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2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-
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bisthiazole und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazole,
Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Die Erfindung betrifft
die in den Ansprüchen gekennzeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel I und
deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.
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Der in den Ansprüchen und in der Beschreibung verwendete Ausdruck
"Alkyl" bezeichnet gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen
wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.
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Die allgemeine Bezeichnung 'tAlkoxy", wie sie auch in den Ausdrücken
nAlkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyln gebraucht wird, umfaßt Alkoxygruppen mit 1 -
3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy.
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"Acyl" bedeutet den Rest einer geradkettigen gesättigten aliphatischen
Carbonsäure mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl -oder Propionyl.
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Die neuen Endprodukte der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen
Verfahren erhalten werden.
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Gemäß Variante a) nach Anspruch 18 wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt. Hierbei wird die
Verbindung der Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel wie einem niederen
Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethyl sulfoxyd, Tetrahydrofuran,
Äthylacetat, Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Benzol,
Toluol oder Xylol gelöst. Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt,
kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die
Reaktionstemperatur liegt bei diesem Verfahren bevorzugt zwischen 600C und der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches.
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Verfahren b) gemäß Anspruch 18 beschreibt die Umsetzung eines 2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazols
der allgemeinen Formel IV mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel V bzw. einem
geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Aminosäure.
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Als reaktionsfähige Derivate kommen vorzugsweise in Frage der Methyl-,
Äthyl- oder der Phenylester.
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Die Umsetzung erfolgt bei Verwendung der freien Säure gewöhnlich in
Gegenwart eines aktivierend wirkenden Agens wie eines Carbodiimids, z.B.
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3-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid; der Methyl oder Äthylester
erfordert die Gegenwart von metallischem Natrium oder Lithium, Natriumhydrid, NAtriXlm
ethylat, Natriumäthylat oder Lithiumdiäthalamid.
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Geht man von der freien Aminosäure aus, so sind als LUsungsmittel
Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril angezeigt. Beim Einsatz
eines der genannten reaktionsfähigen Derivate werden als Lösungsmittel Äther, ein
niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd bevor?ugt Die Reaktionstemperatur schwankt, je nach Art des
eingesetzten Ausgangsstoffes und der angewandten Reaktionsbedingungen, zwischen
Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
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Bei den unter a) und b) angegebenen Umsetzungen erhält man in den
meisten Fällen neben der Bisaminoacylamino-Verbindung auch wechselnde Anteile der
entsprechenden Monoaminoacylamino-Verbindung. Die Ausbeuten können in gewissen Grenzen
gesteuert werden; so hat sich gezeigt, daß sich in Lösungsmitteln wie Dioxan und
Dimethylsulfoxyd bevorzugt die Bisaminoacylamino-Verbindung bildet, während bei
Verwendung von Dimethylformamid oder Äthanol neben der Bis- auch die Mono-Verbindung
in guten Ausbeuten erhalten werden kann0
Die Variante c) des Anspruchs
18 betrifft solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R3 und/oder R4
ein Chlor-oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeutet.
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Solche Endprodukte können erhalten werden, ausgehend von den in 4-
beziehungsweise 8-Stellung des Moleküls unsubstituierten Verbindungen, durch direkte
Chlorierung, Bromierung beziehungsweise Nitrierung. Die Chlorierung beziehungsweise
Bromierung wird nach einer für Halogenierungen üblichen Methode durchgeführt, beispielsweise
mittels elementarem Chlor oder Brom oder mittels N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.
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Die Reaktionsbedingungen richten sich dabei vornehmlich nach der Natur
des verwendeten Halogenierungsmittels.
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So kann die Reaktion bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise
in Chloroform/Pyridin als Lösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen.
Eine Bromierung mit elementarem Brom kann im gleichen Lösungsmittel, jedoch unter
Anwendung erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
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Als besonders geeignet hat sich als Lösungsmittel Triäthylphosphat
erwiesen.. Auch die Nitrierung erfolgt nach allgemein gebräuchlichen Methoden, z.B.
mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitråts in Gegenwart von Schwefelsäure, vorteilhaft
bei tiefen Temperaturen zwischen etwa - lO0C bis + 10°C.
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Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit
anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden.
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Beispiele von Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze bilden,
sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol-
und p-Toluolsulfon--säure usw..
