HU176066B - Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles - Google Patents

Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles Download PDF

Info

Publication number
HU176066B
HU176066B HU78BO1730A HUBO001730A HU176066B HU 176066 B HU176066 B HU 176066B HU 78BO1730 A HU78BO1730 A HU 78BO1730A HU BO001730 A HUBO001730 A HU BO001730A HU 176066 B HU176066 B HU 176066B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bis
benzo
bistiazole
formula
preparation
Prior art date
Application number
HU78BO1730A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Ernest Cullen
Genus Possanza
Patrick B Stewart
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU176066B publication Critical patent/HU176066B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új
2,6-bisz(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bísztiazolok és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazolok és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik előállítására. Ebben a képletben az
Rí csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; az
R2 csoportok egymástól függetlenek és legalább egyikük [a] általános képletű csoportot jelent, miközben a másik hidrogénatom;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, (1—3 szénatomos) alkoxi—karbonil-, fenil-, trifluormetil-, nitro-, ciano- vagy aminocsoportot jelent; és az [a] általános képletű csoportban
Rj hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, (1—3 szénatomos)-alkoxi-(l—3 szénatomos)-alkiicsoportot vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5—8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
Rő 1—3 szénatomos alkil- vagy (1—3 szénatomos)alkoxi-(l—3 szénatomos)alkil-csoportot jelent, vagy
R5 és R6 a nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú, heterociklusos gyűrűt képez, és az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben további heretoatomként egy kén- vagy egy nitrogénatomot, illetve a 6-tagú gyűrű egy oxigénatomot is tartalmazhat, és az egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, egy (1—3 szénatomos) alkoxi—karbonil-, (1—3 szénatomos)alkoxi-karbonil-metil-, 1—3 szénatomos hidroxialkil-, trifluoretilciklohexilmetil-, benzil-, piridil-, piperidinocsoporttal, vagy adott esetben fluor-, klóratommal, trifluormetil- vagy acetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet, és
A 1—2 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A leírásban használatos „alkil” kifejezés általában 1— 3 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent.
Az „alkoxi” mint általános megjelölés, például az „alkoxialkil” és „alkoxikarbonil” kifejezésekben 1—3 szénatomos alkoxiesoportokat, így metoxi-, etoxi-, propoxicsoportokat jelent.
A leírásban a hőmérsékleti értékek °C-ban vannak megadva.
Az új vegyületeket a találmány szerint az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő:
a) egy II általános képletű vegyületet — ahol R]t R3, R4 és A jelentése a fenti, és Hal halogénatomot képvisel — egy III általános képletű aminnal — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) egy IV általános képletű 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4—d'Jbisztiazolt —ahol Rt, R3 és R4 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű aminosavval — ahol A, R5 és R6 a fenti jelentésűek — vagy egy ilyen sav megfelelő reakcióképes származékával, így metil-, etil
Vagy fenilészterével reagáltatunk, és az így kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben fiziológiásán elviselhető savaddíciós sókká alakítjuk.
Az a) eljárás szerint tehát egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű anűnnal reagáltatunk. A reakció elvégzéséhez a II általános képletű vegyületet iners oldószerben feloldjuk, ez lehet rövidszénláncú alkanol, dioxán, dimetilformamid, acetonitril, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán, etilacetát, kloroform, diklóretán, metilizobutilketon, metilénklorid, benzol, toluol vagy xilol. Ha az amin folyékony, akkor a reakció oldószer nélkül is elvégezhető. Ennél az eljárásváltozatnál a hőmérsékletet előnyösen 60° és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között tartjuk.
A b) eljárásváltozat szerint egy IV általános képletű
2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt reagáltatunk egy V általános képletű aminosavval, illetve ennek egy megfelelő reakcióképes származékával. Reakcióképes származékok lehetnek a metil-, etil- vagy fenilészterek. Ha szabad savat használunk, akkor a reakciót általában aktiváló hatású szer, így karbodiimid, például 3-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid jelenlétében végezzük. Ha a sav metil- vagy etil-észterét használjuk, akkor fém-nátrium vagy -lítium, nátriumhidrid, nátriummetilát, nátriumetilát vagy lítiumdietilamid jelenléte szükséges.
Ha szabad aminosavból indulunk ki, akkor megfelelő oldószerek az éter, tetrahidrofurán, metilénklorid vagy acetonitril. Ha valamely fenti reakcióképes származékot alkalmazzuk, akkor előnyös oldószerek az éter, rövidszénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, toluol, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid.
A reakcióhőmérséklet a felhasznált kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően szobahőfok és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között változik.
Az a) és b) szerinti reakcióknál a bisz(amino-acilamino)-vegyület mellett a legtöbb esetben változó menynyiségben kapjuk a monoamino-acilamino-vegyületet is. Ezek hozama bizonyos határok között irányítható. így azt tapasztaltuk, hogy dioxán és dimetilszulfoxid oldószerekben főleg a bisz(amino-acilamino)-vegyület képződik, míg dimetilformamid vagy etanol alkalmazásánál a biszvegyület mellett jó hozammal termelhető ki a monovegyület is.
Az I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal kezelve a megfelelő sókká alakíthatjuk. A fiziológiásán ártalmatlan sók képzéséhez megfelelő savak például a halogénhidrogénsavak, elsősorban a sósav és brómhidrogénsav, továbbá a salétromsav, kénsav, o-foszforsav, borkősav, citromsav, maleinsav, fumársav, propionsav, vajsav,ecetsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.
A fenti eljárásváltozatokkal — előnyösen az említett savakkal képezett sóik alakjában — például a következő végtermékek állíthatók elő:
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'bisztiazol,
2.6- bisz[N'-metil-N'-(N,N-dietilamino-acetil)-amino}· -benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(piperidino-acetilamino)-benzo(l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(N-metil-N-cikIohexil-amino)-acetilamino]-benzofl ,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[ 1,2-d; 5,4-d 'Jbiszt iazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo [ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetiiamino)-4-metil-benzo[l,2-d;5,
4-d'Jbisztiazol,
2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbiszt iazol,
2.6- bisz(etilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetiIamino)-4,8-diklór-benzo[l,2-d ;5,4-d']biszt iazol,
2.6- bisz[di-(n-propil)-amino-acetilamino]-benzo[ 1,2-d ;5, 4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(N-karbetoxi-piperazino)-acetilamino]-benzo[l,
2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz{[N-(íi-hidroxietil)-piperazino]-acetilamino}benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(3-metil-piperídino)-acetiIamino]-benzo[l,2-d;5, 4-d']biszt iazol,
2.6- bisz[(2-etil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbiszt iazol,
2.6- bisz{[4-(p-fluorfenil)-piperazino]-acetiamino}-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(4-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l ,2-d ;5, 4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(4-metil-pÍperazino-acetilamino]-benzo[l ,2-d ;5, 4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(di-izopropilamino)-acetilamino]-benzo[l ,2-d ;5, 4-d']biszt iazol,
2.6- bisz(anilino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-metoxi-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-propionilamino)-benzo[l ,2-d; 5,4-d'Jbisztiazol,
2.6- bisz[(piperidino-piperidino)-acet ilamino]-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[(4-fenil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5, 4-d']biszt iazol,
2.6- bisz[di-(etoxietil)-amino-acet ilamino]-benzo[ 1,2-d;
5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(tiomorfolino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d'] bisztiazol,
2.6- bisz(piperazino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(cik lopent ilamino-acet ilamino)-benzo[ 1,2-d; 5,4-d'Jbiszt iazol,
2.6- bisz[(N-metiI-N-cikloheptil-amino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[l,2-d;5, 4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(pirrolidino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(hexametilénimino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5, 4-d']bisztiazol,
2.6- bisz[4-(p-kIórfenil)-piperazino-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(tiazolino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'])bisztiazol,
2-amino-6-(dietilamino*acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d'jbisztiazol,
2-amino-6-[di-(n-propil)-amino-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2-amino-6-(karbetoxipiperazino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(3-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(2-etil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[4-(fluorfenil)-piperazino-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 2-amino-6-[(4-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d?]bisztiazol, 2-(dietilamino-acetilamino)-6-(piperidino-acetiIamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']biszt iazol,
2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-4-klór-8-ciano-ben- zo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-4-klór-8-fenil-ben- zo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazoI,
2.6- bisz(dimetilamino-acetilamino)-4-klór-8-metil-ben- zo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol,
2.6- bisz(ciklohexilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-
-d'Jbisztiazol,
2.6- bisz[N'-etil-N'-(N,N-dietilamino-acetil)-amino]-
-benzo[l ,2-d ;5,4-d']biszt iazol,
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-nitro-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazol
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metil-8-klór-benzo- [1,2-d ;5,4-d']bisztiazol.
