JP2009539935A - 新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾールは、従来技術としてDE 2736652、DE 2833671及びJ. Med. Chem, 1992, 35, 350-361 (Cullen et al.)から、抗関節炎及び抗リウマチ活性を有する活性物質として知られている。WO 01/57008には、増殖阻止活性を有するベンゾチアゾールが記載されている。
驚いたことに、一般式(1)の化合物(式中、R1、L1、M1及びQは以下で与えられる意味を有する。)が癌、感染、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に使用できることがわかった。
したがって、本発明は、下記一般式(1)の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物に関するものである。
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。)から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、
(a)Qが部分構造(i)を有する場合、X1又はX2は=C(R4a)-を表し、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2は同一の基-NHC(O)Raと一致せず、
(b)Qが部分構造(i)又は(ii)を有する場合、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
(c)以下の化合物は除かれる。
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d'] ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-ジエチルアミノ-N-エチル-アセトアミド、
N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-2 ジエチルアミノ-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
1-エチル-3-[6-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-尿素、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-エチル-N'-メチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,8,N,N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-(6-アセチルアミノ-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル)-アセトアミド、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
エチル (2-メチルアミノ-5H-イミダゾ[4,5-f]ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミダート、
[6-(カルボキシメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-酢酸、
2-[6-(ジエチルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2 イルアミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
エチル [6-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-アセタート、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-クロロ-N-エチル-アセトアミド及び
2-クロロ-N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド。)
L2は-S-又は-N(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
R1、R2、R3、R4a及びR4bは先に定義したとおりである。)
Ra、Rc及びRgが先に定義したとおりである化合物に関するものである。
Zはメチレン基-CH2-(1つ又は両方の水素原子はRjによって置換されていてもよい。)を表し、
Rjはそれぞれ互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rjはすべて1以上の同一又は異なるRkで置換されていてもよく、Rkは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rmは-C(O)NRnRnを表し、
Rnは互いに独立してハロゲン、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rnはすべて1以上の同一又は異なるRoで置換されていてもよく、
Rpは互いに独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、前記Roはすべて、可能な限り、1以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
NRnRnは窒素含有3-14員へテロシクロアルキル又は5-12員へテロアリールを表すが、1以上の同一又は異なる追加のヘテロ原子が存在していてもよく、また1以上の同一又は異なるRqで置換されていてもよく、
前記Rqはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORr、-NRrRr、ハロゲン及び-C(O)NRrRrから互いに独立して選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Rrは水素又はC1-6アルキルを表し、又は
RjはRnと一緒になってn-C1-4アルキレン基を表し、第2の基Rnは先に定義したとおりであり、
m及びnはそれぞれ互いに独立して0、1、2、3、4又は5の値を有し、m+nは0、1、2、3、4又は5に等しく、
部分構造(v)ではないR1及びR2から選ばれる基、並びにR4a、Rc及びRgは先に定義したとおりである。)
Rsが水素又はC1-6アルキルを表し、
Rtが互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル及び5-12員へテロアリールから選ばれ、前記Rtはすべて1以上の同一又は異なるRuで置換されていてもよく、
Ruが互いに独立してC1-6アルキル、C6-10アリール、-NRvRv及びハロゲンから選ばれるが、前記Ruはすべて、可能な限り、C1-6アルキル及びハロゲンから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
RvがC1-6アルキルを表す化合物に関するものである。
Rsが互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rsはすべて1以上の同一又は異なるRtで置換されていてもよく、
RtがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、5-12員へテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、=O、-OH、-NRuRu及びハロゲンから選ばれるが、前記Rtはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、=O及びハロゲンから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Ruが互いに独立して水素又はC1-6アルキルを表す化合物に関するものである。
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルから選ばれ、このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
R4aはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
ただし、
(a)R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
(b)2つの基R4aの1つは水素ではなく、
(c)以下の化合物は除かれ、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン及び
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