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Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgendon
Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben genannten Säuren = erhalten
werden: 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, 2,6-Bis-[N'-methyl-Nt-(NsN-diäthylamino-acetylamino)]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, 2,6-Bis-[(N-methyl-N-cyclohexylamino)acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8wnitrilo-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(äthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetyamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(N-carbäthoxypiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[N-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,
2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l'2-d:s,4-d9 ] bisthiazol, 2,6-Bis-[1-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d'
)-bisthiazol, 2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(anilino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-acetyl-8-phenyl-benzo-El,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,
2,6-Bis-(dl-n-propylamino-acetylamino)-4-trifluormethyl-8-aminocarbonyl-benzo-C1,2-dr5,4-d']-biethiazol,
2,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(piperidino-piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[di-(athoxyäthyl)amino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(N-äthyl-N-hydroxycarbonylmethylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(thiomorpholino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(N-methyl-N-cyclohepthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol,
2,6-Bis-(hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol, 2,6-Bis-[1-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol,
2,6-Bis-(thiazolino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bistiazol,
2-Amino-6-diäthylamino-acetylamino-benzo-[1,2-d:5w4-d']-bisthiazol,
2-Amino-6-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d.5,4-d'] bisthiazol, 2-Amino-6-
(carbäthoxypiperazino-acetylamino ) -benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, 2-Amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-enzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2-Amino-6-El-
(p-fluorphenyl )-piperazino-acetylamino ]-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, 2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']
bisthiazol, 2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetyalmino)-4-hydroxycarbonylbenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetyalmino)-4-chlor-8-hydroxycarbonylbenzo-[l,2-d:5,4-d'
]-bisthiazol, 2,6-Bis-(dimethylamino-acetyalmino)-4-chlor-8-acetyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2-(Diäthylamino-acetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethyamino-acetylamino)-4-methyl-8-hydroxycarbonyl-benzo-[l,2-d:5'4-d'
]-bisthiazol, 2,6-Bis-(dimethyamino-acetyalmino)-4-chlor-8-nitro-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-phenyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis°(dimethylaminoeacetylamlno)^4°chlor-8-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis- (dimethylamino-acetylamino ) -4-chlor-8-aminocarbonylbenzo-[l ,2-d:5 ,4-d'
]-bisthiazol, 2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-[N'-äthyl-N'-(N,N-diäthylamino-acetylamino)]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyla-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d'
]-bisthiazol.
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In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet
R1 Wasserstoff, die beiden Reste R2 die Gruppe
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor-
oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy-, Nitrilo- oder Trifluormethylgruppe, R5
und R6 Methyl- oder Äthyl gruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-
oder Piperazinring, der durch einen Methyl-, Piperidino- oder einen gegebenenfalls
durch Trifluormethyl substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann und
A eine Methylengruppe.
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Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Rl
Wasserstoff, die Reste R2 die Gruppe
R3 Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom, R4 Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom
oder den Nitrilo-oder Trifluormethylrest, R5 und R6 Äthylreste oder zusammen mit
dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Methyl substituierten Piperidin- oder
Piperazinring und A die Methylengruppe bedeutet.
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Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazole
sind literaturbekannt (G. Barnikow, H. Kunzek u. M. Hofmann, J. Prak. Chem. 27,
271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967); die übrigen können
nach dem dort angegebenen Verfahren erhalten werden.
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Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel II können, ausgehend von den erwähnten 2, 6-Diaminobenzo-bisthiazolen, erhalten
werden durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid oder -anhydrid oder einem
Halogencarbonsäure-p-nitrophenylester, vorzugsweise unter Erwärmen.
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Die 2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazole der allgemeinen Formel
I und ihre Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Arzneimittel mit antiarthritischen
und antirheumatischen Eigenschaften erwiesen. Die Ergebnisse des Polyarthritistestes
nach B.B. Newbould (Brit. J.
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Pharmacol. 21, 137 (1963) und 24, 632 (1964)) zeigen die günstige
Wirkung der neuen Verbindungen:
Gruppen von 6 männlichen Ratten
im Gewicht von 150 - 160 g werden gewogen. Verschiedene Dosen der zu untersuchenden
Verbindungen werden oral appliziert; auf 5 Gruppen behandelter Tiere kommt je 1
Gruppe unbehandelter Kontrolltiere.
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Der Umfang beider Hinterpfoten wird gemessen und durch intradermale
Injektion von 0,2 ml einer Suspension toter Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin
(Konzentration: 5 mg/ml) in die Oberfläche der linken Hinterpfote ein arthritisches
Syndrom gesetzt.
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Die tägliche Gabe der Testsubstanzen wird bis zum 14. Tag fortgesetzt
und der Umfang der Hinterpfoten in bestimmten Abständen gemessen. Die prozentuale
Abnahme der Schwellung der behandelten und unbehandelten Pfote sowie beider Pfoten
wird errechnet nach der Gleichung 100 (1 - (a - x)/(b - y).
| Verbindung Dosis , Abnahme |
| mg/kg Behandelte Pfote Unbehan- |
| p.o. delte Pfot |
| 2. Tag 14. tag 14. Tag |
| 2,6-Bis- (diäthylamino- |
| [1,2-d 5,4-d'3- 200 3 81 100 |
| isthiazol |
| 2,6-Bis-(piperidino- |
| acetylamino)-benzo- 200 25 56 69 |
| [1,2-d:5,4-d'] |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(dikthylamino- |
| acetylamino)-4-chlor-8- 25 2 57 100 |
| trifluormethyl-benzo- |
| [1,2-d:5,4-d']- |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| ac tylamino) 4-chlor-81 100 0 80 100 |
| trilo-benzo- |
| [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol |
| Dosis % Abnahme |
| Verbindung mg/kg Behandelte Pfote Umbehnadel |
| p.o. te Pfote |
| 2. Tag 14. Tag 14. Tag |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| acetylamino)-4,8-dichlor- 50 0 79 100 |
| benzo-[1,2-d:5,4-d']- |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| acetylamino)-4-brom-benzo- 50 0 52 97 |
| [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| acetylamino)-4-chlor-benzo- 50 23 94 100 |
| [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| acetylamino)-4-brom-8-chlor- |
| benzo- [1,2-d:5,4-d']- 50 5 68 100 |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(o-methylpiperidino- |
| acetylamino)-4-brom-benzo- 50 19 41 82 |
| [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- , |
| acetylamino)-4-methyl- 50 14 59 100 |
| benzo-[1,2-d:5,4-d']- |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(dimethylamino- |
| acetylaminpo)-benzo- 50 22 49 100 |
| [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol |
| 2, 6-Bis- (p-methyl- |
| piperidino-acetylamino)- 50 37 70 100 |
| benzo-[1,2-d:5,4-d']- |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(p-methyl- |
| piperazino-acetylamino)- |
| benzo-[1,2-d.5,4-d']- 50 28 40 100 |
| bisthiazol |
| 2,6-Bis-(diäthylamino- |
| acetylamino)-4-brom- 50 12 80 100 |
| benzo-[1,2-d:5,4-d']- |
| bisthiazol |
Die mittlere letale Dosis (LD50) der in der Tabelle aufgeführten
Verbindungen beträgt bei Mäusen weit über 1000 mg/kg bei oraler Gabe.