Az 1 általános képletű vegyületeknek egy előnyös csoportjánál R! hidrogénatom, mindkét R2 csoport az [a] képletű csoport, R3 és R4 azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metil-, nietoxi-, ciano- vagy trifluormetilcsoport, R5 és R6 metil- vagy etilcsoportok, vagy a nitrogénatommal együtt piperidino- vagy piparazino-csoportot jelentenek, amely metil- vagy piperidino-csoporttal, vagy adott esetben trifluormetilcsoporttai szubsztituált fenilcsoporttal még szubsztituálva lehet, és A metiléncsoportot jelent.
Kiváltképpen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol Rj hidrogénatom és az R2 csoportok az [aj képletű csoportot jelentik, R3 hidrogénatom, klórvagy brómatom, R4 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, ciano- vagy trifluormetilcsoport, R5 és R6 etilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt adott esetben metilcsoporttal szubsztituált piperidino- vagy piperazino-csoportot jelentenek és A metiléncsoport.
A kiindulási anyagként használt 2,6-diamino-benzo[l, 2-d;5,4-d']bisztiazolok az irodalomból ismertek [H. Barnikow, H. Kunzek und M. Hofmann: J. Prak. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist: J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967)], a többi vegyület a fenti irodalmi helyeken ismertetett eljárások alapján előállítható.
Az eddig nem ismertetett II általános képletű kiindulási vegyületek az említett 2,6-diamino-benzo-bisztiazolokból előállíthatok oly módon, hogy ezeket — előnyösen melegítés közben — egy halogénsav-halogeniddel vagy -anhidriddel, vagy egy halogénkarbonsav-p-nitrofenil-észterrel reagáltatjuk.
Az I általános képletű 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazolok és savaddíciós sóik artritis és reuma ellen alkalmazható értékes gyógyszereknek bizonyultak. A B. B. Newbould eljárása szerint [Brit. J. Pharmacol. 21, 137 1963) és 24, 632 (1964)] végzett alábbi poliartritis-teszt eredményei az új vegyületek előnyös hatását igazolták.
db 150—160 g súlyú hlmpatkányból álló csoportokat megmértünk. A vizsgálandó vegyületek különböző dózisait orálisan adtuk be a patkányoknak, 5 csoport kezelt állatra 1 csoport kezeletlen kontrollállatot véve. Az állatok hátsó lábának kerületét megmértük, és elhalt tuberkulózisbacilusok folyékony paraffinnal készí5 tett szuszpenziójának (koncentráció 5 mg/ml) 0,2 ml mennyiségét a bal hátsó láb felületén a bőrbe injekciózva artritis-tünctcket idéztünk clö.
A kísérleti vegyületeket naponta beadtuk az állatoknak egészen a 14. napig, és a hátsó lábuk kerületét meglő határozott időközökben megmértük. A kezelt és nem kezelt lábak, valamint mindkét láb duzzadásának százalékos csökkenését egyenlettel számítjuk ki.
A kapott eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.
15 Vegyület Dózis mg/kg p.o. A duzzanás *' 0-os csökkenése
kezelt láb kezeletlen láb 14. nap
2. nap 14, nap
20 2,6-bisz(diet ilami no-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazol 200 3 81 100
25 2,6-bisz(pipe rid ino-acet i 1 amino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bis2tiazol 200 25 56 69
2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l ,2-d ;5,4-d'] bisztiazol 25 2 57 100
30 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 100 0 80 100
35 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4,8-diklór-benzo[l,2-d ;5,4-d']biszt iazol 50 0 79 100
40 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[1,2-d ;5,4-d']bisztiazol 50 0 52 97
2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-benzo[l, 2-d ;5,4-d']-bisztiazol 50 23 94 100
45 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-8-k!ór-benzo[l ,2-d ;5,4-d']biszt iazol 50 5 68 100
50 2,6-bisz[(o-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[ 1,2-d; 5,4-d' ]b i szt ia zol 50 19 41 82
2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-met i 1 -benzo[ 1, 2-d;5,4-d']bisztiazol 50 14 59 100
55 2,6-bisz(dimetilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d; 5,4-d']bisztiazol 50 22 49 100
2,6-bisz[(p-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 50 37 70 100
60 2,6-bisz[(p-metil-piperazino)-acetilamino]-benzo[ 1,2-d; 5,4-d']bisztiazol 50 28 40 100
65 2,6-bisz(dietiIamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol 50 12 80 100
A táblázatban feltüntetett vegyületek közepes halálos dózisa (LD5Ü) egereknél orális beadás esetében jóval több, mint 1000 mg/kg.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek — más hasonló ismert vegyületekkel ellentétben — a fehérvérsejtek számát a vérben nem csökkentik.
Terápiás felhasználás céljából az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti Jöltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporító-, szétmállást elősegítő, kötő-, síkosító-, sűrítő- vagy hígító-szerekkel keverjük. A vegyületeket elkészíthetjük tabletták, drazsék, pirulák, kapszulák vagy diszpergálható porok alakjában.
A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, a szétmállást elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal, adott esetben a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal, vagy polivinilacetáttal keverjük.
A drazsékat a tablettákhoz hasonlóan készített magok bevonásával állítjuk elő. A bevonatot a drazsék bevonására általában használt anyagok, így kollidin vagy seliak, gumiarábikum, talkum, titándioxid vagy cukor képezik. A depóhatás elérésére vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a drazsémag több rétegből állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsé bevonata a depóhatás elérése céljából, ehhez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók.
A hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat 35 iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba töltjük.
Az 1 általános képletű vegyületek alkalmazásánál a napi dózis 50—300 mg, amely 1—4 külön dózisban adható be. 40
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük.