Ra、Rb及びRgは先に定義したとおりである。)
式(2)のNRaRaはアミノ基-NH2ではなく、式(2)の少なくとも1つのR4aは水素ではなく、R4a及びRaはあるいは本発明の目的でもある式(1)について与えられる定義を有する。)
Qは部分構造(i)〜(iv)から選ばれる部分構造を有し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。)から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。)
(A1)一態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NHS(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-NHC(O)Ra、-NH[C(O)]2Ra、-NH[C(O)]2ORa、-NH[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2NRaRa}2から選ばれる。
(A2)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R1は環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルであり、1又は2以上の同一若しくは異なるRa及びRbから選ばれる基によって置換されていてもよい。
(A3)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NRaRaである。
(A4)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R1は-NHCH2C(O)Rc, -NHCH2C(O)ORc及び-NHCH2C(O)NRcRcから選ばれ、前記基のメチレン基の水素はRjにより置換されていてもよい。
(B1)一態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NHS(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-NHC(O)Ra、-NH[C(O)]2Ra、-NH[C(O)]2ORa、-NH[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2NRaRa}2から選ばれる。
(B2)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R2は環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルであり、1又は2以上の同一若しくは異なるRa及びRbから選ばれる基によって置換されていてもよい。
(B3)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NRaRaである。
(B4)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R2は-NHCH2C(O)Rc, -NHCH2C(O)ORc及び-NHCH2C(O)NRcRcから選ばれ、前記基のメチレン基の水素はRjにより置換されていてもよい。
(C1)一態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R4aは水素、ハロゲン、アルキル及びハロアルキルから選ばれる。
(C2)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
R4aは水素、メチル、トリフルオロメチル、分岐アルキル、臭素、塩素、フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ及びアルキルカルボキシラートから選ばれる。
(C3)別の態様では、本発明は、一般式(1C)の化合物に関するものであり、式中、
1つの基R4aは水素であり、第2の基R4はアルキル又はハロアルキルである。
本明細書で使用されるように、以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。
記号(prefix)Cx-y(式中、x及びyはそれぞれ自然数(x<y)を表す。)の使用は、直結して表示及び記載された鎖状構造又は環状構造又は鎖状構造と環状構造の組み合わせはy以下x以上の炭素原子の合計からなることができることを示す。
アルキルは飽和炭化水素鎖及び不飽和炭化水素鎖のサブグループから構成されるが、後者はさらに二重結合を有する炭化水素鎖(アルケニル)及び三重結合を有する炭化水素鎖(アルキニル)に分けることができる。アルケニルは少なくとも1つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも1つの三重結合を含む。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を有する必要がある場合、それは、定義によれば、アルキニルサブグループに属する。上記サブグループはすべてさらに直鎖(非分岐)及び分岐に分けることができる。アルキルが置換されている場合、水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されてもよい。
個々のサブグループの例を以下に列記する。
メチル; エチル; n-プロピル; イソプロピル (1-メチルエチル); n-ブチル; 1-メチルプロピル; イソブチル (2-メチルプロピル); sec.-ブチル (1-メチルプロピル); tert.-ブチル (1.1-ジメチルエチル); n-ペンチル; 1-メチルブチル; 1-エチルプロピル; イソペンチル (3-メチルブチル); ネオペンチル (2,2-ジメチル-プロピル); n-ヘキシル; 2,3-ジメチルブチル; 2,2-ジメチルブチル; 3,3-ジメチルブチル; 2-メチル-ペンチル; 3-メチルペンチル; n-ヘプチル; 2-メチルヘキシル; 3-メチルヘキシル; 2,2-ジメチルペンチル; 2,3-ジメチルペンチル; 2,4-ジメチルペンチル; 3,3-ジメチルペンチル; 2,2,3-トリメチルブチル; 3-エチルペンチル; n-オクチル; n-ノニル; n-デシルなど。
ビニル (エテニル); プロパ-1-エニル; アリル (プロパ-2-エニル); イソプロペニル; ブタ-1-エニル; ブタ-2-エニル; ブタ-3-エニル; 2-メチル-プロパ-2-エニル; 2-メチル-プロパ-1-エニル; 1-メチル-プロパ-2-エニル; 1 メチル-プロパ-1-エニル; 1 メチリデンプロピル; ペンタ-1-エニル; ペンタ-2-エニル; ペンタ-3-エニル; ペンタ-4-エニル; 3-メチル-ブタ-3-エニル; 3-メチル-ブタ-2-エニル; 3-メチル-ブタ-1-エニル; ヘキサ-1-エニル; ヘキサ-2-エニル; ヘキサ-3-エニル; ヘキサ-4-エニル; ヘキサ-5-エニル; 2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル; 2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル; 2-メチリデン-3-メチルブチル; 2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル; ヘキサ-1,3-ジエニル; ヘキサ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,3-ジエニル; ブタ-1,3-ジエニル; 2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエンなど。
エチニル; プロパ-1-イニル; プロパ-2-イニル; ブタ-1-イニル; ブタ-2-イニル; ブタ-3-イニル; 1-メチル-プロパ-2-イニルなど。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含む。
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び1つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含み、適用できる場合には(Z)/(E)-異性体も含む。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含み、適用できる場合には(Z)/(E)-異性体も含む。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどの用語は、特に明記しない限り、対応する数の炭素原子及び1つの三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体を含む。
一例として、以下のものを列記する:
ジメチルアミノメチル; ジメチルアミノエチル (1-ジメチルアミノエチル; 2-ジメチル-アミノエチル); ジメチルアミノプロピル (1-ジメチルアミノプロピル, 2-ジメチルアミノプロピル, 3-ジメチルアミノプロピル); ジエチルアミノメチル; ジエチルアミノエチル (1-ジエチルアミノエチル, 2-ジエチルアミノエチル); ジエチルアミノプロピル (1-ジエチルアミノプロピル, 2-ジエチルアミノ-プロピル, 3-ジエチルアミノプロピル); ジイソプロピルアミノエチル (1-ジイソプロピルアミノエチル, 2-ジ-イソプロピルアミノエチル); ビス-2-メトキシエチルアミノ; [2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル; 3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル; ヒドロキシメチル; 2-ヒドロキシ-エチル; 3-ヒドロキシプロピル; メトキシ; エトキシ; プロポキシ; メトキシメチル; 2-メトキシエチルなど。
一例として、以下のものを列記する:
-CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3; -CF2CF2CF3; -CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C≡C-CF3; -CHFCH2CH3; -CHFCH2CF3など。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子に関する。
以下の個々のサブグループを一例として列記する:
単環式炭化水素環(飽和):
シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチルなど。
単環式炭化水素環(不飽和):
シクロプロパ-1-エニル; シクロプロパ-2-エニル; シクロブタ-1-エニル; シクロブタ-2-エニル; シクロペンタ-1-エニル; シクロペンタ-2-エニル; シクロペンタ-3-エニル; シクロヘキサ-1-エニル; シクロヘキサ-2-エニル; シクロヘキサ-3-エニル; シクロヘプタ-1-エニル; シクロヘプタ-2-エニル; シクロヘプタ-3-エニル; シクロヘプタ-4-エニル; シクロブタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-1,4-ジエニル; シクロペンタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,3-ジエニル; シクロヘキサ-1,5-ジエニル; シクロヘキサ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,4-ジエニル; シクロヘキサ-2,5-ジエニルなど。
二環式炭化水素環(飽和及び不飽和):
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル; ビシクロ[3.2.0]ヘプチル; ビシクロ[3.2.1]オクチル; ビシクロ[2.2.2]オクチル; ビシクロ[4.3.0]ノニル (オクタヒドロインデニル); ビシクロ[4.4.0]デシル (デカヒドロナフタレン); ビシクロ[2.2.1]ヘプチル (ノルボルニル); (ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル (ノルボルナ-2,5-ジエニル); ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル (ノルボルネニル); ビシクロ[4.1.0]ヘプチル (ノルカラニル); ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル (ピナニル)など。
スピロ炭化水素環(飽和及び不飽和):
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エニルなど。
アリールは、少なくとも1つの芳香環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を表す。アリールが置換されている場合、その置換は、いずれの場合も水素を有する炭素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されていてもよい。アリール自体は、環系の任意の適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
典型的な例を以下に列記する:
フェニル; ナフチル; インダニル (2,3-ジヒドロインデニル); 1,2,3,4-テトラヒドロナフチル; フルオレニルなど。
アリールアルキルは、いずれの場合もその最も広い意味で先に定義されたアルキル及びアリール基の組み合わせを表す。置換基としてのアルキル基は分子に直接結合し、アリール基によって置換されている。アルキルとアリールは両基においてこの目的に適した任意の炭素原子によって結合していてもよい。アルキル及びアリールのそれぞれのサブグループは、また2つの基の組み合わせにおいて含まれる。
典型的な例を以下に列記する:
ベンジル; 1-フェニルエチル; 2-フェニルエチル; フェニルビニル; フェニルアリルなど。
典型的な例を以下に列記する:
単環ヘテロアリール:
フリル; チエニル; ピロリル; オキサゾリル; チアゾリル; イソオキサゾリル; イソチアゾリル; ピラゾリル; イミダゾリル; トリアゾリル; テトラゾリル; オキサジアゾリル; チアジアゾリル; ピリジル; ピリミジル; ピリダジニル; ピラジニル; トリアジニル; ピリジル-N-オキシド; ピロリル-N-オキシド; ピリミジニル-N-オキシド; ピリダジニル-N-オキシド; ピラジニル-N-オキシド; イミダゾリル-N-オキシド; イソオキサゾリル-N-オキシド; オキサゾリル-N-オキシド; チアゾリル-N-オキシド; オキサジアゾリル-N-オキシド; チアジアゾリル-N-オキシド; トリアゾリル-N-オキシド; テトラゾリル-N-オキシドなど。
多環ヘテロアリール:
インドリル; イソインドリル; ベンゾフリル; ベンゾチエニル; ベンゾオキサゾリル; ベンゾチアゾリル; ベンゾイソオキサゾリル; ベンゾイソチアゾリル; ベンゾイミダゾリル; インダゾリル; イソキノリニル; キノリニル; キノキサリニル; シンノリニル; フタラジニル; キナゾリニル; ベンゾトリアジニル; インドリジニル; オキサゾロピリジル; イミダゾピリジル; ナフチリジニル; インドリニル; イソクロマニル; クロマニル; テトラヒドロイソキノリニル; イソインドリニル; イソベンゾテトラヒドロフリル; イソベンゾテトラヒドロチエニル; イソベンゾチエニル; ベンゾオキサゾリル; ピリドピリジル; ベンゾテトラヒドロフリル; ベンゾテトラヒドロ-チエニル; プリニル; ベンゾジオキソリル; フェノキサジニル; フェノチアジニル; プテリジニル; ベンゾチアゾリル; イミダゾピリジル; イミダゾチアゾリル; ジヒドロベンゾイソキサジニル; ベンゾイソキサジニル; ベンゾオキサジニル; ジヒドロベンゾイソチアジニル; ベンゾピラニル; ベンゾチオピラニル; クマリニル; イソクマリニル; クロモニル; クロマノニル; テトラヒドロキノリニル; ジヒドロキノリニル; ジヒドロキノリノニル; ジヒドロイソキノリノニル; ジヒドロクマリニル; ジヒドロイソクマリニル; イソインドリノニル; ベンゾジオキサニル; ベンゾオキサゾリノニル; キノリニル-N-オキシド; インドリル-N-オキシド; インドリニル-N-オキシド; イソキノリル-N-オキシド; キナゾリニル-N-オキシド; キノキサリニル-N-オキシド; フタラジニル-N-オキシド; インドリジニル-N-オキシド; インダゾリル-N-オキシド; ベンゾチアゾリル-N-オキシド; ベンゾイミダゾリル-N-オキシド; ベンゾ-チオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドなど。