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Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Stoffen keine Leukopenie verursachen.
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Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit
üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-,
Dickungs-oder Verdünnungsmitteln gemischt. Als pharmazeutische Zubereitungsformen
kommen z.B. Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in Frage.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder
der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke
oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat
oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt
werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle
zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben
bei den Tabletten erwähnten ltilfsstoffe verwendet werden können.
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Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise
hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker
oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
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Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 beträgt 50 bis 300 mg und kann in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht
werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bi
sthiazol a) Man erhitzt eine Mischung aus 23 g 2,6-Bis-(chloracetyl amino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
(Fp 3300C) und 30 g Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid in einer Druckflasche
über Nacht auf 1000C. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt es in 500 ml
Wasser und extrahiert es mit 4 x 300 ml Chloroform. Man wäscht die kombinierten
Extrakte mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (19 g) behandelt
man mit 20 ml Chloroform, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat
an einer 500 g Silikagelsäule mit Chloroform/Methanol 97 : 3 chromatographiert.
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9 g = 33 % d.Th. der 2,6-Diäthylaminoverbindung werden isoliert und
aus Äthanol umkristallisiert. Fp.223-2250C.
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Das Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Chloroformlösung
der Base mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Man kristallisiert nacheinander
aus Dioxan/Wasser und Methanol um.
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Fp.>270°C (Zersetzung).
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Beispiel 2 2-amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Ds chloroformunlösliche Produkt aus Beispiel 1 wird aus Äthanol/Dimethylformamid
umkristallisiert. Man erhält die 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-Verbindung (2,5
g = 12 % d. Th.) vom Fp. 203 - 205°CC.
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b) Wenn man dieselbe Umsetzung in Äthanol unter Rückfluß durchführt
und das Reaktionsgemisch, wie oben beschriebenD aufarbeitet, erhält man die Endprodukte
der Bei spiele 1 und 2 in Ausbeuten von 25 % bzw 18 ,n' d.Th..
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c) Man kocht ein Gemisch aus 3,7 g 2,6-Bis-(chloracetyl amino)-benzo-[l,
2-d:5,4-d' ]-bisthiazol und 5 g Diäthylamin in 50 ml Dioxan zwei Stunden unter Rückfluß.
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Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand
in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
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Der Verdampfungsrückstand ist in 5 ml Chloroform löslich.
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Man chromatographiert diese Lösung an einer 100 g Silicagelsäule
mit Chloroform als Fließmittel. Man prüft die Fraktionen am Dünnschichtchromatogramm
; Chloroform/Methanol 97 : 3. Aus der Hauptfraktion werden 2,8 g (63,3 % d. Th.)
vom Fp. 223 - 2250C (aus Äthanol) vom Endprodukt des Beispiels 1 erhalten. Man löst
es wieder in Chloroform, behandelt es mit einem Überschuß von ätherischer Salzsäure
und erhält 3,0 g Hydrochlorid vom Fp.>2700C (Zers.).
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Die verwendete Ausgangsverbindung wird auf folgendem Wege erhalten:
a) In eine Suspension aus 15 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 130
ml Dimethylformamid gibt man bei 10 0C unter starkem Rühren 20 ml Chloracetylchlorid.
Dann erhitzt man die Mischung eine Stunde lang im Wasserbad, kühlt sie ab und filtriert,
wäscht mit Benzol nach und trocknet.
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Man erhält 24 g 2,6-Di-(chloracetylamino)-benzo [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
vom Fp. 3300C (aus Dimethylformamid/ Wasser).
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b) Ein Gemisch aus 222 mg 2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 500 mg Chloressigsäure-p-nitrophenylester in 5 ml Dioxan wird 15 Minuten unter
Rückfluß erhitzt.
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Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und die abgeschiedenen Kristalle
gewaschen und getrocknet. Man erhält 350 mg (93 , d.Th.) 2,6-Di-chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
vom Fp. 3300C.
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c) 222 mg 2,6-Diamino-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 513 mg Chloressigsäureanhydrid
werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
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Die erhaltene Suspension wird mit Äthanol versetzt und die ausgeschiedenen
Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 300 mg = 80 % d.Th.