1. példa 45
2,6-bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazol
a) 23 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-
-d'jbisztiazol (op.: 330°) és 30 g dietilamin keverékét 50 100 ml dimetilformamidban nyomáspalackban éjszakán át 100°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 500 ml vízbe öntjük, és 4 x 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A 19 g maradékot 20 ml kló- 55 reformmal kezeljük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroform és metanol 97: 3 arányú keverékével kromatografáljuk. 9 g (az elméletinek 33%-a), cím szerinti dietilamino-vegyülctet izolálunk, és ezt etanolból átkristályo- 60 sítjuk. A termék olvadáspontja 223—225°. A bázis kloroformos oldatát feleslegben vett éteres sósavval kezelve kapjuk a termék dihidrokloridját. Ezt dioxán és víz keverékéből, majd metanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 270° (bomlással). 65
2. példa
2-Amino-6-(dietiIamino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d'Jbisztiazol
Az l. példa szerint kapott, kloroformban oldhatatlan terméket etanol és dimetilformamid keverékéből átkristályosítjuk. így 2,5 g (az elméletinek 12%-a) 2-amino-6-(dietilamino-acetilamino)-vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203—205°.
b) Ha a fenti reakciót etanolban visszafolyatással végezzük és a reakciókeveréket a fentiek szerint feldolgozzuk, akkor az 1, és 2. példa szerinti végtermékeket az elméletire számítva 25%, illetve 18% mennyiségben kapjuk.
c) 3,7 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 5 g dietilamin keverékét 50 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A bepárlási maradék 5 ml kloroformban oldódik. Ezt az oldatot 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroform eluenssel kromatografáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan kloroform és metanol (97: 3) keverékével vizsgáljuk, a főfrakcióból 2,8 g (az elméletinek 63,3%-a) 1. példa szerinti végterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 223—225° (etanolból). Ezt a terméket kloroformban ismét feloldjuk, feleslegben vett éteres sósavval kezeljük, így 3,0 g hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja =-270° (bomlással).
Az alkalmazott kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
a) 15 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 130 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 10°-on erélyes keverés mellett 20 ml klóracetilkloridot adunk. A keveréket 1 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és szűrjük, a terméket benzollal mossuk és szárítjuk. 24 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330° (dimetilformamid és víz keverékéből).
b) 222 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 500 mg klórecetsav-p-nitrofenilészter keverékét 5 ml dioxánban 15 percig visszafolyatással melegítjük. A lehűtött keveréket szűrjük, a kivált kristályokat mossuk és szárítjuk. 350 mg (az elméletinek 93%-a) 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330°.
c) 222 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt és 513 mg klórecetsavanhidridet 2 ml száraz dimetilformamidban 10 percig visszafolyatással melegítünk. Az így kapott szuszpenzióhoz etanolt adunk, a kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 300 mg (az elméletinek 80%-a) 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2d;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330°.
3. példa
2,6-bisz[N'-Metil-N'-(N,N-dietil-amino-acetil)-aminoj-benzof 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol g 2,6-bisz[N'-metil-N'-(kIór-acetil-amino)]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 10 g dietilamin keverékét
100 ml dioxánban keverés közben éjszakán át nyomásedényben 100°-on tartjuk. Az így kapott keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot dimetilformamidból háromszor átkristályosítjuk. A hozam 5,0 g (az elméletinek 42%-a) cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 267— 269°.
A termék kloroformos oldatát éteres sósavval kezeljük, és az így kapott hidrokloridot mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 244—246°.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
6,5 g 2,6-bisz(metil-amino)benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 50 ml dimetilformamiddal készített jégbe hűtött szuszpenziójához keverés közben 8 ml klóracetilkloridot adunk. A keveréket 1,5 órán át 90°-on melegítjük, majd vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 10 g (az elméletinek 95%-a) 2,6-bisz[N'-metil-N'-(klór-acetil-amino]-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazoIt kapunk, amelynek olvadáspontja 250° (bomlással, dimetilformamidból).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.6- bisz[N'-etil-N'-(N,N-dietil-amino-acetil)-amino]- benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 133—135°;
2.6- bisz[N'-etil-N'-(N,N-dietil-amino-acetil)-amino]-4-bróm-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 158—160°.
4. példa
2,6-bisz(Piperidino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dihidroklorid . 1,5 H2O
a) 7,5 g 2,6-bisz(kIór-acetiIamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazol és 14 g piperidin keverékét 50 ml dioxánban 8 órán át 90°-on melegítjük. A lehűtött reakciókeverékhez 25 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk. A csapadékot mossuk és etanolból néhány csepp sósav jelenlétében, majd etanol és víz keverékéből átkristályosítjuk. A hozam 4,0 g (az elméletinek 37%-a) cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 293—295°.
b) 0,9 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 2 g piperidin keverékét 5 ml dimetilformamidban 15 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot éteres sósavval kezeljük. A csapadékot vízből kétszer átkristályosítjuk. A hozam 0,9 g (az elméletinek 68%-a) cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 292—295°.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.6- bisz(pirrolidino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol, op.: 290—292°;
2.6- bisz(tiazolidino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']- bisztiazol, op.: 263—265°;
2.6- bisz(tiomorfolino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d; 5,4-d ']- bisztiazol, op.: 303—305°;
2.6- bisz(4-fenil-piperidino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-
-d'Jbisztiazol, op.: 288—290°;
2.6- bisz(morfoIino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 280°;
2.6- bisz(piperidino-piperidino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 272—274°;
2.6- bisz(3',5'-dimetil-piperidino-acetiIamino)benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 262—265°;
2.6- bisz(4-benzil-pipcridino-acetilamino)-bcnzo-(l,2-d;
5,4-d']bisztiazol, op.: 233—235;
2.6- bisz(2-etoxikarbonil-piperidino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 138—140°.
5. példa
2.6- bisz[(N-Mctil-N-ciklohexil-amino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dihidroklorid. 1,5 H2O
9,0 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d')bisztiazol és 20,0 g N-metil-ciklohexilamin keverékét 100 ml dioxánban keverés közben 8 órán át vízfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz kloroformot és vizet adunk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 14 g maradékot kapunk, amit 400 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroform-eluenssel kromatografálunk. Az 20 eluált terméket (6,8 g=az elméletinek 58%-a) kloroformban éteres sósavval kezeljük, az így kapott hidrokloridot mossuk és szárítjuk. A hozam 7 g hidroklorid, amelynek olvadáspontja 230—235°.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
25 2,6-bisz[(N-metil-N-cikIooktiI-amino)-acetiíamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 137—139°;
2.6- bisz[(N-metil-N-ciklopentil-amino)-acetilaminoJ-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 189—191°.
6. példa
2.6- bisz(Dietilamino-acetiIamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dihidroklorid
8,5 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 11 g dietilamin keverékét 100 ml dioxánban zárt edényben keverés közben 4 órán át 100°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket vá40 kuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva 7,5 g nyersterméket kapunk. Ezt újból feloldjuk, és 220 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A főfrak4$ ciót éteres sósavval kezeljük, a kivált hidrokloridot mossuk és szárítjuk. A hozam 6,0 g (az elméletinek 54%-a). A termék olvadáspontja 240—245° (bomlással).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk 50 elő:
g 2,6-diamino-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l,2-d;
5.4- d']bisztiol 100 ml dimetilformamiddal készített keverékéhez hűtés és keverés közben 10 ml klóracetilkloridot 55 adunk. Ezután a keveréket egy órán át 60-on melegítjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot dimetilformamidból átkristályosítjuk. A hozam 8,5 g (az elméletinek 96%-a). A termék olvadáspontja >350°.
A 2,6-diamino-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l,2-d;
5.4- d']bisztiazoIt (op.: > 340°) úgy állítjuk elő, hogy 2-klór-5-trifluormetil-m-feniléndiamin (lásd 20 025 896 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és káliumtiocianát lehűtött keverékét ecetsav és metanol elegyé- 65 ben bróm ecetsavas oldatával reagáltatjuk.