ヘテロシクロアルキルという用語は、炭化水素環において1以上の基-C2-が互いに独立して基-O-、-S-又は-NH-によって置換される場合、又は1以上の基=CH-が基=N-によって置換される場合、先に定義したシクロアルキルから誘導された基を意味する(ただし、合計で5個以下のヘテロ原子が存在してもよいが、2つの酸素原子の間及び2つの硫黄原子の間又は1つの酸素原子と1つの硫黄原子の間には少なくとも1つの炭素原子が存在しなければならず、全体として基は化学的に安定でなければならない)。ヘテロ原子は、可能なすべての酸化状態で同時に存在してもよい(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-;窒素→N-オキシド)。ヘテロシクロアルキルがサブグループの単環式ヘテロ環、二環式へテロ環及びスピロヘテロ環で構成されるが、各サブグループがまたさらに飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に分けることができることは、シクロアルキルからの間接的な定義/誘導から直ちに明らかである。不飽和という用語は、問題の環系において、少なくとも1つの二重結合が存在するが、芳香族系を形成しないことを意味する。二環式へテロ環において、2つの環は、それらが少なくとも2つの原子を共通して持つように結合される。スピロヘテロ環において、1つの炭素原子(スピロ原子)は2つの環によって共有されている。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、その置換基はいずれの場合も水素を有する炭素及び/又は窒素原子のすべてで一置換又は互いに独立して多置換されていてもよい。置換基としてのヘテロシクロアルキル自体は、環系の任意の適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和):
テトラヒドロフリル; ピロリジニル; ピロリニル; イミダゾリジニル; チアゾリジニル; イミダゾリニル; ピラゾリジニル; ピラゾリニル; ピペリジニル; ピペラジニル; オキシラニル; アジリジニル; アゼチジニル; 1,4 ジオキサニル; アゼパニル; ジアゼパニル; モルホリニル; チオモルホリニル; ホモモルホリニル; ホモピペリジニル; ホモピペラジニル; ホモチオモルホリニル; チオモルホリニル-S-オキシド; チオモルホリニル-S,S-ジオキシド; 1,3-ジオキソラニル; テトラヒドロピラニル; テトラヒドロチオピラニル; [1,4]-オキサゼパニル; テトラヒドロチエニル; ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド; オキサゾリジノニル; ジヒドロピラゾリル; ジヒドロピロリル; ジヒドロピラジニル; ジヒドロピリジル; ジヒドロ-ピリミジニル; ジヒドロフリル; ジヒドロピラニル; テトラヒドロチエニル-S-オキシド; テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド; ホモチオモルホリニル-S-オキシド; 2,3-ジヒドロアゼト; 2H ピロリル; 4H-ピラニル; 1,4-ジヒドロピリジニルなど。
二環式ヘテロ環(飽和及び不飽和):
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル; 8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル; 2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル; 8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 2.5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル; 1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル; 3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル; 3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル; 2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニルなど。
スピロへテロ環(飽和及び不飽和):
1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル; 1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル; 及び2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル; 2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル; 2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル; 3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル; 2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシルなど。
「置換」という用語は、問題の原子に直接結合した水素原子が別の原子又は別の原子群によって置換されることを意味する。例えば、=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2などのような二価の置換基は、炭素原子でのみ置換基であることができる。それらは、2つのジェミナル水素原子、すなわち置換前には飽和である同じ炭素原子に結合した水素原子と置き換わる必要がある。二価の置換基による置換は、したがって基-CH3及び-CH2-でのみ可能であり、以下の基
さらに、「適した置換基/適した基」という用語は、一方ではその原子価のために適し、他方では化学的に安定な系をもたらす置換基を意味する。
(一般)
反応はすべて、特に明記しない限り、化学実験室で従来から使用されている方法を用いて市販の装置で行われる。空気及び/又は水分に敏感な出発材料は保護ガス下で保存され、対応する反応及びそれを用いる操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行われる。
マイクロ波反応は、シール容器(5又は20mL)で、好ましくは攪拌しながらPersonal Chemistryによって製造されたEMRY OPTIMIZERで行われる。
予備中圧液体クロマトグラフィ(MPLC, 順相)について、Milliporeによって製造されたシリカゲル(名称:Granula Silica Si-60A 35〜70μm)又はMacherey Nagelによって製造されたC-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称:Polygoprep 100-50 C18)を使用した。薄層クロマトグラフィは、Merckによって製造された既製のシリカゲル60 TLCガラスプレートで行った。
予備高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)について、Watersによって製造されたカラム(名称:XTerra Prep. MS C18, 5μM, 30×100mm又はXTerra Prep. MS C18, 5μm, 50×100mm OBD又はSymmetrie C18, 5μm, 19×100mm)を使用し、HPLC分析(反応制御)はAgilentによって製造されたカラム(名称:Zorbax SB-C8, 5μm, 21.2×50mm)で行った。
実施例を特徴付けるための保持時間/MS-ESI+は、Agilentによって製造されたHPLC-MS装置(質量検出器を有する高圧液体クロマトグラフィ)を用いて得られる。インジェクションピークで溶離する化合物は保持時間tRet.=0.0分が与えられる。
前記装置は以下の仕様を有する:
カラム:Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1×30mm, Part.No.186000592
溶離剤:A: 0.1%のHCOOHを有するH2O; B: アセトニトリル(HPLCグレード)
検出器:MS: ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲:120〜900m/z
Fragmentor:120
EMVゲイン:1; 閾値: 150; ステップサイズ: 0.25; UV: 254nm; バンド幅: 1
インジェクション:Inj. Vol. 5μL
分離:流量 1.10mL/分
カラム温度:40℃
勾配:0.0分: 5% 溶媒B
0.0〜2.50分: 5%→95% 溶媒B
2.50〜2.80分: 95% 溶媒B
2.81〜3.10分: 95%→5% 溶媒B
A-1aの調製:
(HPLC tRet.=0.0分; MS [M+H]+: m/z=157)
化合物A-3hを化合物A-3gと同様にして調製した。
乾燥DMA中A-2の溶液を0℃でアミンR1c-NH2塩酸塩(1当量)及びDIPEA(1当量)と混合した。次いで、30分間0℃で攪拌し、さらに1時間室温で攪拌した。アミンR1e-NH2塩酸塩(1.2当量)及びDIPEAをジオキサン中に入れ、工程1の反応溶液と混合した。室温で4時間後、揮発性反応成分を減圧中で除去し、生成物をクロマトグラフィで単離した。