2,6-Dichloracetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d'-]-bisthiazol vom Fp. 330°C.
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Beispiel 3 2,6-Bis-[N'-methyl-N'-(N,N'-diäthylaminoacetyl)-amino]-benzo
[1,2-d:5,4-d']bisthiazol Eine gerührte Mischung aus 10 g 2,6-Bis-CN'-methyl-N'-(N,N-dichloracetyl)-amino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird über Nacht in einem Druckgefäß auf 1000
C erhitzt. Die erhaltene Mischung dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand
in Chloroform. Die Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein.
Den Rückstand kristallisiert man dreimal aus Dimethylformamid um.
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Ausbeute an Titelverbindung: 5,0 g (42 , d.Th.) vom Fp. 267 - 2690C.
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Eine Chloroformlösung des Produkts wird mit ätherischer Salzsäure
behandelt und das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet: Fp. 244 - 2460C.
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Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten: Zu einer gerührten,
eisgekühlten Suspension aus 6,5 g 2,6-Bis-(dimethylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthazol
in 50 ml Dimethylformamid werden 8 ml Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wird
1,5 Stunden auf 900C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 10 g (95 % d.Th.) 2,6-Bis-EN'-methyl-N'-(N,N-dichloracetyl)-atinoJ-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol
vom Fp. 2500C (Zers., aus Dimethy1foriamid).
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Analog wurde hergestellt: 2,6-Bis-tN'-äthyl-N'-(N,N-diäthylaminoacetylamino)]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 133 - 1350C; 2,6°Bis-[N'-äthyl-N'-(N,N-diEthylaminoacetyl)-amino]-4-brombenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 158 - 1680C.
-
Beispiel 4 2,6-Bis-(piperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
1,5 H20 a) Eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 14 g Piperidin in 50 ml Dioxan wird 8 Stunden auf 90 0C erhitzt. Zur abgekühlten
Reaktionsmischung gibt man 25 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Der Niederschlag
wird gewaschen und aus Äthanol in Gegenwart einiger Tropfen Salzsäure und dann aus
Ätanol/Wasser umkristalisiert.
-
Ausbeute: 4,0 g (37 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 293 - 2950C.
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b) Eine Mischung aus 0,9 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 2 g Piperidin in 5 ml Dimethylformamid erhitzt man 15 Stunden lang auf dem Wasserbad.
Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ätherischer
Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird zweimal aus Wasser umkristallisiert.
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Ausbeute: 0,9 g 568 % d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 292 - 2950C.
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Auf analogem Weg werden ferner erhalten: 2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 290-292°C; 2,6-Bis-(thiazolidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 263-265°C; 2,6-Bis-(thiomorpholino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 303-305°C; 2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d'] bisthiazol,
Fp. 288-290°C; 2,6-Bis-(morpholino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-biathiazol,
Fp. 280°C;
2,6-Bis-(piperidino-piperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 272 - 2740C; 2,6-Bis-(3',5'-dimethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 262 - 2650C; 2,6-Bis-(4-benzylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 233 - 2350C; 2,6-Bis-(2-äthoxycarbonylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 138 - 1400C.
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Beispiel 5 2,6-Bis-(N-methyl-N-cyclohexylamino)-acetylamino]-benzo-[1
,2-d:5,4-d'-]-bisthiazol-dihydrochlorid 1,5 H20 Eine gerührte Mischung aus 9,0 g
2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 20,0 g N-Methylcyclohexylamin
in 100 ml Dioxan erhitzt man 8 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird das Reaktionsgemisch
im Vakuum eingedampft, dem Rückstand werden Chloroform und Wasser zugegeben.
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Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhält 14 g Rückstand der an einer 400 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel
chromatographiert wird. Das eluierte Produkt (6,8 g = 58 6 d.Th.) wird in Chloroform
mit ätherischer Salzsäure behandelt, das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet:
Ausbeute: 7 g Hydrochlorid vom Fp. 230 - 235 0C.
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Analog wurden hergestellt: 2,6-Bis-(N-methyl-N-cyclooctylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 137 - 1390C; 2,6-Bis-(N-methyl-N-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 189 - l9l0C.
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Beispiel 6 2,6-Bis-(diäthylaminoacetvlamino)-4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
Eine gerührte Mischung aus 8,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamLno)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:-5,4-d']-bisthiazol
und 11 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden
lang auf 1000C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand
in Chloroform gelöst, die Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Beim Verdampfen erhält man 7,5 g des Rohprodukts.
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Man löst es wieder und chromatographiert an einer 220 g Silicagelsäule
mit Chloroform als Fließmittel. Die Hauptfraktion behandelt man mit ätherischer
Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 6,0 g = 54 6 d.Th. vom Fp. 240 - 2450C (Zers.).
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Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten: Zu einer gerührten
Mischung aus 6 g 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
in 100 ml Dimethylformamid gibt man unter Kühlung 10 ml Chloracetylchlorid. Dann
wird die Mischung eine Stunde auf 600C erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Der
Niederschlag wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.
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Ausbeute: 8,5 g = 96 6 d.Th. vom Fp.>3500C.