7. példa
2,6-bisz(Dietilamino-acetilamjno)-4-klór-8-ciano-
-benzof 1,2-d ;5,4-d']biszt iazol-dihidroklorid g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol cs 10 g dietilamin keveréket 100 ml dioxánban a 6. példa szerint reagáltatjuk. A hozam 3,8 g (az elméletinek 35%-a) cím szerinti vegyidet, amelynek olvadáspontja 260—265°.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
2,6 g 2,6-diamino-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol cs 30 ml dimetilformamid szuszpenziójához keverés közben 10°-on 4 ml klóracetilkloridot adunk. A keveréket 4 órán át 80°-on tartjuk, majd lehűtjük, és a kivált csapadékot dimetilformamidböl átkristályosítjuk. Az így kapott 2,6-bisz(klór-acetilamino-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol olvadáspontja >330°. A hozam 2,3 g (az elméletinek 58%-a).
A 2,6-diamino-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt (op.: 350°) úgy állítjuk elő, hogy 2-klór-5-ciano-m-fenilén-diamint (lásd 2 025 896 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és káliumtiocianátot ecetsav és metanol keverékében bróm ecetsavas oldatával reagáltatunk.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.6- bisz(dietiIamino-acetilamino)-4,8-diklór-benzo[l,2-
-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 278—280°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metil-8-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 245—247°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-nitro-benzo[l,2-d;
5.4- d'Jbisztiazol, op.: 276—278°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[l,2-d;
5.4- d']bisztiazol, op.: 192—194°;
2.6- bisz(dieti1amino-acetilamino)4-klór-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazol, op.: 212—215°;
2.6- bisz(dietiIamino-acetilamino)-8-metoxi-benzo(l,2-
-d ;5,4-d']bisztiazol, op.: 176—178°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metoxi-benzo[l,2-
-d ;5,4-d']bisztiazol, op.: 175—177°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-8-bróm-benzo[l,2-d;
5.4- d']bisztiazol, op.: 196—198°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-metoxi-benzofl,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 172—174°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-8-etoxikarbonil-benzo[l,2-d;5,4-d’]bisztiazol, op.: 215—217°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-mctiI-8-etoxikarbonil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 256—257°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-fenil-benzon,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 247—249°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-etoxikarbonil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 268—270°;
2.6- bisz(dietilamino-acetiIamino)-4-bróm-8-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 265—267°;
2.6- bisz(dietilamino-acetiIamino)-4-amino-benzo[l,2-d;
5.4- d'Jbisztiazol, op.: 160—162°;
2.6- bisz(dictilamino-acetilamino)-4-klór-8-bróm-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 278—280°.
8. példa
2,6-bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol
a) 1,1 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-és
1,6 g N,N-dietil-glicin-etilészter 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához 0,5 gnátriumhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, és a keveréket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, és bepároljuk, a maradékot 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A második frakcióból 0,5 g (az elméletinek 23%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224—225°.
b) 222 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 600 mg N,N-dietil-glicin-fenilészter 5 ml dimetilformamiddal készített oldatát 1 órán át keverés közben visszafolyatással melegítjük. Az 1. és 2. példákban leírtak szerint dolgozzuk fel a reakciókeveréket, így 200 mg (az elméletinek 44,5%-a) 2,6-bisz(dictilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt, olvadáspontja 223— 225° és 150 mg (az elméletinek 57%-a) 2-amino-6-(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazolt, olvadáspontja 204—205°, kapunk.
9. példa
2.6- bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d'Íbiszt iazol
555 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 655 mg N,N-dietil-glicin 20 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 1,0 g etil-3-(3-dietilamino-propil)-karbodiimidet adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez vizet adunk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A metilénkloridos fázist elkülönítjük, szárítjuk, koncentráljuk, és 10 g száraz szilikagél oszlopon kloroformmal eluálva átengedjük. A cím szerinti vegyületet az első frakciókból kapjuk, és ezt a terméket éteres sósavval kezelve a dihidrokloridjává alakítjuk. A hozam 48 mg (az elméletinek 3,6%-a). A termék olvadáspontja =»270° (bomlással).
10. példa
2.6- bisz(Dietilamino-acetilamino)-4-metil-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol
11,5 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-metil-benzo(l,2-d;5,4-d']bisztiazolhoz 80 ml dioxánban 20 g dietilamint adunk, és a keveréket 3 órán át forraljuk. Ezután a keveréket vákuumban szárazra pároljuk, és a 12 g maradékot 300 g száraz szilikagélt tartalmazó oszlopon benzol és kloroform (1: 1) keverékével eluálva kromatografáljuk. Először a cím szerinti vegyületet kapjuk, a hozam 9,0 g (az elméletinek 66%-a). A termék olvadáspontja 191—192° alkoholból átkristályosítva. Ezt a terméket kloroformban oldva és feleslegben éteres sósavval kezelve kapjuk a dihidrokloridot, amelynek olvadáspontja 225° (bomlással).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
g 2,6-diamino-4-metil-benzo[l,2-ds5,4-d']bisztiazolt és 50 ml dimetilformamidban oldva 5°-on 10 ml klóracetilkloriddal kezelünk. A reakciókeveréket 2 órán át vízfürdőn melegítjük, lehűtve kikristályosodik a 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-inetil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisz6 tiazol. A terméket mossuk, és dimetiiformamidból átkristályosítjuk. A hozam 6,5 g az elméletinek 66%-a). A termék olvadáspontja 330°.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-8-metoxi-benzo[l,2-
-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 176—178°;
2.6- bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metoxi-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 175—177°.
11. példa
2-(Dietilamino-acetilamino)-6-(piperidino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d; 5,4-d'jbisztiazol
a) 2-Klóracetilamino-6-amino-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol
2,2 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 5°-on lassan 1,2 g klóracetilkloridot adagolunk. Az így kapott szuszpenziót 1 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és a szilárd 2,6-bisz(klór-acetilamino(-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt kiszűrjük. A szűríethez keverés közben 0,5 g telített nátriumkarbonát-oldatot adunk. Egy óra múlva a csapadékot kiszűrjük, dimetilformamid és dioxán (1: 1) 30 ml keverékében feloldjuk, az oldhatatlan anyag nyomait eltávolítjuk, és a terméket vízzel ismét kicsapjuk. A kristályokat dímetilformamidban feloldjuk, és az oldatot feleslegben vett 2 n sósavval kezeljük. A termék hidrokloridját mossuk és szárítjuk. A hozam 1,0 g (az elméletinek 30%-a), az olvadáspont 300°.
b) 2-(Dietilamino-acetilamino)-6-amino-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol
0,5 g 2-klóracetilamino-6-amino-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 0,7 g dietilamin keverékét 3 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 0,3 g (az elméletinek 60%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203—205° (etanol és dimetilformamid keverékéből).
c) 2-(Dietilamino-acetilamino)-6-klóracetilamino-benzofl ,2-d;5,4-d']bisztiazol
950 g 2(dietilamino-acetilamino)-6-amino-benzo[l,2-d ;5,4-d']bísztiazoI 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben 0—5°-on 500 mg klóracetilkloridot adunk. A keveréket 30 percig vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, 50 ml vízzel kezeljük, és piridinnel meglúgosítjuk. A csapadékot kiszűrjük, mossuk és dimetiíformamidból átkristályosítjuk. A hozam 500 mg (az elméletinek 43%-a). A termék olvadáspontja 280— 282°.
d)
5,0 g 2-(dietilamino-acetilamino)-6-klóracetilamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 70 ml dioxánnal készített oldatához 6 g piperidint adunk, és a keveréket 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, az így kapott maradékot kloroformban feloldjuk, és 150 g száraz szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az első frakciót elkülönítjük, a kapott bázist (4,6 g, op.: 221—223° acetonitrilből) kloroformban feloldjuk, és feleslegben vett éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. A hozam 5,0 g (az elméletinek 70%-a). Az olvadáspont 280° (bomlással).