DMA及びDIPEA(3当量)中フェニレンジアミン-二塩酸塩A-1の溶液をDMA(1当量)中2-イソチオシアナト-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの溶液と混合し、16時間室温で振動させた。次いで、DMA中2-イソチオシアナト-1-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エタノン(1.1当量)の溶液を加え、混合物を16時間55℃で振動させた。RP相(溶離剤: ACN/H2O)によるクロマトグラフィ後、標記化合物A-3を固体として得た。
出発化合物B-2bを同様にして調製した。
出発化合物B-3bを同様にして調製した。
出発化合物B-4bを同様にして調製した。
表9(合成スキームA)
表10(合成スキームA)
表11(合成スキームD)
表12(合成スキームA)
表12(合成スキームD)
表13(合成スキームB)
表14(合成スキームB)
表15(合成スキームB)
表16(合成スキームB)
(合成スキームB)
表20(合成方法C)
実施例83〜147を、例えば表18及び19のカルボン酸から同様にして調製し、又は同様の実施例からの明らかな成分置換により得た。
(HPLC tRet.= 0.0分; MS [M+H]+: m/z=502)
一般式(1)、(1A)、(1B)及び(1C)の化合物は治療分野でその広範な用途によって特徴付けられる。具体的な記載は、特異的細胞周期キナーゼの阻害、特に培養されたヒトの腫瘍細胞の増殖だけでなくその他の細胞の増殖(例えば、内皮細胞のような)の阻害効果が役割を果たす用途についてなされるべきである。
DNA染色後のセロミクスアレイスキャン(Cellomics Array Scan)分析(細胞周期分析)によって示されるように、本発明の化合物によってもたらされる増殖の阻害は、双極紡錘体の不完全形成によって上記のすべてが媒介される。結果として、重複染色体は正確に2つの娘細胞に分割されず、最終的に増幅の阻害及びアポトーシスをもたらす。
培養さらたヒトの腫瘍細胞における増殖を測定するために、結腸癌細胞株 HCT 116(American Type Culture Collection(ATCC))の細胞をRPMI 1640培養液(Gibco)及び 10%のウシ胎仔血清(Gibco)中で培養した。次いで、HCT 116細胞を、96ウェル平底プレート(Falcon)にRPMI 1640培養液中の1400個/ウェルの密度で蒔き、インキュベーター(37℃及び5%CO2)で終夜インキュベートした。活性物質を種々の濃度で前記細胞へ加えた。72時間のインキュベーションの後、20μLのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各々のウェルへ加え、前記細胞をさらに3〜4時間インキュベートした。インキュベーションの後、AlamarBlue試薬の色の変化をWallac Microbeta蛍光分光光度計で測定した。EC50値をStandard Levenburg Marquardアルゴリズム(GraphPadPrizm)を用いて計算した。実施例1〜180の化合物の大部分は、上記阻害試験において良いから非常に良い活性(すなわち、5μmol未満、殆どの場合1μmol未満のEC50値)を示した。相応じて、本発明の化合物は、またその他の腫瘍細胞についても試験した。例えば、これらの化合物はすべての種類の組織の癌(例えば、肺(NCI-H460)及び前立腺(PC-3))について活性を試験し、前記適応症で使用できる。これは、すべての種類の腫瘍の治療について本発明の化合物の広範な使用を示している。
NCI-H460細胞をフィブロネクチンコートされた96ウェルディッシュ(BD BioCoat)中に、10%ウシ胎仔血清(Gibco)を含有するRPMI 1640培養液(Gibco)中の4000個/ウェルの密度で播種し、インキュベーター(37℃及び5%CO2)中で終夜インキュベートした。活性物質を前記細胞へ種々の濃度で加えた。42時間のインキュベーションの後、前記細胞を7.4%のホルムアルデヒドを含む100μlの溶液の添加により、室温において10分間固定し、PBS溶液で2回洗浄した。次いで、前記細胞を、PBS中0.1%のTriton X100を100μL添加することによって90秒間透過処理し、透過処理溶液を吸引ろ過により除去し、PBSで洗浄した。非特異的結合部位を、20分間ブロッキング溶液(2%のBSA/PBS中10%の通常のヤギ血清)でインキュベートすることによって飽和させた。PBSでの洗浄工程後、2%のBSA/PBS中燐酸化ヒストンH3に対する抗体(1:500希釈, Upstate)又はチューブリンに対する抗体(1:1000希釈, Sigma)を加え、混合物を60分間インキュベートし、0.01%のTween/PBSで2回洗浄し、1時間2%のBSA/PBS中Alexa 488-Goat anti Mouse(1:1000希釈)、Alexa 594-Goat anti Rabbit(1:5000希釈)及び4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI, 最終濃度300nM, Molecular Probes)で暗中においてインキュベートした。0.01%のTween/PBSでの2回の洗浄及びPBSでの洗浄工程後、ウェルを270μLのPBSで満たし、黒色接着膜で固着し、セロミクスアレイスキャンで分析した。これにより、前記細胞のDNA含有量を決定し、細胞周期の休止期が確立される。同時に、紡錘体の形状の分析及び燐酸化ヒストンH3の含有量から、細胞周期の停止のより正確な評価が可能となる。
そのような疾患としては、例えばウイルス感染症(例えば、HIV及びカポジ肉腫);炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎(colitis)、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒);細菌感染症、真菌感染症及び/又は寄生虫感染症;白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば、癌腫(carcinoma)及び肉腫)、皮膚疾患(例えば、乾癬);細胞の数の増加によって特徴付けられる過形成を基盤とする疾患(例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨細胞、骨髄細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成));骨疾患及び心血管疾患(例えば、再狭窄及び肥大)などが挙げられる。また、UV放射線処理及び/又は細胞増殖抑制処理によってもたらされるDNA損傷から細胞の増殖(例えば、有毛細胞、腸細胞、血球及び前駆細胞)を保護するのにも有用である。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療してもよいが、それらに限定されない:脳腫瘍(例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫(例えば、毛様細胞性星状細胞腫、繊維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫(gemistocytary astrocytoma)、未分化星状細胞腫及びグリオブラストーマのような)、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍(例えば、プロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍及びACTH産生腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)のような)、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫及び乏突起膠腫のような);神経腫瘍(新生物)(例えば、植物性神経系の腫瘍(例えば、交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体(glomuscaroticum)腫瘍のような)、末梢神経系の腫瘍(例えば、切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫及び悪性シュワン腫のような)及び中枢神経系の腫瘍(例えば、脳腫瘍及び骨髄腫瘍のような)のような);腸癌(例えば、直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌のような);眼瞼腫瘍(例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌のような);膵癌又は膵臓の癌腫(carcinoma);膀胱癌又は膀胱の癌腫(carcinoma);肺癌(気管支癌)(例えば、小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(例えば、扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌及び大細胞癌のような)のような);乳癌(breast