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Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
vom Fp.> 3400C erhält man durch Umsetzen einer gekühlten Mischung aus 2-Chlor-5-trifluormethyl-m-phenylendiamin
(siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer
Lösung von Brom in Essigsäure.
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Beispiel 7 2,6-Bis(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
Eine Mischung aus 8 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird wie im Beispiel 6 umgesetzt.
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Ausbeute: 3,8 g = 35 6 d.Th. an Titelverbindung vom Fp. 260 - 2650C.
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Die Ausgangsverbindung stellt man wie folgt her: In eine gerührte
Suspension aus 2,6 g 2,6-Diamin-4-chlor-8-cyano-benzo-[1 , 2-d:5, 4-d' ]-bisthiazol
in 30 ml Dimethylformamid gibt man bei 100C 4 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung
wird 4 Stunden lang auf 800 C erhitzt, abgekühlt, der Niederschlag aus Dimethylformamid
umkristallisiert.
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Das erhaltene 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyanobenzo-tl,2-d:5,4-d']-bisthiazol
schmilzt bei> 3300C; Ausbeute: 2,3 g = 58 6 d.Th..
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Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom
Fp. 350°C erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-5-cyano-m-phenylen-diamin (siehe
DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung
aus Brom in Essigsäure.
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In analoger Arbeitsweise erhält man auch das 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo
[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 278 - 2800C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 245 - 2470C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 276 - 2780C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 192 - 1940C;
2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 212 - 2150C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 176 - 1780C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 175 - 1770C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 196 - 1980C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d'J-bisthiazol,
Fp. 172 - 1740C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-äthoxycarbonyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 215 - 2170C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-äthoxycarbonylbenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 256 - 2570C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-phenyl-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol,
Fp. 247 - 2490C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-Sthoxyearbonylbenzo-(1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 268 - 2700C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-(1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 265 - 2670C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-amino benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 160 - 1620C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-brom-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 278 - 2800C.
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Beispiel 8 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
a) Zu einer Lösung aus 1,1 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 1,6
g N,N-Diäthylglycinsäureäthylester in 5 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,5 g Natriumhydrid.
Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerUhrt.Danach gibt man Wasser zu
und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der nach dem Verdampfen der getrockneten
Chloroformextrakte verbleibende Rückstand wird an einer 30 g Silicagelsäule mit
Chloroform als Fließmittel chromatographiert.
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Bei der zweiten Fraktion werden 0,5 g = 23 6 d.Th. der Titelverbindung
vom Fp. 224 - 225 0C erhalten.
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b) Eine Lösung von 222 mg 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 600 mg Diäthylglycinphenylester in 5 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter
Rühren zum RUckfluB erhitzt. Man arbeitet auf wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben
und erhält 200 mg n 44,5 6 d.Th.
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2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 223-225°C und 150 mg = 57 6 d.Th. 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[l
,2-d:5,4-d1 ]-bisthiazol, Fp. 204 - 2050C.
-
Beispiel 9 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
In eine Suspension aus 555 mg 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-biathiazol und 655
mg N,N-Diäthylglycin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,0 g Äthyl-3-(3-diäthylaminopropyl)-carbodiimid
und rührt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von Wasser und
Abfiltern des Niederschlags wird die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet,
konzentriert und über eine trockene 10 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel
geleitet. Die Titelverbindung wird in den ersten Fraktionen gesammelt und durch
Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
-
Ausbeute: 48 mg = 3,6 6 d.Th. vom Fp. > 2700C (Zers.).
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Beispiel 10 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-methYl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Zu 1T,5 g 2 ,6-Bis-(chloracetylamino)-4-methyl-benzo [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol in
80 ml Dioxan gibt man 20 g Diäthylamin und kocht die Mischung 3 Stunden lang.
-
Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert
den Rückstand (12 g) an einer trockenen 300 g Silicagelsäule mit Benzol/Chloroform
(1:1) als Fließmittel. Die Titelsubstanz fällt zuerst an; 9,0 g = 66 6 d.Th. vom
Fp. 191 - 1920C werden nach Umkristallisation aus Alkohol erhalten.
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Das Dihydrochlorid vom Fp. 2250C (Zers.) wird aus der Chloroformlösung
mit einem Überschuß ätherischer Salzsäure erhalten.
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Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung aus
6 g 2,6-Diamino-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid
behandelt man bei 5 0C mit 10 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung erhitzt man 2
Stunden auf dem Wasserbad. Beim Abkühlen kristallisiert 2,6-Dichloracetylamino-4-methyl-benzo-[1,2-d:5,4-d1
]-bisthiazol aus. Es wird gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
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Ausbeute: 6,5 g = 66 % d.Th., Fp. 330°C.
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Analog wurde hergestellt: 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 176 - 1780C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methoxy-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 175 - 1770C.
-
Beispiel 11 2-(Diäthvlaminoacetvlamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-Fl.2-d:
5 .4-d' ]-bisthiazol a) 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d'J-bisthiazol
in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 50C langsam 1,2 g Chloracetylchlorid zu.
-
Die erhaltene Suspension erhitzt man 1 Stunde lang auf dem Wasserbad,
kühlt dann ab und filtriert das feste 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol.