12. példa
2.6- bisz(Dimetilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazol g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 14 g N,N-dietil-glicinészter 50 ml dimetílszulfoxiddal készített keverékéhez nitrogénatmoszférában részletekben keverés közben nátriumhidridet adunk. (5 g 50%-os olajos szuszpenzió), eközben a keveréket 5—10°-on tartjuk. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 600 ml vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A vizes oldatot hígított sósavval semlegesítjük, a szabad bázist kiszűrjük, és etanol és dimetilformamid (1: 1) keverékéből átkristályosítjuk. A hozam 6,5 g (azelméletinek 33%-a), az olvadáspont 288—290°. A terméket feleslegben vett tömény sósav jelenlétében etanol és víz (4: 1) keverékéből átkristályosítva kapjuk a dihidrokloridot, amelynek olvadáspontja 270—273° (bomlással).
13. példa
2.6- bisz(Etilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dihidroklorid g 2,6-diamino[l,2-d;5,4-d')bisztiazol és 20,5 g N-etil-glicinészter75 ml dimetilszulfiddal készített és jégbe hűtött keverékéhez keverés közben részletekben nátriumhidridet (7,3 g 50%-os olajos szuszpenzió) adunk olyan sebességgel, ami lehetővé teszi, hogy a hőmérsékletet 5—10°-on tartsuk. A reakciókeveréket éjszakán át szoba hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml vízbe öntjük, és tömény sósavval semlegesítjük. A csapadékot elkülönítjük, 200 ml forrásban levő dimetilformamiddal kezeljük, a szuszpenziót forrón szűrjük, és a csapadékot etanol és 2 n sósav (9: 1) keverékéből átkristályosítjuk. A hozam 3,7 g (az elméletinek 11,3%-a) cím szerinti termék, amelynek olvadáspontja 230—250° (bomlással).
14. példa
2.6- bisz[di-(n-Propil)-amino-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dihidroklorid
7,2 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 10 g di-(n-propil)-amin keverékét 100 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, betöményítjük kis térfogatra, és 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal és kloroform és metanol (95:5) keverékével eluálva kromatografáljuk. 2,5 g (az elméletinek 25,5%-a) cím szerinti vegyületet eluálunk, ezt kloroformban feloldjuk, sósavgázzal kezeljük, és az így kapott hidrokloridot etanol és víz keverékéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 210°.
15. példa
2-Amino-6-[di-(n-propil)-amino-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol
A cím szerinti vegyületnek a 14. példa szerinti eluálását követően eluáljuk a monoacetilezett analógot. A ter7 méket etanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 155— 157°.
A fentiekhez hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2.6- bisz(hexametilénimino-acetiIamino)-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazol, op.: 245—247°;
2.6- bisz(4-metil-ciklohexilamino-acetiIamino)-benzo- [l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 250—252°;
2.6- bisz(cikloheptilamino-acetiiamino)-benzo[l,2-d;5,4-
-d'jbisztiazol, op.: 240—242°;
2.6- bisz(ciklohexilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-
-d'jbisztiazol, op.: 257—259°;
2.6- bisz(ciklopentilamino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-
-d'Jbisztiazol, op.: 258—260°;
2.6- bisz(ciklopropilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4 -
-d'jbisztiazol, op.: 203—205°;
2.6- bisz[(3'-metil-ciklopentilamino)-acetilamino]-benzo- [l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 220—222°;
2.6- bisz[(2'-metil-ciklopentilamino)-acetilamino]-benzo- [l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 238—240°.
16. példa
a) 2,6-bisz[(N-Karbetoxi-piperazino)-acetilamino]-benzofl ,2-d ;5,4-d']bisztiazol
b) 2-Amino-6-[(N-karbetoxi-piperazino)-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol
7.5 g 2,6-bisz(kIór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d')> bisztiazol és 7 g N-piperazino-karbonsavetilészter és 4 g trietilamin keverékét 250 ml dioxánban 1 órán át visszafolyatással forraljuk, és a reakciókeveréket a 14. példában leírt módon feldolgozzuk. Ily módon 5,2 g (az elméletinek 43,5%-a) a) cím szerinti vegyületet (op.: 238— 240°), ennek dihidroklorid · 1,5 H2O sóját (op.: 225°, bomlással) és 2,0 g (az elméletinek 24%-a) b) cím szerinti vegyületet (op.: 228—230°, etanolból) izolálunk.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
2.6- bisz/[N-(etoxikarboml-metil)-piperazinol-acetilamino/-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 158—160°.
17. példa
2,6-bisz{(N-([3-Hidroxietil)-piperazino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-dibidroklorid. 1,5 H2O
9.5 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazol és 16 g N-((3-hidroxietil)-piperazin keverékét 200 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a maradékot dimetilformamidból kétszer átkristályosítjuk. így kapjuk a szabad bázist 238—240° olvadásponttal, amelyet a szokásos módon sóvá alakítva kapjuk a dibidroklorid.1,5 H2O-t, amelynek olvadáspontja 265—270° (bomlással). A hozam 8,0 g, (az elméletinek 47,5%-a).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületet is:
2.6- bisz{[N-(2,2,2-trifluor-etil)-piperazino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 270—275° (bomlással).
18. példa
a) 2,6-bisz[(3-Metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol
b) 2-Amino-6-[(3-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazol-monohidrát
8,0 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 9,0 g 3-metil-piperidin keverékét 100 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket a 14. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A hozam 5,0 g (az elméletinek 47%-a) a) szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 240—242° (etanol és dimetilformamid keverékéből) és 3,8 g (az elméletinek 47%-a)
b) szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 184° (etanolból).
19. példa
a) 2,6-bisz[(2-Etil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazol
b) 2-Amino-6-[(2-etil-piperidino)-acetilamino]-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazoI
8,0 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 10,0 g 2-etil-piperidin keverékét 100 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket a 14. példában leírtak szerint feldolgozzuk, és izoláljuk az a) vegyületet (az elméletinek 47%-a, etanolból), olvadáspontja 201—203° és a b) vegyületet (az elméletinek 37%-a, etanolból), olvadáspontja 223—225°.
Hasonló módon állítjuk elő a kővetkező vegyületeket;
2.6- bisz[(2-hidroximetil-piperidino)-acetilamino]-ben20- [l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 226—228°;
2.6- bisz[[2-(P-hidroxietil)-piperidino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 185—187°;
2.6- bisz[(2-ciklohexilmetil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: >110° (bomlással).
20. példa
a) 2,6-bisz{[4-(p-Fluorfenil)-piperazino]-acetilamino}’ -benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol
b) 2-Amino-6-{[4-(p-fluorfenil)-piperazino]-acetilamino)-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol
9,0 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol, 9,0 g l-(p-9uorfenil>piperazin és 5,0 g trietilamin keverékét 200 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot kloroformmal és vízzel kezeljük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és dimetilformamidból átkristályosítjuk. így 5,3 g (az elméletinek 33%-a) a) szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 268— 270° (dimetilformamid és etanol keverékéből).