cancer)(例えば、乳癌(mammary carcinoma)(例えば、浸潤性乳管癌 、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状腺癌、腺様嚢胞癌(adenocystic carcinoma)及び乳頭状癌のような)のような);非ホジキンリンパ腫(NHL)(例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉腫のような);子宮癌、子宮内膜癌又は子宮体癌(corpus carcinoma);CUP症候群(未知の原発性癌);卵巣癌又は卵巣癌腫(ovarian carcinoma)(例えば、粘液性癌腫、子宮内膜癌又は漿液癌(serous cancer)のような);胆嚢癌;胆管癌(例えば、クラッツキン腫瘍のような);精巣癌(例えば、セミノーマ及び非セミノーマのような);リンパ腫(リンパ肉腫)(例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)(慢性リンパ性白血病、白血性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、バーキットリンパ腫、Tゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球種のような));喉頭癌(例えば、声帯の腫瘍、声門上部、声門及び声門下部の喉頭腫瘍のような);骨癌(例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫、線維性骨異形成、若年性骨嚢胞及び動脈瘤骨嚢胞のような);頭頚部腫瘍(例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍のような);肝臓癌(例えば、肝臓細胞癌(liver cell carcinoma)又は肝細胞癌(HCC)のような);白血病(例えば、急性白血病(例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)のような)のような);慢性白血病(例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)のような);胃癌(stomach cancer)又は胃癌(gastric carcinoma)(例えば、乳頭腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌のような);メラノーマ(例えば、表在性(superficially)伝播性(spreading)メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子由来黒色腫及び末端部黒子黒色腫のような);腎臓癌(例えば、腎細胞癌又は副腎腫若しくはグラヴィッツ腫瘍のような);食道癌又は食道の癌(carcinoma);陰茎癌;前立腺癌;咽頭癌又は咽頭の癌(carcinoma)(例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌のような);網膜芽細胞腫;膣癌又は膣癌腫(vaginal carcinoma);扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma)、腺癌、上皮内癌(in situ carcinoma)、悪性メラノーマ及び肉腫;甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び未分化癌のような);棘細胞癌、類表皮癌(epidormoid carcinoma)及び扁平上皮癌(plate epithelial carcinoma);胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
一般式(1)、(1A)、(1B)及び(1C)の化合物は、それら単独で用いてもよいし、又は本発明の他の活性物質と組み合わせて用いてもよく、また他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用いてもよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトースのような不活性な希釈剤類、コーンスターチ若しくはアルギン酸のような錠剤分解物質類、デンプン若しくはゼラチンのような結合剤類、ステアリン酸マグネシウム若しくはタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース若しくは酢酸ポリビニルのような放出を遅延させる物質類等と混合することによって獲得してもよい。錠剤はまた、複数の層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様に調製されるコアを通常錠剤被覆用に用いられる物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などで被覆することによって調製してもよい。遅延放出を達成するため又は不適合性を防ぐために、当該中心はいくつかの層から構成されていてもよい。同様に、錠剤被覆は、いくつかの層から構成されていてもよく、それにより遅延放出を達成し、場合により錠剤に上述の賦形剤を使用してもよい。
注射用及び点滴用の液剤は、通常の方法、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾアートのような保存料、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加し調製され、必要に応じて乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、一方で、水を希釈剤として用いる場合には、例えば、有機溶媒を溶媒和剤(solvating agent)又は溶解剤として用い、注射バイアル又はアンプル又は点滴ボトルへ移される。
1つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセル剤は、例えば、ラクトース又はソルビトールのような不活性基材と活性物質を混合し、それらをゼラチンカプセルへ詰めることにより調製してもよい。
適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体のような、この目的のために提供される基材と共に混合することにより調製してもよい。
用いてもよい賦形剤としては、例えば水、パラフィン(例えば、石油フラクション)、植物油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)のような医薬的に許容される有機溶媒、天然ミネラル粉末(例えば、カオリン、粘土(clay)、タルク、胡粉(chalk))、合成ミネラル粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びシリカート)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース)などの基材、乳化剤(例えば、リグニン、使用済亜硫酸塩溶液(spent sulphite liquor)、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)などが挙げられる。
非経口的用途用には、活性物質の溶液を適切な液体基材と共に用いてもよい。
静脈内用途用の投与量は、1時間あたり1〜1000mg、好ましくは1時間あたり5〜500mgである。
しかしながら、投与量は、体重、投与経路、薬剤に対する個々の反応性、その配合物の性質及び薬剤を投与する時間又は間隔に応じて、時には、明記した量から外れる必要がある場合がある。したがって、ある場合においては、上述の最小投与量未満を用いることが十分であり得、他の場合においては、上限値を超える必要がある場合もある。大量に投与する場合には、一日の中で何回かのより少ない投与量に分割することが望ましい場合もある。
以下の配合物の例は、その発明の範囲を限定することなく、本発明を説明する。
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを共に混合した。混合物をふるいにかけ、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿潤させ、練って、湿潤状態で顆粒化し、乾燥した。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、共に混合した。混合物を加圧して適切な形状及びサイズの錠剤を製造した。
Claims (13)
