メチル−５−（２−（
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニルフチアゾールが得られる。

〔ｙズ下ケ６　〕 実施例２７ ２−アミノ−４−（２−（４−クロロブチル）−５−メ
チルフェニルクチアゾールおよび１−（２−メチルフェ
ニル）ピペラジンを用いて実施例１と同様に反応させる
と、２−アミノ−４−〔５−メチル−２−（４−（４−
（２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル
）フェニルフチアゾールが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ、アシルアミノまたはアリール
   アミノを、Ｒ＾２、Ｒ＾３は水素または低級アルキルを
   、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または異なってもよく、水素、
   低級アルキル、アラルキル、アシルを示すか、またはＲ
   ＾４、Ｒ＾５は隣接する窒素原子とともに結合して複素
   環を形成する基を示す。Ａは直鎖または分枝状の低級ア
   ルキレンを示す。） で表わされるアミノチアゾール化合物および酸付加塩。