A kloroformos szűrletet megszárítjuk, és szárazra pároljuk. 9,0 g maradékot kapunk, amit 50 ml kloroformmal kezelünk, 1,6 g szilárd anyagot kiszűrünk, ami az a) szerinti vegyülettel azonos. A szűrletet 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal és kloroform és metanol (95: 5) keverékével eluálva kromatografáljuk. Az első frakció (1,5 g) az a) szerinti vegyülettel azonos (az egyesített hozam az elméletinek 54%-a). A második frakció (El g, az elméletinek 10,5%-e) megfelel á monoacetilezétt b) analógnak, «melynek olvadáspontja 230° (etanol és kloroform keverékéből).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2.6- bisz{[4-(p-klórfenil)-piperazino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bísztiazol, op.: 225—227°;
2.6- bisz[(N-fenilpiperazino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazol, op.: 293—295°;
2.6- bisz([N-(3-trifluormetil-fenil)-piperazino]-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 232—234°;
2.6- bisz[(2',5'-dimetil-piperazino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-letrahidroklorid, op.: 260° (bomlással);
2.6- biszi{[N-(4'-acetil-fenil)-piperazino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol-hidroklorid, op.: >300 °C;
2.6- biszi{[4-(piridil-2)-piperazino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 285° (bomlással);
2.6- bisz[(N-benzil-piperazino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, op.: 247—249°.
metilszulfoxidban 10—15°-on nátriumhidridet (5 g 50%-os olajos szuszpenzió) adunk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk a keverék5 hez, pH-értékét 6 n sósavval 2-re beállítjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat mossuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kloroformmal és kloroform és metanol (95: 5) keverékével eluálva kromatografáljuk. 10 g (az elméletinek 10 39,6%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amit etanolból átkristályosítunk, olvadáspontja 255—257°.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
2,6-bisz{[di-(etoxietil)-amino]-acetilamino}-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazol, op.: 82—84°,
2,6-bisz(izopropilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol, op.: 255—257°.
21. példa
a) 2,6-bisz[(4-Metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[1,2-d ;5,4-d’]bisztiazol
b) 2-Amino-6-[(4-metil-piperidino)-acetilamino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol
8,0 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 9,0 g 4-metil-piperidin keverékét 100 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk, és a reakciókeveréket a 14. példa szerint feldolgozzuk. Két terméket izolálunk:
a) 6,0 g (az elméletinek 40,5%-a), op.: 245—247° (etanolból), és
b) 3,6 g (az elméletinek 34%-a), op.: 155—159° (etanolból).
Hasonló módon állítjuk elő a 2,6-bisz[(2-metil-piperidino)-acetilammo]-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazolt, op.: 242—245°.
22. példa
2.6- bisz[(4-Metil-piperazino)-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol
8,0 g 2,6-bisz(kIór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol és 9,0 g N-metil-piperazin keverékét 100 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. 10 g szilárd maradékot kapunk, amit etanolból kétszer átkristályosítunk. A hozam 4,3 g (az elméletinek 40%-a) cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 256—258°.
Hasonló módon állítjuk elő a 2,6-bisz(piperazino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt, op.: 230—250° (bomlással).
23. példa
2.6- bisz[(di-lzopropil-amino)-acetilamino]-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazol g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztjazolés 19 g N,N-(di-izopropil)-glicinetilészter keverékéhezőO ml di-
24. példa
a) 2,6-bisz(Anilino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol
b) 2-Amino-6-(anilino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'Jbisztiazol
2.2 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 4,0 g N-fenil-glicinetilészter keverékéhez 10 ml dimetilszulfoxidban 5—10°-on részletekben nátriumhidridet (1 g 50%-os olajos szuszpenzió) adunk. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük, és 6 n sósavval semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, és piridinből átkristályosítjuk. A hozam 1,5 (az elméletinek 30,8%-a), az olvadáspont 295—297°.
Az anyalűgot szárazra pároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 1,1 g kristályos anyagot kapunk, amit kloroform és metanol (9: 1) keverékének 25 ml-ében keverés közben feloldunk, és az oldhatatlan részt (600 mg) kiszűrjük. A bepárolt szűrletet 30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroformmal és kloroform és metanol (95: 5) keverékével kromatografáljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A terméket etanol és kloroform keverékéből átkristályosítva 250 mg hozammal kapjuk a 2-amino-6-(anilino-acetilamino)-benzo[l,2-d;
5,4-d']bisztiazoIt, amelynek olvadáspontja 250° (bomlással).
25. példa
2,6-bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d'jbisztiazol
11.2 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazol (op.: 330°) és 13,2 g dietilamin keverékét 100 ml 1,2-diklóretánban 2 órán át visszafolyatással melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból háromszor átkristályosítjuk. így 5,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 50 ml forrásban levő toluolt adunk. Az oldhatatlan részt, 1,4 g nyers 2-amino-6-(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d ;5,4-d']bisztiazolt kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból háromszor átkristályosítjuk. így még 1,9 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Az összes hozam 7,2 g (az elméletinek 53,5%-a), a tennék olvadáspontja 223— 224°.
26. példa
2.6- bisz(Diet ilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4-d'jbisztiazol
2,2 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 4,8 g Ν,Ν-dietil-glicin-etilészter és 50 ml 0,6 n nátriumetilát-oldat keverékét 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, kb. 15 ml 2 n sósavval semlegesítjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolból egyszer átkristályosítjuk, így
2,8 g (az elméletinek 62,5%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
27. példa
2.6- bisz(Dietilamino-propionilamino)-benzo[ 1,2-d;
5,4-d']bisztiazol
5,5 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol, 13 g
2-(N,N-dietilamino)-propionsav-etilészter és 125 ml 0,6 n nátriummetilát-oldat szuszpenzióját — 6°-on 20 órán keverjük. Ezután a keveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, kb. 37 ml 2 n sósavval semlegesítjük, és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etanol és dimetilformamid keverékéből háromszor átkristályosítjuk. 2,4 g (az elméletinek 22%-a) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 300—320° (bomlással).
28. példa

Claims (19)

  1. Gyógyszerkészítmények előállítása
    a) Drazsék
    Egy drazsémag összetétele:
    1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0mg
    Tejcukor 60,0mg
    Kukoricakeményítő 35,0mg
    Zselatin 3,0mg
    Magnéziumsztearát 2,0mg
    200,0 mg
    A hatóanyagnak a tejcukorral és a kukoricakeményítővel készített keverékét 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, a granulátumot 40°-on szárítjuk, és szitán még egyszer átnyomjuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal keverjük és préseljük. A kapott drazsémagokat a szokásos módon bevonattal látjuk el, amit vizes cukorszuszpenzió, titántdioxid, talkum és gumiarábikum segítségével viszünk fel. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
    b) Tabletták
    Összetétel:
    1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0mg
    Tejcukor 70,0mg
    Kukoricakeményítő 50,0mg
    Oldható keményítő Ifimg
    Magnéziumsztearát 3,0mg
    230,0 mg
    A hatóanyagot és a magnéziumsztearátot az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk, a granulátumot megszárítjuk, és a tejcukorral és a kukoricakeményítővel alaposan elkeverjük. A keverékből ezután 230 mg súlyú tablettákat préselünk, amelyek egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
    c) Kenőcsök összetétel g/100 g kenőcs
    1. igénypont szerinti hatóanyag 2,000 g Füstölgő sósav 0,01 lg Nátriumpiroszulfit 0,050 g Cetilalkohol és sztearilalkohol keveréke (1:1) 20,000 g Fehér vazelin 5,000 g Szintetikus bergamottolaj 0,075 g Desztillált víz 100,000 g-
    A komponenseket a szokásos módon kenőccsé feldolgozzuk.