Unter Rühren gibt man zum Filtrat 0,5 g gesättigte Natriumcarbonatlösung zu. Nach
1 Stunde wird der Niederschlag abfiltriert, in 30 ml Dimethylformamid/Dioxan 1:1
gelöst, von Spuren unlöslichen Materials befreit und mit Wasser wieder ausgefällt.
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Die Kristalle werden in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit
überschüssiger 2 n Salzsäure behandelt.
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Das Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 1,0 g = 30 % d.Th., Fp. 3O00C.
-
b) 2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 0,5 g 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-dtJ-bisthiazol
und 0,7 g Diäthylamin in 3 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
-
Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand
in Äthylacetat, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen
des Lösungsmittels erhält man 0,3 g - 60 96-d.Th, der Titelverbindung vom Fp. 203
- 2050C (aus Äthanol/Dimethyl formamid).
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c) 2-Diäthylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo [1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 950 g 2-Diäthylaminoacetylamino-6-amino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 - 5°C 500 mg Chlor acetylchlorid. Man erhitzt
die Mischung 30 Minuten lang auf dem Wasserbad' kühlt sie ab, behandelt sie mit
50 ml Wasser und macht sie mit Pyridin basisch. Der Niederschlag wird gesammelt,
gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
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Ausbeute 500 mg = 43 6 d.Th., Fp. 280 - 2820C.
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d) Zu einer Lösung aus 5,0 g 2=Diäthylaminoacetylamino 6-chloracetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
in 70 ml Dioxan gibt man 6 g Piperidin und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß
Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und
an einer trockenen 150 Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert.
Die erste Fraktion wird gesamelt, die Base (496 g vom Fpo 221 ° 223°C, aus Acetonitril)
in Chloroform gelöst und mit über schüssiger ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid
ausgefällt.
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Ausbeute: 5,0 g = 70 % d.Th., Fp. 280°C (Zers.).
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Analog wurde hergestellt: 2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 280 - 282°C.
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Beispiel 12 2,6-Bis-(dimethylaminoacettlamino)-benzo- r 11 2-d:5,4-d'lbisthiazol
Zu einer gerührten Lösung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und
14 g N,N-Diäthylglycinsäureester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise
unter Stickstoff Natriumhydrid (5 g einer eigen Suspension in Ö1).
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Die Mischung wird dabei auf 5 - 10 0C gehalten. Man läßt die Mischung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 600 ml Wasser und extrahiert
sie mit Chloroform. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert,
die freie Base wird abfiltriert und aus Athanol/Dimethylformamid (1:1) umkristallisiert.
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Ausbeute: 6,5 g = 33 6 d.Th.; Fp. 288 - 2900C.
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Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (4:1) in Gegenwart eines Überschusses
konzentrierter Salzsäure führt zum entsprechenden Dihydrochlorid vom Fp. 270 - 2730C
(Zers.).
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Beispiel 13 2,6-Bis-(äthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
In eine eisgekühlte und gerührte Mischung aus 16 g 2,6-Diamino-[1 ,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol
und 20,5 g N-Äthylglycinsäureester in 75 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise
Natriumhydrid (7,3 g einer 50%eigen Ölsuspension) in einer Geschwindigkeit, die
es erlaubt, die Temperatur zwischen 5 - 100C zu halten. Man läßt die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur stehen, gießt sie in 200 ml Wasser und neutralisiert mit
konzentrierter Salzsäure. Man sammelt den Niederschlag und behandelt ihn mit 200
ml siedendem Dimethylformamid, filtriert die Suspension heiß und kristallisiert
den Niederschlag aus Äthanol/2 n Salzsäure (9:1) um.
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Ausbeute: 3,7 g = 11,3 6 d.Th. des Titelprodukts vom Fp. 230 - 2500C
(Zers.).
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Beispiel 14 2,6-Bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihvdrochlorid
Man kocht eine Mischung aus 7,2 g 2,g-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 10 g DienPpropylamin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und verdampft
im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit
Wasser, trocknet sie, konzentriert sie auf ein kleines Volumen und chromatographiert
sie über einer 300 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/ Methanol 95:5
als Fließmittel. Die Titelverbindung, 2,5 g = 25,5 6 d.Th. wird eluiert, in Chloroform
gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das gesammelte Hydrochlorid
aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
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Fp. 2100C.
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Beispiel 15 2-Amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Im Anschluß an die Elution der Titelverbindung des Beispiels 14 wird das monoacetylierte
Analoge ausgefällt. Es kristallisiert aus Äthanol.
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Fp. 155 - 157°C.
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Analog wurden hergestellt: 2,6-Bis-(hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4d'
]-bisthiazol, Fp. 245 - 247°C; 2,6-Bis-(4-methylcyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 250 - 2520C; 2,6-Bis-(cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 240 - 2420C; 2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 257 - 2590C; 2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 258 - 2600C;
2,6-Bis-(cyclopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 203 - 2050C; 2,6-Bis-(3'-methyl-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 220 - 222°C; 2,6-Bis-(2'-methyl-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d')-bisthiazol,
Fp. 238 - 2400C.