- 下記一般式(1)の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物。
Qは部分構造(i)〜(iv)から選ばれる部分構造を有し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。)から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基であり、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、
ただし、
(a)Qが部分構造(i)を有する場合、X1又はX2は=C(R4a)-を表し、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2は同一の基-NHC(O)Raと一致せず、
(b)Qが部分構造(i)又は(ii)を有する場合、M1及びM2は=N-を表し、L1及びL2は-S-を表し、R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
(c)以下の化合物は除かれる。
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d'] ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-{6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-ジエチルアミノ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-ジエチルアミノ-N-エチル-アセトアミド、
N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-2 ジエチルアミノ-アセトアミド、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
1-エチル-3-[6-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル]-尿素、
2-ジエチルアミノ-N-[6-(2-ジエチルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-エチル-N'-メチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,8,N,N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N-(6-アセチルアミノ-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル)-アセトアミド、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
エチル (2-メチルアミノ-5H-イミダゾ[4,5-f]ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミダート、
[6-(カルボキシメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-酢酸、
2-[6-(ジエチルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2 イルアミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド、
エチル [6-(エトキシカルボニルメチル-アミノ)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イルアミノ]-アセタート、
N,N'-ビス-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ビス-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジイソプロピル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N,N',N'-テトラエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
N,N'-ジエチル-N,N'-ジメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-メチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-メチル-アセトアミド、
2-クロロ-N-{6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-N-エチル-アセトアミド、
N-{4-ブロモ-6-[(2-クロロ-アセチル)-エチル-アミノ]-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2-イル}-2-クロロ-N-エチル-アセトアミド及び
2-クロロ-N-[6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[1,2-d;4,5-d']ビスチアゾール-2-イル]-アセトアミド。) - R4a及びR4bがそれぞれ互いに独立してRa、-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc及び-N(Rg)C(O)Rcから選ばれ、
Ra、Rc及びRgが請求項1又は2において定義したとおりである、請求項1又は2記載の化合物。 - 下記一般構造(1C)である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
R1及び/又はR2はいずれの場合にも互いに独立して部分構造(v)であり、
Zはメチレン基−CH2-(1つ又は両方の水素原子はRjによって置換されていてもよい。)を表し、
Riはハロゲンであっても、C1-6アルキルであってもよく、
Rjはそれぞれ互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員へテロアリールアルキル、3-14員へテロシクロアルキル及び4-14員へテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rjはすべて1以上の同一又は異なるRkで置換されていてもよく、Rkは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-N(Rg)C(O)Rc、-N(Rg)C(O)ORc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rmは-C(O)NRnRnを表し、
Rnは互いに独立してハロゲン、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rnはすべて1以上の同一又は異なるRoで置換されていてもよく、
Roは互いに独立してC3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORp、-NRpRp、ハロゲン、-C(O)ORp、-C(O)NRpRp及びC1-6アルキルから選ばれ、後者は-C(O)NRpRpで置換されていてもよいが、
Rpは互いに独立して水素及びC1-6アルキルから選ばれ、前記Roはすべて、可能な限り、1以上の同一又は異なるハロゲン原子で置換されていてもよく、又は
NRnRnは窒素含有3-14員へテロシクロアルキル又は5-12員へテロアリールを表すが、1以上の同一又は異なる追加のヘテロ原子が存在していてもよく、また1以上の同一又は異なるRqで置換されていてもよく、
Rqは互いに独立してC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル、4-14員ヘテロシクロアルキルアルキル、=O、-ORr、-NRrRr、ハロゲン、-S(O)2Rr、-C(O)Rr、-C(O)ORr及び-C(O)NRrRrから選ばれるが、
前記Rqはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、-ORr、-NRrRr、ハロゲン及び-C(O)NRrRrから互いに独立して選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Rrは水素又はC1-6アルキルを表し、又は
RjはRnと一緒になってn-C1-4アルキレン基を表し、第2の基Rnは先に定義したとおりであり、
m及びnはそれぞれ互いに独立して0、1、2、3、4又は5の値を有し、m+nは0、1、2、3、4又は5に等しく、
部分構造(v)ではないR1及びR2から選ばれる基、並びにR4a、Rc及びRgは請求項1〜3のいずれか1項において定義したとおりである。) - 基R1又はR2の1つが請求項4において定義した部分構造(v)であり、残りの第2の基R1又はR2がいずれの場合にも-N(Rs)[C(O)]2NRtRt、-N(Rs)[C(O)]2Rt、-N{[C(O)]2Rt}2、-N(Rs)S(O)2Rt、-N[S(O)2Rt]2及び-N(Rs)C(O)Rtから選ばれ、
Rsが水素又はC1-6アルキルを表し、
Rtが互いに独立してC1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル及び5-12員へテロアリールから選ばれ、前記Rtはすべて1以上の同一又は異なるRuで置換されていてもよく、
Ruが互いに独立してC1-6アルキル、C6-10アリール、-NRvRv及びハロゲンから選ばれるが、前記Ruはすべて、可能な限り、C1-6アルキル及びハロゲンから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
RvがC1-6アルキルを表す、
請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 基R1又はR2の1つが請求項4において定義した部分構造(v)であり、残りの第2の基R1又はR2がいずれの場合にも-NRsRsであり、
Rsが互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員へテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、6-18員ヘテロアリールアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれ、前記Rsはすべて1以上の同一又は異なるRtで置換されていてもよく、
RtがC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C6-10アリール、5-12員へテロアリール、3-14員ヘテロシクロアルキル、=O、-OH、-NRuRu及びハロゲンから選ばれるが、前記Rtはすべて、可能な限り、C1-6アルキル、=O及びハロゲンから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
Ruが互いに独立して水素又はC1-6アルキルを表す、
請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 基R1又はR2がともに請求項4において定義した部分構造(v)であり、基R1又はR2は同一であっても、異なっていてもよい、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- 下記一般構造(1C)である請求項1記載の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物。
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキルから選ばれ、このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基で置換されていてもよく、
R4aはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
ただし、
(a)R1及びR2のいずれもアミノ基-NH2ではなく、
(b)2つの基R4aの1つは水素ではなく、
(c)以下の化合物は除かれ、
4-ブロモ-N,N'-ジエチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン及び
4,N,N'-トリメチル-ベンゾ[1,2-d;5,4-d']ビスチアゾール-2,6-ジアミン、
Ra、Rb及びRgは請求項1において定義したとおりである。) - 医薬組成物としての、請求項1〜8のいずれか1項記載の一般式(1)、(1A)、(1B)及び(1C)の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 活性物質として請求項1〜8のいずれか1項記載の一般式(1)、(1A)、(1B)及び(1C)の化合物又はその薬理学的に許容される塩を1以上含み、通常の賦形剤及び/又は基材を組合せて含んでもよい医薬製剤。
- 下記一般式(1)の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物の、癌の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用。
Qは部分構造(i)〜(iv)から選ばれる部分構造を有し、
M1及びM2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R3)-を表し、
X1及びX2はそれぞれ互いに独立して=N-又は=C(R4a)-を表し、
Y1及びY2はそれぞれ互いに独立して-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(R4a)(R4b)-又は-N(R4a)-を表し、
R1及びR2は互いに独立して-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa、-N(Rg)C(O)Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N{[C(O)]2NRaRa}2、-[N(Rg)C(O)]2ORa及び環窒素を介して結合した窒素含有3-8員へテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキルはRa及びRbから選ばれる1以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい。)から選ばれ、
R3、R4a及びR4bはそれぞれ互いに独立してRa及びRbから選ばれ、
Raはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRb及び/若しくはRcによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rbはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc,-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及び-N(Rg)C(NRg)NRcRcから選ばれ、
Rcはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRd及び/若しくはReによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rdはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及び-N(Rg)C(NRg)NReReから選ばれ、
Reはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRf及び/若しくはRgによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rfはそれぞれ適した基を表し、いずれの場合にも互いに独立して=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2 、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRg及び-N(Rh)C(NRh)NRgRgから選ばれ、
Rgはそれぞれ互いに独立して水素又は1以上の同一若しくは異なるRhによって置換されていてもよい基であってC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる基を表し、
Rhはそれぞれ互いに独立して水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルから選ばれる。) - 請求項1〜8のいずれか1項記載の一般式(1)、(1A)、(1B)又は(1C)の化合物の、癌、感染、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の一般式(1)、(1A)、(1B)又は(1C)の化合物であって、その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよく、またその薬理学的に許容される塩の形態であってもよい化合物、及び一般式(1)、(1A)、(1B)又は(1C)とは異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制性又は細胞障害性活性物質(その互変異生体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物の形態であってもよい)を含む医薬製剤。
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