    d) Kapszulák összetétel:
    1. igénypont szerinti hatóanyag 100,0mg
    Tejcukor 250,0mg
    Kukoricakeményitő 40,0mg
    Talkum 10,0mg
    400,0 mg A hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítőt először keverőben, azután aprítógépben alaposan elkeverjük. A keveréket mégegyszer a keverőbe tesszük, a talkummal homogenizáljuk, és gépi úton kemény zselatinkapszulákba töltjük.
    e) Kúpok összetétel:
    1. igénypont szerinti hatóanyag 0,1g
    Kakaóvaj (op.: 36—37°) 1,6g
    Kamaubaviasz 0,1g
    A kakaóvajat és a kamaubaviaszt megolvasztjuk, alaposan elkeverjük, és 45°-ra lehűtjük. Ebbe a masszába keverjük be a finoman porított hatóanyagot. Végül a keveréket megfelelő nagyságú, kissé lehűtött kúpformákba öntjük, és hűlni hagyjuk.
    Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű 2,6-bisz(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az
    Rj csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; az R2 csoportok egymástól függetlenek és legalább egyikük [a] általános képletű csoportot jelent, miközben a másik hidrogénatom;
    R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, (1—3 szénatomos)alkoxi—kaíbonil-, fenil-, trifluormetil-, nitro-, cianc- vagy aminocsoportot jeleni; és az [a] általános képletű csoportban
    Rj hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, (1—3 szénatomos)alkoxi-(l—3 szénatomos)alkilcsoportot vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5—8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
    R6 1—3 szénatomos alkil- vagy (1—3 szénatomos) alkoxi-(l—3 szénatomos)alkilcsoportot jelent, vagy
    R5 és R6 a nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú, heterociklusos gyűrűt képez, és az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként egy kén- vagy egy nitrogénatomot, illetve a 6-tagú gyűrű egy oxigénatomot is tartalmazhat, és az egy vagy két nitrogénatomot taitalmazó gyűrű egy vagy két kevés szénatomos alkilcsoporttal, egy (1—3 szénatomos) alkoxi—karbonil-, (1—3 szénatomos)-alkoxi—karbonil-metil-, 1—3 szénatomos hidroxialkil-, trifluoretil-, ciklohexilmetil-, benzil-, piridil-, piperidinocsoporttal vagy adott esetben fluor-, klóratommal, trifluormetil- vagy acetiicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet, és A 1—2 szénatomos alkiléncsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet — ahol Rj, R3, R4 és A jelentése a fenti, és Hal halogénatomot képvisel — egy III általános képletű aminnal — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű 2,6-diamino-benzo[l,2-d;
    5,4-d']bisztiazolt — ahol Rt, R3 és R4 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű aminosavval — ahol A, Rs és R6 a fenti jelentésüek — vagy reakcióképes származékával, előnyösen metil-, etil- vagy fenilészterével reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott I általános képletű terméket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1978. augusz- 35 tus 11.)
  2. 2. Eljárás az I általános képletű 2,6-bisz(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására — ebben a képletben az Rj csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelentenek; és az
    R2 csoportok egymástól függetlenek és legalább egyikük [a] általános képletű csoportot jelent, miközben a másik hidrogénatom;
    Rj és R4 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatomot, 1—3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, trifluormetil-, nitro- vagy ciano-csoportot jelent; és az [a] általános képletben
    Rj hidrogénatomot, 1—3 szénatomos alkil-, (1—3 szénatomos)alkoxi-( 1—3 szénát omos)alk i lesöpörtot vagy adott esetben 1—3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5—8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
    R6 1—3 szénatomos alkil- vagy (1—3 szénatomos)alkoxi- (1—3 szénatomos)alkil-csoportot jelent vagy
    Rj és R6 a nitrogénatommal együtt 5-, 6- vagy 7-tagú, 60 heterociklusos gyűrűt képez, és az 5- vagy 6-tagú gyűrű adott esetben további heteroatomként egy kén- vagy nitrogénatomot is tartalmazhat, és az egy vagy kétiútrogénatomot tartalmazó gyűrű egy kevés szénatomos alkil-, (1—3 s?énatomos) alkoxi-karbo- 65 nil-, 1—3 szénatomos hidroxi-alkil-, p-fluor-fenilvagy p-klór-fenilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet,
    A 1—2 szénatomos alkilénláncot jelent —
    5 azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R3, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, és Hal halogénatomot jelent — egy III általános képletű aminnal — ebben a képletben R5 és R6 a tárgyi
    10 körben megadott jelentésű — reagáltatunk, vagy
    b) egy IV általános képletű 2,6-diamino-benzo[l,2d;5,4-d']bisztiazolt — ebben a képletben Rj, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy V általános képlet ü aminosavval — ebben a képletben A, R5 és R6 a
    15 tárgyi körben megadott jelentésű — vagy reakcióképes származékával, előnyösen metil-, etil- vagy fenilészterével reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott 1 általános képletű terméket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető 20 savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan 1 általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállí25 tására, amelyek képletében
    Rj hidrogénatom,
    R2 [a] általános képletű csoport,
    Rj és R4 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil-, metoxi-, ciano- vagy trifluorme30 til-csoport,
    R5 és R6 metil- vagy etil-csoport, vagy
    Rj és R6 a nitrogénatommal együtt adott esetben egy további nitrogénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben kevés szénatomos alkilcsoporttal, hidroxi-etil-csoporttal vagy p-fluor-fenil- vagy p-klór-fenil-csoporttal szubsztituált, és
    A metiléncsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek 40 képletében Rj, R3, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, és Hal halogénatomot jelent, olyan III általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében Rj és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű, vagy
    b) egy olyan IV általános képletű vegyületet, amely45 nek képletében Rj, R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, olyan V általános képletű aminosavval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, amelynek képletében A, R3 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű,
    50 és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott 1 általános képletű terméket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
    55
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítás! módja olyan I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    Rj hidrogénatom,
    R2 [a) általános képletű csoport* Rj hidrogén-, klór- vagy brómatom,
    R4 hidrogén-, klór- vagy brómatom, ciano- vagy trifluormetil-csoport, '
    Rj és R6 etilcsoport, vagy
    Rj és R6 a nitrogénatommal együtt adott esetben metil11 csoporttal szubsztituált piperazino- vagy piperidinocsoport, és
    A metiléncsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb R3, R4 és A a tárgyi körben megadott jelentésű, és Hal halogénatomot jelent, olyan III általános képletű aminnal reagáltatunk, amelynek képletében R5 és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű, vagy
    b) egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rh R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, olyan V általános képletű aminosawal vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, amelynek képletében A, Rs és R6 a tárgyi körben megadott jelentésű, és az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott I általános képletű terméket kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy
    a) 2,6-bisz(klór-acetiIamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk vagy
    b) 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt N,N-dietil-glicinnel vagy reakcióképes származékával, előnyösen etilészterével reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(piperidino-acetilamino)-benzo[l,2d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy
    2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo{l,2-d;514-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-klór-8-trifluormetil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetiIamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-klór-8-ciano-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiaZolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-metil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-metil-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz[(4-metil-piperidino)-acetilainino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetiiamino)benzo[l,2-d;5,4
    -d'Jbisztiazolt 4-metil-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)~4,8-diklór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4,8-diklór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  12. 12. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-bróm-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  13. 13. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetiiamino)-4-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(kIór-acetilamino)-4-kIór-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-4-bróm-8-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-4-bróm-8-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  15. 15. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-8-bróm-4-klór-benzo[l,2-d;5,4-d'jbisztíazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acetilamino)-8-bróm-4-klór-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt dietilaminnal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt N,N-dietil-glicinészterrel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  17. 17. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja 2,6-bisz[(2- vagy 4-metil-piperidino)acetil-amino]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol előállítására azzal jellemezve, hogy 2,6-bisz(klór-acctilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt 2- vagy 4-metil-piperidinnel reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként valamely I általános képletű 2,6-bisz(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']· bisztiazolt vagy 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójukat — ebben a képletben Rí, R2. Rj és R4 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-,hígító-és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1978. augusztus
    11.)