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Beispiel 16 a) 2,6-Bis-(N-carbäthoxypiperazino-acetvlamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
b) 2-Amin-6-(N-carbäthoxvDinerazino-acetvlamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
7 g N-Piperazinocarbonsäureäthylester und 4 g Triäthylamin in 250 ml Dioxan eine
Stunde lang unter Rückfluß und arbeitet die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 14
beschrieben, auf.
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5,2 g = 43,5 % d.Th. der Titelverbindung a), Fp. 238 - 2400C, Dihydrochlorid
. 1,5 H20, Fp. 2250C (Zers.) und 2,0 g = 24 6 d.Th. der Titelverbindung b), Fp.
228 - 2300C (aus Äthanol) werden isoliert.
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Analog wurde hergestellt: 2,6-Bis-[N-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 158 - 160°C.
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Beispiel 17 2,6-Bis-[N-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid
# 1,5 H2O Man kocht eine Mischung aus 9,5 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 16 g N-ß-Hydroxyäthylpiperazin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
-
Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand zweimal aus Dimethylformamid um.
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Man erhält die freie Base vom Fp. 238 - 2400C, die in üblicher Weise
in das entsprechende Dihydrochlorid 6 1,5 H20 vom Fp. 265 - 2700C (Zers.) überführt
wird.
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Ausbeute: 8,0 g = 47,5 ,0 d.Th..
-
Analog wurde hergestellt: 2,6-Bis [N-(2,2,2-trifluoräthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 270 - 2750C (Zers.).
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Beispiel 18 a) 2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
b) 2-Amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-Monohydrat
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylaminobenzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 9,0 g 3-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
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Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet.
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Ausbeute: 530 g = 47 % d.Th. der Verbindung a), Fp. 240 - 2420C (aus
Athanol/DímethylSormamid) und 3,8 g = 47 SG d.Th. der Verbindung b), Fpo 1840C (aus
Äthanol)
Beispiel 19 a) 2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzorl.2-d:5
4-d']-bisthiazol b) 2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bísthiazol
und 10,0 g 2-Äthylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
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Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 14 beschrieben;
die Verbindungen a) (47 % d.Th., aus Äthanol), Fp. 201 - 2030C, und b) (37 % d.Th.,
aus Äthanol), Fp. 223 - 2250C, werden isoliert.
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Analog wurde hergestellt: 2,6-Bis-(2-hydroxymethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol,
Fp. 226 - 2280C; 2,6-Bis-[2-(ß-hydroxyäthyl)-piperidino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 185 - 1870C; 2,6-Bis-[2-(cyclohexylmethyl)-piperidino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. > 110 (Zers.).
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Beispiel 20 a) 2,6-Bis-[l-(p-fluorph nyl)°piperazino-acetylamin i-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
b 2-Amino-6-[1-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-rl,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
9,0 g l-(p-Fluorphenyl)-piperazin und 5,0 g Triäthylamin in 200 ml Dioxan 2 Stunden
unter Rückfluß. Danach wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand mit
Chloroform und Wasser behandelt, die unlöslichen Anteile gesammelt und aus Dimethylformamid
umkristallisiert.
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Man erhält 5,3 g = 33 % d.Th. der Verbindung a), Fp. 268 - 2700C (aus
Dimethylformamid/Äthanol).
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Das Chloroformfiltrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Es verbleiben 9,0 g eines Rückstands, den man mit 50 ml Chloroform behandelt. 1,6
g Feststoff, der mit Verbindung a) identisch ist, wird durch Filtern erhalten; das
Filtrat wird an einer 100 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol
95:5 als Fließmittel chromatographiert.
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Die erste Fraktion (1,5 g) ist identisch mit Verbindung a) (vereinigte
Ausbeute von 54 % d. Th. ). Die zweite Fraktion (1,1 g = 10,5 % d.Th.) entspricht
dem monoacetylierten Analogen b), Fp. 2300C (aus Äthanol/Chloroform).
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Auf dem gleichen Weg wurden hergestellt: 2,6-Bis-[1-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 225 - 227°C; 2,6-Bis-(N-phenylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 293 - 2950C; 2,6-Bis-[N-(3-trifluormethylphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 232 - 2340C;
2,6-Bis-(2',5'-dimethylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,
2-d: 5, 4-d' ]-bisthiazol-tetrshydrochlorid, Fp. 260 (Zers.); 2,6-Bis-[N-(4'-acetylphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol-hydrochlorid,
Fp.>300°C; 2,6-Bis-EN-(pyridyl-(2)-piperazino-acetylamino]-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 2850C (Zers.); 2,6-Bis-(N-benzylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 247 - 2490C.
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Beispiel 21 a) 2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
b) 2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol Man
kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 9,0 g 4-Methylpiperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet
die Reaktionsmischung wie vorher beschrieben auf, siehe Beispiel 14. Zwei Produkte
werden isoliert: a) 6,0 g = 40,5 56 d.Th., Fp. 245 - 2470C (aus Äthanol).
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b) 3,6 g = 34 56 d.Th., Fp. 155 - 1590C (aus Äthanol).
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Auf dem gleichen Weg wurde das 2,6-Bis-(2-methylpiperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 242 - 245°C, hergestellt.
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Beispiel 22 2,6-Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
und 9,0 g N-Methylpiperazin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung
engt man im Vakuum zur Trockne ein, den Rückstand löst man in Chloroform9 wäscht
die Lösung mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel Der feste Rückstand
(10 g) wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 4,3 g = 40 C/j d.Th. des Titelprodukts, Fp. 256 - 2580C.
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Analog erhält man das 2,6-is-(piperazino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 230 - 2500C (Zers.).
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Beispiel 23 2,6-Bis-(Di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Zu einer Mischung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 19 g
N,N-Di-isopropylglyglycinsäureäthylester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei
10 - 15 0C Natrium hydrid (5g einer 50%igen Ölsuspension). Nach beendigter Zugabe
rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur Man gibt 100 ml Wasser zu,
bringt die Mischung durch Zugabe 6 n Salzsäure auf pH 2 und extrahiert die Mischung
mit Chloroform0 Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt0
Der Rückstand wird an Silicagel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95:5 als
Fließmittel chromatographiert. Die Titelverbindung (10 g = 39,6 % d.Th.) wird aus
Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 255 - 257°C.
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Analog erhält man 2,6-Bis-[di-(äthoxyäthyl)-amino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 82 - 840C, 2,6-Bis-(isopropylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
Fp. 255 - 2570C.
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Beispiel 24 a) 2,6-Bis-(anilinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
b) 2-Amino-6-anilinoacetylamino-benzo- r 1 . 2-d: 5. 4-d' ]-bisthiazol Zu einer
gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol und 4,0
g N-Phenylglycinsäureäthylester in 10 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur
von 5 - 10 0C portionsweise Natriumhydrid zu (1 g einer eigen Ülsuspension). Bei
Raumtemperatur wird die Mischung über Nacht gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und
mit 6 n Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Pyridin
umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,5 g = 30,8 % d.Th.; Fp. 295 - 2970C.
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Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 g Kristalle, die in 25 ml eines Gemisches
aus Chloroform/ Methanol (9:1) unter Rühren gelöst und vom unlöslichen Anteil (600
mg) befreit werden.
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Das eingeengte Filtrat wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform
und Chloroform/Methanol (95:5) chromatographiert und das Lösungsmittel verdampft.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Chloroform erhält man das 2-Amino-6-anilinacetylamino-benzo-£l,2-d:5,4-d'
]-bisthiazol vom Fp. 2500C (Zers.) in einer Ausbeute von 250 mg.
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Beispiel 25 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Ein Gemisch aus 11,2 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
(Fp. 3300C) und 13,2 g Diäthylamin wird in 100 ml 1,2-Dichloräthan 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus
Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung. Das Filtrat wird
zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol versetzt. Der
unlösliche Anteil (1,4 g rohes 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol)
wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhält nochmals 1,9 g der reinen Titelverbindung. Die Gesamtausbeute
beträgt 7,2 g = 53,5 % d. Th. vom Fp. 223 - 2240C.
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Beispiel 26 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol
Ein Gemisch aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[1G2-d:5,4-d']-bisthiazol, 4,8 g N,N-Diäthylglycinäthylester
und 50 ml 0,6n Natriumäthylatlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit
ca. 15 ml 2 n Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
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Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur
Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird einmal aus Äthanol umkristallisiert;
man erhält 2,8 g = 62,5 % d.Th. der Titelverbindung.
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Beispiel 27 2,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']
bisthiazol Eine Suspension aus 5,5 g 2,6-Diamino-benzo{1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,
13 g 2-(N,N-Diäthylamino)-propionsäureäthylester und 125 ml 46 n Natriummethylatlösung
wird bei - 60C 20 Stunden gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum zur Trockne
verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit etwa 37 ml 2 n Salzsäure neutralisiert
und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen,
getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
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Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhält 2,4 g = 22 , d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 300 - 3200C (Zers.).
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Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) Dragees 1 Drageekern enthält:
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 35,0 mg Gelatine
3,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 200,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz
mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch
ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb gerieben.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen,
die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titan dioxyd, Talkum und Gummiarabicum
aufgebracht wird Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
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b) Tabletten Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg Milchzucker 70,0
mg Maisstärke 50,0 mg lösliche Stärke 7,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 230,0 mg Herstellung:
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke
granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Mais stärke vermischt.
Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg
Wirkstoff enthalten.
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c) Salben Zusammensetzung: g/100 g Salbe Wirkstoff gemäß Anspruch
1 2,000 g Rauchende Salzsäure 0,011 g Natriumpyrosulfit 0,050 g Gemisch aus gleichen
Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000 g Weiße Vaseline 5,000 g Künstliches
Bergamottöl 0,075 g Destilliertes Wasser ad 100,000 g Die Bestandteile werden in
üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.
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d) Kapseln Wirkstoff gemäß Anspruch 1 100,0 mg Milchzucker 250,0 mg
Maisstärke 40,0 mg Talk 10.0 ma 400,0 mg Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden
zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das
Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und
maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
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e) Suppositorien Wirkstoff gemäß Anspruch 1 0,1 g Kakaobutter (Fp.
36-370C) 1,6 g Carnaubawachs 0.1 g 1,8 g Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen,
gründlich vermengt und auf 45 0C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte
Wirkstoff eingerührt.
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Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlten Suppositorienformen
geeigneter Größe gegossen und abkühlen gelassen.