  19. 19. A· 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárásváltozat továbbfejlesztése hatóanyagként valamely I általános képletű 2,6-bisz(amino-aciIamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d'Jbisztiazolt vagy 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójukat — ebben a képletben Rb R2, R3 és R4 a 2. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — 5 tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 13.)
HU78BO1730A 1977-08-13 1978-08-11 Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles HU176066B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772736652 DE2736652A1 (de) 1977-08-13 1977-08-13 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176066B true HU176066B (en) 1980-12-28

Family

ID=6016379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BO1730A HU176066B (en) 1977-08-13 1978-08-11 Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4344946A (hu)
JP (1) JPS5432495A (hu)
AT (1) AT356664B (hu)
AU (1) AU518652B2 (hu)
BE (1) BE869714A (hu)
BG (1) BG30774A3 (hu)
CA (1) CA1097635A (hu)
CH (1) CH639976A5 (hu)
CS (1) CS209542B2 (hu)
DD (1) DD140253A5 (hu)
DE (1) DE2736652A1 (hu)
DK (1) DK157762C (hu)
ES (1) ES472544A1 (hu)
FI (1) FI63415C (hu)
FR (1) FR2400027A1 (hu)
GB (2) GB2002383B (hu)
GR (1) GR65027B (hu)
HU (1) HU176066B (hu)
IE (1) IE47308B1 (hu)
IL (1) IL55335A0 (hu)
IT (1) IT1107969B (hu)
LU (1) LU80103A1 (hu)
NL (1) NL189611C (hu)
NO (1) NO153851C (hu)
NZ (1) NZ188122A (hu)
PL (1) PL118018B1 (hu)
PT (1) PT68418A (hu)
RO (1) RO75639A (hu)
SE (1) SE442511B (hu)
SU (1) SU847924A3 (hu)
ZA (1) ZA784569B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2833671A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-21 Boehringer Sohn Ingelheim 2,6-bis- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu - bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPS59138758U (ja) * 1983-03-08 1984-09-17 株式会社トクヤマ 酸素検知装置
US4628052A (en) * 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
EP2032583B1 (en) * 2006-06-14 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New chemical compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2562830A (en) * 1951-07-31 Derivatives
US2140540A (en) * 1937-02-19 1938-12-20 Du Pont Film Mfg Corp Color photography
US2182815A (en) * 1938-11-23 1939-12-12 Du Pont Film Mfg Corp Color-forming photographic compositions and processes
US3489558A (en) * 1967-09-18 1970-01-13 Ibm Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes
US3501293A (en) * 1967-09-18 1970-03-17 Ibm Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes
CH606335A5 (hu) * 1974-10-17 1978-10-31 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ZA784569B (en) 1980-04-30
SE7808589L (sv) 1979-02-14
IL55335A0 (en) 1978-10-31
PL209009A1 (hu) 1980-01-14
NL7808391A (nl) 1979-02-15
RO75639A (ro) 1981-01-30
NZ188122A (en) 1980-10-24
FI782459A (fi) 1979-02-14
PT68418A (de) 1978-09-01
JPS5432495A (en) 1979-03-09
GB2062639A (en) 1981-05-28
DK157762C (da) 1990-07-09
IT7850705A0 (it) 1978-08-11
FR2400027A1 (fr) 1979-03-09
BG30774A3 (en) 1981-08-14
AU3882278A (en) 1980-02-14
NL189611B (nl) 1993-01-04
IE47308B1 (en) 1984-02-22
GB2062639B (en) 1982-11-17
CS209542B2 (en) 1981-12-31
ATA562778A (de) 1979-10-15
JPS6210996B2 (hu) 1987-03-10
CH639976A5 (de) 1983-12-15
NO153851C (no) 1986-06-04
CA1097635A (en) 1981-03-17
AU518652B2 (en) 1981-10-15
AT356664B (de) 1980-05-12
IT1107969B (it) 1985-12-02
FR2400027B1 (hu) 1980-12-26
FI63415C (fi) 1983-06-10
NO782734L (no) 1979-02-14
US4344946A (en) 1982-08-17
DE2736652C2 (hu) 1989-07-06
SU847924A3 (ru) 1981-07-15
DK356578A (da) 1979-02-14
GB2002383B (en) 1982-08-04
DD140253A5 (de) 1980-02-20
FI63415B (fi) 1983-02-28
NL189611C (nl) 1993-06-01
DE2736652A1 (de) 1979-02-22
BE869714A (fr) 1979-02-12
SE442511B (sv) 1986-01-13
GR65027B (en) 1980-06-16
ES472544A1 (es) 1979-04-01
IE781635L (en) 1979-02-13
LU80103A1 (de) 1979-09-07
NO153851B (no) 1986-02-24
DK157762B (da) 1990-02-12
GB2002383A (en) 1979-02-21
PL118018B1 (en) 1981-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1427730B1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP0091241B1 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US20040147524A1 (en) Methods of using dihydropteridinones
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
FR2955109A1 (fr) Derives de 5-oxo-5,8-dihydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0377885A (ja) ２―オキソ―１―オキサ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体、それを含む医薬組成物及びその製造方法
HU176066B (en) Process for producing 2,6-bis-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d.,5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles and 2-amino-6-bracket-amino-acylamino-bracket closed-benzo-square bracket-1,2-d., 5,4-d-comma above-square bracket closed-bis-thiasoles
DE60204468T2 (de) Thiopyran-4-one als inhibitoren der dna protein kinase
KR890000487B1 (ko) 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법
DE4210942A1 (de) 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
HUT68733A (en) Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them
US3586675A (en) Fused thiazines
HU185193B (en) Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines
DE69024058T2 (de) Tetrazyklische imidazochinazolinderivate, deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
US3707485A (en) 2-(5-nitro-furyl-2)-5-aminoethoxy pyrimidines
JPS61205275A (ja) 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩
JPH07116187B2 (ja) 二環式化合物、それらを薬剤として使用すること、それらの製法、およびそれらの製造に有用な中間体
US3311623A (en) Novel 4h-m-dithino[5, 4-d]pyrimidines
US4686219A (en) 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics
KR820000499B1 (ko) 2,6-비스-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스티아졸 및 2-아미노-6-(아미노 아실아미노)-벤조-[1,2-d : 5,4-d']-비스-티아졸의 제조방법.
HU199467B (en) Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
US3629251A (en) Derivatives of 9-aminoalkyl-1 2 8 9-tetraazaphenalenes
CH660011A5 (de) Substituierte carboxy-thiazolo-(3,2-a)-pyrimidin-derivate.
JPH01113377A (ja) ピペラジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee